Vecchi e nuovi farmaci

Antidiabetici orali e InsulineDomande per un uso appropriato

Marco Urago

Patogenesi del Diabete Tipo 2

Deficit Insulinico

Insulino Resistenza

IPERGLICEMIAGENI AMBIENTE

INCAPACITA’ DELL’INSULINA A

PRODURRE I SUOI REGOLARI

EFFETTI BIOLOGICI ALLE

CONCENTRAZIONI

CIRCOLANTI CHE RISULTANO

EFFICACI NEI SOGGETTI

NORMALI

GLUCOTOSSICITA’ LIPOTOSSICITA’

Modificato da F. Giorgino : Corso Master SIMG Puglia 2006

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6

Anni dalla diagnosi

Fu

nzio

ne d

ell

a

-cell

ula

(%)

Adattato da UKPDS 16, Diabetes 1995

Deterioramento Progressivo della Funzione

della -Cellula nel Diabete di Tipo 2

Glucose

(mg/dl)

50 –

100 –

150 –

200 –

250 –

300 –

350 –

0 –

50 –

100 –

150 –

200 –

250 –

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30Years of diabetes

Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4th ed. Edited by LJ DeGroot and JL

Jameson. Philadelphia: W.B. Saunders Co., 2001.

Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. (International Diabetes Center, Minneapolis, 2000).

Relative

function

(%)

Fasting glucose

Obesity IFG Diabetes Uncontrolled

hyperglycemia

Insulin resistance

Insulin resistance and -cell dysfunction are

fundamental to type 2 diabetes

Post-prandial

glucose

Insulin secretion

1° Fase 2° Fase 3° Fase

Clinical

diagnosis

Patogenesi delle Complicanze Croniche del Diabete

Complicanze Croniche

Iperglicemia Dislipidemia

Ipertensione Infiammazione

Obesità/ Insulinoresistenza

Alterazioni Coagulazione

Modificato da Corso Master SIMG Puglia 2006

ENDOTELIO

Livelli di HbA1c e

glicemia plasmatica media

345

310

275

240205

170

135

0

50

100

150

200

250

300

350

400

6 7 8 9 10 11 12

+ 35

DIABETES CARE, VOLUME 29, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2006

Società proponente HbA1C (%) Glicemia a digiuno

(mg/dl)

Glicemia post

prandiale (mg/dl)

IDF 6,5 (meno se

possibile)

< 110 < 145

ADA 7 90-130 <180

NICE 6,5 – 7,5

AACE 6,5 < 110 < 140

Canadian Diab.

Ass.

7 72 -126 90 - 180

OBIETTIVI CLINICI PER LA HbA1C e la glicemia

Nathan DM et al, Diabetes Care, 2006

Diagnosi

Modifica stili di vita + Metformina

No Si*HbA1C≥7%

+ Insulina Basale#

(più efficace)

+ Sulfanilurea

(meno costosa)

+ Glitazone

(no ipoglicemia)

No Si*HbA1C≥7% No Si*HbA1C≥7% No Si*HbA1C≥7%

T Insulinica Intensiva# + Glitazone + Insulina Basale # + Sulfanilurea

+ Basale o Intensiva T Insulinica#

T. Intensiva Insulinica + Metformina ± Glitazone

No Si* No Si*HbA1C≥7%HbA1C≥7%

Step 1

Step 2

Step 3

Documento di consenso ADA/EASD : Algoritmo terapeutico

• A diagnosi conclamata di Diabete mellito tipo 2 è utile sempre aggiungere terapia farmacologica con Metformina?

• Come comportarsi in caso di assenza di sovrappeso nel diabete mellito diagnosticato in età adulta?

Step 1

Step 2

• In quali situazioni aggiungere precocemente la terapia basale con insulina?

• Quando i secretagoghi insulinici ? Quali scegliere e quali precauzioni adottare?

INSULINO-RESISTENZA

Ridotta inibizione

della lipolisi

Iperglicemia

↑ FFA

Aumento della

produzione epatica

di glucosio

Ridotta utilizzazione

di glucosio

TG + HDL- LDL a

bassa densità +

PAI1 +

DISFUNZIONE

ENDOTELIALE

MICROALBUMINURIA

TONO SIMPATICO

AUMENTATO

AGGREGAZIONE

PIASTRINICA +

Insulina +

DIABETE e

AUMENTO DEL RCV

IL6 TNFalfa PCR+

ADIPONECTINA

Insulina

Inflammation

Atherogenic

dyslipidaemia

Thrombosi

s

Ipertensione Nefropatia

GLUCOTOSSICITA’ e

LIPOTOSSICITA’

Agiotensinogen

• Quali vantaggi nell’uso dei glitazoni tenuto conto del loro peculiare meccanismo d’azione correttivo di molteplici fattori fisiopatogenetici dell’insulinoresistenza e dei relativi effetti benefici clinici di riduzione del RCV* ?

Step 2I glitazoni

* Nello studio Pro-Active si è dimostrato che nel sottogruppo dei pazienti

infartuati,il pioglitazone ha ridotto il rischio di un secondo infarto

del 28% (p = 0,045) e il rischio di sindrome coronaria acuta del 37%

(p = 0,035) , mentre nei pazienti con pregresso ictus, ha ridotto il rischio di

ricomparsa di ictus fatale e non fatale del 47% (p = 0,009)

• Quali raccomandazioni adottare prima di iniziare la terapia con Glitazoni e quali nel followup?

• Quali chiarimenti sono emersi dagli studi in merito al rischio di cardiopatia ischemica associato a Rosiglitazone e al rischio di fratture in particolare in donne diabetiche in postmenopausa?

I glitazoni

• In Europa l’EMEA ha approvato la possibilità di adottare l’associazione di pioglitazone con insulina: qual è l’atteggiamento attuale in merito suggerito dagli esperti in Italia negli “step” 2 e 3?

• Quali vantaggi nelle “nuove insuline”

• Cosa si intende per terapia insulinica intensiva e come adottarla?

Step 3

Dalla stimolazione delle beta cellule e migliore utilizzazione periferica del glucosio

all’azione multifattoriale

alla riduzione dell’apoptosi e rigenerazione beta cellulare

Prospettive farmacologiche future

• Gli inibitori DPP-4: Sitagliptin e Vildagliptin

• Le incretine