VERSO IL FARMACO…

(…piccolo contributo alla preparazione scientifica degli allievi uscenti)

L.S. “Niccolò Copernico”

Prato, 28-09-2013

SOMMARIO

AbstracPremessaUn po’ di lessicoIdentificazione di un principio attivoRealizzazione di un farmacoAny question?Esempi storiciTragici erroriConsiderazioni finaliBibliografia – sitografiaUn augurio?

ABSTRACT

The registration of a drug takes a long time, minimum 5 years (generally 10 years). The process involves the discovery of the agent, and then 5 complex phases. The fifth step, the clinical phase, goes on for severals years after the commercialization of the product.

In the last 60 years pharmacology obtained a lot of achievements, but there were also fatal mistakes (thalidomide, for instance).

We are waiting for new resources coming from molecular modeling and other innovative fields of research

LA PREMESSAIn qualsiasi casa andrò, io vi entrerò per il sollievo dei

malati.

(dal “Giuramento” di Ippocrate)

Chimica farmaceutica o terapeutica: incontro fra Chimica e Farmacologia

Principio attivo (agent): sostanza per prevenire, curare, diagnosticare malattie

Farmaco o medicamento (drug): preparazione galenica/industriale (principi attivi più eccipienti)

Farmaco = veleno (“pharmakon”, Odissea, X, 326)

Droga = parte usata di una pianta medicinaleTempo balsamico = momento della raccolta

TERMINOLOGIA DI BASE (I)

Tossicità selettiva: farmaci chemioterapici e farmacodinamici

Specie non economiche ed economiche Indice terapeutico: rapporto dose

terapeutica/dose tossica Malattie iatrogene: da (abuso di) farmaci Risposte idiosincrasiche: risposte abnormi a dosi

ordinarie di un farmaco Farmacoallergia: allergia al principio attivo,

talvolta anche crociata (es. penicilline-cefalosporine)

TERMINOLOGIA DI BASE (II)

TERMINOLOGIA DI BASE (III)

Allopatia (medicina occidentale classica) e omeopatia (rimedio; dinamizzazioni)

Farmaci strutturalmente non specifici e strutturalmente specifici

Sito attivo o bersaglio biologico o recettore Accettore Nomi generici o comuni o non proprietari e nomi

registrati o depositati o brevettati (con registered trade mark)

Giungla terapeutica

Samuel Hanhemann

TERMINOLOGIA DI BASE (IV)

Impianto di laboratorio Impianto pilota(Scale-up) Impianto industriale

Delibazione Masterfiles Experties Co-marketing

Da estratti di piante (es. foglie di Coca…) o animali

Da modificazioni molecolari (strada più produttiva; relazioni attività-struttura; profarmaci - es. L-dopa)

Da ricerche biochimiche (es. antibatterici) e su antimetaboliti (es. allopurinolo)

Osservazioni casuali (spesso di effetti secondari: vedi antidepressivi da antistaminici)

Screening biologico di sostanze varie (solo in grandi organizzazioni)

SCOPERTA DI UN PRINCIPIO ATTIVO (I)

SCOPERTA DI UN PRINCIPIO ATTIVO (II)Tempi medi di sviluppo di un farmaco: 10 anni (a inizio ‘900 subito prove sull’uomo…)Esempio di difficoltà: le malattie mentali non sono riproducibili negli animali

Sintetizzata nel 1897 Nome brevettato nel 1899 Meccanismo d’azione scoperto nel 1970

(da John Vane, Nobel nel 1982)

FASI DELLA NASCITA DI UN FARMACO (I)

Chimica (con impianto pilota: caratterizzazione, purificazione, prove di stabilità)

Farmacologica (screening di Irwing su topolini; curve dose-effetto su diverse specie; tossicità acuta per via orale e parenterale - DL50 - e subacuta - dopo dosi 2-10 volte superiori alla terapeutica per 1-3 mesi in 2 specie, di cui un mammifero non roditore; contributi alla farmacocinetica - assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione)

FASI DELLA NASCITA DI UN FARMACO (II)

Galenica (somministrazioni topiche, orali, parenterali; prove di stabilità)

Tossicologica (dopo qualche sperimentazione umana; prove su almeno 2 specie, per 6-24 mesi; studi di mutagenesi - test di Ames - e di teratogenesi su ratti o conigli; studi di fertilità a 2 dosaggi su ratti)

Fase clinica:

Fase I (studi di farmacocinetica, anche con isotopi marcati, su una decina di volontari)

Fase II (su qualche centinaio di pazienti ospedalieri; con gruppi trattati con un farmaco noto o un placebo; talora crossover; sudi in cieco o in doppio cieco)

Fase III (anche su pazienti ambulatoriali – numeri a 5 cifre)

FASI DELLA NASCITA DI UN FARMACO (III)

FASI DELLA NASCITA DI UN FARMACO (IV)

Segue domanda di registrazione e immissione in commercio

Fase IV (farmacovigilanza, per molti anni)

…TO BE CONTINUED

FONTI DI ORGOGLIO (I) PenicillinePenicillina G: scoperta

da A. Fleming nel 1929, ma prodotta dal 1943

Penicillina V: attiva anche per os

Penicilline: attive soprattutto sui batteri Gram-positivi

Penicilline semisinteiche (es. ampicillina): contro la resistenza da penicillinasi

FONTI DI ORGOGLIO (II)

InsulinaOrmone polipeptidico prodotto dalle isole di

Langerhans del pancreasNel 1921-22 si iniziano a usare estratti pancreaticiL’ormone è sequenziato da F. Sanger (Nobel nel

1958)La produzione di insulina con tecnica del DNA

ricombinante data 1982

VERGOGNE MEDICHE (I)

TalidomideIpnotico e sedativo

messo a punto in Germania negli anni ’50

Commercializzato in soli 3 anni

Vendita estesa ad altri 50 paesi

Centinaia di casi di focomelia

Ritirato dal mercato nel 1961

Nel 1962 obbligo di sperimentazioni su animali gravidi

VERGOGNE MEDICHE (II)

DietilstilbestroloPrimo estrogeno-simile di sintesi attivo per osUsato dagli anni ‘40 agli anni ‘70 negli USA per

prevenire abortiIn Europa usato fino al 1978Studi retrospettivi su migliaia di donne l’hanno

mostrato responsabile di adenocarcinoma della cervice uterina

Estrogeno-simili sono stati usati anche nelle prime pillole del giorno dopo

VERGOGNE MEDICHE (III)

Raggi XDopo la seconda guerra mondiale impianti

radiologici negli ambulatori di molti medici statunitensi

Irradiati al timo centinaia di bambini con frequenti raffreddori

Molti vittime anni dopo di tumore alla tiroide

QUALE FUTURO? (I) Chimica computazionale (computer chemistry)

Molecular modeling

QUALE FUTURO? (II) Ingegneria genetica o tecnica del DNA

ricombinanteNata nel 1972 tramite l’impiego di enzimi di

restrizione (di classe I e II)Trasferimento dei geni tramite vettori (plasmidi,

fagi, cosmidi)Selezione dei mutanti tramite il metodo della

replica delle piastreClonazione

QUALE FUTURO? (III) Terapia genicaTramite cellule staminali (totipotenti, pluripotenti

ecc.) impiantate nei tessuti compromessiSperimentata in casi di diabete, malattie

neurodegenerative ecc.

PICCOLA BIBLIO/SITOGRAFIA

G. Palazzo - Introduzione alla chimica terapeutica - AlfaniA. G. Goodman, L. S. Goodman, A. Gilman - Le basi farmacologiche della terapia - Editoriale grassoM. Stefani - Biochimica - ZanichelliG. Fornari, M. Gando, V. Evangelisti - Microbiologia e chimica delle fermentazioni con laboratorio - MassonMarcello Buiatti - Le frontiere della genetica - Editori riunitiR. J. Glasser - La battaglia contro il cancro - SugarcoP. Skrabanek, J. McCormic - Follie e inganni della medicina - MarsilioL. B. Geri - Moltiplicazione cancro - MarsilioA. Donini - Breve storia delle religioni - Newton

www.pubmed.orgwww.expasy.orgwww.lescienze.it

UNA RACCOMANDAZIONE/AUGURI

O“Per capire le cose bisogna studiare,

non le sciocchezze che insegnavano a scuola a noialtri, ma com’e che si legge un giornale, com’è fatto un mestiere, chi comanda nel mondo. Si dovrebbe studiare per saper fare a meno di quelli che studiano. Per non farsi fregare da loro.”

(C. Pavese)

GRAZIE DELL’ATTENZIONE

BUON ANNO SCOLASTICO……E UNA SPLENDIDA

CARRIERA (SCIENTIFICA E NON)!