Organo ufficiale della Societ Italiana per le Malattie RespiratorieInfantili (SIMRI)

Volume 3, n. 11 - Settembre 2003Spedizione in A.P. - 45%art. 2 comma 20/b legge 662/96 - N. 1047 del 12/07/2002 - PisaReg.Trib. PI n. 12 del 3 giugno 2002

Direttore scientificoBarbato Angelo (Padova)

Codirettore scientificoBaldini Giuliano (Pisa)

Segreteria scientificaPanizzolo Cristina (Padova)

Comitato editorialede Benedictis Fernando Maria (Ancona)Fiocchi Alessandro (Milano)Longo Giorgio (Trieste)Mappa Luigi (Bari)Midulla Fabio (Roma)Pelosi Umberto (Cagliari)Rossi Giovanni (Genova)

Gruppo Allergologiacoord. Pajno Giovanni (Messina)

Gruppo Disturbi respiratori nel sonnocoord. Brunetti Luigia (Bari)

Gruppo Educazionecoord. Indinnimeo Luciana (Roma)

Gruppo Endoscopia bronchiale e delle urgenze respiratoriecoord. Midulla Fabio (Roma)

Gruppo Fisiopatologia respiratoriacoord.Verini Marcello (Chieti)

Gruppo Riabilitazione respiratoriacoord.Tancredi Giancarlo (Roma)

Direttore responsabileBarbato Angelo (Padova)

Copyright 2003 by Primula Multimedia

EditorePrimula Multimedia S.r.L.via C. Angiolieri, 756010 Ghezzano - PisaTel. 050 877057; fax 050 877910e-mail: info@primulaedizioni.it

Redazione Minuti Angela

Realizzazione EditorialePrimula Multimedia S.r.L.

StampaLitografia VARO - San Giuliano Terme (PI)

PneumologiaPediatrica

Necrologio1

Obituary notice

Editoriale2

View point

Infezioni respiratorie da batteri atipici e intracellulari: epidemiologia,prevalenza e persistenza

3Respiratory infections caused by atypicaland intracellular bacteria: Epidemiology,prevalence and persistenceFrancesco Blasi, Enrica Bucchioni

Alte e basse vie respiratorie: un legamenelle infezioni da batteri atipici?

14Upper and lower airways: is there a link in their involvement during atypical bacteria infections?Susanna Esposito, Samantha Bosis, Enrica Begliatti, Annalisa Lastrico, Claudia Tagliabue, Laura Cesati, Nicola Principi

Asma: un ruolo per i batteri atipici? 21

The role of atypical bacteria in theonset of asthma Ilaria Romei, Barbara Boseggia, Elisa Milanesi, Romina Fabbrici, Attilio Loris Boner

Polmoniti atipiche31

Atypical PneumoniaFabio L.M. Ricciardolo, Francesco M. Risso, Federica Sabatini, Giovanni A. Rossi

La tosse cronica o ricorrente nel bambino44

Chronic or recurrent cough in childrenCristina Panizzolo, Angelo Barbato

Terapia delle infezioni da patogeni atipici51

Treating infections caused by atypical pathogensFrancesco Scaglione

Lettera al direttore59

Letter to editorSalvatore Tripodi, Umberto Pelosi

Congressi62

Congresses

Nuove frontiere nella diagnosi e nel trattamento delle malattie polmonaridel bambino

64

INDICE SUMMARY

Il 24 giugno scorso morto improvvisamente il prof. Maurizio MiragliaDel Giudice, professore ordinario di Pediatria, Direttore del Dipartimentodi Pediatria presso la II Universit degli Studi di Napoli e autorevole figu-ra nel mondo accademico della medicina nazionale. Il prof. Miraglia DelGiudice stato uno dei fondatori e dei padri storici della pneumologiapediatrica italiana. Aveva diretto il Gruppo di Studio diBroncopneumologia Pediatrica della Societ Italiana di Pediatria nel tri-ennio 1990-1992. I suoi amici pi cari lo ricordano cos.

Per Maurizio

Ci sono uomini la cui esistenza terrena non passa inosservata e lacui figura non sar mai dimenticata. Uno di questi uomini eri Tu. Iltratto dei modi, leleganza innata, quel non so che di singolare che Tiapparteneva e che Ti distingueva dagli altri hanno sempre costituitoper tutti noi un motivo di ammirazione. La Tua onest intellettuale stata un punto di riferimento assoluto.Se oggi siamo qui, molto dovuto a Te. Quel giorno a Pisa fosti Tu avoler spazzare via il vecchio e ad aprire gli orizzonti a nuove possibi-lit. Avevi capito che era lunico modo per farci crescere e solo Tuavevi allora la forza per certe scelte.Anticipavi i tempi, pensavi gi aglialtri, ai pi giovani ai quali indicavi la strada. Abbiamo seguito il sen-tiero da Te suggerito e ci hai lasciato andare quando hai intuito lanostra autonomia. Sei stato il vero nucleo di coesione, il legame equi-librato tra vecchio e nuovo.Abbiamo avuto il privilegio di apprendere molto da Te. La capacit dinon scoraggiarsi, di cercare di capire gli altri, di saper intravederesempre prospettive diverse, ma anche la fermezza delle decisionisulle cose in cui si crede. Su questo esempio abbiamo costruito ilmodello di aggregazione umana, non solo culturale, che caratterizzala nostra Societ.Te ne siamo grati.In tanti Ti dobbiamo qualcosa. Credevi nel merito, non sopportavi lin-giustizia, confidavi nei giovani. Questo Tuo nobile senso di equit Ti haimpegnato nel rispetto di un dovere morale che Ti ha posto al di sopradi tutti. Hai distribuito consigli con la semplicit del tuo carattere, macon lesperienza del vecchio saggio. Hai suggerito le scelte che abbia-mo condiviso con Te. Sar un nostro dovere portarle a termine.Non mai il momento di andarsene. Per Te ancora di pi. Perch aveviancora tanto da dare, da fare, da amare. Il vuoto che lasci ci riempie diriflessioni. Siamo tutti pi poveri, ma ci faremo forza per riuscire adessere migliori. Ci mancheranno la Tua voce unica, il Tuo carisma inso-stituibile, le frasi celebri in dialetto napoletano intrise di saggezza anti-ca, la capacit di risolvere con semplicit le situazioni pi difficili, la con-sapevolezza della Tua presenza. Ci manchi e ci mancherai. Siamo persicuri che continuerai ad illuminare le nostre menti. Nel momentodelle scelte importanti ci chiederemo cosa avresti fatto Tu.Ci stringiamo attorno ai tuoi cari, che erano il Tuo orgoglio pi vero elespressione pi alta della Tua vita.Ti ringraziamo per ci che ci hai datoe ci sforzeremo di trasmettere a chi non Ti ha conosciuto lesempio checi hai lasciato e il ricordo che non ci abbandona. Ciao Maurizio.

I tuoi amici

NecrologioObituary notice

Pneumologia Pediatrica 2003; 11: 1 1

Lo Streptococcus pneumoniae e i batteri atipici rappresentano la causapi frequente di infezione delle vie aeree inferiori nel bambino in etscolare, determinando sia infezioni acute (es. polmonite di comuni-t), sia infezioni a lenta risoluzione (es. nellasma).Una terapia antibiotica empirica a largo spettro ha il rischio di favo-rire linsorgenza di ceppi di Streptococcus pneumoniae resistenti.Un miglioramento delle tecniche diagnostiche per i batteri atipici condosaggio anticorpale, uso della PCR, etc. permette la loro identifica-zione e quindi un uso pi mirato della terapia antibatterica.Questo volume della Rivista ha lo scopo di fornire al pediatra unaggiornamento su tali patogeni, sulle tecniche diagnostiche pi recen-ti, sulla terapia e la prevenzione.

Angelo Barbatoe-mail: barbato@pediatria.unipd.it

2 EditorialeView point

Pneumologia Pediatrica 2003; 11: 2

Introduzione

I patogeni atipici sono sempre maggiormente impli-cati nelleziologia delle infezioni respiratorie dellebasse vie aeree (LRTI), sia negli adulti che nei bam-bini. Lassenza di test diagnostici standardizzati, sem-plici e rapidi e la difficolt nel differenziare dal puntodi vista clinico-radiologico le infezioni dovute apatogeni atipici, porta a sottostimare limportanzadi un trattamento empirico inefficace.Questo articolo ripercorre le informazioni chiavesullidentificazione e la diagnosi di patogeni atipici, laloro prevalenza negli adulti e nei bambini e lagestione delle strategie terapeutiche generalmenteaccettate per coprire i rischi di infezioni da atipici.

Definizione

Il termine atipici stato usato per la prima volta nel1983 (1) per descrivere uninfezione atipica del trat-to respiratorio con polmonite atipica. Nel 1944 la-gente Eaton stato individuato (2) in uno studio sul-leziologia di polmoniti atipiche, e nel 1962, quandoil nome di agente Eaton fu cambiato in Mycoplasmapneumoniae, dopo la sua crescita su terreni agar, stato riconosciuto come la prima causa di polmoni-ti atipiche (3). Quando la Legionella spp stata perla prima volta descritta nel 1976 e la Chlamydiapneumoniae nel 1986, si riconobbe che tutti questiagenti provocavano manifestazioni simili e nacque li-dea di una sindrome da polmonite atipica.

Francesco Blasi, Enrica Bucchioni

Istituto Malattie Respiratorie, Universit di Milano, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano

3

Infezioni respiratorie da batteri atipicie intracellulari: epidemiologia,

prevalenza e persistenzaRespiratory infections caused by atypical and

intracellular bacteria: Epidemiology, prevalence and persistence

Parole chiave: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, infezioni respiratorie

Key words: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, respiratory infections

Pneumologia Pediatrica 2003; 11: 3-13

Riassunto. Gli studi pi recenti hanno evidenziato unelevata incidenza di infezione da patogeni cosiddetti atipici, Mycoplasmapneumoniae, Chlamydia pneumoniae e Legionella spp. Lincidenza di questi patogeni nelle polmoniti acquisite fuori dallospedale allincirca del 20-30%. Le polmoniti da Mycoplasma e Chlamydia sono per lo pi lievi-moderate in termini di gravit mentrequelle da Legionella sono caratterizzate da un decorso per lo pi grave.Tuttavia sono riportati casi gravi anche in corso di infe-zione da Mycoplasma o Chlamydia. La coinfezione patogeno atipico-patogeno tipico ha probabilmente delle implicazioni intermini di approccio terapeutico dal momento che vi sono evidenze che linfezione mista sia associata con una prognosi peg-giore. I patogeni atipici sono stati associati anche ad altre forme respiratorie quali wheezing ricorrente, asma bronchiale e bron-chite cronica sia come agenti di riacutizzazione sia come agenti in grado di modificare la storia naturale di queste affezioni.Summary. Recent studies have evidenced a high incidence of infections caused by the so-called atypical bacteria Mycoplasma pneu-moniae, Clamydia pneumoniae, and Legionella spp.Most of the Community Acquired Pneumoniae (CAP) within the 5 to 20 year-old age group is caused by infections by M pneumoni-ae, while only 1-27% of CAP is caused by Legionella infections, and 6-20% by Clamydia pneumoniae.These figures are, however, some-what variable depending on factors such as setting of the study population, age-group examined, and diagnostic methods used.The worse recoveries from pneumonia occur with infections of Legionella, although severe cases have also been reported forMycoplasma and Chlamydia. Mixed co-infections of atypical pathogen-typical pathogen result in worse prognoses and thus have impli-cations in terms of therapeutic approach.

Accettato per la pubblicazione il 26 agosto 2003.

Corrispondenza: Prof. Francesco Blasi, Istituto di Tisiologia e Malattie dellApparato Respiratorio, Universit di Milano,Pad. Litta, IRCCS Ospedale Maggiore di Milano, via F. Sforza, 35, I-20122 Milano; e-mail: francesco.blasi@unimi.it

4 Blasi, et al.

Il termine patogeni atipici copre un ampio rangedi patogeni respiratori implicati in una grandevariet di malattie che includono le polmonitiacquisite in comunit (CAP). Loriginale definizionedel termine include Mycoplasma pneumoniae (Mpneumoniae), varie Legionella spp, Chlamydia pneu-moniae (C Pneumoniae), Coxiella burnettii, e i virusrespiratori, specialmente influenza A e B, parain-fluenza 1,2 e 3, il virus respiratorio sinciziale e il virusEpstein-Barr. Pi recentemente patogeni come latularemia, Leptospira e virus che causano la sin-drome polmonare da hantavirus sono stati aggiun-ti cos come i nuovi patogeni Chlamydia-simili, checausano la CAP (4).Per semplificare la definizione, il termine patoge-ni atipici ora universalmente usato per identi-ficare in particolare tre batteri, M pneumoniae, Cpneumoniae e Legionella spp. Inoltre precedentitentativi di dividere i pazienti con CAP tra quelliche avevano una sindrome da polmonite atipicae quelli con sindrome da polmonite tipica nonhanno avuto successo (5). Il fatto che le mani-festazioni cliniche della CAP sono determinatedallo stato immunologico del paziente tantoquanto dal patogeno (4) la considerevole sovrap-posizione della sintomatologia tra polmoniti daatipici e da eziologia tipica (6-8) preclude laccu-rata predizione delle cause in base ai dati radio-logici e clinici (4).

Diagnosi/Identificazione

Unattendibile diagnosi eziologica di CAP e di altremalattie respiratorie in cui i patogeni atipici sonoimplicati difficile, a causa dellassenza di un accu-rato e riproducibile gold standard contro il qualeconfrontare nuove metodiche (4). Le tecniche dilaboratorio per lisolamento di patogeni atipicidalle secrezioni respiratorie sono costose e nonsempre di facile applicazione, rendendole cos ina-datte per la maggior parte dei centri di ricerca (4).La bassa sensibilit delle colture di laboratorio peri patogeni atipici (9, 10) fa s che la maggioranzadegli studi usi dati sierologici per la diagnosi ezio-logica: pur tenendo conto che i test sierologici nonsono sempre specifici, questo test rimane il meto-do pi pratico attualmente disponibile.

Sierologia

La prima tecnica sierologica usata, ancor oggi inuso, la fissazione del complemento. Il beneficiomaggiore che semplice da usare ma ha una

bassa sensibilit. La successiva metodica ha usato latecnica a fluorescenza, particolarmente lamicroimmunofluorescenza (MIF) e i metodi diagglutinazione (per la diagnosi di M pneumoniae).Usando crescenti diluizioni di siero queste meto-diche misurano la pi grande diluizione in cui lafluorescenza o lagglutinazione osservata. Questemetodiche possono subire lerrore dellosservato-re (4) perci le tecniche enzimatiche, quali leELISA, sono state sviluppate per consentire unaoggettivizzazione della lettura. Le metodiche inELISA sono discretamente affidabili per la titola-zione anticorpale di Mycoplasma e Legionella mamolto meno per Chlamydia.C una buona correlazione tra le varie tecniche dilaboratorio per M pneumoniae (11, 12) e C pneu-moniae (13) usando gli anticorpi IgG e IgM.Recenti determinazioni hanno anche suggeritoluso degli anticorpi IgA, ma i dati non sono anco-ra completi (4). Studi su campioni di pazienti conriacutizzazione di bronchite cronica (AECB), con-frontati con i campioni di controllo, hanno confer-mato la grande prevalenza di IgG e IgM, ma non diIgA, come marker di infezione acuta (13). I criteriaccettati per una diagnosi sierologica di infezionein atto sono un aumento di quattro volte del tito-lo dellanticorpo (o un corrispondente cambionella densit ottica nelle metodiche enzimatiche)tra il valore iniziale e un campione ottenuto nelperiodo di convalescenza in almeno uno di questitre anticorpi. Un alto titolo o una densit otticadelle IgM in un singolo campione anche accetta-to come evidenza di infezione, ma simili criteri perle IgA e IgG sono soggetti a costanti dibattiti. Ilfatto che gli studi possano misurare diversi antige-ni pu in parte essere la spiegazione della grandevariet nella frequenza in cui i patogeni atipici ven-gono riportati in letteratura (4).La MIF lunico test sierologico per C pneumoniae,che possibile trovare in commercio, raccoman-dato dal Centers for Disease Control andPrevention and the Laboratory Centre forDisease Control (14).Un ulteriore test non sierologico per la diagnosi diLegionella il ritrovamento dellantigene urinariodi questo patogeno atipico, questo test moltosensibile, tuttavia i kit oggi in commercio, ampia-mente disponibili, possono identificare il solo sie-rogruppo 1 di Legionella pneumophila (Bionax,USA), responsabile peraltro di pi di 85% delleinfezioni registrate in Italia. Tuttavia presente sul

5Infezioni respiratorie da batteri atipici e intracellulari: epidemiologia, prevalenza e persistenza

mercato anche un kit (Biotest, Germania) in gradodi identificare anche altre specie di Legionella, il testnon approvato da FDA. Un altro potenzialeeffetto negativo che questo test diventa positivosolo dopo alcuni giorni di malattia (4).

Polymerase chain reaction (PCR)

Per superare le limitazioni poste dalluso di testsierologici, si applicata la PCR come un metodorapido e sensibile per lidentificazione di patogeniatipici. Questa metodica replica una sequenzaselezionata in vitro di DNA, richiede circa 5 oreper completare lesame e pu identificare addirit-tura un unico microrganismo. Il principale proble-ma con la PCR che quando ci si accinge ad esa-minare le secrezioni respiratorie c lincapacit diquesto test a differenziare la vera patologia respi-ratoria dalla presenza nei portatori sani di orga-nismi atipici (15-18). Le tecniche invasive cheusano campioni dai fluidi prelevati da un bronco-lavaggio (19, 20) o materiale ottenuto da aspira-zione transtoracica (21, 22) superano questi pro-blemi, ma altres vero che queste procedure nonsono usate nella routine pratica.Nonostante i sopracitati problemi la PCR risulta lapi promettente metodica del futuro per la dia-gnostica di queste infezioni.Il progresso nella tecnica e nellinterpretazione deirisultati potrebbe far rientrare questo test rapidoe sensibile nellelusivo termine di gold standardper la diagnosi (4).

Nelladulto

Evidenze cliniche e radiologiche

Nella CAP c un ampio spettro di manifestazionicliniche che precludono la possibilit di diagnosti-care facilmente una polmonite da patogeni atipicirispetto ad una a eziologia tipica. Le CAP causateda M pneumoniae sono generalmente considerateuna malattia lieve, ma studi condotti con lo scopodi distinguere, sul sospetto clinico, questa eziologiarispetto ad un altro patogeno non hanno avutosuccesso (23, 24). Inoltre M pneumoniae si dimo-strato essere una causa di forme cliniche gravi (25,26) e manifestazioni infiammatorie ritardate qualila bronchiolite obliterante come complicanze dipolmonite (27).Nella CAP la sintomatologia di C pneumoniae stata descritta pi lieve, ma clinicamente simile alle

polmonite da pneumococco (28).Tuttavia anche Cpneumoniae in grado di sostenere forme gravisoprattutto nellanziano con comorbilit (29-31)ed implicata in circa il 10% delle CAP gravi (32).La CAP causata da Legionella spp generalmentericonosciuta come una malattia grave, tuttavia stato mostrato che vi un ampio spettro di gravi-t sintomatologica che pu essere riscontratosenza caratteristiche distintive. Similarmente cunampia distribuzione delle manifestazioni radio-logiche che non sono in grado di differenziare le-ziologia da Legionella nella CAP basandosi su que-sta sola evidenza (24, 31, 33). Il comprendere le-pidemiologia di casi locali di Legionella importan-te nella diagnosi delle infezioni da Legionella chehanno unimportante implicazione per la salutepubblica (34, 35).

AECB

C pneumoniae il pi frequente patogeno atipicoassociato con le esacerbazioni acute della bron-chite cronica (AECB) (36, 37), tuttavia ricono-sciuto anche un ruolo per Mycoplasma pneumonia(38). Linfezione cronica da C pneumoniae contri-buisce alla progressione nella bronchite cronicacon un effetto tossico sulle cellule epiteliali bron-chiali, diminuendo la funzionalit ciliare e aumen-tando linfiammazione cronica attraverso la produ-zione di citochine infiammatorie (36). Molti datisupportano lassociazione tra C pneumoniae e laseverit dellAECB (36, 38). Cos come in pazienticon CAP, difficile diagnosticare la presenza dipatogeni atipici solo sulla base di evidenze cliniche.

Prevalenza

CAP

La prevalenza dei patogeni atipici nella CAP ampiamente studiata. Pubblicazioni recenti hannomostrato una prevalenza di questi patogeni tra 8%(39) e il 63% (40). Questa ampia variazionepotrebbe essere dovuta alle differenze nelle tecni-che diagnostiche usate nei diversi studi, ma ci sonoanche altri fattori che possono influenzare la per-centuale di prevalenza.Studi hanno dimostrato una percentuale di pre-valenza maggiore nei pazienti ambulatoriali rispet-to ai pazienti ospedalizzati, e una pi bassa di pre-valenza nei pazienti anziani ricoverati nelle case diriposo (4). La distribuzione geografica dei patoge-ni atipici un altro fattore che va considerato, cos

Blasi, et al.6

come la stagionalit e la variabilit nel tempo delleepidemie. I test sierologici di campioni ottenuti sianella fase acuta di CAP che nella fase di convale-scenza pu aumentare le possibilit di unaccura-ta diagnosi per identificare patogeni atipici.Questa tecnica stata usata in un recente studioosservazionale condotto in 15 ospedali di ottoprovince canadesi (41), in cui 539 campioni disiero acuti e 272 campioni di pazienti convale-scenti sono stati prelevati per determinare la pre-senza di batteri e virus. Gli autori hanno confer-mato che C pneumoniae un importante patoge-no nei pazienti con CAP (8,1%) sia come princi-pale patogeno (38,1%= 42) che come co-patoge-no, molto frequentemente associato a S pneumo-niae, a virus respiratori sinciziali e virus influenzali ditipo A. Questo studio dimostra anche un aumentodella sieropositivit di C pneumoniae con lavanza-re dellet, dato che conferma precedenti osserva-zioni (42).I risultati e le conclusioni di questo ampio studiosono state analizzate in un editoriale dello stessogiornale (43) in cui stata sottolineata la necessitdi raccogliere ulteriori campioni con la stessametodica ed evidenziando la necessit di accurateinformazioni sullimpatto di C pneumoniae nellamortalit e morbilit della CAP.La tabella 1 riassume i dati sulla prevalenza da studidi pazienti con CAP e dimostra le ampie variazioninelle percentuali. Lultimo studio riportato in tabella particolarmente interessante (51) perch include109 pazienti con CAP, arruolati consecutivamentein 15 mesi in cui leziologia stata determinata con

metodiche convenzionali (sangue, espettorato, col-ture e studi sierologici) e con colture e test di bio-logia molecolare, con ricerca di antigeni su campio-ni di aspirato polmonare.In 54 pazienti, i convenzionali studi microbiologicihanno identificato M pneumoniae in 19 pazienti, Cpneumoniae in 9 pazienti e Streptococcus pneumo-niae in 9 pazienti. Dei rimanenti 55 pazienti lanalisidellagoaspirato transtoracico ha evidenziato in 36(65%) un agente causale. In 4 casi, con la scopertadi un singolo agente microbico tramite le conven-zionali metodiche, i campioni polmonari hanno evi-denziato un microrganismo addizionale. I nuovipatogeni scoperti nellaspirato polmonare sonostati, S pneumoniae in 18 pazienti, Haemophilusinfluenzae in 6 pazienti, Pneumocystis carinii in 4pazienti and C pneumoniae in 3 pazienti con altriorganismi identificati in 4 pazienti. I dati nella tabel-la 1 si basano sullidentificazione di patogeni in 90pazienti sia tramite metodiche convenzionali cheattraverso aspirazione transtoracica (51).Le infezioni miste con un patogeno atipico pi unbattere addizionale hanno una prevalenza alta neipazienti con CAP. Le infezioni miste con M pneu-moniae sono state riportate nel 33% (48), 43%(52) e 64% (24) dei casi; con C pneumoniae nel48% (53), 52% (52) 62% (41), 69% (31) e 71%(54) dei casi; Legionella spp nel 54% e 63% dei casi.La rilevanza patologica delle infezioni miste con lapresenza di uno o pi patogeni atipici non anco-ra chiara con, come alcuni autori suggeriscono, unaumento delleffetto negativo sulla clearance ciliarenei pazienti con CAP (55-57).

Tabella 1 Prevalenza dei patogeni atipici nella CAP.

Bibliografia N Mycoplasma Chlamydia Legionellapneumoniae pneumoniae spp

Bohte et al. 1994 (Paesi Bassi) (44) 334 6% 3% 2%

Plouffe et al. 1996 (USA) (45) 227 17% 18% 4%

Marrie et al. 1996 (Canada) (46) 149 26% 14% 1%

Steinhoff et al. 1996 (Germania) (47) 236 9% 11% 2%

Lieberman et al. 1996 (Israele) (40) 346 29% 18% 16%

Neill et al. 1996 (Nuova Zelanda) (48) 255 16% 3% 11%

File et al. 1997 (USA) (49) 456 9% 22% 2%

Sopena et al. 1998 (Spagna) (50) 173 3% 24% 28%

Ruiz-Gonzles et al. 1999 (Spagna) (51) 90 22% 13% 0%

Infezioni respiratorie da batteri atipici e intracellulari: epidemiologia, prevalenza e persistenza 7

Tuttavia, la presenza di infezione mista da patogenitipici e atipici sembra correlarsi ad un decorso clini-co pi grave della CAP (28, 58). In pi, lalta preva-lenza di CAP ad eziologia mista suggerisce di inclu-dere nella terapia di questi pazienti un antibioticoche copra la presenza di un patogeno atipico (59).Legionella spp considerata causa di polmonitegrave (60) come mostrato in una recente revisionedi 41 studi sulla CAP (61), dove la Legionella spp il patogeno causale dell1,9% dei pazienti ambulato-riali, il 4,9% dei pazienti ospedalizzati e il 7,9% diquelli che necessitano del reparto di terapia inten-siva (ICU). Inoltre, un precoce ed appropriato trat-tamento di Legionella si dimostrato di grandeimportanza in termini di riduzione di mortalit (60).La grande variabilit geografica dellincidenzadella Legionella pneumoniae un importanteaspetto per il riconoscimento di questa malattia(34) (vedi tabella 2).

AECB

I pi importanti batteri che causano AECB sonoHaemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,Streptococcus pneumoniae e Chlamydia pneumo-niae (67). La diversa incidenza di C pneumoniaenelle AEBC riportata nella tabella 3.Apparentemente la presenza di C pneumoniaenelle vie aeree di pazienti con AEBC associatacon una pi alta percentuale di colonizzazionemicrobica, una pi severa compromissione funzio-nale e una pi alta possibilit di sviluppare esacer-bazioni acute (36).In 50 pazienti con AECB grave che richiedeva ven-tilazione meccanica, linfezione da C pneumoniae

stata identificata nel 18% dei pazienti e il 29% diquesti presentavano uninfezione mista con un co-patogeno batterico (37). Uno dei pi alti tassi disieropositivit di C pneumoniae stato osservatonel 34% (n= 38) dei pazienti con AECB (71) con-frontati con il solo 5% (1/17) dei controlli sani. stato inoltre trovato in questo studio un alto livel-lo di co-infezione con altri patogeni batterici e unaforte correlazione tra labitudine al fumo e la sie-ropositivit alla C pneumoniae (71).La positivit della PCR nellespettorato per Cpneumoniae stata anche associata ad un signifi-cativo numero di patogeni nellespettorato inpazienti con uno stadio di bronchite cronica sta-bile (36). Linfezione cronica da C pneumoniae stata associata a significativi valori pi bassi di fun-zionalit polmonare (FEV1) e significativamentepi alte percentuali di esacerbazioni acute in 141pazienti con lieve-moderata AECB seguiti peroltre 2 anni (36).

Asma

I dati raccolti sui patogeni atipici nelle esacerbazio-ni acute sono scarsi, ma uno studio identifica linfe-zione associata con il 20% dei pazienti asmatici,11% dei casi erano dovute a patogeni atipici,soprattutto a C pneumoniae (9). Un modello diinterazione tra C pneumoniaee, cellule respirato-rie e non riportato nella figura 1.

Nel bambino

Le infezioni atipiche nei bambini sono general-mente considerate lievi ed autolimitanti. Tuttaviarecenti evidenze suggeriscono un ruolo significa-tivo di M pneumoniae e C pneumoniae nelle

Tabella 2 Variazioni geografiche dellincidenza di Legionella nella CAP.

Bibliografia Paese N Incidenza diLegionella spp

Aubertin J et al. 1987 (62) Francia 274* 10%

Sopena N et al. 1999 (63) Spagna 392* 12,5%

Chaudhry R et al. 2000 (64) India 60* 15%

Bochud PY et al. 2001 (65) Svizzera 170 2%

El-Solh AA et al. 2001 (66) USA 104** 9%

* Pazienti ospedalizzati.

** Pazienti ospedalizzati che richiedono ventilazione meccanica.

Tabella 3 Incidenza di Chlamydia pneumoniae nelle AECB.

Bibliografia N Incidenza di Chlamydia pneumoniae

Beaty et al. 1991 (68) 44 5%

Blasi et al. 1993 (69) 142 4%

Miyashita et al. 1998 (70) 77 8%

Mogulkoc et al. 1999 (38) 49 24%

Karnak 2001 (71) 38 34%

Blasi 2002 (36) 34 6%

Seemungal et al. 2002 (72) 43 28%

Blasi, et al.8

pediatriche LRTI rispetto agli altri patogeni (73).C anche una prevalenza maggiore di patogeniatipici, superiore alle aspettative, nei bambini sottoi 5 anni (74-77).In un gruppo di bambini tra i 2 e i 14 anni, la CAP stata associata con infezioni da M pneumoniae oC pneumoniae in pi della met dei pazienti.Questa alta percentuale di prevalenza stata con-fermata in altri studi in pediatria (78, 79).Una malattia simile alla pertosse causata da Mpneumoniae o C pneumoniae stata anche descrit-ta in bambini che presentano una bronchite acuta(80, 81).Infine, le implicazioni di infezioni con patogeni ati-pici allinizio, nella eziopatogenesi e nella riacutizza-zione dellasma stata confermata da numerosistudi pubblicati (82-87). In uno di questi studi, lin-fezione acuta di M pneumoniae o C pneumoniae stata confermata dalla PCR o dalla sierologia in 16(22,5%) e 11 (15,5%) di 71 bambini con sibili, esolo in 6 (7,5%) e 2 (2,5%) di 80 controlli sani,rispettivamente (82). stata trovata anche unaltacorrelazione tra linfezione acuta con M pneumo-niae o C pneumoniae e storia clinica di sibili, rispet-to ad un gruppo di controllo (82).C anche una forte evidenza che suggerisce chelevidenza sierologica di patogeni atipici, C pneu-moniae e M pneumoniae, in bambini ospedalizzaticon unesacerbazione acuta di asma, associata

con persistenti sintomi di asma (88). Gli autorisuggeriscono che questi casi dovrebbero essereinvestigati e trattati per infezioni atipiche.La tabella 4 riassume lincidenza delle infezioni daM pneumoniae e C pneumoniae in fasce di et in ungrande numero di bambini con infezioni dellebasse vie respiratorie (80). Questi dati suggerisco-no che lincidenza delle infezioni atipiche mag-giore nei bambini che negli adulti.Cos come negli adulti le infezioni dei patogeni ati-pici nei bambini non si differenziano dalle altrecause batteriche attraverso i dati di laboratorio, laclinica e le evidenze radiologiche, le quali possonoavere importati impatti sia sulla diagnosi che neltrattamento antibiotico (59).

Altre affezioni respiratorie

Sono stati anche pubblicati articoli (89) che hannocollegato linfezione acuta da Chlamydia pneumo-niae con le faringiti, cos come stata mostrata inmodelli animali una correlazione tra infezione daatipici e liperrattivit bronchiale sperimentale(90). In clinica, le infezioni atipiche sono state cor-relate con le esacerbazioni asmatiche sia in bambi-ni (88) che in adulti (91).La tabella 5 un riassunto delle informazioni ezio-logiche, con lobiettivo di determinare i rischi rela-tivi da infezioni atipiche nelle principali patologiedelle vie aeree inferiori per fasce di et.

TNF-a

Monocita/macrofago

Proliferazione BFG-f fibroblastica C pneumoniaeSMC

Cellule epiteliali

Upregulation adhesion molecules

Celluleendoteliali

Upregulation adhesion molecules Upregulation chemochines (MCP1, IL-8)

Upregulation Growth factors (PDGF)

MMPs IL-10

NF-k B

NF-k B

IL-1

MHC class I

Figura 1 Interazioni tra Chlamydia pneumoniae e cellule. TNF-a, tumor necrosis factor; MMPs, metalloproteinasi; IL-10, inter-leuchina 10; MHC, complesso maggiore compatibilit; NF-k B, fattore nucleare k B; IL-1, interleuchina 1; IL8, interleuchina 8;SMC, cellule muscolari lisce.

Infezioni respiratorie da batteri atipici e intracellulari: epidemiologia, prevalenza e persistenza 9

Da ultimo uno sguardo alle patologie extrapolmo-nari in cui questi agenti sembrano essere implicati.Negli ultimi due o tre anni venuto alla ribalta ilpossibile coinvolgimento di Chlamydia pneumoniaenellaterosclerosi e nellinfarto miocardico. Le evi-denze clinico-epidemiologiche sono ora suffragateda studi di biologia cellulare, di trattamento esoprattutto da modelli animali che hanno consen-tito la dimostrazione di un nesso causale tra linfe-zione per via respiratoria e linsorgenza di lesioniaterosclerotiche nellanimale e la prevenzionedella comparsa attraverso un trattamento conmacrolidi (92).

Conclusioni

In conclusione i dati relativi allepidemiologia delleinfezioni delle alte e basse vie respiratorie indicanoun ruolo di rilievo per i patogeni atipici. I dati sulla-sma bronchiale indicano Mycoplasma e Chlamydia

come possibili cofattori di mantenimento e di aggra-vamento della malattia. Da ultimo il possibile coin-volgimento di alcuni di questi germi nellaterosclero-si mette ulteriormente in risalto limportanza di uncorretto trattamento di queste infezioni per ridurrela frequenza di cronicizzazione delle stesse.

Tabella 4 Incidenza di infezione acuta da Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae in bambini con infezioni delle basse vie respiratorie divise per gruppi di et. Da [72].

Mycoplasma pneumoniae

Gruppi di et

Diagnosi 2-4 anni 5-7 anni >7 anni Tutti

Bronchite acuta 14/62 (22,5%) 10/34 (29,4%) 12/17 (70,5%) 36/113 (31,8%)

Wheezing 12/53 (22,6%) 5/15 (33,3%) 7/14 (50,0%) 24/82 (29,2%)

CAP 43/209 (20,5%) 56/123 (45,5%) 51/86 (59,3%) 150/418 (35,8%)

Tutti 67/324 (21,3%) 71/172 (41,3%) 70/117 (59,8%) 210/613 (34,3%)

Chlamydia pneumoniae

Gruppi di et

Diagnosi 2-4 anni 5-7 anni >7 anni Tutti

Bronchite acuta 5/62 (8,0%) 12/34 (35,2%) 5/17 (29,4%) 22/113 (19,4%)

Wheezing 8/53 (15,0%) 7/15 (46,6%) 4/14 (28,5%) 19/82 (23,1%)

CAP 18/209 (8,6%) 13/123 (10,5%) 15/86 (17,4%) 46/418 (11,0%)

Tutti 31/324 (9,6%) 32/172 (18,6%) 24/117 (20,5%) 87/613 (14,1%)

Tabella 5 Rischi relativi di eziologia atipica nelle basse vie respiratorie.

Indicazioni Gruppi di et

0-5 6-14 15-64 > 65

CAP Moderato Elevato Elevato Moderato

AECB Non Non Basso Moderatoapplicabile applicabile

Wheezing/ Moderato Elevato Pochi dati Pochi dati Riacutizzazioni disponibili disponibiliasmatiche

Blasi, et al.10

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Introduzione

Fino a qualche tempo fa, si riteneva che le vieaeree superiori ed inferiori, pur rappresentandoun insieme di strutture anatomicamente correlate,fossero sede di processi morbosi completamentediversi ed indipendenti. Da qualche anno, invece,numerosi studi epidemiologici, clinici e terapeuticihanno chiaramente messo in evidenza che, al di ldella contiguit anatomica, tutte le vie aeree hannostrette connessioni fisiopatologiche capaci di con-dizionare la possibilit di un contemporaneo osequenziale coinvolgimento di distretti corporeianche relativamente distanti tra loro (1-3). Le

dimostrazioni pi evidenti di quanto ora afferma-to stanno nella frequente associazione tra riniteallergica ed asma bronchiale e, soprattutto, in quel-la tra sinusite ed asma, situazioni che oggi vengonoconsiderate strettamente interconnesse e checonfigurano quella che viene dai pi esperti defini-ta come sindrome rinobronchiale (4, 5).

Meccanismi fisiopatologici chelegano alte e basse vie aeree

Tra i meccanismi chiamati in causa per spiegare lecorrelazioni tra la patologia delle prime vie aeree

Susanna Esposito, Samantha Bosis, Enrica Begliatti, Annalisa Lastrico, Claudia Tagliabue, Laura Cesati, Nicola Principi

Istituto di Pediatria, Universit di Milano

14

Alte e basse vie respiratorie: un legamenelle infezioni da batteri atipici?

Upper and lower airways: is there a link in theirinvolvement during atypical bacteria infections?

Parole chiave: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, batteri atipici, infezioni respiratorie, bambini

Key words: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, atypical bacteria, respiratory tract infections, children

Riassunto. Negli ultimi anni numerosi studi epidemiologici, clinici e terapeutici hanno chiaramente messo in evidenza che lestrette connessioni esistenti tra vie aeree superiori ed inferiori non sono solo anatomiche ma si estrinsecano anche sul pianodella patologia. In molti casi lo stimolo iniziale rappresentato dalla presenza di un induttore di flogosi che, attraverso mecca-nismi diversi, comporta una comune reattivit locale sia a livello rinosinusale che bronchiale. Gli agenti infettivi possono eser-citare un ruolo di rilievo a questo proposito: tra essi, i batteri atipici - Mycoplasma (M) pneumoniae in primis - si sono dimo-strati capaci di innescare lattivazione di risposte immunitarie sufficienti a condizionare allo stesso tempo la flogosi rinofaringeae la broncostruzione. La possibilit di intervenire con antibiotici attivi, capaci - se adeguatamente somministrati - di eradicarequesti agenti infettivi, apre precise ed apparentemente favorevoli prospettive di intervento in un settore nel quale fino ad ogginon stato possibile utilizzare alcuna terapia eziologica.Summary. Several epidemiological, clinical, and therapeutic studies have recently highlightened the concept of common anatomic andpathogenetic mechanisms linking upper and lower airways.In many cases, the presence of an inducer of flogosis triggers the stimulus and through several mechanisms leads to a localized com-mon reactivity at rhino sinusal and bronchial levels.Atypical bacteria, in particular Mycoplasma pneumoniae, trigger the immune response, which in turn facilitates upper airways infec-tion, while worsening bronchial hyperreactivity. Further studies are needed to clarify the effect of new therapeutic strategies that con-sider the use of antibiotics able to eradicate atypical bacteria, on prevention of bronchial reactivity in children with rhinosinusitis orother upper respiratory tract infection.

Accettata per la pubblicazione il 3 settembre 2003.

Corrispondenza: Dott.ssa Susanna Esposito, Istituto di Pediatria, Universit di Milano, via Commenda 9,20122 Milano; e-mail: Susanna.Esposito@unimi.it

Alte e basse vie respiratorie: un legame nelle infezioni da batteri atipici? 15

e quella del tratto respiratorio inferiore vannoconsiderati la possibile esistenza di un riflesso sino-bronchiale, lo stillicidio di materiale infetto dalnaso ai bronchi, laumento del numero di eosinofi-li nelle secrezioni nasali e la presenza di modifica-zioni della concentrazione di ossido nitrico nellesecrezioni stesse (1). In tutti i casi il denominatorecomune sarebbe linstaurarsi di un processoinfiammatorio in sede alta con successivo coinvol-gimento delle vie aeree inferiori.La possibile esistenza di un riflesso sino-bronchia-le sembra supportata dalla dimostrazione, peraltronon costante, della possibilit di provocare unaumento delle resistenze bronchiali ponendo unostimolo irritante o allergico sulla superficie nasaleo, meglio, alla base della lingua (6, 7). Pi discutibi-le, invece, lipotesi del trasferimento diretto, pergravit, di materiale infetto dal naso ai bronchi per-ch tutti i tentativi per dimostrare la possibilit diuna qualsivoglia aspirazione polmonare di secre-zioni nasali in soggetti con sinusite sono andaticostantemente falliti (1, 8). Consistente, al contra-rio, lipotesi che gli eosinofili possano giocare unruolo rilevante: si ammette, in questo caso, cheuno stimolo allergico od infettivo induca, attraver-so lattivazione di elementi linfocitari capaci diprodurre citochine specifiche, un richiamo di eosi-nofili sia a livello sinusale che a livello della muco-sa bronchiale, favorendo in entrambe le sedi lacontemporanea comparsa delle tipiche alterazioniflogistiche secondarie al danno provocato da que-sti elementi cellulari (9, 10). Infine, non irrazionalesembra lipotesi che indica nellossido nitrico ilvero responsabile della patologia comune di seniparanasali e bronchi: secondo questa teoria incorso di sinusite vi sarebbe una consistente ridu-zione della concentrazione nasale di ossido nitricoe ci determinerebbe liperreattivit bronchiale, inquanto dimostrato che questa sostanza esercitaunazione modulante sul tono della muscolaturadelle vie aeree inferiori (1, 11).Come si detto, il denominatore comune di tuttii possibili meccanismi che tendono a spiegare ilpossibile interessamento patologico contempora-neo, o in stretta sequenza, di vie aeree superiori edinferiori comunque linstaurarsi di un processoflogistico. In genere, una sensibilizzazione allergicao una patologia infettiva, o entrambi questi pro-blemi clinici contemporaneamente, sono facilmen-te dimostrabili (1). Pi raro il caso che lo stimo-lo patologico sia rappresentato da fattori irritanti,

ma leventualit che il solo fumo di sigaretta, anchepassivo, possa scatenare una contemporaneapatologia di naso e bronchi tuttaltro che daescludere.

Le infezioni e la patologia rino-bronchiale: il ruolo del virus respi-ratorio sinciziale (RSV)

Tra le cause infettive di sindrome rinobronchiale, lameglio studiata ai fini della comprensione dei mec-canismi che causano la broncoreattivit, a valle diuninfezione delle prime vie aeree, certamentequella sostenuta dal RSV (12-15). Per questo virus stato dimostrato che il tipo di attivazione dei lin-fociti CD4+ che si stabilisce al momento dellinfe-zione determina le manifestazioni cliniche cheaccompagnano linfezione stessa (12, 15). Se nellamassima parte dei casi si ha una risposta linfocita-ria di tipo Th1, in altri, quelli che si realizzano insoggetti gi precedentemente sensibilizzati agliantigeni del RSV, che sono contemporaneamenteesposti ad antigeni che inducono una risposta nonRSV specifica o che hanno proprie particolaricaratteristiche, possono determinarsi risposte ditipo Th2 (12,15). Per esempio, dimostrato checi avviene tipicamente nel soggetto atopico, dovela differenziazione dei CD4+ in senso Th2 prati-camente la regola (16).Lo spostamento della differenziazione linfocitariaprevalentemente verso i Th2 comporta una pro-fonda modificazione nelle modalit di espressionedella risposta immunitaria allinfezione. I linfocitiTh2 secernono, infatti, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13,citochine che esercitano un ruolo determinantesia nello stimolare la produzione di IgE da partedei linfociti B, sia nel favorire la degranulazione deimastociti (17). Da qui linnesco di una serie di pro-cessi fisiopatologici che portano allostruzionebronchiale e la spiegazione delleffetto totalmentenegativo della somministrazione del vaccino anti-RSV a base di virus uccisi. Al contrario di quellobasato su virus vivi attenuati, il vaccino inattivatostimola, infatti, una chiara risposta Th2, cosicch,nei soggetti ai quali esso viene somministrato, ilsuccessivo contatto con il virus provoca gravimanifestazioni cliniche poich lazione dellagenteinfettivo si instaura in un organismo nel quale siera stabilito un ben preciso, e purtroppo negativo,orientamento della risposta linfocitaria (18).Inoltre, ad incrementare la possibilit di comparsa

Esposito, et al.16

della broncoreattivit da RSV gioca, oltre che il rila-scio di leucotrieni secondario alla stimolazione ner-vosa indotta dal virus (13, 14), anche la presenza diuna glicoproteina di superficie del RSV stesso, la gli-coproteina G, capace di indurre la liberazione di IL-5 e di attivare gli eosinofili (Figura 1) (12).

La sindrome rinobronchiale e i bat-teri atipici

Una situazione assai simile a quella descritta per ilRSV postulabile per i batteri atipici. Un tempo sicredeva che questi microrganismi fossero in gradodi determinare soltanto infezioni delle basse vieaeree ma oggi si sa che, pressoch nella totalit deicasi, le patologie da essi sostenute originano a livel-lo alto (19, 20). Inoltre, come per il RSV, statodimostrato che linfezione delle vie aeree superio-ri dovuta ai batteri atipici si pu associare alla pre-senza di asma bronchiale (19).La possibilit che gli atipici, in particolareMycoplasma pneumoniae che tra essi il patogenocon il peso quali-quantitativo maggiore, siano ingrado di determinare infezioni delle alte vie aeree, in realt, unacquisizione molto recente. , infatti,

solo di pochissimi anni fa la dimostrazione che, incorso di faringite acuta, una percentuale consi-stente di bambini di ogni et pu presentare unin-fezione da M pneumoniae, diagnosticabile sia per lapresenza del patogeno nelle secrezioni nasofarin-gee che per il riscontro di una risposta anticorpa-le specifica su due campioni di siero (21).Limportanza di M pneumoniae nella determinazio-ne di infezioni delle alte vie aeree supportatanon solo dallidentificazione del patogeno in corsodi malattia ma anche, e soprattutto, dalla dimo-strazione che nel soggetto sano lo stato di porta-tore deve considerarsi un evento eccezionale(Figura 2) (21), cosicch la correlazione tra agenteinfettivo e malattia diviene pressoch certa.In analogia a quanto dimostrato per il RSV, postulabile che linfezione delle alte vie aeree dabatteri atipici rimanga in alcuni casi limitata a que-sta sede ma in altri, ad esempio quelli per i qualisono presenti situazioni favorenti la realizzazionedei processi che portano al coinvolgimento dellevie aeree inferiori, possa estendersi alle basse vie o,pi semplicemente, coinvolgerle anche al di fuoridella diretta presenza del patogeno a livello bron-chiale. Nostri dati relativi a bambini con infezioni

Infezione da RSV

GlicoproteinaG

Iperreattivitbronchiale

Atropia o altro fattore geneticoSensibilizzazione a RSVAltri stimoli antigeniciPrematurit

-

Tipo 1 Tipo 2

IL-4 IL-5 EotassinaMIP-1a /b

IL-10

Produzionedi muco

eosinofilia

IFN-g hulgG1mlgG2a

Presentazione antigenica Attivit citolitica Citochine antivirali Clearance virale

hulgG4mlgG1IgE

Attivazione delleMast cellule

Produzionedi muco

IstaminaPgD2/LTC4

IL-13

-

Figura 1 Meccanismi di determinazione delliperreattivit bronchiale secondaria ad infezione da RSV. IL, interleuchina;IFN-g , interferon-gamma. Modificata da [12].

Alte e basse vie respiratorie: un legame nelle infezioni da batteri atipici? 17

respiratorie ricorrenti (IRR) dimostrano che ilruolo degli atipici quali determinanti di questepatologie estremamente rilevante e che, puressendo in molti casi dimostrabile la presenza deipatogeni in sede alta, la recidivit della patologiarespiratoria pu coinvolgere, indifferentemente, siale alte come le basse vie aeree, con quadri chepossono essere, anche nello stesso soggetto, varia-bili da infezione ad infezione. Limportanza degli ati-pici nella determinazione della sindrome rinobron-chiale sembra anche suggerita dalla dimostrazioneche, se si trattano i soggetti con IRR che presenta-no infezione alta da atipici con un antibiotico attivosu questi patogeni, si pu ottenere una significativa

caduta del rischio di nuovi episodi di patologiarespiratoria con riduzione della frequenza di com-parsa anche della patologia bronchiale e polmona-re (Tabella 1) (22). Nel nostro studio un effettofavorevole del trattamento antibiotico statoosservato anche nei pazienti con IRR in assenza diinfezione da batteri atipici: una possibile spiegazio-ne di questo fenomeno potrebbe essere leffettoantinfiammatorio esercitato dallazitromicina sullevie aeree dei bambini trattati.Interessanti, per comprendere le possibilit diintervento terapeutico e meglio studiare il mecca-nismo che, almeno in parte, pu spiegare lattiva-zione della sindrome rinobronchiale da parte dei

Figura 2 Incidenza delle infezioni da Mycoplasma pneumoniae in bambini con faringite ed in controlli sani.Modificata da [21].

25

20

15

10

5

0

< 2 anni

% d

i paz

ient

i

2-4 anni*

*p

Esposito, et al.18

batteri atipici, sono anche i dati raccolti nei bambi-ni con asma infettivo. Dati personali indicano che,indipendentemente dallet, anche se con percen-tuali crescenti con il passaggio dai primi anni di vitaallet scolare, molti dei casi di asma infettivo sonoassociati alla dimostrazione di uninfezione da partedi questi microrganismi (Figura 3) (23) e che lepossibilit di associazione sono tanto pi rilevantiquanto pi significativa la storia clinica di ricor-renze di manifestazioni asmatiche (24). In questisoggetti la terapia con antibiotici attivi contro i bat-teri atipici porta non solo ad una rapida risoluzio-ne della sintomatologia acuta ma anche ad unasignificativa riduzione del rischio di comparsa dinuovi episodi sintomatici di broncostruzione (24).

Daltra parte, il controllo dellevoluzione a distan-za dei casi di asma infettivo associati ad infezioneda M pneumoniae e Chlamydia (C) pneumoniaenon trattati con antibiotici attivi dimostra che isoggetti che non ricevono macrolidi, unici antimi-crobici efficaci su questi patogeni che possonoessere utilizzati con tranquillit anche nei primianni di vita, incorrono in recidive a breve termineassai pi spesso di quanto non si verifica in soggettiasmatici senza infezione da atipici (Figura 4) (24).Inoltre, lo studio della secrezione citochinica hadimostrato che, con grande probabilit, il meccani-smo di attivazione dellasma da batteri atipici hamolti punti di contatto con quello che porta allabroncostruzione dopo infezione da RSV. Come per

Figura 3 Asma infettivo e infezione da batteri atipici in 82 bambini. Modificata da [23].

2-4 anni 5-7 anni >7 anni Tutti

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae +Chlamydia pneumoniae

Totale delle infezioni da batteri atipici

80

70

60

50

40

30

20

10

0

%

Figura 4 Evoluzione a distanza dei bambini con asma infettivo non trattati con macrolidi a seconda dell'eziologiadell'infezione. Modificata da [24].

Con infezione da M pneumoniae e/o C pneumoniae*

Risoluzione clinica Ricorrenza

Senza infezione da M pneumoniae e/o C pneumoniae*

80

60

40

20

0

*p

Alte e basse vie respiratorie: un legame nelle infezioni da batteri atipici? 19

questo virus, infatti, stato dimostrato che linfezio-ne delle prime vie aeree da M pneumoniae non solopu associarsi ad asma ma pu determinare un con-sistente aumento delle citochine che sono alla basedellattivazione di alcuni, anche se non di tutti, i mec-canismi responsabili dellaumentata reattivit bron-chiale (25-27). Se si dosano, infatti, nel sangue di sog-getti con asma infettivo acuto e infezione da M pneu-moniae le citochine che derivano dallattivazione deilinfociti Th2 e le si paragona a quelle presenti in sog-getti controllo sani, si pu chiaramente dimostrareche nei malati presente una inversione del rap-porto citochine di tipo Th1/citochine di tipo Th2,soprattutto per laumento di IL-5 (Figura 5) (28).

Conclusioni

Linsieme di queste valutazioni indica chiaramen-te che le strette connessioni esistenti tra vie

aeree superiori ed inferiori non sono solo ana-tomiche ma si estrinsecano anche sul piano dellapatologia. In molti casi lo stimolo iniziale rap-presentato dalla presenza di un induttore di flo-gosi che, attraverso meccanismi diversi, compor-ta una comune reattivit locale sia a livello rino-sinusale che bronchiale. Gli agenti infettivi posso-no esercitare un ruolo di rilievo a questo propo-sito: tra essi, i batteri atipici si sono dimostraticapaci di innescare lattivazione di risposteimmunitarie sufficienti a condizionare allo stessotempo la flogosi rinofaringea e la broncostruzio-ne. La possibilit di intervenire con antibioticiattivi, capaci - se adeguatamente somministrati -di eradicare questi agenti infettivi, apre preciseed apparentemente favorevoli prospettive diintervento in un settore nel quale fino ad ogginon stato possibile utilizzare alcuna terapiaeziologica.

Figura 5 Livelli di citochine nel siero (pg/mL) di bambini con asma con o senza infezione da Mycoplasma pneumoniae.IFN-g , interferon-gamma; IL, interleuchina. Modificata da [28].

IL-2

*p

20 Esposito, et al.

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BIB

LIO

GRAFI

A

Ilaria Romei, Barbara Boseggia, Elisa Milanesi, Romina Fabbrici, Attilio Loris Boner

Clinica Pediatrica, Universit di Verona

21

Introduzione

Il termine polmonite atipica fu coniato nel 1938da Reimann per descrivere alcuni casi di polmoni-te che presentavano manifestazioni cliniche diver-se rispetto a quelle tipiche delle polmoniti pneu-mococciche (1); gli agenti eziologici responsabili diqueste forme di polmonite, noti come patogeniatipici, sono stati isolati e identificati nelMycoplasma (M) pneumoniae, nelle Chlamydia (C)pneumoniae, nella Legionella e nei virus; fra i pato-geni atipici i pi importanti, dal punto di vista clini-co, sono il Mycoplasma pneumoniae e la Chlamydiapneumoniae che per non presentano alcunacaratteristica clinica, laboratoristica o radiologicapropria (2). In et pediatrica i batteri atipici hanno

un importante ruolo nel causare infezioni del trat-to respiratorio soprattutto nei bambini di etsuperiore ai 5 anni. stato condotto, infatti, inGiappone, uno studio (3), per valutare lincidenzadellinfezione da M pneumoniae e da C pneumo-niae, attraverso indagini sierologiche, in 1.104pazienti pediatrici con infezioni del tratto respira-torio inferiore da giugno del 1995 a dicembre del1998; linfezione da C pneumoniae stata diagno-sticata nel 13,5% di pazienti mentre quella da Mpneumoniae nel 10,7%, infine nel 2,4% di pazientierano presenti entrambi gli agenti eziologici. Unaltro importante aspetto emerso dallo studio che nei casi di polmonite il M pneumoniae era la-gente eziologico coinvolto pi frequentemente

Asma: un ruolo per i batteri atipici?The role of atypical bacteria in the

onset of asthma Parole chiave: batteri atipici, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, asma

Key words: atypical bacteria, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, asthma

Riassunto. In et pediatrica i batteri atipici, fra i quali il Mycoplasma pneumoniae e la Chlamydia pneumoniae, hanno un ruolonelleziopatogenesi delle patologie respiratorie associate a respiro sibilante pi importante rispetto a quanto fino ad ora si rite-nesse. Numerosi studi, sia clinici che sperimentali, hanno dimostrato che, in particolare la Chlamydia pneumoniae, in seguito allosviluppo di uninfezione di tipo persistente, in grado di determinare linsorgenza dellasma, in soggetti geneticamente predi-sposti o di provocare episodi di riacutizzazione in pazienti invece sintomatici. Sarebbero tuttavia necessari studi clinici sullim-piego di antibiotici per confermare lassociazione causale fra infezione da patogeni atipici e asma. comunque estremamenteimportante, dato anche lincremento dellincidenza delle infezioni causate da agenti atipici indagare sulla possibilit che, soprat-tutto nei casi di asma che non risponde alla terapia classica, vi sia alla base uninfezione da batteri atipici; tuttavia difficile porrediagnosi clinica di infezione da batteri atipici che spesso viene fatta ex adiuvantibus.Summary. Atypical bacteria (i.e., Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae) play a major role in the etiopathogenesisof childhood respiratory diseases associated with wheezing. Several studies document that, in consequence to a persistent infection,Chlamydia pneumoniae is likely -more than other atypical bacteria- to cause the onset of asthma in genetically predisposed children,and exacerbate clinical manifestations in symptomatic patients. Confirming a causal relationship between atypical bacteria and asth-ma is still premature and needs to be challenged by extensive studies and clinical trials. However, physicians should keep this possi-bility into consideration, especially when evaluating patients with asthma resistant to classical treatment.

Accettata per la pubblicazione il 25 agosto 2003.

Corrispondenza: Prof. Attilio L. Boner, Clinica Pediatrica, Policlinico Borgo Roma - 37134 Verona;e-mail: attilio.boner@univr.it

Pneumologia Pediatrica 2003; 11: 21-30

rispetto alla C pneumoniae (27,2% vs 15,4%), men-tre negli episodi di bronchite era la C pneumoniaepi frequentemente coinvolta rispetto al M pneu-moniae (12,8% vs 4,4%); infine i pazienti con infezio-ne da C pneumoniae erano pi giovani e pi fre-quentemente andavano incontro a respiro sibilanterispetto ai pazienti con infezioni da M pneumoniae.Per quanto riguarda, in particolare, il M pneumo-niae sebbene non sia ancora chiaro quale sia le-satto meccanismo citopatologico con cui provocadanno sappiamo tuttavia che non un microrga-nismo intracellulare obbligato anche se dipendedal legame con le cellule ospiti per ottenere pre-cursori essenziali come i nucleotidi, gli acidi grassie gli aminoacidi e che causa infezioni soprattutto alivello del faringe, dellorecchio medio, della tra-chea, dei bronchi e dei polmoni (4).Al contrario la Chlamydia (5) un patogeno intra-cellulare obbligato, che si replica, infatti, allinternodel citoplasma della cellula ospite, formando dellecaratteristiche inclusioni intracellulari; tre sono lespecie patogene per luomo: la C pneumoniae, la Ctrachomatis, e infine la C psittaci. In particolare perquanto riguarda la C pneumoniae essa causa infe-zioni delle alte e basse vie respiratorie quali otiti,sinusiti, faringiti, bronchiti ed responsabile del 10-15% delle polmoniti acquisite in comunit.

Nel ciclo vitale della Chlamydia (Figura 1) sonopresenti due forme distinte e cio un corpo ele-mentare infettante, simile ad una spora ed uncorpo reticolato non infettante, di maggioridimensioni.

Modelli sperimentali

Un importante studio sperimentale (6) ha esami-nato le caratteristiche istologiche del tessuto pol-monare di ratti dopo 109, 150, 245, 368 e 530giorni dalla somministrazione intranasale di Mpneumoniae. Il M pneumoniae stato isolato nelfluido del lavaggio broncoalveolare nel 70% deitopi dopo 109 giorni dallinoculazione e nel 22%invece dopo 530 giorni; i dati ottenuti mostranounalterata istopatologia nel 78% dei casi caratte-rizzata da infiltrati di cellule mononucleate a livelloperivascolare e peribronchiale; in particolare stata dimostrata una maggiore reattivit bronchialealla metacolina rispetto ai controlli dopo 245 gior-ni dallinoculazione (p= 0,03) e unaumentataostruzione delle vie aeree dopo invece 530 giorni(p= 0,01). Un altro aspetto evidenziato da questostesso studio che la concentrazione di IgG sieri-che anti-M pneumoniae, dosabili in tutti i topi, cor-relata, in modo inverso, allo score istopatologico

22 Romei, et al.

Forma elettrodensaextracellulare

metabolicamente inertema coltivabile

Metabolicamente attivonon coltivabile

Corpo elementare (CE) (1)

Cellula bersaglio

Entrata cellularevia endocitosi (3)

Sopravvivenza grazieallinibizione dellafusione lisosomiale (4)

Trasformazione (5)

Legame (2)

Formazionedi nuovi CE (6)

Rilascio tramiteesocitosio lisicellulare (7)

Corpo reticolato (CR)

Figura 1 Ciclo vitale della Chlamydia. Modificata da [11].

23Asma: un ruolo per i batteri atipici?

dopo 530 giorni dallinoculazione. Si pu conclu-dere, quindi, in base ai dati ottenuti dallo studio,che linfezione respiratoria murina da M pneumo-niae pu portare allo sviluppo di una malattia pol-monare cronica caratterizzata da iperreattivitbronchiale, infiammazione e ostruzione delle vieaeree, caratteristiche proprie anche dellasma.Un altro importante modello sperimentale diinfiammazione cronica delle vie aeree (7), prodot-ta dalla somministrazione intranasale di M pneu-moniae in gatti o in ratti, ha evidenziato un pro-cesso di angiogenesi e di rimodellamento dei vasimediato dalla risposta immunitaria dellospite chesi attiva in seguito allinfezione. In particolare ilpicco di proliferazione delle cellule endoteliali alivello della mucosa delle vie aeree avviene 5 gior-ni dopo listaurarsi dellinfezione da M pneumoniaee persiste nellarco di tutta la vita dellanimale; ilrimodellamento dei vasi, a sua volta, causa unaumento della permeabilit della parete vascolarecon conseguente passaggio di proteine plasmati-che dal compartimento intravascolare al compar-timento extravascolare; tale stravaso dei vasi san-guinei legato a vari fattori quali la formazione disoluzioni di continuo di circa 400 nm tra le celluleendoteliali, un incremento della superficie lumina-le, dato dallangiogenesi, e del diametro delle arte-riole che determina a sua volta una diminuzionedelle resistenze vascolari ed infine una compro-missione della clearance delle proteine extravasaliad opera del sistema linfatico. I vasi che sono anda-ti incontro a rimodellamento presentano sia unaiperespressione della P-selectina, con conseguenteaumento della migrazione e delladesione dei leu-cociti, sia una iperproduzione del recettore dellaneurochina 1, con conseguente invece aumentodella sensibilit alla sostanza P. Queste modificazio-ni che si realizzano a livello della microcircolazionesono spesso sproporzionate rispetto alle aumen-tate richieste metaboliche dei tessuti, ma possonoregredire con lutilizzo di alcuni farmaci; si visto,infatti, che, negli animali da esperimento, anche ilgrave rimodellamento strutturale pu esserereversibile; in particolare la permeabilit vascolare ridotta dalla somministrazione di salmeterolo(8), desametasone e ossitetraciclina (9).Osservazioni sovrapponibili si ottengono anchedopo inoculazione intranasale di C pneumoniaeche induce infiammazione con richiamo di PMN emacrofagi e lesioni ciliari estese; le inclusioni diChlamydia possono essere, infatti, individuate nelle

cellule dellepitelio bronchiale, in quelle dellepite-lio alveolare e infine nei macrofagi (10).Una seconda inoculazione nel ratto precedente-mente esposto al microrganismo induce unarisposta infiammatoria rapida e intensa con accu-mulo perivascolare di linfociti e un minor numerodi corpi inclusi rispetto allinfezione primaria. Lapresenza di IgG anti-Chlamydia associata ad unaminor probabilit di coltivare il microrganismo manon ad una minor intensit del processo infiam-matorio; gli anticorpi possono, infatti, attaccare icorpi elementari extracellulari mentre i corpi reti-colari intracellulari possono essere protetti daanticorpi neutralizzanti (11).

Risposta immunitaria

Per quanto riguarda linfezione da M pneumoniae(12) durante la prima e la seconda settimana nel50% dei pazienti compaiono IgM cosiddetteemoagglutinine a freddo, con un titolo di 1:32; a par-tire dalla terza settimana tali anticorpi aumentanofino a 4 volte per scomparire poi dalla quarta setti-mana in poi. La presenza di elevati titoli di emoag-glutinine a freddo indice di gravit dellinfezione;tuttavia importante sottolineare come, a causadellandamento rapido sia dellaumento che delladiminuzione dei titoli anticorpali, reazioni negativepossono diventare positive nellarco di pochi giorni.In caso di sospetto di infezione da M pneumoniae ,quindi, importante ripetere lindagine. Uninfezionerecente si caratterizza, quindi, per un titolo anticor-pale pari o superiore a 1:128; tuttavia la rispostaimmunitaria dellospite pu esercitare un ruolo pro-tettivo o al contrario determinare un danno aseconda del rapporto fra risposta immunitaria ditipo umorale e quella di tipo invece cellulare; infattila risposta immunitaria di tipo umorale esercitaunazione protettiva, anche se incompleta in assen-za di altre forme di immunit, invece, quella di tipocellulo-mediato sembra essere in parte responsabi-le delle manifestazioni cliniche della malattia.Per quanto riguarda, invece, linfezione da C pneu-moniae questa determina lattivazione contempo-ranea della risposta immunitaria cellulo-mediata eumorale; la prima esercita un ruolo fondamentalenelleradicazione del microrganismo, anche sesembra che, allo stesso tempo, favorisca lo svilup-po del processo infiammatorio, mentre la secondapur risultando inefficace nelle infezioni primarieesercita un ruolo importante nelle reinfezioni (5).

24 Romei, et al.

La tabella 1 illustra valori sierologici di riferimen-to per la diagnosi di infezione acuta, pregressa ocronica. importante sottolineare che le IgM sono pre-senti nelle infezioni acute primarie ma sono assen-ti in quelle secondarie; un titolo anticorpaleaumentato di ben quattro volte da considerarsievidenza certa di infezione acuta mentre un titolodi IgM 1:16 o di IgG >1:512 considerato da alcu-ni autori una evidenza possibile, ma non certa, diinfezione acuta; tuttavia due studi multicentrici ese-guiti in America hanno individuato un numerosignificativo di bambini con colture positive cheper non avevano i criteri sierodiagnostici utilizza-ti per porre diagnosi di infezione acuta (11).Per quanto riguarda infine le IgA la loro emivita inferiore a una settimana e pertanto il persisteredella risposta IgA indicativo di stimolazioneimmunologica persistente (infezione cronica). Lapresenza di IgA molto specifica (non si trovanoIgA nei soggetti non infetti), ma non altamentesensibile (non si trovano sempre IgA nei soggettiinfetti).Va tenuto presente che spesso nei bambini infettigli anticorpi compaiono dopo 2-3 settimane e lin-cremento richiede tempo per divenire significati-vo; infine, bambini con coltura positiva per C pneu-moniae potrebbero non sviluppare una rispostaanticorpale specifica (13).

Persistenza dellinfezione

Studi epidemiologici e su animali hanno documen-tato che gli Adenovirus, il Virus RespiratorioSinciziale, il Mycoplasma pneumoniae, e laChlamydia pneumoniae sono in grado di causareinfezioni persistenti potendo quindi essere coin-volte nella patogenesi dellasma (5).In particolare la C pneumoniae in grado di cresce-re nei monociti/macrofagi, nelle cellule endoteliali,

nelle cellule della muscolatura liscia bronchiale e didare origine ad una infezione di tipo persistente; laChlamydia, infatti, rimane in uno stato vitale allin-terno delle cellule dellorganismo ospite a lungosenza per andare incontro a replicazione (14).Durante questa fase di latenza la Chlamydia conti-nua a sintetizzare una proteina dello stress, unaheat shock protein di 60 kDa (hsp60), che vienerilasciata in modo continuo favorendo una stimo-lazione antigenica prolungata che a sua voltaamplifica fortemente linfiammazione cronica;potrebbe, quindi, determinare un danno tissutaleimmunomediato e portare allo sviluppo di lesionicicatriziali a livello del parenchima polmonare neipazienti asmatici (5). stata, infatti, dimostrata unastretta associazione fra elevati livelli di anticorpidiretti contro lhsp 60 della Chlamydia e lo svilup-po di cicatrici da Tracoma e la infertilit tubarica.La persistenza della C pneumoniae, dopo infezioneacuta, varia tra il 13% (15) e il 56% dei casi (16);inoltre la C pneumoniae stata individuata nellesecrezioni respiratorie di alcuni pazienti per pi di2 anni e mezzo e ci pu spiegare un suo poten-ziale ruolo nellasma (17).

Batteri atipici ed asma

Mentre il legame tra asma e infezioni virali statocompletamente chiarito, quello fra asma e infezio-ni da Chlamydia e Mycoplasma, anche se ormai evi-dente, richiede ulteriori indagini.Anche se gli studi disponibili riguardano prevalen-temente gli adulti non mancano quelli riguardantiil bambino. Si suppone, infatti, che il danno alle vieaeree indotto dallinfezione da M pneumoniaepossa avere un meccanismo patogenetico simile aquello dellasma; sono stati studiati 60 bambiniaffetti da M pneumoniae e 30 bambini senza infe-zione: nel primo gruppo di bambini la conta dieosinofili per mm3 risultava pari a 246 mentre nelsecondo gruppo era pari a 156; inoltre i livelli sie-rici della proteina cationica eosinofila erano pari a213 Ml/L nei soggetti infetti e a 44 Ml/L in quelli dicontrollo (18). Nel caso della Chlamydia, invece,lassociazione tra infezione delle vie respiratorie einfiammazione allergica supportata da dati con-trastanti (16, 17).

Studi clinici

Bavastrelli et al. (19), gi 10 anni fa, avevanodescritto 20 bambini di et media di 32 mesi con

Tabella 1 Test sierologici (microimmunofluorescenza) per il rilevamentodell'infezione da Chlamydia pneumoniae. Da Blasi ERR 1996; 6: 235 eGemcay A JRCCM 2001; 163: 1897.

Infezione acuta Infezione passata Infezione cronica

Aumento x 4 del titolodi IgG o IgM IgG 1:16 1:512 IgG 1:512 eo IgA 1:32 IgA 1:40

IgM 1:16IgG 1:5