UP-TO-DATE SULLA GENETICA DI UP-TO-DATE SULLA GENETICA DI SIDS, SIUD E ALTESIDS, SIUD E ALTE

Dipartimento di Biologia Evolutiva e Funzionale Università di Parma

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PARMAUNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PARMA

La Spezia, 26 Novembre 2011GIORNATA REGIONALE SIDS, SIUD E ALTE 2011

F. NONNIS MARZANO

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PARMADip. Scienze Ostetriche Ginecologiche e Neonatologia

Dottorato di ricerca in Farmacologia e Tossicologia Sperimentali

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DELL’INSUBRIAA.O. Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi

ANNI 2005 - 2011

OSPEDALE DI LA SPEZIAU.O. Neonatologia

ISTITUTO DI ANATOMIA PATOLOGICACentro di Ricerca “Lino Rossi”

Auckland, Nuova Zelanda (2000) 1 lavoro

Firenze, Italia (2002) 4 lavori

Edmonton, Canada (2004) 4 lavori

Yokohama, Giappone (2006)

12 lavori

Portsmouth, UK (2008)16 lavori

RICERCA DI BASE

DIAGNOSTICA

PREVENZIONE

GENETICA FORENSE

SIDS: Esiste un gene specifico?

Copyright ©2004 American Academy of Pediatrics

1010 “TRUE” “TRUE”

SIDS SIDS

1 Sindrome Klinefelter

2 Sindromi QT Lungo (SCN5A, KCNQ1)

DIAGNOSI ISTOPATOLOGICA

DIAGNOSI MOLECOLARE

GENETICA e SIDSOpdal e Rognum (2004); Hunt (2005)

1. MUTAZIONI

MALATTIE GENETICHE

MORTE

2. POLIMORFISMI

PREDISPOSIZIONE-

INTERAZIONE CON AMBIENTE

GENETICS LOADS THE GUNAND

THE ENVIRONMENT PULLS THE TRIGGER

Componente biologica

Componente ambientale

0,00%

0,10%

0,20%

0,30%

0,40%

1

SIDS INCIDENCE in different COUNTRIES

ITALY

USA

JAPAN

MAORI-NATIVEAMERICANS

0,00%

0,10%

0,20%

0,30%

0,40%

1

SIDS INCIDENCE in different COUNTRIES

ITALY

USA

JAPAN

MAORI-NATIVEAMERICANS

SIDS

Affinità patogenetica Affinità patogenetica BULBO-SPINALEBULBO-SPINALE (Matturri, 2005) (Matturri, 2005)

Affinità patogenetica Affinità patogenetica CARDIACA - ARITMOGENACARDIACA - ARITMOGENA

(Schwartz, 2001)(Schwartz, 2001)

Raccolta dei campioniRaccolta dei campioni

2020 SIDS SIDS

55 SIUD SIUD

Campioni autoptici

2828 ALTE ALTE

150150 Controlli Controlli

Sangue intero

Sangue intero, Saliva

Centro di Ricerca “Lino Rossi” (Università di Milano)

Dip. Patologia e Medicina di Laboratorio (Università di Parma)

U.O. Neonatologia (Ospedale di Parma)U.O. Pediatria (Ospedale di Varese)

48 48 IALTEIALTE

Polimorfismi genici e metabolismo di Polimorfismi genici e metabolismo di neurotrasmettitorineurotrasmettitori

Serotonina Dopamina GABA

Polimorfismi genici di neurotrasmettitoriPolimorfismi genici di neurotrasmettitori

Serotonina Dopamina GABA

TPH2

5HTT

MAOA

Htr 1a

DAT GABA(B)R1

GABA(B)R1GABA(B)R1Recettore del GABARecettore del GABA

Mutazione puntiforme

G1465A

Esone 7

espressione del recettore

DATDAT - trasportatore della - trasportatore della DopaminaDopamina

VNTR - 40 bp (alleli 3-11)VNTR - 40 bp (alleli 3-11)

Polimorfismo funzionale Polimorfismo funzionale

esone 15esone 15

PATHWAY METABOLICO della DOPAMINA PATHWAY METABOLICO della DOPAMINA

TPH2TPH2triptofano idrossilasi 2triptofano idrossilasi 2

SINTESISINTESI

PATHWAY METABOLICO della SEROTONINA PATHWAY METABOLICO della SEROTONINA

5-HTT5-HTTtrasportatore della serotonina trasportatore della serotonina

RE-UPTAKERE-UPTAKE

MAOAMAOAmonoamino ossidasi Amonoamino ossidasi A

DEGRADAZIONEDEGRADAZIONE

Serotonin Receptor 1ASerotonin Receptor 1ARecettore della serotoninaRecettore della serotonina

5HTT5HTT- trasportatore della Serotonina- trasportatore della Serotonina

44 bp44 bp

GENOTIPO L/LGENOTIPO L/L Fattore di rischioFattore di rischio

GENOTIPO S/LGENOTIPO S/LGENOTIPO S/SGENOTIPO S/S

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

1 2 3L/L L/S S/S

5-HTTLPR GENOTYPES

controls

SIDS

5HTTLPR5HTTLPRFrequenze alleliche e genotipicheFrequenze alleliche e genotipiche

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

80,0%

1 2allele L allele S

5-HTTLPR ALLELES

Controls SIDS

SIDSSIDS

GENOTIPO L/L60% vs. 14%

SIDS controlli

p=0.001p=0.001

p<0.001p<0.001

Frequenza allele L 80% Frequenza allele L 43%

SIDS n=20 CONTROLLI n=150

5-HTT FREQUENZE ALLELICHE

Frequenza allele L 14%

CONTROLLI SANI n=115

Frequenza allele L 28%

SIDS n=27

Narita et al., 2001 - Giappone

Frequenza allele L 35%

CONTROLLI SANI Frequenza allele L 73%

SIDS n=87

Weese Mayer et al., 2003 – Stati Uniti0,00%

0,10%

0,20%

0,30%

0,40%

1

SIDS INCIDENCE in different COUNTRIES

ITALY

USA

JAPAN

MAORI-NATIVEAMERICANS

0,00%

0,10%

0,20%

0,30%

0,40%

1

SIDS INCIDENCE in different COUNTRIES

ITALY

USA

JAPAN

MAORI-NATIVEAMERICANS

SEROTONINA (5 Idrossitriptamina)

Neuroni serotoninergici esercitano effetto modulatorio su:

FUNZIONALITA’ CARDIOVASCOLARETONO MUSCOLARERITMO RESPIRATORIOFUNZIONALITA’ GASTRO-ESOFAGEATERMOREGOLAZIONERITMI CIRCADIANISTATI COMPORTAMENTALI

Genotipo S/S - INSONNIA

SIDS Genotipo L/L

IPERSONNIA

DEFICIT DI AROUSAL

MAOA MAOA - monoamine oxidase A- monoamine oxidase A

MAOAMAOA VNTR VNTR

2, 3, 3.5, 4, 5 repeats2, 3, 3.5, 4, 5 repeats

polimorfismo funzionalepolimorfismo funzionale

PROMOTOREPROMOTORE

MAOAMAOAFrequenze genotipiche e alleliche Frequenze genotipiche e alleliche

SIDS = IALTESIDS = IALTE

p=0.047p=0.047

p=0.018p=0.018

NEUROGENETICS 2009

SINDROME DEL QT-LUNGOSINDROME DEL QT-LUNGOGeni Geni KVLQT1, HERG, SNC5A, KCNE1 e KCNE2

ASSOCIAZIONE SEMI PER LA SIDS

MADRE con allele mutato per LQTS - ASINTOMATICA

PADRE con allele mutato per BRUGADA - ASINTOMATICO

FIGLIA con allele mutato per LQTS e BRUGADA - ASINTOMATICA

FRATELLO deceduto per SIDS 15 anni prima

Apparent Life-Threatening Event

Eziologia e patogenesi Fattore rischio SIDS

ALTE E’ FATTORE DI RISCHIO SIDS ????Brooks (1992) SI

Kahn (2003) SI

Kiechl-Kohlendorfer (2004) NO

Edner (2007) NO

Dageville (2008) NO

Esani (2008) FORSE

VALUTAZIONEVALUTAZIONE

CLINICO CLINICO ANAMNESTICAANAMNESTICA

ALTEALTE IALTEIALTE

ANALISI DI I LIVELLO

ANALISI DI II LIVELLO

ANALISI GENETICHE

Linee guida ALTE

Raccolta dei campioni Raccolta dei campioni

76 ALTE76 ALTE

2828 ALTE ALTE

150150 Controlli Controlli

Sangue intero

Sangue intero, Saliva

U.O. Neonatologia (Azienda Università Ospedale Parma)U.O. Pediatria (Ospedale di Circolo Varese)

48 48 IALTEIALTE

Lenoir Calenda et al. (2000). Medical Hypotheses 54: 408-411

FAMILIARITA’ SIDS

6 campioni

1 Caso IALTESorella della Madre SIDSGenotipo a rischio L/L

FAMILIARITA’ SIDS

ANALISI PRELIMINARI13 campioni

1 Caso IALTESIDS intrafamiliare

Genotipo a rischio L/L

Dott. Stefano Parmigiani, Prof. Luigi Nespoli, Prof..ssa Luana Nosetti,, Prof.ssa Cinzia Magnani, Dott.ssa Camilla Borghi, Dott.ssa Laura Filonzi

In collaborazione con