U.O. COMPLESSA DI GERIATRIA S.Benedetto del Tronto (AP)

Dr Mario Sfrappini

Definizione di osteoporosi

L’osteoporosi � una malattia sistemica dello scheletro caratterizzata da riduzione della massa ossea e da alterazioni qualitative (macro e microarchitettura, propriet� dei materiali) che determinano aumento del rischio di frattura.

L’osteoporosi � una malattia sistemica dello scheletro caratterizzata da riduzione della massa ossea e da alterazioni qualitative (macro e microarchitettura, propriet� dei materiali) che determinano aumento del rischio di frattura.

Incidenza delle fratture

Cooper et al. Trends Endocrinol Metab 1992; 3: 224-229

1. Klotzbuecher CM, et al. J Bone Miner Res. 2000;15:721-739 2. Nguyen N, et al. J Bone Miner Res. 2005;20:1921-19283. Vestergaard P, et al. Calcif Tissue Int. 2007. Abstract 501-M 4. Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2008;19:399-428

Frattura vertebrale

Frattura del polso

Frattura del femore*

Rischio di x 2 1

rischio di x 5 2

rischio di x 2 3

Exitus

*Nel caso della frattura del femore, la maggiorparte dei decessi avviene nei primi 3-6 mesi dopo l’evento e circa il 20-30% di questi � strettamente correlato alla frattura stessa.4

Epidemiologia in cifre

- L’osteoporosi rappresenta una malattia di rilevanza sociale. - La sua incidenza aumenta con l'et� sino ad interessare la

maggior parte della popolazione oltre l'ottava decade di vita. - 3,5 milioni di donne ed 1 milione di uomini in Italia sono affetti

da osteoporosi . - 25% l’incremento atteso della malattia nei prossimi 20 anni

dato l’invecchiamento atteso della popolazione .- 15% per ogni sito specifico e del 40% per tutti i siti il "life time

risk" di andare incontro ad una frattura osteoporotica a carico del polso distale, dei corpi vertebrali o del femore prossimale.

- L’osteoporosi rappresenta una malattia di rilevanza sociale. - La sua incidenza aumenta con l'et� sino ad interessare la

maggior parte della popolazione oltre l'ottava decade di vita. - 3,5 milioni di donne ed 1 milione di uomini in Italia sono affetti

da osteoporosi . - 25% l’incremento atteso della malattia nei prossimi 20 anni

dato l’invecchiamento atteso della popolazione .- 15% per ogni sito specifico e del 40% per tutti i siti il "life time

risk" di andare incontro ad una frattura osteoporotica a carico del polso distale, dei corpi vertebrali o del femore prossimale.

Epidemiologia in cifre

- >90.000 le fratture di femore ogni anno. - >20% le alterazioni morfologiche vertebrali riconducibili a

fratture da fragilit� nei soggetti >65 anni.- 50% delle donne con frattura di femore presenta una

consistente riduzione del livello di autosufficienza - 20% dei casi la frattura � causa di istituzionalizzazione - 15-30% Il tasso di mortalit� ad un anno

- L’eccesso di mortalit� dopo frattura di femore �sovrapponibile a quello per ictus e carcinoma mammario ed �4 volte quello per carcinoma endometriale.

- >90.000 le fratture di femore ogni anno. - >20% le alterazioni morfologiche vertebrali riconducibili a

fratture da fragilit� nei soggetti >65 anni.- 50% delle donne con frattura di femore presenta una

consistente riduzione del livello di autosufficienza - 20% dei casi la frattura � causa di istituzionalizzazione - 15-30% Il tasso di mortalit� ad un anno

- L’eccesso di mortalit� dopo frattura di femore �sovrapponibile a quello per ictus e carcinoma mammario ed �4 volte quello per carcinoma endometriale.

Definizione di osteoporosi

Le forme primitive di osteoporosi sono le postmenopausali e senili.

Un ampio numero di patologie e farmaci �responsabile di

forme secondarie di osteoporosi.

Le forme primitive di osteoporosi sono le postmenopausali e senili.

Un ampio numero di patologie e farmaci �responsabile di

forme secondarie di osteoporosi.

Patogenesi dell’Osteoporosi in Et� Postmenopausale

Deficienza estrogenica

Diminuita produzione di

1,25(OH)2D

Diminuita produzione di

1,25(OH)2DDiminuito assorbimento intestinale di Calcio

Diminuito assorbimento Diminuito assorbimento intestinale di Calciointestinale di Calcio

Diminuita attivit�

idrossilasi renale

Diminuita attivit�

idrossilasi renaleDiminuita

espressione del VDR Intestino

Diminuita espressione

del VDR Intestino

Aumentata sintesi IL1 IL6 aumento osteoclastogenesi

Riduzione riserva endogena di calcitonina

Riduzione apoptosiosteoclasti

Patogenesi dell’Osteoporosi in Et� Senile

Alterata funzione osteoblastica

Alterata funzione Alterata funzione osteoblasticaosteoblastica

Rimodellamento sbilanciato

Rimodellamento Rimodellamento sbilanciatosbilanciato

Perdita di osso

Deficit di Vit DDeficit di Deficit di VitVit DD

Diminuita produzione di 1,25(OH)2DDiminuita produzione di 1,25(OH)Diminuita produzione di 1,25(OH)22DD

Diminuito assorbimento di calcioDiminuito assorbimento di calcioDiminuito assorbimento di calcio

Aumenta produzione di PTHAumenta produzione di PTHAumenta produzione di PTH

Aumento del turnover osseoAumento del turnover osseoAumento del turnover osseo

InvecchiamentoInvecchiamentoInvecchiamento

RiggsRiggs B.L.B.L., Melton , Melton L.J.L.J. 1983 modificata1983 modificata

Le osteoporosi secondarie

Malattie endocrine:- Ipogonadismo- Ipercortisolismo- Iperparatiroidismo- Ipertiroidismo- Iperprolattinemia- Diabete mellito tipo I- Acromegalia- Deficit GH

Malattie endocrine:- Ipogonadismo- Ipercortisolismo- Iperparatiroidismo- Ipertiroidismo- Iperprolattinemia- Diabete mellito tipo I- Acromegalia- Deficit GH

Malattie renali:- Ipercalciuria idiopatica renale- Acidosi tubulare renale- Insufficienza renale cronica

Altre condizioni:- Broncopneumopatia cronica ostruttiva- Anoressia nervosa- Emocromatosi- Fibrosi cistica

Malattie metaboliche del collagene (osteogenesi imperfecta, omocistinuria, Ehlers-Danlos, Marfan, ecc.)

Trapianto d’organoAlcoolismoFumoTossicodipendenzaFarmaci (oltre ai cortisonici): ciclosporina, diuretici dell’ansa,

ormoni tiroidei a dosi soppressive in postmenopausa, anticoagulanti, chemioterapici, anticonvulsivanti, agonisti e/o antagonisti del GnRH)

Immobilizzatione prolungataGrave disabilit�

Malattie renali:- Ipercalciuria idiopatica renale- Acidosi tubulare renale- Insufficienza renale cronica

Altre condizioni:- Broncopneumopatia cronica ostruttiva- Anoressia nervosa- Emocromatosi- Fibrosi cistica

Malattie metaboliche del collagene (osteogenesi imperfecta, omocistinuria, Ehlers-Danlos, Marfan, ecc.)

Trapianto d’organoAlcoolismoFumoTossicodipendenzaFarmaci (oltre ai cortisonici): ciclosporina, diuretici dell’ansa,

ormoni tiroidei a dosi soppressive in postmenopausa, anticoagulanti, chemioterapici, anticonvulsivanti, agonisti e/o antagonisti del GnRH)

Immobilizzatione prolungataGrave disabilit�

OSTEOPOROSI DA TRAPIANTO D’ORGANO

Le fratture da fragilit� sono tra le pi� frequenti complicanze dei trapianti d’organo. L’osteoporosi pu� essere presente in molti pazienti gi� prima del trapianto a causa degli effetti negativi della malattia di base sul tessuto osseo. Dopo il trapianto, la percentuale di pazienti conosteoporosi cresce in modo drammatico.

La perdita di massa ossea � massima nel primo anno dall’intervento, ma pu� persistere, sebbene ad un ritmo pi� lento, anche nei periodi successivi.

Le fratture scheletriche interessano il 10% dei soggetti sottoposti a trapianto renale e circa il 30% dei soggetti sottoposti a trapianto di fegato, polmone e cuore.

Il principale fattore di rischio per frattura � costituito dalla terapia immunosoppressiva e cortisonica in particolare, che viene somministrata inizialmente a dosi molto elevate e, nella maggioranza dei pazienti, per una durata indefinita.

Altri rilevanti fattori di rischio sono l’et�, il sesso femminile (almeno nel lungo termine). Fattori intrinseci alla malattia d’organo possono essere determinanti nello sviluppo dell’osteoporosi.

Le fratture da fragilit� sono tra le pi� frequenti complicanze dei trapianti d’organo. L’osteoporosi pu� essere presente in molti pazienti gi� prima del trapianto a causa degli effetti negativi della malattia di base sul tessuto osseo. Dopo il trapianto, la percentuale di pazienti conosteoporosi cresce in modo drammatico.

La perdita di massa ossea � massima nel primo anno dall’intervento, ma pu� persistere, sebbene ad un ritmo pi� lento, anche nei periodi successivi.

Le fratture scheletriche interessano il 10% dei soggetti sottoposti a trapianto renale e circa il 30% dei soggetti sottoposti a trapianto di fegato, polmone e cuore.

Il principale fattore di rischio per frattura � costituito dalla terapia immunosoppressiva e cortisonica in particolare, che viene somministrata inizialmente a dosi molto elevate e, nella maggioranza dei pazienti, per una durata indefinita.

Altri rilevanti fattori di rischio sono l’et�, il sesso femminile (almeno nel lungo termine). Fattori intrinseci alla malattia d’organo possono essere determinanti nello sviluppo dell’osteoporosi.

OSTEOPOROSI DA TRAPIANTO D’ORGANO

Una densitometria ossea va eseguita in tutti i soggetti sottoposti a trapianto d’organo nell’immediato postoperatorio e quindi con cadenza annuale (Raccomandazione di grado A).

Un radiogramma del rachide per verificare la presenza di fratture dei corpi vertebrali va eseguito ogni anno almeno per i primi 2-3 anni dal trapianto (Raccomandazione di grado A)

Per nessun farmaco ci sono sufficienti evidenze sull’efficacia anti-frattura nell’osteoporosi da trapianto.

Alendronato, pamidronato, ibandronato e zolendronato hanno mostrato di aumentare la massa ossea, in assenza di eventi avversi di rilievo e, in particolare, senza indurre alcuna alterazione della funzione renale (Raccomandazione di grado A).

Una densitometria ossea va eseguita in tutti i soggetti sottoposti a trapianto d’organo nell’immediato postoperatorio e quindi con cadenza annuale (Raccomandazione di grado A).

Un radiogramma del rachide per verificare la presenza di fratture dei corpi vertebrali va eseguito ogni anno almeno per i primi 2-3 anni dal trapianto (Raccomandazione di grado A)

Per nessun farmaco ci sono sufficienti evidenze sull’efficacia anti-frattura nell’osteoporosi da trapianto.

Alendronato, pamidronato, ibandronato e zolendronato hanno mostrato di aumentare la massa ossea, in assenza di eventi avversi di rilievo e, in particolare, senza indurre alcuna alterazione della funzione renale (Raccomandazione di grado A).

IPERPARATIROIDISMO PRIMARIOIPERPARATIROIDISMO PRIMARIORelazione tra DMO e fratture vertebrali in donne postmenopausali in terapia con Glucocorticoidi

0

5

10

15

20

25

30

35

% fr

attu

re v

erte

bral

i

T–score- 5 - 4 - 3 - 2 - 1 0

Saag 1998 All CS pts -1.7 11.9Saag 1998 PostM pts -1.9 16.3Cohen 1999 PostM pts -1.8 17.3Reid 2000 All CS pts -1.7 15.0Adachi 2000 PostM pts -1.3 15.2Wallach 2000 All CS pts -1.3 16.0

Study Patients T score % VFx

Relazione tra DMO e fratture vertebrali in donne postmenopausali in terapia con Glucocorticoidi

RR

dif

rattu

reve

rtebr

ali

0

1

2

3

4

5

6

7

1 annoprima

0-3 3-6 6-9 9-12

2.5 - 7.5 mg/d

> 7.5 mg/d

Mesi di trattamento van Staa et al, Osteoporosis Int 2002

OSTEOPOROSI DA GLUCOCORTICOIDI

La perdita di densit� minerale a livello trabecolare � rapida nei primi 6-12 mesi di trattamento (fino al 15 % annuo) a livello corticale � pi� lenta (3-5 % all’anno).

E’ influenzata dalla malattia di base e risulta essere dose-dipendente.

Circa 1/3 dei pazienti trattati con corticosteroidi sviluppa fratture da fragilit� dopo 5 anni di trattamento.

Il rischio di frattura � considerevolmente pi� elevato (sino a 20 volte) di quanto atteso dai valori densitometrici.

La perdita di densit� minerale a livello trabecolare � rapida nei primi 6-12 mesi di trattamento (fino al 15 % annuo) a livello corticale � pi� lenta (3-5 % all’anno).

E’ influenzata dalla malattia di base e risulta essere dose-dipendente.

Circa 1/3 dei pazienti trattati con corticosteroidi sviluppa fratture da fragilit� dopo 5 anni di trattamento.

Il rischio di frattura � considerevolmente pi� elevato (sino a 20 volte) di quanto atteso dai valori densitometrici.

OSTEOPOROSI DA GLUCOCORTICOIDI

Identificazione dei pazienti da sottoporre a valutazione e trattamento• Per la maggior parte delle linee guida la dose soglia di intervento � pari a 7,5

mg/die di prednisone, ma anche dosi comprese tra 2,5 e 7,5 mg di prednisone al giorno si associano ad un aumento significativo del rischio di frattura al pari della somministrazione nasale ed inalatoria di GLC comporta una riduzione della densit�minerale ossea.

• L’aumento del rischio di frattura � significativo dopo solo 3 mesi di terapia e si riduce rapidamente alla sua sospensione.

• La soglia di T-score lombare per la scelta dei pazienti da sottoporre a prevenzione e trattamento dell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi si colloca tra -1.5 e -1.0, in funzione della malattia di base, et� e della presumibile durata della terapia.

• Il trattamento farmacologico di prevenzione dell’osteoporosi � da raccomandare in soggetti di et� superiore a 50 anni, a prescindere dai valori densitometrici per dosi prednisone equivalenti > 5 mg/die.

Identificazione dei pazienti da sottoporre a valutazione e trattamento• Per la maggior parte delle linee guida la dose soglia di intervento � pari a 7,5

mg/die di prednisone, ma anche dosi comprese tra 2,5 e 7,5 mg di prednisone al giorno si associano ad un aumento significativo del rischio di frattura al pari della somministrazione nasale ed inalatoria di GLC comporta una riduzione della densit�minerale ossea.

• L’aumento del rischio di frattura � significativo dopo solo 3 mesi di terapia e si riduce rapidamente alla sua sospensione.

• La soglia di T-score lombare per la scelta dei pazienti da sottoporre a prevenzione e trattamento dell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi si colloca tra -1.5 e -1.0, in funzione della malattia di base, et� e della presumibile durata della terapia.

•• Il trattamento farmacologico di prevenzione dellIl trattamento farmacologico di prevenzione dell’’osteoporosi osteoporosi �� da raccomandare da raccomandare in soggetti di etin soggetti di et�� superiore a 50 anni, a prescindere dai valori superiore a 50 anni, a prescindere dai valori densitometricidensitometrici per per dosi prednisone equivalenti > 5 mg/dosi prednisone equivalenti > 5 mg/diedie..

OSTEOPOROSI DA GLUCOCORTICOIDITerapie con evidenza di efficaciacalcio e vitamina D

La supplementazione con 1.000 mg /die di Calcio e 500 UI di Vitamina D � in grado di prevenire la perdita di densit� minerale ossea da GLC (Livello 1b ). L’assunzione di metaboliti idrossilati non sembra fornire vantaggi aggiuntivi rispetto alla vitamina D. Tali supplementi debbono essere raccomandati, a tutti i pazienti in trattamento o in procinto di essere trattati con bisfosfonati(Raccomandazione di grado A).

bisfosfonati: alendronato, risedronato e acido zoledronico sono efficaci sia nella prevenzione sia nel trattamento dell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi (Livello 1a). La terapia con bisfosfonati � sicuramente da raccomandare nei casi selezionati (Raccomandazione di grado A).

Terapie con evidenza di efficaciacalcio e vitamina D

La supplementazione con 1.000 mg /die di Calcio e 500 UI di Vitamina D � in grado di prevenire la perdita di densit� minerale ossea da GLC (Livello 1b ). L’assunzione di metaboliti idrossilati non sembra fornire vantaggi aggiuntivi rispetto alla vitamina D. Tali supplementi debbono essere raccomandati, a tutti i pazienti in trattamento o in procinto di essere trattati con bisfosfonati(Raccomandazione di grado A).

bisfosfonati: alendronato, risedronato e acido zoledronico sono efficaci sia nella prevenzione sia nel trattamento dell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi (Livello 1a). La terapia con bisfosfonati � sicuramente da raccomandare nei casi selezionati (Raccomandazione di grado A).

OSTEOPOROSI DA GLUCOCORTICOIDI

Terapie con evidenza di efficaciaterapia ormonale sostitutiva (TOS):

in numerosi studi clinici di piccole dimensioni � emerso che la terapia ormonale sostitutiva � in grado di prevenire la perdita d’osso in donne postmenopausali in GLC (Livello 1b). Appare ragionevole prendere in considerazione la terapia ormonale sostitutiva sia nella donna che nell’uomo con ipogonadismo. (Raccomandazione di grado A).

teriparatide: in uno studio di confronto con alendronato, teriparatide � risultato pi�efficace in termini di variazioni densitometriche (end-point primario) ma anche di incidenza di nuove fratture vertebrali (end-point secondario). Il farmaco � prescrivibile a carico del SSN in nota 79 per pazienti con due fratture vertebrali moderate o una severa.

Terapie con evidenza di efficaciaterapia ormonale sostitutiva (TOS):

in numerosi studi clinici di piccole dimensioni � emerso che la terapia ormonale sostitutiva � in grado di prevenire la perdita d’osso in donne postmenopausali in GLC (Livello 1b). Appare ragionevole prendere in considerazione la terapia ormonale sostitutiva sia nella donna che nell’uomo con ipogonadismo. (Raccomandazione di grado A).

teriparatide: in uno studio di confronto con alendronato, teriparatide � risultato pi�efficace in termini di variazioni densitometriche (end-point primario) ma anche di incidenza di nuove fratture vertebrali (end-point secondario). Il farmaco � prescrivibile a carico del SSN in nota 79 per pazienti con due fratture vertebrali moderate o una severa.

Ca mammella e prostata e Osteoporosi

Per le donne con carcinoma della mammella che mantengono un’adeguata funzione ovarica dopo il trattamento per la neoplasia e per le donne in postmenopausa con oltre i 45 anni d’et� che non richiedono terapia ormonale o sono in trattamento adiuvante con tamoxifene, valgono le raccomandazioni indicate per la popolazione sana di pari et�.

Gli uomini in trattamento con analoghi del GNRH e le donne in trattamento adiuvante con inibitori dell’aromatasi sia esse in menopausa precoce indotta o in post-menopausa spontanea vanno indagate circa il loro profilo di rischio fratturativo

Terapia : farmaci di prima scelta, in assenza di evidenze derivanti dastudi specifici sono gli aminobisfosfonati e denosumab.Lo zoledronato (4mg ogni 6 mesi) se utilizzato all’inizio della terapia con inibitori dell’aromatasi o della soppressione ovarica rappresenta il bisfosfonato che ha dato i migliori risultati sull’incremento della BMD..Nel maschio con carcinoma della prostata il risedronato ma soprattutto l’acido zoledronico (4mg/anno) si sono dimostrati efficaci nel prevenire ed aumentare la BMD in corso di blocco androgenico.

Per le donne con carcinoma della mammella che mantengono un’adeguata funzione ovarica dopo il trattamento per la neoplasia e per le donne in postmenopausa con oltre i 45 anni d’et� che non richiedono terapia ormonale o sono in trattamento adiuvante con tamoxifene, valgono le raccomandazioni indicate per la popolazione sana di pari et�.

Gli uomini in trattamento con analoghi del GNRH e le donne in trattamento adiuvante con inibitori dell’aromatasi sia esse in menopausa precoce indotta o in post-menopausa spontanea vanno indagate circa il loro profilo di rischio fratturativo

Terapia : farmaci di prima scelta, in assenza di evidenze derivanti dastudi specifici sono gli aminobisfosfonati e denosumab.Lo zoledronato (4mg ogni 6 mesi) se utilizzato all’inizio della terapia con inibitori dell’aromatasi o della soppressione ovarica rappresenta il bisfosfonato che ha dato i migliori risultati sull’incremento della BMD..Nel maschio con carcinoma della prostata il risedronato ma soprattutto l’acido zoledronico (4mg/anno) si sono dimostrati efficaci nel prevenire ed aumentare la BMD in corso di blocco androgenico.

OSTEOPOROSI DA ALTRI FARMACI

Ciclosporina A � implicata nella perdita di massa ossea, ma il suo uso permette di effettuare terapie con dosaggio di glucocorticoidi pi� basso

Metotressato alle dosi utilizzate in oncologia sembra avere un effetto fortemente osteopenizzante, alle dosi utilizzate in reumatologia l’effetto � controverso anche perch� il suo uso consente spesso la riduzione della terapia corticosteroidea, che esercita effetti deleteri pi� accentuati.

Analoghi del GnRH somministrati in maniera non pulsatile (endometriosi, leiomiomiuterini e carcinoma prostatico), determinano ipogonadismo ipogonadotropo con importante perdita di massa ossea,reversibile con l’interruzione della terapia

Medrossiprogesterone acetato depot determina una inibizione della secrezione digonadotropine con soppressione della produzione ovarica di estrogeni

Anticonvulsivanti: Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina e Primidone riducono i livelli circolanti di 25 idrossivitamina D3, aumentando la sua clearence grazie all’induzione del citocromo P450 . Il rischio di frattura del femore in donne sottoposte a terapia con antiepilettici �doppio rispetto a quello delle donne che non fanno uso di tali molecole.

Ciclosporina A � implicata nella perdita di massa ossea, ma il suo uso permette di effettuare terapie con dosaggio di glucocorticoidi pi� basso

Metotressato alle dosi utilizzate in oncologia sembra avere un effetto fortemente osteopenizzante, alle dosi utilizzate in reumatologia l’effetto � controverso anche perch� il suo uso consente spesso la riduzione della terapia corticosteroidea, che esercita effetti deleteri pi� accentuati.

Analoghi del GnRH somministrati in maniera non pulsatile (endometriosi, leiomiomiuterini e carcinoma prostatico), determinano ipogonadismo ipogonadotropo con importante perdita di massa ossea,reversibile con l’interruzione della terapia

Medrossiprogesterone acetato depot determina una inibizione della secrezione digonadotropine con soppressione della produzione ovarica di estrogeni

Anticonvulsivanti: Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina e Primidone riducono i livelli circolanti di 25 idrossivitamina D3, aumentando la sua clearence grazie all’induzione del citocromo P450 . Il rischio di frattura del femore in donne sottoposte a terapia con antiepilettici �doppio rispetto a quello delle donne che non fanno uso di tali molecole.

OSTEOPOROSI DA ALTRI FARMACI

Tiroxina a dosi soppressive l’ormone tireostimolante (TSH) causa un incremento delriassorbimento osseo ed un aumento del rischio di fratture.

Diuretici dell’ansa possono stimolare la calciuresi e quindi sono potenzialmente osteopenizzanti. I diuretici tiazidici hanno l’effetto opposto sulla escrezione di calcio urinario ed il loro uso cronico � stato associato ad una riduzione del rischio di fratture osteoporotiche.

Eparina esercita un effetto negativo diretto sul metabolismo osseo con apparente aumento del rischio di frattura. Questo effetto negativo non compare con l’uso di eparina a basso peso molecolare.

Chelanti del fosforo a base di alluminio ad alte dosi e per periodi prolungati possono contribuire allo sviluppo di malattia adinamica dell'osso, osteomalacia e aumento del rischio di frattura nei pazienti con malattia renale

Orlistat interferisce con l’assorbimento dei grassi a livello intestinale e potenzialmente pu� ridurre l’assorbimento di vitamina D o altre vitamine liposolubili.

Farmaci retrovirali tutti si associano ad un peggioramento del trofismo osseo.

Tiroxina a dosi soppressive l’ormone tireostimolante (TSH) causa un incremento delriassorbimento osseo ed un aumento del rischio di fratture.

Diuretici dell’ansa possono stimolare la calciuresi e quindi sono potenzialmente osteopenizzanti. I diuretici tiazidici hanno l’effetto opposto sulla escrezione di calcio urinario ed il loro uso cronico � stato associato ad una riduzione del rischio di fratture osteoporotiche.

Eparina esercita un effetto negativo diretto sul metabolismo osseo con apparente aumento del rischio di frattura. Questo effetto negativo non compare con l’uso di eparina a basso peso molecolare.

Chelanti del fosforo a base di alluminio ad alte dosi e per periodi prolungati possono contribuire allo sviluppo di malattia adinamica dell'osso, osteomalacia e aumento del rischio di frattura nei pazienti con malattia renale

Orlistat interferisce con l’assorbimento dei grassi a livello intestinale e potenzialmente pu� ridurre l’assorbimento di vitamina D o altre vitamine liposolubili.

Farmaci retrovirali tutti si associano ad un peggioramento del trofismo osseo.

La densitometria ossea

- L’indagine densitometrica misura in modo abbastanza accurato e preciso la massa ossea espressa come densit� minerale (Bone Mineral Density o BMD = g/cm2 di superficie ossea proiettata).

- La BMD � responsabile della resistenza meccanica dell’osso per il 60-80% .- Per L’OMS, lo strumento di valutazione della densit� minerale � il

densitometro a doppio raggio x (DXA) . La misura della densit� � espressa in T score( numero di deviazioni standard rispetto al valore di picco di massa ossea di adulti sani dello stesso sesso) della densit� minerale, raffrontata a quella media di soggetti adulti sani dello stesso sesso

- � stato osservato che il rischio di frattura inizia ad aumentare in maniera esponenziale con valori densitometrici di T-score < -2.5 SD che, secondo l’OMS, rappresenta la soglia per diagnosticare la presenza di osteoporosi.

- L’indagine densitometrica misura in modo abbastanza accurato e preciso la massa ossea espressa come densit� minerale (Bone Mineral Density o BMD = g/cm2 di superficie ossea proiettata).

- La BMD � responsabile della resistenza meccanica dell’osso per il 60-80% .- Per L’OMS, lo strumento di valutazione della densit� minerale � il

densitometro a doppio raggio x (DXA) . La misura della densit� � espressa in T score( numero di deviazioni standard rispetto al valore di picco di massa ossea di adulti sani dello stesso sesso) della densit� minerale, raffrontata a quella media di soggetti adulti sani dello stesso sesso

- � stato osservato che il rischio di frattura inizia ad aumentare in maniera esponenziale con valori densitometrici di T-score < -2.5 SD che, secondo l’OMS, rappresenta la soglia per diagnosticare la presenza di osteoporosi.

Diagnosi densitometrica

La BMD normale � definita da un T-score compreso fra +2,5 e -1,0 (la BMD del paziente, si colloca cio� fra 2,5 DS (deviazioni standard) sopra la media e 1 DS sotto la media di un giovane adulto sano dello stesso sesso.

L’osteopenia (bassa BMD) � definita ad un T-score compreso tra -1,0 e -2,5 DS.

L’osteoporosi � definita da un T-score inferiore a -2,5 DS.

L’osteoporosi conclamata � definita da un T-score inferiore a -2,5 DS dalla contemporanea presenza di una o pi� fratture da fragilit�.

La BMD normale � definita da un T-score compreso fra +2,5 e -1,0 (la BMD del paziente, si colloca cio� fra 2,5 DS (deviazioni standard) sopra la media e 1 DS sotto la media di un giovane adulto sano dello stesso sesso.

L’osteopenia (bassa BMD) � definita ad un T-score compreso tra -1,0 e -2,5 DS.

L’osteoporosi � definita da un T-score inferiore a -2,5 DS.

L’osteoporosi conclamata � definita da un T-score inferiore a -2,5 DS dalla contemporanea presenza di una o pi� fratture da fragilit�.

DEXA: capacit� predittiva del rischio di frattura

Intervallo tra le rilevazioni

La perdita annua di massa ossea nelle donne in postmenopausa � dello 0.5-2% e la maggior parte delle terapie incrementano la BMD dell’1-6% all’anno. Queste variazioni vanno commisurate con il cosiddetto “least-significant change” (LSC) ovvero con la variazione minima rilevabile dalla tecnica utilizzata non attribuibile all’errore della misura. Il LTD pu� variare a seconda del sito e tecnica dal 2 al 4% per cui un controllo dell’indagine �generalmente giustificato solo dopo 1,5-2 anni e comunque mai prima diun anno.

La perdita annua di massa ossea nelle donne in postmenopausa � dello 0.5-2% e la maggior parte delle terapie incrementano la BMD dell’1-6% all’anno. Queste variazioni vanno commisurate con il cosiddetto “least-significant change” (LSC) ovvero con la variazione minima rilevabile dalla tecnica utilizzata non attribuibile all’errore della misura. Il LTD pu� variare a seconda del sito e tecnica dal 2 al 4% per cui un controllo dell’indagine �generalmente giustificato solo dopo 1,5-2 anni e comunque mai prima diun anno.

Diagnosi clinica

La diagnosi densitometrica pu� essere tradotta in diagnosi clinica solo dopo una valutazione

clinica differenziale tra forme primitive e secondarie .

La diagnosi La diagnosi densitometricadensitometrica pu� essere tradotta pu� essere tradotta in diagnosi clinica solo dopo una valutazione in diagnosi clinica solo dopo una valutazione

clinica differenziale tra forme primitive e clinica differenziale tra forme primitive e secondarie .secondarie .

DIAGNOSI BIOUMORALE

Esami di IÄ Livello- VES- Emocromo completo- Protidemia frazionata- Calcemia- Fosforemia- Fosfatasi alcalina totale- Creatininemia- Calciuria 24h

La normalit� dei semplici esami bioumorali di IÄ livello esclude nel 90% dei casi altre malattie o forme di osteoporosi secondaria (Raccomandazione di grado A)

Esami di IÄ Livello- VES- Emocromo completo- Protidemia frazionata- Calcemia- Fosforemia- Fosfatasi alcalina totale- Creatininemia- Calciuria 24h

La normalit� dei semplici esami bioumorali di IÄ livello esclude nel 90% dei casi altre malattie o forme di osteoporosi secondaria (Raccomandazione di grado A)

Esami di IIÄ Livello- Calcio ionizzato- TSH- Paratormone sierico- 25-OH-vitamina D sierica- Cortisolemia dopo test di

soppressione overnight con 1 mg di desametasone

- Testosterone totale nei maschi- Immunofissazione sierica e/o

urinaria- Anticorpi anti-transglutaminasi- Esami specifici per patologie

associate (es.: ferritina, triptasi, ecc.)

Esami di IIÄ Livello- Calcio ionizzato- TSH- Paratormone sierico- 25-OH-vitamina D sierica- Cortisolemia dopo test di

soppressione overnight con 1 mg di desametasone

- Testosterone totale nei maschi- Immunofissazione sierica e/o

urinaria- Anticorpi anti-transglutaminasi- Esami specifici per patologie

associate (es.: ferritina, triptasi, ecc.)

Marcatori specifici del turnover osseo

Valori superiori alla norma indicano un’accelerata perdita di massa ossea o l’esistenza di altre patologie scheletriche primitive o secondarie. Nelle donne anziane od in postmenopausa possono essere utili per stimare il rischio di frattura [Livello 2], anche indipendentemente dalla BMD. Vengono generalmente utilizzati per valutare il rischio di frattura e per monitorare la terapia. L’ampia variabilit� biologica e di dosaggio rende ancora tali esami non utilizzabili per una valutazione clinica routinaria.

Valori superiori alla norma indicano un’accelerata perdita di massa ossea o l’esistenza di altre patologie scheletriche primitive o secondarie. Nelle donne anziane od in postmenopausa possono essere utili per stimare il rischio di frattura [Livello 2], anche indipendentemente dalla BMD. Vengono generalmente utilizzati per valutare il rischio di frattura e per monitorare la terapia. L’ampia variabilit� biologica e di dosaggio rende ancora tali esami non utilizzabili per una valutazione clinica routinaria.

markers di neoformazione• isoenzima osseo della fosfatasi

alcalina,• osteocalcina, • propeptidi del procollagene di tipo I

markers di neoformazione• isoenzima osseo della fosfatasi

alcalina,• osteocalcina, • propeptidi del procollagene di tipo I

markers di riassorbimento• piridinolina, • desossipiridinolina, • telopeptidi N o C terminali del

collagene di tipo I

markers di riassorbimento• piridinolina, • desossipiridinolina, • telopeptidi N o C terminali del

collagene di tipo I

Diagnosi di frattura vertebraleNÄ di precedenti fratture verebrali e Rischio di recidiva

NevittNevitt etet al. al. BoneBone, 1999, 1999

0

5

10

15

20

25

30

35

0 1 2 3–4 5+Numero di precedenti fratture vertebraliNumero di precedenti fratture vertebrali

OddsOdds ratioratio

1.94.2

5.6

16.4

Morfometria vertebrale

RMN e QCT spinale

Il ricorso alla RM nella diagnosi strumentale delle fratture vertebrali da fragilit� trova indicazione quando le fratture interessano pi�vertebre in quanto consente di distinguere le fratture recenti da quelle vecchie ed individuare quelle vertebre, ancora non deformate, ma nelle quali pu� essere imminente il cedimento strutturale (alterazioni del segnale in T2 e STIR dovuto all’edema osseo).

L’indagine mediante TC nelle fratture vertebrali da osteoporosi andrebbe sempre eseguita a completamento di quanto rilevato allaRM allorquando sussistano dubbi su una diversa natura della lesione ossea. Con la TC � possibile, studiare nel dettaglio la frattura vertebrale ottenendo informazioni sull’eventuale dislocazione di frammenti ossei nel canale midollare o sulla presenza di lesioni osteolitiche (angiomi, metastasi, ecc.) che abbiano favorito il cedimento strutturale.

Il ricorso alla RM nella diagnosi strumentale delle fratture vertebrali da fragilit� trova indicazione quando le fratture interessano pi�vertebre in quanto consente di distinguere le fratture recenti da quelle vecchie ed individuare quelle vertebre, ancora non deformate, ma nelle quali pu� essere imminente il cedimento strutturale (alterazioni del segnale in T2 e STIR dovuto all’edema osseo).

L’indagine mediante TC nelle fratture vertebrali da osteoporosi andrebbe sempre eseguita a completamento di quanto rilevato allaRM allorquando sussistano dubbi su una diversa natura della lesione ossea. Con la TC � possibile, studiare nel dettaglio la frattura vertebrale ottenendo informazioni sull’eventuale dislocazione di frammenti ossei nel canale midollare o sulla presenza di lesioni osteolitiche (angiomi, metastasi, ecc.) che abbiano favorito il cedimento strutturale.

Soglia di intervento

I provvedimenti non farmacologici (dieta, attivit� fisica) o la eliminazione di fattori di rischio modificabili (fumo, igiene di vita) dovrebbero essere raccomandati a tutti.

L’utilizzo di farmaci specifici � condizionato dalla valutazione del rapporto rischio/beneficio.

I valori del T-score della BMD, utilizzati dall’OMS per stabilire soglie diagnostiche (presenza di osteoporosi per T-score < -2.5) sono ancora ampiamente utilizzati anche come soglia di intervento farmacologico; ad esempio: <-2.0 negli USA e < -2.5 in generale in Europa.

L’utilizzo della soglia diagnostica ai fini della identificazione della soglia di intervento non appare accettabile. Il rischio di frattura, espresso solo dal dato densitometrico, ignora altri importanti fattori che concorrono a determinare il rischio fratturativo, indipendentemente dalla BMD, come l’et�, la terapia cortisonica, il fumo, la magrezza, ecc., chiamati in generale “fattori di rischio clinici”.

I provvedimenti non farmacologici (dieta, attivit� fisica) o la eliminazione di fattori di rischio modificabili (fumo, igiene di vita) dovrebbero essere raccomandati a tutti.

L’utilizzo di farmaci specifici � condizionato dalla valutazione del rapporto rischio/beneficio.

I valori del T-score della BMD, utilizzati dall’OMS per stabilire soglie diagnostiche (presenza di osteoporosi per T-score < -2.5) sono ancora ampiamente utilizzati anche come soglia di intervento farmacologico; ad esempio: <-2.0 negli USA e < -2.5 in generale in Europa.

L’utilizzo della soglia diagnostica ai fini della identificazione della soglia di intervento non appare accettabile. Il rischio di frattura, espresso solo dal dato densitometrico, ignora altri importanti fattori che concorrono a determinare il rischio fratturativo, indipendentemente dalla BMD, come l’et�, la terapia cortisonica, il fumo, la magrezza, ecc., chiamati in generale “fattori di rischio clinici”.

La stima del rischio e della soglia di intervento farmacologico debbono basarsi sia sul valore densitometrico che su fattori di rischio clinico.

Esistono on line due algorimi predittivi del rischio di frattura – il FRAX (http://www.shef.ac.uk/FRAX) valuta che includono variabili

dicotomiche di rischio clinico (pregresse fratture diverse da femore e colonna; presenza di artrite reumatoide o altre connettiviti) e graduate (fumo, dose di cortisonico)

– il DEFRA (http://defra-osteoporosi.it) in grado di calcolare la soglia individuale di rischio valutando i pi� comuni cause di osteoporosi

Fattori di rischio come la storia di precedenti fratture osteoporotiche o la terapia cortisonica cronica per dosi > 5mg/die, prednisone equivalenti, sono associati ad un rischio di frattura cos� elevato che la decisione di avviare una terapia farmacologica pu� prescindere dai valori densitometrici.

La stima del rischio e della soglia di intervento farmacologico debbono basarsi sia sul valore densitometrico che su fattori di rischio clinico.

Esistono on line due algorimi predittivi del rischio di frattura – il FRAX (http://www.shef.ac.uk/FRAX) valuta che includono variabili

dicotomiche di rischio clinico (pregresse fratture diverse da femore e colonna; presenza di artrite reumatoide o altre connettiviti) e graduate (fumo, dose di cortisonico)

– il DEFRA (http://defra-osteoporosi.it) in grado di calcolare la soglia individuale di rischio valutando i pi� comuni cause di osteoporosi

Fattori di rischio come la storia di precedenti fratture osteoporotiche o la terapia cortisonica cronica per dosi > 5mg/die, prednisone equivalenti, sono associati ad un rischio di frattura cos� elevato che la decisione di avviare una terapia farmacologica pu� prescindere dai valori densitometrici.

Soglia di intervento

Soglia di intervento

Il trattamento farmacologico si � dimostrato cost-effective nei soggetti con:

1. Pregresse fratture osteoporotiche 2. Trattamento cortisonico cronico3. Rischio di frattura a 10 anni > 20%

Kanis et al Osteoporosis Int 2004

TRATTAMENTO DELL’OSTEOPOROSI

La supplementazione con vitamina D (vitamina D2 o D3) si �rivelata utile persino in prevenzione primaria tra gli anziani (Livello 1 A; Raccomandazione grado A).

La dose di vitamina D consigliata viene espressa come posologia giornaliera. Tuttavia, a parit� di dose cumulativa, la vitamina D pu� anche essere somministrata con boli settimanali o mensili. Il ricorso a boli annuali � stato messo in discussione da un recente studio condotto in Australia, per cui si raccomanda che i boli di vitamina D non superino mai le 100-300 mila UI.

La vitamina D va normalmente somministrata per via orale, limitando l’utilizzo della via intramuscolare ai pazienti con severe sindromi da malassorbimento.

La supplementazione con vitamina D (vitamina D2 o D3) si �rivelata utile persino in prevenzione primaria tra gli anziani (Livello 1 A; Raccomandazione grado A).

La dose di vitamina D consigliata viene espressa come posologia giornaliera. Tuttavia, a parit� di dose cumulativa, la vitamina D pu� anche essere somministrata con boli settimanali o mensili. Il ricorso a boli annuali � stato messo in discussione da un recente studio condotto in Australia, per cui si raccomanda che i boli di vitamina D non superino mai le 100-300 mila UI.

La vitamina D va normalmente somministrata per via orale, limitando l’utilizzo della via intramuscolare ai pazienti con severe sindromi da malassorbimento.

Trattamento dell’insufficienza di vitamina D

L’obbiettivo della terapia della carenza e dell’insufficienza di vitamina D � di ripristinare normali livelli sierici e quindi dei depositi di 25(OH)D, in tempi brevi. La dose cumulativa da somministrare nel giro di alcune settimane pu� variare in funzione della gravit� della carenza e della massa corporea. Il valore di 25(OH)D rilevato al momento dell’identificazione dello stato carenziale o di insufficienza pu� essere ritenuto un buon indicatore del fabbisogno.

La dose indicata nella tabella dovr� essere somministrata in dose refratte nell’arco di 1-3 mesi; ad esempio ricorrendo a dosi giornaliere di 5-10.000 UI (o corrispondenti settimanali).

Nei soggetti carenti o persistentemente a rischio per carenza pu� essere opportuno un controllo della 25(OH)D sierica dopo 3-6 mesi.

L’obbiettivo della terapia della carenza e dell’insufficienza di vitamina D � di ripristinare normali livelli sierici e quindi dei depositi di 25(OH)D, in tempi brevi. La dose cumulativa da somministrare nel giro di alcune settimane pu� variare in funzione della gravit� della carenza e della massa corporea. Il valore di 25(OH)D rilevato al momento dell’identificazione dello stato carenziale o di insufficienza pu� essere ritenuto un buon indicatore del fabbisogno.

La dose indicata nella tabella dovr� essere somministrata in dose refratte nell’arco di 1-3 mesi; ad esempio ricorrendo a dosi giornaliere di 5-10.000 UI (o corrispondenti settimanali).

Nei soggetti carenti o persistentemente a rischio per carenza pu� essere opportuno un controllo della 25(OH)D sierica dopo 3-6 mesi.

TRATTAMENTO DELL’OSTEOPOROSI

Apporto di calcio L’introito medio giornaliero di calcio nella popolazione italiana risulta insufficiente, specie in et� senile. Con la somministrazione di solo calcio (con un introito giornaliero complessivo di 1200 mg o pi�) � stata riportata una lieve riduzione del rischio di fratture, in particolare negli anziani, La sola supplementazione con calcio si � dimostrata capace di produrre modesti incrementi densitometrici in soggetti con apporto carente ed in menopausa da oltre 5 anni. Rischi: calcolosi renale (con supplementi non con dieta) ipotetico incremento del rischio cardio-vascolare

Si raccomanda pertanto di tentare sempre di garantire un apportoadeguato di calcio con la dieta ricorrendo ai supplementi solo quando ci� non risulti possibile e solo sino al raggiungimento del fabbisogno giornaliero (Livello 2; Raccomandazione grado A) .

Apporto di calcio L’introito medio giornaliero di calcio nella popolazione italiana risulta insufficiente, specie in et� senile. Con la somministrazione di solo calcio (con un introito giornaliero complessivo di 1200 mg o pi�) � stata riportata una lieve riduzione del rischio di fratture, in particolare negli anziani, La sola supplementazione con calcio si � dimostrata capace di produrre modesti incrementi densitometrici in soggetti con apporto carente ed in menopausa da oltre 5 anni. Rischi: calcolosi renale (con supplementi non con dieta) ipotetico incremento del rischio cardio-vascolare

Si raccomanda pertanto di tentare sempre di garantire un apportoadeguato di calcio con la dieta ricorrendo ai supplementi solo quando ci� non risulti possibile e solo sino al raggiungimento del fabbisogno giornaliero (Livello 2; Raccomandazione grado A) .

TRATTAMENTO DELL’OSTEOPOROSI

La supplementazione con vitamina D (vitamina D2 o D3) si �rivelata utile persino in prevenzione primaria tra gli anziani (Livello 1 A; Raccomandazione grado A).

La dose di vitamina D consigliata viene espressa come posologia giornaliera. Tuttavia, a parit� di dose cumulativa, la vitamina D pu� anche essere somministrata con boli settimanali o mensili. Il ricorso a boli annuali � stato messo in discussione da un recente studio condotto in Australia, per cui si raccomanda che i boli di vitamina D non superino mai le 100-300 mila UI.

La vitamina D va normalmente somministrata per via orale, limitando l’utilizzo della via intramuscolare ai pazienti con severe sindromi da malassorbimento.

La supplementazione con vitamina D (vitamina D2 o D3) si �rivelata utile persino in prevenzione primaria tra gli anziani (Livello 1 A; Raccomandazione grado A).

La dose di vitamina D consigliata viene espressa come posologia giornaliera. Tuttavia, a parit� di dose cumulativa, la vitamina D pu� anche essere somministrata con boli settimanali o mensili. Il ricorso a boli annuali � stato messo in discussione da un recente studio condotto in Australia, per cui si raccomanda che i boli di vitamina D non superino mai le 100-300 mila UI.

La vitamina D va normalmente somministrata per via orale, limitando l’utilizzo della via intramuscolare ai pazienti con severe sindromi da malassorbimento.

Bisfosfonati

Composti sintetici in grado di fissarsi elettivamente sulle superfici ossee sottoposte a rimodellamento, dove bloccano l’attivit� osteoclastica con un meccanismo d’azione diverso in funzione della presenza o meno di un gruppo aminico.

Etidronato e clodronato, nelle donne in menopausa aumentano la densit�vertebrale e mantengono stabile quella a livello del collo femorale (livello 1), sono da considerarsi farmaci di seconda scelta che hanno trovato utilizzo specie nella prevenzione primaria per il loro minor costo

Composti sintetici in grado di fissarsi elettivamente sulle superfici ossee sottoposte a rimodellamento, dove bloccano l’attivit� osteoclastica con un meccanismo d’azione diverso in funzione della presenza o meno di un gruppo aminico.

Etidronato e clodronato, nelle donne in menopausa aumentano la densit�vertebrale e mantengono stabile quella a livello del collo femorale (livello 1), sono da considerarsi farmaci di seconda scelta che hanno trovato utilizzo specie nella prevenzione primaria per il loro minor costo

R 2 = -CH 3 EtidronatoR 2 = -Cl Clodronato

R 2 = - - - NH 2 Alendronato -RisedronatoIbandronato - Zoledronato

O OP

OH

R1

C

OH

P

OH

OH

R2

R 1 = OH

Aminobisfosfonati

Alendronato e risedronato, assunti per tre anni aumentano la densit� ossea vertebrale in del 10% e 6%., riducono del 40-50% l’incidenza di fratture vertebrali, non vert e femorali, efficaci anche nel ridurre le fratture vertebrali nell’osteoporosi cortisonica.

Ibandronato, studi di registrazione con dosaggio di 2.5 mg/die, commercializzato ad un dosaggio di 150 mg/mese o 3 mg I.V./ 3 mesi, a questa posologia in grado di ridurre il rischio di fratture non-vertebrali.

Zoledronato (5 mg/i.v./anno) riduce il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e di femore, riduce il rischio di nuove fratture cliniche quando somministrato 2 settimane dopo una frattura di femore, riduce la mortalit�globale in tali soggetti.

Tutti registrati per il trattamento dell’osteoporosi maschile.

Alendronato e risedronato, assunti per tre anni aumentano la densit� ossea vertebrale in del 10% e 6%., riducono del 40-50% l’incidenza di fratture vertebrali, non vert e femorali, efficaci anche nel ridurre le fratture vertebrali nell’osteoporosi cortisonica.

Ibandronato, studi di registrazione con dosaggio di 2.5 mg/die, commercializzato ad un dosaggio di 150 mg/mese o 3 mg I.V./ 3 mesi, a questa posologia in grado di ridurre il rischio di fratture non-vertebrali.

Zoledronato (5 mg/i.v./anno) riduce il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e di femore, riduce il rischio di nuove fratture cliniche quando somministrato 2 settimane dopo una frattura di femore, riduce la mortalit�globale in tali soggetti.

Tutti registrati per il trattamento dell’osteoporosi maschile.

O OP

OH

R1

C

OH

P

OH

OH

R2

Aminobisfosfonati Meccanismo d’azione

HMG Co-A

Mevalonato

Farnesil -PP

Isoprenilazione(Geranilgeranilazione)

AminoBisf.

Geranilgeranil -PP

BPBP BPBP

BPBP BPBP BPBP

Lining Cell OsteoclastaAttivo

OsteoclastaInattivo

OsteoclastaIn Apoptosi

Bisfosfonati durata della terapia

La durata ottimale non � stata ancora stabilita. Dopo i primi 5 anni di trattamento la prosecuzione della terapia deve essere rivalutata periodicamente in ogni paziente in funzione del rapporto rischio/beneficio. Pazienti a basso rischio di frattura:si raccomanda

sospensione del trattamento per 12-24 mesi Pazienti ad alto rischio di frattura (T-score al femore <-

2,5 oppure con pregresse fratture vertebrali e T-score al femore inferiore a -2): Si raccomanda prosecuzione del trattamento sino a 10 anni (durata massima del trattamento sino ad ora indagata)

La durata ottimale non � stata ancora stabilita. Dopo i primi 5 anni di trattamento la prosecuzione della terapia deve essere rivalutata periodicamente in ogni paziente in funzione del rapporto rischio/beneficio. Pazienti a basso rischio di frattura:si raccomanda

sospensione del trattamento per 12-24 mesi Pazienti ad alto rischio di frattura (T-score al femore <-

2,5 oppure con pregresse fratture vertebrali e T-score al femore inferiore a -2): Si raccomanda prosecuzione del trattamento sino a 10 anni (durata massima del trattamento sino ad ora indagata)

Risposta di fase acuta: quadro clinico simil-influenzale della durata di 1-3 giorni e caratterizzato da febbre e dolori muscolo-scheletrici diffusi associato alla somministrazione di amino-bisfosfonati i.v. o bisfosfonati orali a dosi elevate. Nei rari casi in cui la sindrome � pi� accentuata e protratta pu� essere consigliabile per 2-3 giorni la terapia steroidea.

Risposta di fase acuta: quadro clinico simil-influenzale della durata di 1-3 giorni e caratterizzato da febbre e dolori muscolo-scheletrici diffusi associato alla somministrazione di amino-bisfosfonati i.v. o bisfosfonati orali a dosi elevate. Nei rari casi in cui la sindrome � pi� accentuata e protratta pu� essere consigliabile per 2-3 giorni la terapia steroidea.

Bisfosfonati effetti avversi

Bisfosfonati effetti avversi

Tollerabilit� gastro-intestinale:

gli amino-bisfosfonati assunti per os possono causare erosioni esofagee anche severe. L’osservanza delle norme di assunzione del farmaco e le formulazioni a dosaggio settimanale o mensile, hanno ridotto l’incidenza di questi effetti collaterali.

Tollerabilit� gastro-intestinale:

gli amino-bisfosfonati assunti per os possono causare erosioni esofagee anche severe. L’osservanza delle norme di assunzione del farmaco e le formulazioni a dosaggio settimanale o mensile, hanno ridotto l’incidenza di questi effetti collaterali.

Bisfosfonati effetti avversiOsteonecrosi delle ossa del cavo orale (ONJ)(osteomielite da Actinomiceti.)

Cofattore :intervento chirurgico sul cavo orale con esposizione ossea. Frequenza: rara (sino al 1% in oncologia con dosi decine di volte superiori) Prevenzione: 1)regolare igiene orale

2) antisettici locali e antibiotici (es:amoxicillina-ac. clavulanico e metronidazolo) nei giorni antecedenti e 5-6 gg dopo l’intervento

3)sospensione del bisfosfonato ( 2 settimane prima e dopo interv.) non necessaria ed ininfluente per il trattamento dell’osteoporosi.

Documento di consenso SIOMMMS e l’ANDI “Raccomandazioni relative all’osteonecrosi della mascella/mandibola associata a terapia con bisfosfonati in pazienti con osteoporosi in terapia con bisfosfonati”, disponibile sul sito della Societ� (www.siommms.it).

Osteonecrosi delle ossa del cavo orale (ONJ)(osteomielite da Actinomiceti.)

Cofattore :intervento chirurgico sul cavo orale con esposizione ossea. Frequenza: rara (sino al 1% in oncologia con dosi decine di volte superiori) Prevenzione: 1)regolare igiene orale

2) antisettici locali e antibiotici (es:amoxicillina-ac. clavulanico e metronidazolo) nei giorni antecedenti e 5-6 gg dopo l’intervento

3)sospensione del bisfosfonato ( 2 settimane prima e dopo interv.) non necessaria ed ininfluente per il trattamento dell’osteoporosi.

Documento di consenso SIOMMMS e l’ANDI “Raccomandazioni relative all’osteonecrosi della mascella/mandibola associata a terapia con bisfosfonati in pazienti con osteoporosi in terapia con bisfosfonati”, disponibile sul sito della Societ� (www.siommms.it).

Fratture sub-trocanteriche (stress-fracture):

fratture atipiche (trasversali) sub-trocanteriche femorali dopo anni di trattamento. L’incidenza � molto bassa collegata alla durata della terapia.

Fratture sub-trocanteriche (stress-fracture):

fratture atipiche (trasversali) sub-trocanteriche femorali dopo anni di trattamento. L’incidenza � molto bassa collegata alla durata della terapia.

Bisfosfonati effetti avversi

TRATTAMENTO DELL’OSTEOPOROSI: INTERVENTI NON FARMACOLOGICI

Attivit� fisica. L’impatto di tali programmi appare variare in funzione della frequenza, durata, intensit� del programma, dell’et� di inizio.

I tipi di attivit� fisica sono classificabili fondamentalmente in due categorie:1. attivit� aerobica o d’impatto o comportanti carico (es. jogging, calcio, pallacanestro, pallavolo, baseball, sport con la racchetta, ginnastica)2. attivit� di resistenza o di forza (pesistica, body building, nuoto, bicicletta o cyclette, uso di strumenti per esercizi statici). Il beneficio maggiore � stato riportato sulla colonna vertebrale e con gli esercizi d’impatto (Livello 1).

Interventi sul rischio di caduta. Esercizi personalizzati di rinforzo muscolare e di rieducazione all’equilibrio ed alla deambulazione, hanno mostrato di ridurre negli anziani sia il rischio di cadute (Livello 1A) insieme a test di valutazione individuale delle condizioni di rischio di caduta associati a raccomandazioni sulla loro prevenzione (Livello 2A).

Una strategia di prevenzione delle cadute in soggetti anziani che includa un adeguato apporto di vitamina D, esercizi fisici ed educazione sui rischi domestici � altamente raccomandabile (Raccomandazione di grado A).

Attivit� fisica. L’impatto di tali programmi appare variare in funzione della frequenza, durata, intensit� del programma, dell’et� di inizio.

I tipi di attivit� fisica sono classificabili fondamentalmente in due categorie:1. attivit� aerobica o d’impatto o comportanti carico (es. jogging, calcio, pallacanestro, pallavolo, baseball, sport con la racchetta, ginnastica)2. attivit� di resistenza o di forza (pesistica, body building, nuoto, bicicletta o cyclette, uso di strumenti per esercizi statici). Il beneficio maggiore � stato riportato sulla colonna vertebrale e con gli esercizi d’impatto (Livello 1).

Interventi sul rischio di caduta. Esercizi personalizzati di rinforzo muscolare e di rieducazione all’equilibrio ed alla deambulazione, hanno mostrato di ridurre negli anziani sia il rischio di cadute (Livello 1A) insieme a test di valutazione individuale delle condizioni di rischio di caduta associati a raccomandazioni sulla loro prevenzione (Livello 2A).

Una strategia di prevenzione delle cadute in soggetti anziani che includa un adeguato apporto di vitamina D, esercizi fisici ed educazione sui rischi domestici � altamente raccomandabile (Raccomandazione di grado A).

DENOSUMABAnticorpo monoclonale umanizzato in grado di neutralizzare il RANKL la cui neutralizzazione blocca il reclutamento e sopravvivenza degli osteoclasti. Somministrato sotto-cute determina l’abbattimento quasi completo del riassorbimento osseo osteoclastico. Rispetto ai bisfosfonati

a) selettivo per osteoclasti b)l’effetto cessa immediatamente alla scomparsa dal circolo del farmaco; c) l’azione uniforme su tutte le strutture scheletriche a prescindere dal

turnover osseo (maggior attivit� farmacologica sull’osso corticale).

Gli incrementi densitometrici sono superiori a quelli osservati con i pi�potenti bisfosfonati, specie a acrico del tessuto corticaleL’efficacia anti-fratturativa � stata documentata per vertebre (-67%) e femore (-40%) ed in generale per siti non-vertebrali.

Anticorpo monoclonale umanizzato in grado di neutralizzare il RANKL la cui neutralizzazione blocca il reclutamento e sopravvivenza degli osteoclasti. Somministrato sotto-cute determina l’abbattimento quasi completo del riassorbimento osseo osteoclastico. Rispetto ai bisfosfonati

a) selettivo per osteoclasti b)l’effetto cessa immediatamente alla scomparsa dal circolo del farmaco; c) l’azione uniforme su tutte le strutture scheletriche a prescindere dal

turnover osseo (maggior attivit� farmacologica sull’osso corticale).

Gli incrementi densitometrici sono superiori a quelli osservati con i pi�potenti bisfosfonati, specie a acrico del tessuto corticaleL’efficacia anti-fratturativa � stata documentata per vertebre (-67%) e femore (-40%) ed in generale per siti non-vertebrali.

DENOSUMAB

Indicazioni: osteoporosi post menopausale terapia dell’osteoporosi da deprivazione androgenica per il trattamento del carcinoma prostatico.Posologia: 60 mg sotto-cute ogni 6 mesi comporta i maggiori Effetti avversi attesi: ONJ, fratture atipiche, infezioni (specie cutanee).AIFA ha imposto scheda di farmacovigilanza e limiti alla rimborsabilit� del farmaco:coesistenza di pregresse fratture vertebrali e/o femorali + et� > 70 anni + BMD femorale T score < -3.0 con fattori di rischio).

Indicazioni: osteoporosi post menopausale terapia dell’osteoporosi da deprivazione androgenica per il trattamento del carcinoma prostatico.Posologia: 60 mg sotto-cute ogni 6 mesi comporta i maggiori Effetti avversi attesi: ONJ, fratture atipiche, infezioni (specie cutanee).AIFA ha imposto scheda di farmacovigilanza e limiti alla rimborsabilit� del farmaco:coesistenza di pregresse fratture vertebrali e/o femorali + et� > 70 anni + BMD femorale T score < -3.0 con fattori di rischio).

PARATORMONEFrammento 1-34 (teriparatide) e la molecola intatta 1-84 (non pi� disponibile in Italia) .La somministrazione quotidiana sottocute determina dopo 18 mesi di terapia incrementi della BMD della colonna rispettivamente di 9.7% e 6.5% .

Entrambi i farmaci riducono drasticamente il rischio di fratture vertebrali;Per il loro elevato costo sono riservati ai pazienti a pi� elevato rischio:• 3 fratture da fragilit� (vertebrali e femorali) •“non -responsivi” ai farmaci anti -riassorbitivi (estrogeni, SERM o bisfosfonati) •pazienti in terapia cortisonica cronica (Teriparatide) con due fratture vertebrali moderate o una severa.

Con entrambi i farmaci non si devono superare i 24 mesi di trattamento e nell’arco della vita.

Frammento 1-34 (teriparatide) e la molecola intatta 1-84 (non pi� disponibile in Italia) .La somministrazione quotidiana sottocute determina dopo 18 mesi di terapia incrementi della BMD della colonna rispettivamente di 9.7% e 6.5% .

Entrambi i farmaci riducono drasticamente il rischio di fratture vertebrali;Per il loro elevato costo sono riservati ai pazienti a pi� elevato rischio:• 3 fratture da fragilit� (vertebrali e femorali) •“non -responsivi” ai farmaci anti -riassorbitivi (estrogeni, SERM o bisfosfonati) •pazienti in terapia cortisonica cronica (Teriparatide) con due fratture vertebrali moderate o una severa.

Con entrambi i farmaci non si devono superare i 24 mesi di trattamento e nell’arco della vita.

RANELATO DI STRONZIO

La componente attiva del farmaco � rappresentata dallo stronzio che si adsorbe in maniera labile ai cristalli di idrossiapatite dell’osso. Il meccanismo d’azione interazione con il Calcium Sensing Receptor (CaSR), con la partecipazione del sistema OPG-RANKL. Effetti su riduzione rischio di fratture: a 3 anni rispettivamente -41%, - 16% e - 36% di fratture vertebrali, non-vertebrali e di femore (in un sottogruppo ad alto rischio) Gli incrementi densitometrici osservabili in corso di terapia sono legati per circa il 50% al maggior peso dello stronzio. Posologia: 1 busta 2 g Stronzio ranelato la sera prima di coricarsi

La componente attiva del farmaco � rappresentata dallo stronzio che si adsorbe in maniera labile ai cristalli di idrossiapatite dell’osso. Il meccanismo d’azione interazione con il Calcium Sensing Receptor (CaSR), con la partecipazione del sistema OPG-RANKL. Effetti su riduzione rischio di fratture: a 3 anni rispettivamente -41%, - 16% e - 36% di fratture vertebrali, non-vertebrali e di femore (in un sottogruppo ad alto rischio) Gli incrementi densitometrici osservabili in corso di terapia sono legati per circa il 50% al maggior peso dello stronzio. Posologia: 1 busta 2 g Stronzio ranelato la sera prima di coricarsi

RANELATO DI STRONZIOEffetti avversi: •modesta alterazione dell’alvo,

•lieve aumento del rischio trombo-embolico, in particolare in pazienti anziani: il farmaco � controindicato in pazienti con tromboembolismo venoso (TEV) in corso o pregresso, in caso di immobilizzazione temporanea o permanente e va rivalutata la necessit� di continuare il trattamento in pazienti di oltre 80 anni e a rischio di TEV

Effetti avversi: •modesta alterazione dell’alvo,

•lieve aumento del rischio trombo-embolico, in particolare in pazienti anziani: il farmaco � controindicato in pazienti con tromboembolismo venoso (TEV) in corso o pregresso, in caso di immobilizzazione temporanea o permanente e va rivalutata la necessit� di continuare il trattamento in pazienti di oltre 80 anni e a rischio di TEV

Effetti avversi: •modesta alterazione dell’alvo,

•lieve aumento del rischio trombo-embolico, in particolare in pazienti anziani: il farmaco � controindicato in pazienti con tromboembolismo venoso (TEV) in corso o pregresso, in caso di immobilizzazione temporanea o permanente e va rivalutata la necessit� di continuare il trattamento in pazienti di oltre 80 anni e a rischio di TEV

Effetti avversi: •modesta alterazione dell’alvo,

•lieve aumento del rischio trombo-embolico, in particolare in pazienti anziani: il farmaco � controindicato in pazienti con tromboembolismo venoso (TEV) in corso o pregresso, in caso di immobilizzazione temporanea o permanente e va rivalutata la necessit� di continuare il trattamento in pazienti di oltre 80 anni e a rischio di TEV

RANELATO DI STRONZIOEffetti avversi:

rarissimi casi di gravi reazioni allergiche cutanee, talora associate a sintomi sistemici potenzialmente fatali (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms; Sindrome di Stevens-Johnson; Necrolisi epidermica tossica): in tali casi il farmaco va immediatamente sospeso e mai pi� ripreso

Effetti avversi:

rarissimi casi di gravi reazioni allergiche cutanee, talora associate a sintomi sistemici potenzialmente fatali (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms; Sindrome di Stevens-Johnson; Necrolisi epidermica tossica): in tali casi il farmaco va immediatamente sospeso e mai pi� ripreso

MODULATORI SELETTIVI DEL RECETTORE ESTROGENICO (SERMs)

Raloxifene e bazedoxifeneComposti sintetici in grado di legarsi al recettore per gli estrogeni e produrre effetti agonistici a livello osseo ed epatico e antagonistici a livello di mammella ed apparato genito-urinario (> bazedoxifene).

Effetto sulla riduzione del rischio di frattura a tre anni: raloxifene 60 mg/die – 30% fratture vertebrali in pregresse f.v.

– 50% in donne osteopoprotiche non fratturate bazedoxifene, 20 mg/die – 42% in donne con osteoporosi.

Reazioni avverse: (<bazedoxifene) aumento dei fenomeni vasomotori, crampi agli arti inferiori aumentato rischio di eventi tromboembolici.

Raloxifene e bazedoxifeneComposti sintetici in grado di legarsi al recettore per gli estrogeni e produrre effetti agonistici a livello osseo ed epatico e antagonistici a livello di mammella ed apparato genito-urinario (> bazedoxifene).

Effetto sulla riduzione del rischio di frattura a tre anni: raloxifene 60 mg/die – 30% fratture vertebrali in pregresse f.v.

– 50% in donne osteopoprotiche non fratturate bazedoxifene, 20 mg/die – 42% in donne con osteoporosi.

Reazioni avverse: (<bazedoxifene) aumento dei fenomeni vasomotori, crampi agli arti inferiori aumentato rischio di eventi tromboembolici.

NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE

Odanacatib, un inibitore selettivo della catepsina K enzima chiave dell’attivit� osteoclastica grado di ridurre del 50% il riassorbimento osseo senza peraltro compromettere in maniera rilevante la neoformazione ossea, determinando cos�significativi incrementi della BMD

Anticorpo monoclonale neutralizzante la sclerostina inibitore fisiologico del sistema Wnt essenziale per la neoformazione ossea. sembra in grado di determinare in tempi brevi significativi incrementi della BMD e della resistenza dell’o sso e di accelerare la guarigione delle fratture.

Odanacatib, un inibitore selettivo della catepsina K enzima chiave dell’attivit� osteoclastica grado di ridurre del 50% il riassorbimento osseo senza peraltro compromettere in maniera rilevante la neoformazione ossea, determinando cos�significativi incrementi della BMD

Anticorpo monoclonale neutralizzante la sclerostina inibitore fisiologico del sistema Wnt essenziale per la neoformazione ossea. sembra in grado di determinare in tempi brevi significativi incrementi della BMD e della resistenza dell’o sso e di accelerare la guarigione delle fratture.