UNIVERSITA’ degli Studi di PADOVAUNIVERSITA’ degli Studi di PADOVA

Soc. Triveneta di Chirurgia Grado 2007

I TUMORI NEUROENDOCRINI

GASTRO-DUODENALI

VistaOdore

MasticazioneDistensione

CELLULE EC CELLULE EC CELLULE CELLULE

ECL ECL

GI-NETs GI-NETs (CARCINOIDI)(CARCINOIDI)

Ubiquitarie Ubiquitarie StomacoStomaco

GI-NETs (CARCINOIDI)

(EC Cell Series)

circa l’1.77 % di tutti i tumori gastrici

Dal 2.4 all’8.7% dei GI-NETs.

Aumento dell’800% nelle donne negli ultimi 50 anni

1-3% di tutti i tumori duodenali

2-6.3% dei GI-NETs

10,3% nei giapponesi

I Tumori neuroendocrini Gastro-Duodenali

NETs dello Stomaco

NETs del Duodeno

Modlin IM et Al. Am J Gastroenter. 2004

“Sindrome del carcinoide gastrico” Forma rara

è caratterizzata da normali livelli di gastrina circolante (forma normogastrinemica)

è caratterizzata da elevati livelli di

gastrina circolante

(forma ipergastrinemica)

È la forma più frequente

Biologia dei NETs Gastrici

Forma attiva (BAC-ECL cells)

Forma inattiva (BIC-ECL cells)

1. - 1. - Tipo 1Tipo 1: tumore associato a gastrite : tumore associato a gastrite cronica atrofica. Costituisce cronica atrofica. Costituisce l'80% dei l'80% dei casi di NETs gastrici;casi di NETs gastrici;

2. - 2. - Tipo 2Tipo 2:: tumore associato a tumore associato a Sindrome di Zollinger-Ellison in Sindrome di Zollinger-Ellison in paziente con MEN 1;paziente con MEN 1;

3. - 3. - Tipo 3Tipo 3: sporadico: sporadico. .

Classificazione dei NETs Gastrici

TTumore endocrino dello stomaco associato a umore endocrino dello stomaco associato a gastrite gastrite cronica atrofica e/o ad anemia cronica atrofica e/o ad anemia perniciosa.perniciosa.

■■ forma più frequente di NET dello stomacoforma più frequente di NET dello stomaco lesioni multiple, inferiori a 1-2 cm, a lesioni multiple, inferiori a 1-2 cm, a

livello della mucosa del corpo-fondo dello livello della mucosa del corpo-fondo dello stomaco. stomaco.

Crescita estremamente lenta.Crescita estremamente lenta. Non da metastasi a distanza.Non da metastasi a distanza.

Tipo 1Caratteristiche

atrofia gastrica iperincrezione di gastrina

effetto trofico sulle cellule ECL dello stomaco

sviluppo di iperplasia

displasia

Tipo 1Fisiopatologia

neoplasia endocrinadello stomaco

Tumore associato a Sindrome ZES-Tumore associato a Sindrome ZES-MEN 1 MEN 1

Tumori rari, spesso multicentrici, da pochi Tumori rari, spesso multicentrici, da pochi mm. a 1.5 cm.mm. a 1.5 cm.

13-30% dei pazienti con ZES-MEN 1 e 0.6% 13-30% dei pazienti con ZES-MEN 1 e 0.6% dei pazienti senza MEN 1.dei pazienti senza MEN 1.

Metastasi a distanza in circa il 10% dei casi.Metastasi a distanza in circa il 10% dei casi.

Tipo 2Caratteristiche

• Nella ZES, l’ipergastrinemia non è sufficiente a provocare iperplasia delle cellule ECL. • Sono necessari altri fattori genetici per la carcinoidogenesi. fattore di crescita circolante

come quello che stimola l’iperplasia delle paratiroidi nei pazienti con MEN 1

Tipo 2 Evoluzione clinico-morfologica

Tumore sporadico Tumore sporadico

Si sviluppa a livello dell’antro gastrico;Si sviluppa a livello dell’antro gastrico; singolo, di dimensioni variabili tra 2 e 5 cm; singolo, di dimensioni variabili tra 2 e 5 cm; non si associa ad ipergastrinemia;non si associa ad ipergastrinemia; presenta un comportamento aggressivo con presenta un comportamento aggressivo con

metastasi ai linfonodi locali nel 30% dei casi metastasi ai linfonodi locali nel 30% dei casi circa e metastasi a distanza in circa il 50% circa e metastasi a distanza in circa il 50% dei pazienti. dei pazienti.

sopravvivenza eccellente, anche in presenza sopravvivenza eccellente, anche in presenza di metastasi.di metastasi.

Tipo 3Caratteristiche Morfologiche

Tumore sporadicoTumore sporadico

Nel 30-50% dei Nel 30-50% dei

pazienti è presente la pazienti è presente la sindrome da sindrome da carcinoide “atipica”carcinoide “atipica”

ipotensione, scialorrea, ipotensione, scialorrea,

sudorazione, sudorazione, lacrimazione, rinorrea lacrimazione, rinorrea e reazione orticarioide e reazione orticarioide pruriginosapruriginosa

Tipo 3Caratteristiche Cliniche

flush cutaneo di lunga flush cutaneo di lunga durata, durata,

di tonalità purpurea, di tonalità purpurea, vasodilatazione,vasodilatazione,edema del collo edema del collo

e del volto e del volto

Facies leoninaFacies leonina

GI - NETSGI - NETS

Intestino CefalicoIntestino Cefalico Intestino MedioIntestino Medio Intestino CaudaleIntestino Caudale (Foregut) Cell.ECL (Midgut) Cell. EC (Hindgut) Cell. EC(Foregut) Cell.ECL (Midgut) Cell. EC (Hindgut) Cell. EC

Bronchi, Bronchi, StomacoStomaco,, Vie Da Vie Da 2° porz. Duodeno2° porz. Duodeno a Colon sinistro a Colon sinistro biliari, biliari, 1°porzione 1°porzione Flessura splenica del Retto Ano Flessura splenica del Retto Ano DuodenoDuodeno, Pancreas Colon, Pancreas Colon

IstaminaIstamina, 5HTP, , 5HTP, ACTHACTH SerotoninSerotonina, Bradichin. Istamina e 5HTP a, Bradichin. Istamina e 5HTP Tachichin., Prostagland. Eccezionalmente Tachichin., Prostagland. Eccezionalmente

SINDR. TIPICASINDR. TIPICA SINDR. ATIPICASINDR. ATIPICA

Derivaz. Embriologica e differente produzione ormonale

Aspetti CliniciAspetti CliniciTipo ITipo I Tipo IITipo II Tipo IIITipo III

EtàEtà 50-60 a.50-60 a. 50-60 a50-60 a 50-60 a50-60 a

SessoSesso M<FM<F M=FM=F M>FM>F

SedeSede Fondo/corpoFondo/corpo Fondo/corpoFondo/corpo Fondo/corpoFondo/corpoo antroo antro

AssociazioneAssociazione Gastrite Gastrite cronica cronica atroficaatrofica

MEN-1/ZESMEN-1/ZES SporadicoSporadico

GastrinaGastrina aumentataaumentata aumentataaumentata NormaleNormale

NumeroNumero multiplimultipli multiplimultipli SolitarioSolitarioDimensioniDimensioni <1-2cm <1-2cm

polipoidepolipoide<1-2cm <1-2cm polipoidepolipoide

>2cm >2cm polipoide, polipoide, ulceratoulcerato

Metastasi Metastasi Decesso Decesso Tumore-Tumore-correlatocorrelato

Rindi, 1993; Gough, 1994;

<5% <5%

0% 0%

Rappel, 1995;

7-10%7-10%

10%10%

Borch, 2005; Ruszniewski, 2006

<10%<10%

25-30%25-30%

2255--3300%%

25-30%25-30%

Diagnostica Diagnostica Biochimica Biochimica

NETs Gastrici NETs GastriciGastrina a Gastrina a digiunodigiuno

GastrinaGastrina GastrinaGastrina

pH >4pH >4 pH <1pH <1

Tipo ITipo I Tipo IITipo II Tipo IIITipo III

NETs Duodenali

Gastrinoma (66.6% dei NETs)Somatostatinoma; (15-20%)Non funzionanti (19%)

Paraganglioma gangliocitico; Carcinomi scarsamente differenziati

Maggiore incidenza nel sesso maschileMaggiore incidenza nel sesso maschile Età media alla diagnosi: circa 66 anniEtà media alla diagnosi: circa 66 anni Circa il 20% si verifica nell’area periampollareCirca il 20% si verifica nell’area periampollare

GastrinomiGastrinomi piccole dimensioni.piccole dimensioni.

metastasi linfonodali: 30-70%.metastasi linfonodali: 30-70%.

multifocali nelle forme associate a MEN 1multifocali nelle forme associate a MEN 1

sindrome da carcinoide rara e presente sindrome da carcinoide rara e presente solo in pazienti con malattia metastaticasolo in pazienti con malattia metastatica

NETs Duodenali

NSENSE (Neuron-specific-enolase) (Neuron-specific-enolase)

Cromogranina ACromogranina A

P53 immunoespressione:P53 immunoespressione: utile per utile per distinguere il Tipo1(assente) dal Tipo distinguere il Tipo1(assente) dal Tipo 3 e capace di predire una più breve 3 e capace di predire una più breve sopravvivenzasopravvivenza

MARCATORI ENDOCRINI GENERALI

Proliferazione delle cellule ECL

Immunocitochimica di un ECLoma umano (tipo 3) in cultura cellulare

NETs Gastro-NETs Gastro-DuodenaliDuodenali

Diagnosi di sede

EGDS

Aspetto endoscopico degli ECL-NETs

Tipo 1 (ACAG)

Tipo 1 (ACAG) Tipo 1 (ACAG)

Tipo 1 (ACAG) Tipo 3 (nonACAG)

Tipo 1 (ACAG)

NETs Gastro-DuodenaliNETs Gastro-DuodenaliValutazione Estensione MalattiaValutazione Estensione Malattia

Eco-endoscopiaEco-endoscopia

Interessam. parete gastricaInteressam. parete gastrica Localizzazione del tumoreLocalizzazione del tumore

OctreoscanOctreoscanTubo DigerenteTubo DigerenteTAC; RMN; PETTAC; RMN; PET;;

Octreoscan/CT di un ECL-NETs (tipo 3) con un linfonodo metastatico

Octreoscan/CT con una metastasi epatica

Trattamento NETs Trattamento NETs GastriciGastrici

Tipo I e IITipo I e II Tipo IIITipo III

En bloc con En bloc con linfadenectomilinfadenectomiaa

<1cm<1cm

<3-5 <3-5 lesionilesioni

>1cm>1cm

>5 lesioni>5 lesioni

EndoscopiaEndoscopia Antrectomia Antrectomia ed escissione ed escissione localelocale

R. dopo 6 mesi R. dopo 6 mesi di follow-di follow-upup

Antrectomia ed Antrectomia ed escissioneescissione localelocale

CompletamCompletam. . gastrectomgastrectomiaia

NETsNETs

Sede del NETsSede del NETs Dimensioni del tumoreDimensioni del tumore Invasione parietaleInvasione parietale Presenza della sindromePresenza della sindrome Presenza di metastasiPresenza di metastasi MulticentricitàMulticentricità Associazione con altre neoplasieAssociazione con altre neoplasie

Fattori Prognostici

NETsNETs

SEDE METASTASI S. da Carc.SEDE METASTASI S. da Carc. Appendice 0 –2,0% 2,0- 4,0%Appendice 0 –2,0% 2,0- 4,0% Ileo 35 – 45% Ileo 35 – 45% 60 – 70%60 – 70% Retto 10 – 15% 0,5 – 1,0%Retto 10 – 15% 0,5 – 1,0% Stomaco 10 – 20% 2,0 – 6,0%Stomaco 10 – 20% 2,0 – 6,0% Duodeno 10 – 15% 1,0 – 4,0%Duodeno 10 – 15% 1,0 – 4,0% Colon 40 – 60% 2,0 – 4,0%Colon 40 – 60% 2,0 – 4,0% Meckel 10 – 20% 0,5 – 2,0%Meckel 10 – 20% 0,5 – 2,0%

% di metastasi e S. da carcinoide nelle varie sedi

NETsNETs

Tumore < 1 cmTumore < 1 cm 2% meta linfatiche 2% meta linfatiche ed epatiche ed epatiche

Tumore da 1 a 1,9 cmTumore da 1 a 1,9 cm 29% meta linfatiche 29% meta linfatiche ed epaticheed epatiche

Tumore > 2 cmTumore > 2 cm 70-100% meta linfatiche 70-100% meta linfatiche ed epaticheed epatiche

Rapporto tra dimensioni e metastasi

Paradigma Tumori

Tumore primitivo

Linfonodi

Metastasi

Metastasi

Linfonodi

Tumore primitivo

Paradigma Tumori

Paradigma NETs

NETsNETs

Profondità % Profondità % Sopravviv.Sopravviv.

d’interessamento Metastasi a 5 d’interessamento Metastasi a 5 annianni

Limitata alla sottomucosa 0% -Limitata alla sottomucosa 0% -

Invasione muscolaris 8% 85%Invasione muscolaris 8% 85%

Interessam. sierosa 69% 5-Interessam. sierosa 69% 5-20%20%

Invasione Parietale

Trattamento della malattia metastatica con Trattamento della malattia metastatica con gravi sintomi ormonaligravi sintomi ormonali

ChirurgiaChirurgia RadiofrequenzaRadiofrequenza Perfusione epatica ipertermicaPerfusione epatica ipertermica Analoghi della SomatostatinaAnaloghi della Somatostatina ChemioterapiaChemioterapia Radioterapia mediata dai recettori della Radioterapia mediata dai recettori della

SomatostatinaSomatostatina Blocco dei recettori istaminiciBlocco dei recettori istaminici

Recidiva dell’ ECL-Net tipo 1 18 mesi dopoantrectomia + escissione locale del tumore e linfadenectomia

Wängberg et al, Surgery 1990;

Hyperthermic liver perfusion chemotherapy in a man with a severe histamine syndrome (melphalan, cisplatinum)

methylimidazoleacetic acid

PrognosiPrognosi

Sopravvivenza globale a 5 anni dei Sopravvivenza globale a 5 anni dei NETs gastrici: 51-63% NETs gastrici: 51-63%

Sopravvivenza a 5 anniSopravvivenza a 5 anni

Tipo I >95%Tipo I >95%

TipoTipo II = 60-75% II = 60-75%

Borsch, Ann Surg, Borsch, Ann Surg,

20052005Ichikawa, Endosc, Ichikawa, Endosc, 20032003Modlin et Al, 2006

Rindi et al, 1999

TrattamentoTrattamento RimozioneRimozione sia sia endoscopicaendoscopica che che

chirurgicchirurgicaa

L’uso routinario della duodenotomia in pazienti con gastrinoma non-familiare aumenta il numero di tumori duodenali trovati ed il tasso di guarigione immediato ed a lungo termine

NETs Duodenali

J. Norton 2006

Recommendations by the Swedish MRC Recommendations by the Swedish MRC group for abdominal endocrine tumours group for abdominal endocrine tumours

(1994)(1994)Type 1Type 1 Tumor diameter Tumor diameter << 10 mm 10 mm

<<5 tumors: 5 tumors: endoscopic removalendoscopic removal >5 tumors: >5 tumors: antrectomyantrectomy

Tumor diameter > 10 mm: Tumor diameter > 10 mm: antrectomy with excision of tumors > 10mmantrectomy with excision of tumors > 10mm Serosal involvement/extragastric spread: Serosal involvement/extragastric spread: gastrectomy with radical gastrectomy with radical

resectionresectionType 2Type 2Treatment of gastrinomaTreatment of gastrinoma and: and: Tumor diameter Tumor diameter << 10 mm: 10 mm: endoscopic removalendoscopic removal Tumor diameter > 10 mm: Tumor diameter > 10 mm: laparotomy with local resectionslaparotomy with local resections Type 3&4Type 3&4Laparotomy with resections according to radiologic and surgical findingsLaparotomy with resections according to radiologic and surgical findings

Ahrén et al. Eur J Surg 1995

Diagnostic proceduresDiagnostic procedures Gastroscopy with biopsies from the largest tumors, extratumoral Gastroscopy with biopsies from the largest tumors, extratumoral

corpus/fundus and antrum for small type 1 & 2 tumorscorpus/fundus and antrum for small type 1 & 2 tumors EUS for tumors > 10 mmEUS for tumors > 10 mm CT, MRI and SRS are only required in larger and invasive tumors CT, MRI and SRS are only required in larger and invasive tumors Minimal biochemical testing in type 1 & 2 tumors is s-gastrin and p-Minimal biochemical testing in type 1 & 2 tumors is s-gastrin and p-

chromogranin A. These tests may also be used at follow-up. chromogranin A. These tests may also be used at follow-up. Surgical and endoscopic treatmentSurgical and endoscopic treatment Tumors <10 mm should undergo surveillanceTumors <10 mm should undergo surveillance For larger tumors: local endoscopic ablation following EUS, endoscopic For larger tumors: local endoscopic ablation following EUS, endoscopic

mucosal resection for lesions without invasion of muscularis propriamucosal resection for lesions without invasion of muscularis propria Deep gastric wall invasion: Local resection and antrectomy in type 1 Deep gastric wall invasion: Local resection and antrectomy in type 1

tumorstumors Positive lymph nodes: radical surgeryPositive lymph nodes: radical surgery Type 2 tumors: local excisionType 2 tumors: local excisionPresence of multiple tumors does not per se influence surgeryPresence of multiple tumors does not per se influence surgery *Società Europea Tumori Neuroendocrini*Società Europea Tumori Neuroendocrini

**ENETsENETs* * Guidelines on ECLomasGuidelines on ECLomas*Società EuropeaTumori Neuroendocrini*Società EuropeaTumori Neuroendocrini

ENETs Guidelines on ECLomasENETs Guidelines on ECLomas

Medical therapyMedical therapy Biotherapy is not recommended in type 1 and 2 tumors except Biotherapy is not recommended in type 1 and 2 tumors except

in functioning tumorsin functioning tumors Exceptions may be made in metastatic disease at reference Exceptions may be made in metastatic disease at reference

centerscenters Chemotherapy or somatostatin receptor mediated radionuclide Chemotherapy or somatostatin receptor mediated radionuclide

therapy may be considered in metastatic diseasetherapy may be considered in metastatic disease

Follow-upFollow-up Gastroscopy every 2 years (type 1) or yearly (type 2)Gastroscopy every 2 years (type 1) or yearly (type 2) In type 3 tumors follow-up depend on subtype. Well-In type 3 tumors follow-up depend on subtype. Well-

differentiated and after curative resection: imaging and differentiated and after curative resection: imaging and chromogranin A every 6 months for 2 years and then yearlychromogranin A every 6 months for 2 years and then yearly

Ruszniewski et al, Neuroendocrinology 2006

ConclusioniConclusioni Identificare i pazienti a rischio di sviluppo di NETs Identificare i pazienti a rischio di sviluppo di NETs

gastricigastrici La diagnosi deve determinare il tipo (I, II, III) e La diagnosi deve determinare il tipo (I, II, III) e

l’estensione della malattial’estensione della malattia Il trattamento dei NETs gastrici deve principalmente Il trattamento dei NETs gastrici deve principalmente

basarsi sull’analisi del sottotipo tumorale basarsi sull’analisi del sottotipo tumorale Considerare la terapia endoscopica per i Tipi I e II in Considerare la terapia endoscopica per i Tipi I e II in

piccolo numero e per i piccoli gastrinomi duodenalipiccolo numero e per i piccoli gastrinomi duodenali Accurato follow-up endoscopico Accurato follow-up endoscopico Gli altri NETs duodenali, per la loro frequente Gli altri NETs duodenali, per la loro frequente

malignità, vanno trattati in maniera aggressivamalignità, vanno trattati in maniera aggressiva

TTumori di piccole dimensioni tipo 1 e umori di piccole dimensioni tipo 1 e 2:2:

escissione endoscopicaescissione endoscopica

chirurgia resettivachirurgia resettiva

Tumori > di 1 cm o tumori tipo 3:Tumori > di 1 cm o tumori tipo 3:

chirurgia aggressivachirurgia aggressiva

Trattamento NETs gastrici

Se recidiva

streptozotocina, 5-streptozotocina, 5-fluorouracile, fluorouracile, doxorubicina, doxorubicina, etoposide e cisplatinoetoposide e cisplatino

Trattamento Medico Metastasi e Tumori Funzionanti

GI-NETsGI-NETs

Enorme potenzialità Enorme potenzialità secretivasecretiva

Enorme potenzialità secretiva

Caratteristiche Funzionali

NETs Biologicam.NETs Biologicam. Attivi (BICAttivi (BIC))

Segni clinici cheSegni clinici che correlano con correlano con l’effetto biologicol’effetto biologico

Sintomi specificiSintomi specifici

Sindrome da CarcinoideSindrome da Carcinoide

Atipica TipicaAtipica Tipica

NETs Biologicam.NETs Biologicam. Inattivi (BIC)Inattivi (BIC)

Caratteristiche Funzionali

Segni clinici che non correlano con l’effetto biologico

Sintomi aspecificiSintomi aspecifici

Sindromi diverseSindromi diverse

Somatostatina (Somatostatina (Octreotide, Octreotide, Lanreotide):Lanreotide):

inibisce la moltiplicazione inibisce la moltiplicazione cellularecellulare

Interferone Interferone : inibisce la secrezione : inibisce la secrezione ormonale ormonale e controlla la e controlla la crescita tumorale crescita tumorale mediante blocco del ciclo cellularemediante blocco del ciclo cellulare

Terapia Medica

Presentano una maggiore incidenza Presentano una maggiore incidenza nel sesso maschile.nel sesso maschile.

L’età media alla diagnosi è di circa L’età media alla diagnosi è di circa 66 anni66 anni. .

NETs Duodenali

ClinicaClinica Riscontro generalmente occasionale a seguito di Riscontro generalmente occasionale a seguito di

una EGDS eseguita per screening (15% dei casi) o una EGDS eseguita per screening (15% dei casi) o

sintomatologia aspecifica, quale dispepsia (41% sintomatologia aspecifica, quale dispepsia (41% dei casi circa) o dolore addominale (48% dei dei casi circa) o dolore addominale (48% dei pazienti).pazienti).

La sindrome da carcinoide è rara e presente La sindrome da carcinoide è rara e presente unicamente nei pazienti con malattia metastaticaunicamente nei pazienti con malattia metastatica

NETs Duodenali

Rapporto tra profondità del tumore e metastasi nei NETs gastrici di tipo 1

Borch et al, Ann Surg 2005;242:64