UNIVERSITA’ DI PADOVA

DIPARTIMENTO ASSISTENZIALE INTEGRATO DICHIRURGIA GENERALE E TRAPIANTI D’ORGANO

DIPARTIMENTO UNIVERSITARIO DI SCIENZECHIRURGICHE E GASTROENTEROLOGICHE

SEZIONE DI CLINICA CHIRURGICA GENERALE 3^

PIASTRA ENDOSCOPICA DEL POLICLINICOUNITA’ OPERATIVA DI ENDOSCOPIA CHIRURGICADIRIGENTE RESPONSABILE: PROF. L. NORBERTO

UNIVERSITAUNIVERSITA’’ DI PADOVA DI PADOVA

DIPARTIMENTO ASSISTENZIALE INTEGRATO DICHIRURGIA GENERALE E TRAPIANTI D’ORGANO

DIPARTIMENTO UNIVERSITARIO DI SCIENZECHIRURGICHE E GASTROENTEROLOGICHE

SEZIONE DI CLINICA CHIRURGICA GENERALE 3^

PIASTRA ENDOSCOPICA DEL POLICLINICOUNITA’ OPERATIVA DI ENDOSCOPIA CHIRURGICADIRIGENTE RESPONSABILE: PROF. L. NORBERTO

TERAPIA FOTODINAMICA (PDT) TERAPIA FOTODINAMICA (PDT) ENDOSCOPICAENDOSCOPICA

Ce.Mu.R.N.I. Ce.Mu.R.N.I. ( Centro ( Centro MultiMulti--disciplinaredisciplinare Radiazioni Non Ionizzanti ) Radiazioni Non Ionizzanti )

Azienda Azienda OspedalieroOspedaliero--UniversitariaUniversitaria di Padovadi Padova

CORTI L., BOSO C., CARDIN F., NORBERTO L. et al. (2002). PHOTODYNAMIC THERAPY IN EARLY OESOPHAGEAL CANCER AND LONG TERM SURVIVAL. TUMORI, vol. 1 N.2; p. S11-S11, ISSN: 0300-8916

CORTI L., SKARLATOS J., BOSO C., CARDIN F., KOSMA L., KOUKOURAKIS M.I., GIATROMANOLAKI A., NORBERTO L. et al. (2000). OUTCOME OF PATIENTS RECEIVING PHOTODYNAMIC THERAPY FOR EARLY ESOPHAGEAL CANCER. INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION ONCOLOGY BIOLOGY PHYSICS, vol. 47 N.2; p. 419-424, ISSN: 0360-3016

NORBERTO L., CORTI L., SEGALIN A., REFFOSCO L., RUOL A., PERACCHIA A. et al. (1992). MULTIDISCIPLINARY THERAPY OF OESOPHAGEAL CANCER WITH PHOTODYNAMIC THERAPY. LASERS IN MEDICAL SCIENCE, vol. 7 N.2; p. 192, ISSN: 0268-8921

NORBERTO L., RUOL A., CORTI L., BELFONTALI S., SEGALIN A., BOSO C., CALZAVARA F., PERACCHIA A. (1992). PHOTODYNAMIC THERAPY (PDT) OF CARCINOMAS OF THE ESOPHAGUS AND CARDIA. EXCERPTA MEDICA CURRENT THERAPEUTIC RESEARCH; p. 250-255

NORBERTO L., RUOL A., PATARNELLO E., MORBIN T., CORTI L., BELFONTALI S., PERACCHIA A. (1992). LA LASER TERAPIA FOTODINAMICA ENDOSCOPICA DEI CARCINOMI DELL'ESOFAGO E DEL CARDIAS. FOLIA ONCOL, vol. XV N.2 SUPPL.B; p. 59-65

Ce.Mu.R.N.I. Ce.Mu.R.N.I. ( Centro ( Centro MultiMulti--disciplinaredisciplinare Radiazioni Non Ionizzanti ) Radiazioni Non Ionizzanti )

Azienda Azienda OspedalieroOspedaliero--UniversitariaUniversitaria di Padovadi Padova

CALZAVARA F., TOMIO L., CORTI L., ZORAT P.L., BARONE I., PERACCHIA A., NORBERTO L. et al. (1990). OESOPHAGEAL CANCER TREATED BY PHOTODYNAMIC THERAPY ALONE OR FOLLOWED BY RADIATION THERAPY. JOURNAL OF PHOTOCHEMISTRY AND PHOTOBIOLOGY B-BIOLOGY, vol. Jun;6(1-2); p. 167-174, ISSN: 1011-1344

CALZAVARA F, TOMIO L, NORBERTO L., PERACCHIA A, CORTI L. et al. (1989). PHOTODYNAMIC THERAPY IN THE TREATMENT OF MALIGNANT TUMORS OF THEUPPER AERODIGESTIVE TRACT. LASERS IN MEDICAL SCIENCE, vol. 4: 279; p. 280-284, ISSN: 0268-8921

CORTI L., TOMIO L., CALZAVARA F., NORBERTO L. et al. (1989). TEN YEARS EXPERIENCE IN PDT. SURGICAL AND MEDICAL LASERS, vol. 2 N. 2-3; p. 181

NORBERTO L., TOMIO L., CORTI L., ZARDO M., ZORAT P.L., PERACCHIA A. et al. (1988). ENDOSCOPY PHOTODYNAMIC THERAPY OF ESOPHAGEAL AND GASTRIC CANCER. LASERS IN MEDICAL SCIENCE; p. 35, ISSN: 0268-8921.

PRINCIPI:PRINCIPI:

Consiste nel somministrare un farmaco fotosensibile per trattare selettivamente una lesione attraverso un’attivazione luminosa specifica (630 nm = luce laser rossa). PHOTOFRIN® ou PHOTOBARR®.(Porfimero) .

Profondità di azione della necrosi : (da 2 a 4- 6 mm in funzione delle caratteristiche del laser: pulsatilità, durata, energia) - Inattivo sule lesioni piùprofonde e sull’adenopatia

Photofrin si accumula principalemente sulle cellule tumorali per effetto della vascolarizzazione e del metabolismo delle cellule tumorali

Terapia fotodinamicaTerapia fotodinamica

Luce laser

630 nm

Fotosensibilizzante

Photofrin ®

Fotoreattività:Distruzione per fotossidazione

Cellule tumorali

Cellule tumoraliO2

O2

O2

Pneumologia (tumori tracheali o bronchiali)

Oculistica (deg maculare) (Visudyne) Dermatologia (cheratosi attinica)

(Metvix) ORL (Foscan) Chirurgia Endoscopica

Terapia fotodinamicaTerapia fotodinamicaPhotofrinPhotofrin®® -- PhotoBarrPhotoBarr®®

ApplicazioniApplicazioni

Terapia fotodinamicaTerapia fotodinamicaIndicazioni in Chirurgia EndoscopicaIndicazioni in Chirurgia Endoscopica

Indicazioni validate (AMM – gruppo 1) Displasia di alto grado (HGD) su esofago di Barrett – cancro Tis Trattamento palliativo dei cancri esofageo ostruttivi. Recidiva esofagea superficiale dopo trattamento del cancro

dell’esofago.

Indicazioni in fase di valutazione (Hors AMM - gruppo 2) -(SFED) Colangiocarcinoma non resecabile o non operabile.

Indicazioni in corso di valutazione (SFED) Cancro del pancreas non resecabile o non operabile

Terapia fotodinamicaTerapia fotodinamica

VANTAGGIVANTAGGI :: Possibile utilizzo in presenza di lesioni multifocaliPossibile utilizzo in presenza di lesioni multifocali Possibile associazione ad altri trattamenti Possibile associazione ad altri trattamenti

(mucosectomia(mucosectomia –– chirurgia)chirurgia) Metodica di facile utilizzoMetodica di facile utilizzo

INCONVENIENTIINCONVENIENTI :: Rischio di stenosiRischio di stenosi (8 (8 -- 10%) 10%) e di fotosensibilite di fotosensibilitàà (4(4%)%)

1

Terapia fotodinamicaTerapia fotodinamicaMeccanismo d’azione

Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1--18.18.

11°° StepStep

PhotoBarr o Photofrin viene fissato selettivamentedal tessuto displastico o tumorale

Iniezione I.V. lenta di PhotoBarr o Photofrin : 2 mg/kg

Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1--18.18.

22°° StepStep

48 h dopo l’iniezione.Illuminazione laser ( effetto chimico e non termico ) – 630 nm

Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1--18.18.

33°° StepStep

Attivazione del porfimero con formazione di radicali liberi

laser in azione

Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1--18.18.

44°° StepStep

Reazione radicale a catena

Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1Oleinick NL. Photochem Photobiol 1997;39:1--18.18.

55°° StepStep

Morte cellulare per necrosi ischemica, citotossicitàdei radicali liberi, obliterazione capillare

Risultato a 3 mesi

Risultato a 48 ore

ConfezionamentoPrecauzioniConcentrazioneIniezioneIstruzioni

TERAPIA FOTODINAMICA:TERAPIA FOTODINAMICA:PREPARAZIONEPREPARAZIONE

dIdI Photofrin Photofrin -- PhotoBarrPhotoBarr

Precauzioni di ConservazionePrecauzioni di Conservazione

Imballaggio fotoschermato

Temperatura ambiente ≤ 25 °C. Durata : 3 anni.

Dopo la preparazione, Photofrin® o PhotoBarr® a T°ambiente , deve essere utilizzato entro 3 ore e protetto dalla luce

Dopo la preparazione Photofrin® o PhotoBarr® : conservato a 2 - 8 º C può durare 24 ore.

Preparazione:Preparazione:QuantitQuantitàà di volumedi volume didi PorfimeroPorfimero da iniettareda iniettare

( 2 mg/kg )( 2 mg/kg )Esempio per un paz di 60 Kg

(1flacone(1flacone x 75 mg ) + (3 x 75 mg ) + (3 flaconiflaconi x 15 mg ) = 120 mgx 15 mg ) = 120 mg

31,8 ml 31,8 ml didi G5 G5 (per(per flaconeflacone dada 75 mg) x 1 = 31,8 ml75 mg) x 1 = 31,8 ml6,6 ml 6,6 ml didi G5 G5 (per(per flaconeflacone dada 15 mg) x 3 = 19,8 ml 15 mg) x 3 = 19,8 ml

= 51,6 ml = 51,6 ml di Porfimero preparatodi Porfimero preparato

Volume Volume dada iniettare dopo la preparazioneiniettare dopo la preparazione 2,5 mg/ml 2,5 mg/ml 120 mg 120 mg ((Massa del Porfimero) divisodiviso 2,52,5 mg/ml = 48 ml mg/ml = 48 ml Prelievo di 48Prelievo di 48 ml ml susu 51,6 ml 51,6 ml preparatipreparati Volume Volume dada iniettare al paziente =iniettare al paziente = 48 ml48 ml (con siringa da 60(con siringa da 60 cc)cc)

80 ml 80 ml susu 90 ml90 ml= 90 ml6,6 x 431,8 x 2200 mg = 1 di 75 mg + 3 di 15 mg

100

72 ml 72 ml susu 76,8 ml76,8 ml= 76,8 ml6,6 x 231,8 x 2180 mg = 2 di 75 mg + 2 di 15 mg

90

64 ml 64 ml susu 70,2 ml70,2 ml= 70,2 ml6,6 x 131,8 x 2160 mg = 2 di 75 mg + 1 di 15 mg

80

56 ml 56 ml susu 64,8 ml64,8 ml= 64,8 ml6,6 x 531,8 x 1140 mg = 1 di 75 mg + 5 di 15 mg

70

48 ml 48 ml su su 51,6ml51,6ml

= 51,6 ml6,6 x 331,8 x 1120 mg = 1 di 75 mg + 3 di 15 mg

60

40 ml 40 ml susu 45 ml45 ml= 45 ml6,6 x 231,8 x 1100 mg = 1 di 75 mg + 2 di 15 mg

50

32 ml 32 ml susu 38,4 ml38,4 ml= 38,4 ml6,6 x 131,8 x 180 mg = 1 di 75 mg + 1 di 15 mg

40

Volume Volume reale reale dada prelevareprelevare eeiniettareiniettare dopodoporicostituzionericostituzioneaa 2,5 mg/ml 2,5 mg/ml (ml) (ml)

Volume di

Ricostituzione(ml) con G5

Flacone15 mg = 3

6,6 ml di G5 per dosaggio

di 15 ml

Flacone75 mg = 1

31,8 ml di G5 per

dosagggiodi 75 ml

Massa di Porfimeroda iniettare

secondo posologia2 mg/ kg (mg)

PesoPaziente

kg

TabellaTabella delledelle concentrazioniconcentrazioni

SETTIMANA SETTIMANA DI RICOVERODI RICOVERO

GG 1 1 :: ricovero ed iniezione di ricovero ed iniezione di Photofrin al mattinoPhotofrin al mattino

GG 3 :3 : fototerapia endoscopicafototerapia endoscopica

GG 5 5 ––G7:G7: endoscopiaendoscopia di controllo di controllo Dimissione la sera in base ai Dimissione la sera in base ai risultati ed allrisultati ed all’’assenza di effetti assenza di effetti collateralicollaterali

AMBIENTAZIONEla luce indiretta di una plafoniera è l’ideale

Intensità di luce massima :

200 lux

ConsigliConsigli per i pazientiper i pazientiDopo il trattamento per 30 giorniDopo il trattamento per 30 giorni

Evitare ogni esposizione alla luce diretta per prevenire i « colpi di sole »

Evitare le lampade potenti, più di 60 watts (alogene , neon, lampade di forte intensità).

Non restare nell’oscurità: l’illuminazione interna delle case non crea mai problemi.

Fare attenzione, alle sorgenti di luce diretta: finestre senza tende, lampade sans abat-jour, lampade da ufficio.

Diffidare delle sorgenti di calore, come i forni o i camini.

Evitare totalmente l’espositione alle lampade d’esame (dentisti, oculisti, ecc.)

Preferire un asciuga capelli a mano a lieve temperatura, al casco dei saloni dei parrucchieri.

Consigli aiConsigli ai pazientipazienti dopo i 30 giornidopo i 30 giorni

A partire dal 31° giorno:

Testare la fotosensibilità esponendo una piccola superfice deldorso della mano o del braccio alla luce

Commento:

Tagliare un foro di circa 5 cm da un sacco di carta, introdurvi lamano ed esporre la parte non protetta alla luce del sole per 5 minuti Se dopo 24 ore si manifesta una reazione di fotosensibilizzazione(rossore, edema) continuare con le precauzioni per altri 15 giornisupplementari. Si non si manifesta alcuna reazione, evitando il periodo tra le ore 11e le 14, aumentare progressivamente l’espositione al sole,1 o 2 ore all’inizio, continuando a proteggere il viso e gli occhi(cappello, occhiali)

Consigli ai pazienti perConsigli ai pazienti per«« LeLe usciteuscite »»

Per le uscite all’esterno:

Attendere la fine della giornata.

Preferire i vestiti di tessuto non trasparente e di colore chiarocoprenti tutto il corpo.

Non dimenticate il calpello e gli occhiali da sole (tinta 4), anche col tempo nuvoloso o in vettura.

Le creme solari non sono di nessuna utilità, qualsiasi sia il loroindice di protezione: proteggono solo dagli UV e non dalla lucedello spettro visibile.

EffettiEffetti indesideratiindesiderati osservatiosservati

vomitovomito 32%32% doloredolore toracico nontoracico non cardiacocardiaco 20%20% febbrefebbre 20%20% disfagiadisfagia 19%19% stipsistipsi 13%13% disidratazionedisidratazione 1212 %% nauseanausea 11%11%

Dossier AMMDossier AMM

OverholtOverholt BF BF -- GastrointestGastrointest EndoscEndosc 20052005

Fotosensibilizzanti :porfimero sodico (PHOTOFRIN® et PHOTOBARR®, Axcan Pharma).

Sorgente di luce :Laser a diodi con lunghezza d’onda prescelta per il fotosensibilizzante(630 nm per PHOTOFRIN®). (ex. Diomed, Biolitec).

Endoscopia flessibile : materiale abituale

Diffusione della luce : diffusore cilindrico di lunghezza variabile all’estremità di una fibra laser monouso, in grado di passare nel canale operatore standard. Un pallone, con all’interno la fibra laser, permette una distribuzione omogenea del trattamento.

MaterialiMateriali

Laser Laser a 630a 630 nm nm e fibra laser con e fibra laser con diffusore cilindrico in puntadiffusore cilindrico in punta

METODO: diffusione con PalloneMETODO: diffusione con Pallone

1

2

3

4

5

Visione in RadioscopiaVisione in Radioscopia

Materiale per la PDT nelle Vie Biliari Materiale per la PDT nelle Vie Biliari (Colangiocarcinoma)(Colangiocarcinoma)

Stent transparentiStent transparenti : : -- GT1TGT1T -- Cook Cook –– PR23 PR23 Q Q -- OlympusOlympus-- MTW MTW EndoskopieEndoskopie 99 01 30 31 99 01 30 31 33

Fibre ottiche :Fibre ottiche :-- a diffusione laterale e circonferenzialea diffusione laterale e circonferenziale-- di diverse lunghezze, a seconda delle lesioni di diverse lunghezze, a seconda delle lesioni da trattareda trattare

FibraFibra Ottica a diffusione circolareOttica a diffusione circolare

Metodo e DosimetriaMetodo e Dosimetria Posologia :Posologia :

2 mg/kg Photofrin 2 mg/kg Photofrin ®® Esposizione alla luce laser :Esposizione alla luce laser :

4040–– 50 h 50 h dopo ldopo l’’iniezione diiniezione di Photofrin Photofrin ®® Dosimetria :Dosimetria :

Dose Dose di lucedi luce perper unitunitàà di superficie:di superficie:JoulesJoules / cm, / cm, inin praticapratica J/ cm J/ cm di diffusoredi diffusore

Colangiocarcinoma dose prevista : 186 Joules per centimetro di fibra

12 min 24 sec744 sec1.250 Watts930 Joules5 cm

12 min 24 sec744 sec1 Watt744 Joules4 cm

12 min 24 sec744 sec750 milliwatts558 Joules3 cm

12 min 24 sec744 sec500 milliwatts372 Joules2 cm

12 min 24 sec744 sec250 milliwatts186 Joules1 cm

Durata di trattamentoPulsazioneEnergia totaleLunghezza della fibra

ColangiocarcinomaColangiocarcinomaTrattamento curativo: ChirurgiaTrattamento curativo: Chirurgia

Resezione chirurgica solo nel 20Resezione chirurgica solo nel 20% % dei casidei casi

Sopravvivenza a 5 anni di pazienti operati Sopravvivenza a 5 anni di pazienti operati con intento curativocon intento curativo = 20% = 20%

DrenaggioDrenaggio bilateralebilaterale tramitetramiteERCPERCP

DrenaggioDrenaggio bilateralebilaterale tramitetramiteERCPERCP

PTD Colangiocarcinoma:PTD Colangiocarcinoma:studio multicentrico randomizzatostudio multicentrico randomizzato

70 70 pazientipazienti concon colangiok non resecabilecolangiok non resecabile Bismuth II Bismuth II -- IVIV TNM III TNM III –– IVIV Karnovsky Karnovsky ≥≥ 3030

Trattamento endoscopico +/Trattamento endoscopico +/-- PDTPDT ( Gruppo A, Gr. B)( Gruppo A, Gr. B) ≥≥ 2 2 ProtesiProtesi plastiche,plastiche, ØØ 10 Fr10 Fr

Ortner et al. - Gastroenterology. 2003 Nov;125(5):1355-63.

RisultatiRisultati Sopravvivenza :Sopravvivenza :

GruppoGruppo A : A : 498 498 gggg (276 (276 –– 710)710) Gruppo BGruppo B : : 98 98 gggg (87 (87 –– 107)107)

Altri effetti :Altri effetti : bilirubinabilirubina totale (ptotale (p<0,01)<0,01) Miglioramento scores qualitMiglioramento scores qualitàà di vitadi vita

indiceindice didi Karnofsky (Karnofsky (pp<0,01)<0,01) Score Score di qualitdi qualitàà di vitadi vita (p(p<0,001)<0,001)

Numero di sedute di PDTNumero di sedute di PDT 2,4 [1 2,4 [1 –– 5]5]

Ortner et al. - Gastroenterology. 2003 Nov;125(5):1355-63

PDT per cancro PDT per cancro delldell’’Ampolla:Ampolla:Studi clinici:Studi clinici:

Abulafi AM. - Gut 1995

• 10 pazienti con carcinoma dell’ampolla di Vater

• Tutti già trattati con sfinterotomia o stent

• PDT con derivato dell’emoporfirina + luce rossa laser 50 -200 J/cm attraverso fibre laser con punta con diffusione circolare di 1 cm

• Da 1- 5 sedute PDT

PDT per cancro dellPDT per cancro dell’’AmpollaAmpollaStudi clinici:Studi clinici:

Abulafi AM. - Gut 1995 RISULTATI :RISULTATI :• No complicanze locali, 3 casi di fotosensibilità moderata

• Gruppo I (confinati ad ampolla) 3/4 remissione per 8-12 mesi ( poi recidiva )

• Gruppo II (massa oltre ampolla < 3 cm) 3/3 riduzione della massa

• Gruppo III (massa >3 cm) 1/3 effetto locale, ma metastasi diffuse.

PDT per cancro del Pancreas:PDT per cancro del Pancreas:

Vantaggi:Vantaggi:

• Effetto selettivo sulle cellule tumorali

• Ripetibile

• Associabile con altre terapie ( CT, RT, Resezione chirurgica )

• Curativo per piccole lesioni e per recidive

Fan BG. - Pancreas 2007

PDT per cancro del Pancreas:PDT per cancro del Pancreas:Studi clinici:Studi clinici:

Bown SG - Gut 2002

• 16 pazienti ca testa pancreas inoperabili ( diametro 2,5 - 6 cm )

• PDT con meso-tetraidrossifenilclorina e.v. + fibre laser ( per via percutanea TAC guidata )

• Sopravvivenza mediana : 9,5 mesi (range 4 - 30 mesi) 7/15 pazienti (44 %) vivi ad un anno.

• No mortalità legata al trattamento. Rischio di : - sanguinamento se invasione art. gastroduodenale - perforazione duodenale se invasione duodeno

PDT per carcinoma del pancreas:PDT per carcinoma del pancreas:

ConclusioniConclusioni

• In fase di sperimentazione clinica

• Primi risultati promettenti

• Scarse complicanze

• Centri di riferimento

• Studio Muticentrico Europeo in corso

GRAZIE PER L’ATTENZIONE