Valutazione prognostica delle sindromi mielodisplastiche

L’esperienza genovese

Marino  Clavio  Nicole.a  Colombo  Raffaella  Grasso  Fabio  Guolo  Davide  Lovera  

Maurizio  Miglino  Paola  Mine.o  

Prop

ortio

n R

emai

ning

A

live

Prop

ortio

n W

ithou

t Le

ukem

ia

OS Leukemia-Free Survival

Mutated (n = 21)

Wild type (n = 67)

TET2  Muta>ons  in  MDS:  OS  and  Leukemia-­‐Free  Survival  

Kosmider  O,  et  al.  Blood.  2009;114:3285-­‐3291.  

Mos  Since  Diagnosis  0  

0  0.1  0.2  0.3  0.4  0.5  0.6  0.7  0.8  0.9  1.0  

6   12   18   24   30   36   42   48   54   60  

P  =  .005  

Pa.ents  at  Risk,  n   Mos  Since  Diagnosis  

0   12   24   36   48   60  

Mutated   21   16   12   11   8   3  

Wild  type   67   38   14   8   4   2  

Mutated (n = 21)

Wild type (n = 67)

Mos  Since  Diagnosis  0  

0  0.1  0.2  0.3  0.4  0.5  0.6  0.7  0.8  0.9  1.0  

6   12   18   24   30   36  

P  =  .035  

Pa.ents  at  Risk,  n   Mos  Since  Diagnosis  

0   12   24   36  

Mutated   21   15   12   11  

Wild  type   67   30   14   7  

OS   PFS   OS  

EZH2  Muta>ons  in  MDS:  OS  and  PFS  

Ernst  T,  et  al.  Nat  Genet.  2010;42:722-­‐726.  

Patie

nts

Rem

aini

ng A

live

(%)

Mos  A6er  Diagnosis  0  

0  

25  

50  

75  

100  

24   48   72   96   120  

P  =  .0006  

Unmutated  MDS/MPN  (n  =  115)  Mutated  MDS/MPN  (n  =  19)  

Patie

nts

With

out P

rogr

essi

on (%

)

Mos After Diagnosis 0  

0  

25  

50  

75  

100  

24   48   72   96   120  

P  =  .044  

Unmutated  MDS/MPN  (n  =  115)  Mutated  MDS/MPN  (n  =  19)  

Mos After Diagnosis 0  

0  

25  

50  

75  

100  

24   48   72   96   120  

P  =  .089  (het  vs  hom)  

Muta>on  nega>ve  (n  =  182)  Heterozygous  muta>on  (n  =  22)  Homozygous  muta>on  (n  =  10)  

Patie

nts

Rem

aini

ng A

live

(%)

OS   PFS  

IDH1  Muta>ons  in  MDS:  OS  and  PFS  

Thol  F,  et  al.  Haematologica.  2010;95:1668-­‐1674.  

Patie

nts

Rem

aini

ng A

live

(%)

Yrs  0  

0  

25  

50  

75  

100  

2   6   8   10   12  4  

P  =  .002  

IDH1  mutated  (n  =  7)  IDH1  wild  type  (n  =  146)  

Patie

nts

With

out E

vent

(%)

Yrs  0  

0  

25  

50  

75  

100  

2   6   8   10   12  4  

P  =  .02  

IDH1  mutated  (n  =  7)  IDH1  wild  type  (n  =  146)  

L’esperienza Genovese….

– Oltre la clinica; – Oltre il cariotipo; – Oltre l’arbitraria accomunazione di patologie

differenti… – Considerare ciascuna malattia come entità a se

stante determinate da fattori genetici e epigenetici ( propri della MDS ) e fattori legati all’ospite ( individuo affetto )…

L’esperienza Genovese…. •  Out   of   152   adult  MDS   pa.ents   referred   to   our   center   from   2007   to  

2012,   86   had   undergone   a   complete   prognos.c   work   up   including  cytogene.cs  and  molecular  analysis  on  fresh  bone  marrow  samples  at  diagnosis.    

•  Sixty-­‐seven  pa.ents  showed  a  good  risk  karyotype,    •  6  and  10  had  intermediate  and  high  risk  karyotype.    •  In  3  pa>ents  cytogene>c  study  was  not  informa>ve.    •  According  to  IPSS  score,  22  pa.ents  were  classified  as  low  risk,  27  and  

28  as  intermediate  1  and  intermediate  2/high  risk.  •   According  to  WHO  classifica>on  27  pa.ents  had  refractory  anemia,  19  

and  21   refractory   anemia  with   excess   blasts   1   and  2,   respec.vely,   3  pa.ents   had   5q-­‐   syndrome   and   12   pa.ents   were   diagnosed   as  refractory  cytopenia  with  mul.-­‐lineage  dysplasia  (RCMD).  

•  Pa>ents  underwent  different  treatments  including  best  suppor>ve  care,  erythropoie>n,  hypomethyla>ng  agents  and  immunomodula>ng  agents  according  to  clinical  guidelines  and  IPSS  risk  stra>fica>on.  

L’esperienza Genovese…. Leukemia  free  survival  in  all  pa.ents

L’esperienza Genovese…. Factors  affec.ng  leukemic  evolu.on  and  LFS

       Num.  (%)   Leukemic  evolu>on  (%)   p  (univ.)   p  (mul>v.)   Median  LFS  

(months)   3-­‐years  LFS  (%)   p  (univ.)   p  (mul>v.)  

WHO  Classifica.on  

MDS  associated  with  isolated  del(5q)   3  (3.5)   0  (0)  

0.000   0.065  

NR   100  

0.000   0.517  

Refractory  Anemia  (RA)   27  (31.4)   3  (11.1)   NR   71.2  

Refractory  Cytopenia  with  Mul.-­‐lineage  Dysplasia  (RCMD)   12  (14)   4  (33.3)  

NR   58.7  

Refractory  Anemia  with  Excess  Blasts-­‐1  (RAEB-­‐1)   19  (22.1)   6  (31.6)  

34   46.1  

Refractory  Anemia  with  Excess  Blasts-­‐2  (RAEB-­‐2)   21  (24.4)   16  (76.2)  

12   0  

Other   4  (4.7)   0  (0)   NR   100  

Kariotype  

GoodRisk   67  (77.9)   21  (31.3)  

0.009   0.314  

31   43.8  

0.004   0.266  Intermediate   6  (7)   0  (0)   NR   100  

PoorRisk   10  (11.6)   7  (70)   16   16.7  

IPSS  

Low-­‐Risk   22  (25.6)   3  (13.6)  

0.002   0.202  

NR   74.2  

0.001   0.320  Intermediate-­‐1   27  (31.4)   6  (22.2)   NR   56.9  

Intermediate-­‐2/High  Risk   28  (32.6)   16  (57.1)   21   20.4  

R-­‐IPSS  

VeryLow/LowRisk   24  (27.9)   4  (16.7)  

0.021   0.079  

NR   60.4  

0.004   0.024  Intermediate   31(36)   9  (29)   NR   54.9  

High/Very  High  Risk   22  (25.6)   12  (54.5)   16   17.0  

Molecular  Profile  

WT1  <1000  and  BAALC  <1000   44  (51.2)   5  (11.4)  

0.000   0.000  

NR   74.5  

0.000   0.000  WT1  <1000  and  BAALC  >1000   12  (13.9)   4  (33.3)   34   41.6  

WT1  >1000  and  BAALC  <1000   12  (13.9)   6  (50)   25   19.4  

WT1  >1000  and  BAALC  >1000   18  (20.9)   14  (77.8)   12   0  

L’esperienza Genovese….    leukemic  evolu.on  in  IPSS  risk  group  according  to  WT1  and  BAALC  levels  at  diagnosis  

         

TOTAL   EVOLUTION (%)   P  

LOW   22   3  (13.6)      

WT1  <100  and  BAALC  <  1000   17  1  (5.9)      

WT1  <100  and  BAALC  >1000   4  1  (25)   N.S.  

WT1  >100  and  BAALC  <1000   0    0  (0)      

WT1  >100  and  BAALC  >1000   1  1  (100)      

               

INT-­‐1   27   6  (22.2)      

WT1  <100  and  BAALC  <  1000   16  3  (18.8)      

WT1  <100  and  BAALC  >1000   2  0  (0)   <0.05  

WT1  >100  and  BAALC  <1000   5  1  (20)      

WT1  >100  and  BAALC  >1000   4  2  (50)      

               

INT-­‐2/HIGH   28   16  (57.1)      

WT1  <100  and  BAALC  <  1000   6  0  (0)      

WT1  <100  and  BAALC  >1000   5  2  (40)   <0.03  

WT1  >100  and  BAALC  <1000   6  5  (83.3)      

WT1  >100  and  BAALC  >1000   11  9  (81.8)      

               

L’esperienza Genovese….    leukemic  evolu.on  in  R  IPSS  risk  group  according  to  WT1  and  BAALC  levels  at  diagnosis  

         

TOTAL   EVOLUTION (%)   P  

VERY  LOW/LOW   24   4  (16.7)      

WT1  <100  and  BAALC  <  1000   17  1  (5.9)      

WT1  <100  and  BAALC  >1000   3  1  (33.3)   N.S  

WT1  >100  and  BAALC  <1000   0    0  (0)      

WT1  >100  and  BAALC  >1000   4  2  (50)      

               

INTERMEDIATE   31   9  (29)      

WT1  <100  and  BAALC  <  1000   15  2  (13.3)      

WT1  <100  and  BAALC  >1000   4  0  (0)   <0.03  

WT1  >100  and  BAALC  <1000   6  2  (33.3)      

WT1  >100  and  BAALC  >1000   6  5  (83.3)      

               

HIGH/VERY  HIGH   22   12  (54.5)      

WT1  <100  and  BAALC  <  1000   7  1  (14.3)      

WT1  <100  and  BAALC  >1000   4  2  (50)   <0.03  

WT1  >100  and  BAALC  <1000   5  4  (80)      

WT1  >100  and  BAALC  >1000   6  5  (83.3)      

L’esperienza Genovese….      

Leukemia  free  survival  according  to  WT1  and  BAALC  expression  levels  

L’esperienza Genovese….      

Cumula.ve  risk  of  leukemic  evolu.on  according  to  WT1  and  BAALC  expression  levels  

La prognosi dipende dai seguenti fattori noti

Individuali –  Età –  Malattie concomitanti

Caratteristiche della malattia –  Blastosi midollare –  Citogenetica –  Numero di citopenie –  Trasfusione-dipendenza –  LDH, fibrosi –  Caratteristiche biologiche

Evoluzione  in  leucemia  acuta  

Complicanze  

•  Anemia  severa  •  Emorragie  •  Infezioni  

Terapie  

•  Emotrasfusioni,  ferrochelazione  •  Azaci<dina,  decitabina  •  Lenalidomide,  talidomide    •  ESA  •  Trapianto  allogenico  

Conclusioni

– Non sempre biologia e clinica di una data patologia sono in accordo;

– Non sempre il cariotipo è in grado di indicare la prognosi;

– Spesso terapie vanno differite; – Altrettanto spesso terapie vanno anticipate; –  In generale pare necessario rifondare la filosofia

della tattica terapeutica.