Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dellApparato Respiratorio...

Università degli Studi di Modena e Reggio EmiliaUniversità degli Studi di Modena e Reggio EmiliaClinica di Malattie dell’Apparato RespiratorioClinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio

Direttore Prof. L. M. FabbriDirettore Prof. L. M. Fabbri

Seminari interni del primo trimestreSeminari interni del primo trimestre

Corso Integrato di Malattie dall’Apparato Respiratorio e Chirurgia Toracica

Anno Accademico 2004-2005

ASMA BRONCHIALE

GGloballobalININitiative foritiative forAAsthma 2004sthma 2004

www.ginasthma.comwww.ginasthma.com

Rapporto del Gruppo di Lavoro del GINARapporto del Gruppo di Lavoro del GINA

Categoria di evidenza Fonti di evidenza

A Studi clinici randomizzati Grande numero di dati

B Studi clinici randomizzati Piccolo numero di dati

C Studi non randomizzati Studi osservazionali

D Giudizio di un gruppo di esperti

Categoria di evidenza Fonti di evidenza

A Studi clinici randomizzati Grande numero di dati

B Studi clinici randomizzati Piccolo numero di dati

C Studi non randomizzati Studi osservazionali

D Giudizio di un gruppo di esperti

• Definizione ed eziopatogenesi

• Epidemiologia e fattori di rischio

• Diagnosi

• Classificazione

• Trattamento

Asma bronchialeAsma bronchiale

L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzata da:

• Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e senso di costrizione toracica

• Ostruzione bronchiale (di solito reversibile spontaneamente o dopo trattamento farmacologico)

• Iperreattività bronchiale

• Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie aeree

Asma bronchiale: definizioneAsma bronchiale: definizione

La gravità delle manifestazioni cliniche dell'asma é in genere correlata all’entità dell'ostruzione bronchiale, ma può essere percepita in modo diverso da diversi individui o nelle diverse fasi della malattia

Asma bronchiale: definizioneAsma bronchiale: definizione

Meccanismi alla base della Meccanismi alla base della definizione di Asmadefinizione di Asma

Meccanismi alla base della Meccanismi alla base della definizione di Asmadefinizione di Asma

Fattori di rischioFattori di rischio(per lo sviluppo di asma)(per lo sviluppo di asma)

Fattori di rischioFattori di rischio(per lo sviluppo di asma)(per lo sviluppo di asma)

INFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONE

IperreattivitàIperreattività

delle vie aereedelle vie aeree

IperreattivitàIperreattività

delle vie aereedelle vie aereeBroncostruzioneBroncostruzioneBroncostruzioneBroncostruzione

Fattori di rischioFattori di rischio (per le riacutizzazioni)(per le riacutizzazioni) Fattori di rischioFattori di rischio (per le riacutizzazioni)(per le riacutizzazioni)

SintomiSintomiSintomiSintomi

Meccanismi cellulari coinvolti Meccanismi cellulari coinvolti nell’infiammazione delle vie aereenell’infiammazione delle vie aeree

Monocita + Batteri

Linfocita Thp

Linfocita Th1

Linfocita Th2

Linfocita

Mastocita + IgE + Allergene

IL - 4

IFNý

IFNý , IL - 12

IL -4

RUOLO CENTRALE DEL LINFOCITA T NELLA RUOLO CENTRALE DEL LINFOCITA T NELLA PATOGENESI DELL’ASMAPATOGENESI DELL’ASMA

Th0

Differences between asthma and COPDDifferences between asthma and COPD

ASTHMAASTHMASensitizing agentSensitizing agent

COPDCOPDSmokingSmoking

Asthmatic airwayAsthmatic airwayinflammationinflammation

CD4+ T-lymphocytesCD4+ T-lymphocytes

EosinophilsEosinophils

COPD airway inflammationCOPD airway inflammationCD8+ T-lymphocytesCD8+ T-lymphocytes

MarcrophagesMarcrophages

NeutrophilsNeutrophils

Airflow limitationAirflow limitationCompletelyCompletelyreversiblereversible

CompletelyCompletelyirreversibleirreversibleAirflow limitationAirflow limitation

AsthmaAsthmaA

B

C

B

D

COPDCOPD

Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-4242003;167 418-424

Characteristics of patients with fixed Characteristics of patients with fixed airflow limitationairflow limitation

COPDCOPD ASTHMAASTHMA

NumberNumber

AgeAge

Males/FemalesMales/Females

NS/ExS/SNS/ExS/S

AtopyAtopy

2727

67 + 1.767 + 1.7

19/1019/10

2/23/42/23/4

3/293/29

1919

64 + 1.964 + 1.9

12/712/7

14/5/014/5/0

16/1916/19

FEVFEV11 56 + 356 + 3 56 + 256 + 2

ReversibilityReversibility 4.7 + 0.94.7 + 0.9 8.7 + 2.4*8.7 + 2.4* Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-4242003;167 418-424

Fixed airflow limitation in Asthma and COPDFixed airflow limitation in Asthma and COPD

% p

red

icte

d%

pre

dic

ted

00

100100

200200

300300

400400

ml

ml

00

22

44

66

88

1010

1212

1414

********

FEVFEV11 changes after oral corticosteroids changes after oral corticosteroids

HistoryHistoryof Asthmaof Asthma

HistoryHistoryof smokingof smoking






Airway Responsiveness to methacholineAirway Responsiveness to methacholineM

eth

acho

lin

e P

CM

eth

acho

lin

e P

C2020

FE

V1

FE

V1

(mg/

ml)

(mg/

ml)


0,10,1

11

1010


LL

1,51,5

2,02,0

2,52,5

3,03,0

Residual VolumeResidual Volume

% pred% pred

100100

125125

150150 HistoryHistoryof Asthmaof Asthma




****




0,50,5

1,01,0

1,51,5

Carbon monoxide diffusion capacity (Kco)Carbon monoxide diffusion capacity (Kco) % predicted% predicted

3030

4040

5050

6060

7070

8080

9090

100100

110110

120120

HistoryHistoryof Aof Assthmathma




************ mmol minmmol min-1-1 l- l-11


HIGH RESOLUTION COMPUTERIZED TOMOGRAPHYHIGH RESOLUTION COMPUTERIZED TOMOGRAPHY

(HRCT) SCAN OF THE LUNGS IS DIFFERENT IN PATIENTS (HRCT) SCAN OF THE LUNGS IS DIFFERENT IN PATIENTS

WITH FIXED AIRFLOW LIMITATION DUE TO WITH FIXED AIRFLOW LIMITATION DUE TO

SMOKING OR TO ASTHMASMOKING OR TO ASTHMA

Patients with fixed airflow limitation due to asthmaPatients with fixed airflow limitation due to asthma

maintain distinct radiological and functional maintain distinct radiological and functional

characteristics from patients with a history of smoking, characteristics from patients with a history of smoking,

even when they develop fixed airflow limitation, even when they develop fixed airflow limitation,

suggesting that fixed airflow limitation suggesting that fixed airflow limitation

does not define a unique disease entity.does not define a unique disease entity.


INFLAMMATIONINFLAMMATION

Small airway diseaseSmall airway diseaseAirway inflammationAirway inflammationAirway remodelingAirway remodeling

Parenchymal destructionParenchymal destructionLoss of alveolar attachmentsLoss of alveolar attachments

Decrease of elastic recoilDecrease of elastic recoil

AIRFLOW LIMITATIONAIRFLOW LIMITATION

Pathogenesis of COPDPathogenesis of COPD

SPUTUMSPUTUM % cells% cells

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

9090

100100

110110

120120

MacrophagesMacrophages EosinophilsEosinophils LymphocytesLymphocytesNeutrophilsNeutrophils

********

Fixed airflow limitation in asthma and COPDFixed airflow limitation in asthma and COPD

History ofHistory ofAsthmaAsthma



Exh

aled

NO

Exh

aled

NO

(pp

b)

(pp

b)

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060



Exhaled Nitric OxideExhaled Nitric Oxide

******



0

4

8

12

16

20C

D4+

/ CD

8+

p < 0.05

History of History of Asthma Smoking


0

40

80

120

160

200E

osin

oph

ils

/ mm2

p < 0.01

History of History of Asthma Smoking


Differences between asthma and COPDDifferences between asthma and COPD

ASTHMAASTHMASensitizing agentSensitizing agent

COPDCOPDNoxious agentNoxious agent

Asthmatic airwayAsthmatic airwayinflammationinflammation

CD4+ T-lymphocytes, Th2CD4+ T-lymphocytes, Th2

EosinophilsEosinophils

COPD airway inflammationCOPD airway inflammationCD8+ T-lymphocytes, Tc1CD8+ T-lymphocytes, Tc1

MarcrophagesMarcrophages

NeutrophilsNeutrophils

CompletelyCompletelyreversiblereversible

CompletelyCompletelyirreversibleirreversibleAirflow limitationAirflow limitation

W. Busse and R. Lemanske. Immunology of asthma NEJM 2001: 344:350W. Busse and R. Lemanske. Immunology of asthma NEJM 2001: 344:350

Th1 and Th2 balanceTh1 and Th2 balance

Chemokines-cytokines expression in T cells infiltratingChemokines-cytokines expression in T cells infiltrating the central airways of asthmatics the central airways of asthmatics vsvs COPD patients COPD patients

CCR4CCR4//IL-4IL-4

CCR4CCR4//IL-4IL-4

CXCR3CXCR3//IFN-IFN-

CXCR3CXCR3//IFN-IFN-

ee

ee

eeee

LL

LL

LL

LLLL

AS

TH

MA

AS

TH

MA

CO

PD

CO

PD

CO

PD

CO

PD

AS

TH

MA

AS

TH

MA

Panina Bordignon, Papi A et al J Clin Invest 2001; 107:1357Panina Bordignon, Papi A et al J Clin Invest 2001; 107:1357

0

100

200

300

400

500

COPD Smokers Non Smokers

CX

CR

3+ c

ells

/mm2

p = 0.02

Saetta et al, Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1404-1409

CXCR3CXCR3++ ar are Tc1 e Tc1 cellscells

DDouble stainingouble staining CXCR3/CD8CXCR3/CD8 and and

CXCR3/INFCXCR3/INF

CXCR3CXCR3++ cells co-express CD8 and INF cells co-express CD8 and INF

Saetta et al, Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1404-1409Saetta et al, Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1404-1409

Pathogenesis of COPD

Modified from Barnes, 1998

Cigarette smokeor air pollutant

Alveolar macrophage

Neutrophil

Proteases

? CD8+ T-cell

Alveolar wall destruction

EMPHYSEMA

Mucus hypersecretion

CHRONIC BRONCHITIS

Inflammatory cytokines(IL-8, LTB4) CXCL-10CXCL-10

CXCR3CXCR3

Smoking and airway inflammation in Smoking and airway inflammation in patients with mild asthmapatients with mild asthma

In addition to the eosinophilic airway In addition to the eosinophilic airway inflammation observed in patients with inflammation observed in patients with asthma, smoking induces neutrophilic asthma, smoking induces neutrophilic

airway inflammationairway inflammation

AA relationship is apparent between smoking relationship is apparent between smoking history, airway inflammation, and lung history, airway inflammation, and lung

function in smoking asthmaticsfunction in smoking asthmatics

Chalmers GW Chalmers GW et al.et al. Chest 2001; 120:1917Chest 2001; 120:1917

Cigarette Smoking Impairs the Therapeutic Cigarette Smoking Impairs the Therapeutic Response to Oral Corticosteroids in Chronic Response to Oral Corticosteroids in Chronic

AsthmaAsthma

We concludeWe conclude that active smokingthat active smoking impairs the efficacy of short-termimpairs the efficacy of short-term oraloral

corticosteroid treatment in chronic corticosteroid treatment in chronic asthmaasthma

Chaudhuri R Chaudhuri R al. al. Am J Respir Cr Care Med (Dec 1)2003);168: 1308.Am J Respir Cr Care Med (Dec 1)2003);168: 1308.

ASMAASMAAllergeniAllergeni

BPCOBPCOFumo di sigarettaFumo di sigaretta

Infiammazione bronchialeInfiammazione bronchialeLinfociti T CD4+Linfociti T CD4+

EosinofiliEosinofili

Infiammazione bronchialeInfiammazione bronchialeLinfociti T CD8+Linfociti T CD8+

Macrofagi, neutrofiliMacrofagi, neutrofili

RIDUZIONE DEL FLUSSO RIDUZIONE DEL FLUSSO AEREO ESPIRATORIOAEREO ESPIRATORIO

COMPLETAMENTECOMPLETAMENTEREVERSIBILEREVERSIBILE

NON COMPLETAMENTENON COMPLETAMENTEREVERSIBILEREVERSIBILE



• Diagnosi

• Classificazione

•Trattamento


Epidemiologia Epidemiologia dell’asmadell’asma

Negli ultimi 20 anni la prevalenza di asma è aumentata considerevolmente in molti paesi,

soprattutto nei bambini

Variazione della prevalenza dei sintomi asmatici nel mondo

International Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC)

Differente prevalenza di asma-rinocongiuntivite ed eczema atopico nel mondo

500000 bambini tra 13-14 anni

155 centri, 56 nazioni

Lancet 1998;351:1225

Variazione della prevalenza dei sintomi asmatici nel mondo

International Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC)

Differente prevalenza di asma-rinocongiuntivite ed eczema atopico nel mondo

500000 bambini tra 13-14 anni

155 centri, 56 nazioni

Lancet 1998;351:1225

Aumento della prevalenza di asma Aumento della prevalenza di asma in bambini/adolescenti in bambini/adolescenti

1966{

00 55 1010 1515 2020 2525 3030 3535

1992

1982

1989

1975

1992

1982

1994

1989

1992

1982

1992

1982

1991

1979

1989Finlandia(Haahtela et al)

Svezia(Aberg et al)

Giappone(Nakagomi et al)

Scozia(Rona et al)

UK(Omran et al)

USA(NHIS)

Nuova Zelanda(Shaw et al)

Australia(Peat et al)

Prevalenza (%)Prevalenza (%)

{

{{{{{{

Fattori di rischio di asmaFattori di rischio di asma

Fattori individuali Predisposizione

genetica Atopia Iperresponsività delle

vie aeree Sesso Razza/etnia

Fattori ambientali Allergeni Infezioni delle vie respiratorie Inquinamento atmosferico Sensibilizzanti professionali Fumo di tabacco Fattori socio-economici Dimensioni del nucleo familiare Additivi alimentari e farmaci Obesità Infezioni parassitarie

ASMA = MALATTIA GENETICA COMPLESSAASMA = MALATTIA GENETICA COMPLESSA

GENOTIPOGENOTIPO AMBIENTEAMBIENTEFENOTIPOFENOTIPO == ++

????

??

??????

IgE specificheIgE specifiche

IperreattivitàIperreattivitàbronchialebronchiale

SintomiSintomi

IgE totaliIgE totaliInquinantiInquinantiatmosfericiatmosferici

Sforzo fisicoSforzo fisico

InfezioniInfezioniAllergeniAllergeni

EosinofiliEosinofili

VEMSVEMS

E’ stata dimostrata una correlazione tra i cromosomi 5q, 6p, 11q, 13q, 16q e 20p e l’asma-5q, 6p, 11q, 13q, 16q e 20p e l’asma-atopia.atopia.

Beghe B. Clin Exp Allergy. 2003 Beghe B. Clin Exp Allergy. 2003 Aug;33(8):1111-7.Aug;33(8):1111-7.

GeneticaGenetica

Fattori in grado di indurre Fattori in grado di indurre riacutizzazioni asmaticheriacutizzazioni asmatiche

Infezioni delle vie respiratorie Allergeni Inquinanti atmosferici interni (fumo, ecc..)

ed esterni (urbani, industriali, ecc..) Esercizio fisico Fattori meteorologici Farmaci Alimenti

Riacutizzazioni asmatiche e virus Riacutizzazioni asmatiche e virus respiratorirespiratori

• Le infezioni virali sono causa frequente di riacutizzazioni asmatiche

• I soggetti asmatici sono più suscettibili all’infezione da rinovirus

• E’ dimostrato un sinergismo tra infezioni virali ed esposizione ad allergeni nell’indurre le riacutizzazioni e nel determinare la gravità delle riacutizzazioni

Papi et al. FASEB J. 2002 Dec;16(14):1934-6. Epub 2002 Oct 04. Papi et al. FASEB J. 2002 Dec;16(14):1934-6. Epub 2002 Oct 04.

Fattori di rischio che portano Fattori di rischio che portano all’insorgenza di asma: allergeniall’insorgenza di asma: allergeni

Allergeni domestici Sono quelli liberati da: acari animali a pelo (gatto, cane, coniglio ecc..) scarafaggi miceti

Allergeni degli ambienti esterniSono quelli liberati da: piante erbacee (graminacee, urticacee, composite, ecc..)

ed arboree (oleacee, betulacee, ecc..) miceti

Allergeni professionaliErwin EA et al.J Allergy Clin Immunol. 2005 Jan;115(1):74-9. Erwin EA et al.J Allergy Clin Immunol. 2005 Jan;115(1):74-9.



• Diagnosi

• Classificazione

• Trattamento


E’ Asma?E’ Asma?E’ Asma?E’ Asma?

Episodi ricorrenti di respiro sibilanteEpisodi ricorrenti di respiro sibilante Tosse notturnaTosse notturna Tosse o respiro sibilante in seguito a sforzo Tosse,respiro sibilante o senso di costrizione Tosse,respiro sibilante o senso di costrizione

toracica dopo esposizione ad allergeni o inquinanti toracica dopo esposizione ad allergeni o inquinanti aereiaerei

Le malattie da raffreddamento “vanno al petto” o Le malattie da raffreddamento “vanno al petto” o richiedono più di 10 giorni per la guarigionerichiedono più di 10 giorni per la guarigione

Episodi ricorrenti di respiro sibilanteEpisodi ricorrenti di respiro sibilante Tosse notturnaTosse notturna Tosse o respiro sibilante in seguito a sforzo Tosse,respiro sibilante o senso di costrizione Tosse,respiro sibilante o senso di costrizione

toracica dopo esposizione ad allergeni o inquinanti toracica dopo esposizione ad allergeni o inquinanti aereiaerei

Le malattie da raffreddamento “vanno al petto” o Le malattie da raffreddamento “vanno al petto” o richiedono più di 10 giorni per la guarigionerichiedono più di 10 giorni per la guarigione

Diagnosi di asmaDiagnosi di asma

Anamnesi ed insieme dei sintomi

Esame obiettivo

Prove di funzionalità respiratoria Spirometria

Test di reversibilità

Test di provocazione bronchiale aspecifico

Indagini per identificare i fattori di rischio

Altre indagini

AnamnesiAnamnesi

•Le è mai capitato di avere mancanza di fiato dopo uno sforzo intenso?• Le è mai capitato di svegliarsi per la presenza di respiro sibilante?• Le è mai capitato di svegliarsi per un attacco di tosse?• Le è mai capitato di avere un episodio di mancanza di respiro durante il giorno a riposo?

Esame obiettivoEsame obiettivo

•Negativo

•Sibili telespiratori

•Broncospasmo serrato

Prove di Funzionalità RespiratorieProve di Funzionalità Respiratorie ( SPIROMETRIA ) ( SPIROMETRIA )

• Il sospetto diagnostico di asma impone la valutazione di VEMS,CVF,VEMS/CVF prima e dopo inalazione di broncodilatatore a breve durata d’azione ( Bye e coll. 1992; Li e O’ Connel,1996 )

• L’ostruzione è indicata da riduzione rispetto al valore di riferimento di :

• VEMS• VEMS/CVF

• La REVERSIBILITA’ è significativa se VEMS>12% e a 200ml dopo B2 agonista a breve durata d’ azione( ATS,1991 )

Diagnosi di asma: Diagnosi di asma: Prove di funzionalità respiratoriaProve di funzionalità respiratoria

• Test di reversibilità (incremento > 12% rispetto al teorico e variazione > 200 ml**). Da considerare anche in soggetti con VEMS % pred nei limiti della norma, in particolare in età giovanile

•Test con metacolina o test da sforzo

*Rint: Airway resistance misurate con la interrupter technique **Criteri ERS 1993

Una curva flusso-volume normale presenta un rapido picco di flusso espiratorio con un graduale declino a zero.

FEV1e FVC >80% del predetto

FEV1/FVC > 70% del predetto

CURVA FLUSSO - VOLUMECURVA FLUSSO - VOLUME

Curva flusso-volume di tipo ostruttivoCurva flusso-volume di tipo ostruttivo

• Morfologia tipica della curva con concavità verso l’alto

• FEV1/FVC < 70% del predetto• FEV1 ( VEMS ):

•Lieve > 80%

•Moderata > 50% < 80%

•Severa > 30 < 50%

•Molto severa < 30%

Curve Spirometriche (VEMS) Curve Spirometriche (VEMS) TipicheTipiche

Curve Spirometriche (VEMS) Curve Spirometriche (VEMS) TipicheTipiche

11Tempo (sec)Tempo (sec)22 33 44 55

VEMSVEMS

VolumeVolume

Soggetto NormaleSoggetto Normale

Soggetto asmatico (dopo broncodilatatore)Soggetto asmatico (dopo broncodilatatore)

Soggetto asmatico (prima del broncodilatatore)Soggetto asmatico (prima del broncodilatatore)

Nota: Ciascuna curva di VEMS rappresenta il valore più alto tra tre misurazioni consecutiveNota: Ciascuna curva di VEMS rappresenta il valore più alto tra tre misurazioni consecutive

Prove di Funzionalità RespiratorieProve di Funzionalità Respiratorie ( SPIROMETRIA ) ( SPIROMETRIA )

• UN QUADRO OSTRUTTIVO REVERSIBILE E/O UN SINGOLO PARAMETRO CLINICO O FUNZIONALE E’ INSUFFICIENTE PER PORRE DIAGNOSI

• E’ NECESSARIO CHE SIANO PRESENTI SINTOMI DI ASMA ALL’ANAMNESI

• E CHE VENGANO ESCLUSE ALTRE DIAGNOSI

Quando eseguirla?Quando eseguirla?

• al momento della prima valutazione

• dopo un periodo di trattamento per documentare il raggiungimento della “normalità” di funzione respiratoria

• almeno ogni anno per valutare la stabilità della funzione respiratoria

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DIAGNOSI DIFFERENZIALE NELL’ ASMANELL’ ASMA

Neonati e Bambini

• Malattie vie aeree superiori

• Ostruzione vie aeree centrali

• Ostruzione delle piccole vie

Adulti

• BPCO • Scompenso cardiaco• Ostruzione meccanica

delle vie aeree • Embolia polmonare• Disfunzione laringea

INDAGINIINDAGINI SUPPLEMENTARISUPPLEMENTARI

• Variazioni circadiane del PEF (variabilità > 20%)

• Radiografia del torace• Test allergologici• Valutazione ORL• Presenza eventuale di reflusso

gastroesofageo

Un indice semplice di variazione del Un indice semplice di variazione del PEFPEF

Un indice semplice di variazione del Un indice semplice di variazione del PEFPEF

PE

F (

L/m

in)

300

400

500

600

700

800

Days70 14

Lowest morning PEF (570)

Highest PEF (670)

Morning PEFEvening PEF

Minimum morning PEF ( % recent best): 570/670 = 85%(From Reddel, H.K. et al. 1995)

Sintomi: tosse, sibili, dispnea,

intolleranza allo sforzo

Spirometria

Sindrome ostruttiva?

Test di reversibilità

Ostruzione reversibile?

Test di broncostimolazion

e

Iperreattività bronchiale?

Sospetto Sospetto clinico di clinico di

AsmaAsma

sìsì

nono

sìsì

sìsì

nonoTrattamento

ex adiuvantibus 4-6 settimane

nonoDiagnosi

alternative all’Asma

Diagnosi di Asma

no, no, dopo almeno 2 tentativi

Diagnosi alternative all’Asma

Diagnosi di asmaDiagnosi di asma I Indagini per identificare i fattori di ndagini per identificare i fattori di

rischiorischio

• Valutazione anamnestica allergologica approfondita.

• Skin prick test come indagine di primo livello utilizzando estratti allergenici standardizzati.

• Il dosaggio delle IgE specifiche sieriche è un esame di secondo livello.

• Valutazione della presenza di rinite o rinosinusite.

• Valutazione della presenza di reflusso gastro-esofageo.

• Valutazione sulla presenza di intolleranza ad aspirina, conservanti alimentari e rischi professionali

ALTRE INDAGINI PER LA DIAGNOSI E IL ALTRE INDAGINI PER LA DIAGNOSI E IL MONITORAGGIOMONITORAGGIO

Markers Commenti

Funzione polmonare

Spirometria completa

Diffusione polmonare

Differenza Asma-BPCO

Espettorato spontaneo o indotto

Eosinofili

Altre cellule inf.

Contributo alla diagnosi

Contributo alla caratterizzazione fenotipica

Contributo al monitoraggio

Aria esalata NO Contributo alla diagnosi

(specialmente nel bambino)


Sangue periferico Eosinofili Contributo alla diagnosi


Smith et al.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005 Feb;5(1):49-56.Smith et al.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005 Feb;5(1):49-56.Wenzel S. Clin Exp Allergy. 2003 Dec;33(12):1622-8.Wenzel S. Clin Exp Allergy. 2003 Dec;33(12):1622-8.



• Diagnosi

• Classificazione

• Trattamento


CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA’Caratteristiche cliniche in assenza di terapia

Sintomi Sintomi notturni FEV1 o PEF

STEP 4

Grave Persistente

STEP 3

Moderato Persistente

STEP 2

Lieve Persistente

STEP 1

Intermittente

Continui

Attività fisica limitata

QuotidianiAttacchi che limitanoL’attività

> 1 volta/settimana ma < 1 volta / giorno

< 1 volta/settimana

Asintomatico e con normale PEF tra gli attacchi

Frequenti

1 volta

Alla settimana

> 2 volte al mese

2 volte al mese2 volte al mese

60% predetto

Variabilità > 30%

60 - 80% predetto

Variabilità > 30%

80% predetto

Variabilità 20 - 30%

80% predetto

Variabilita < 20%

La presenza di almeno uno dei criteri di gravità è sufficiente per classificare un paziente in un determinato livello di gravità

Classificazione di GravitàClassificazione di Gravità

Classificazione di gravitàClassificazione di gravità

CLASSIFY SEVERITYClinical Features during Treatment

Symptoms

STEP 4SeverePersistent

ContinuousLimited physicalactivity

Frequent≤60% predictedVariability >30%

Nighttime Symptoms FEV 1 o PEF

STEP 3ModeratePersistent

Daily

Use 2-agonist dailyAttacks limit activity

>1 time week 60-80% predictedVariability >30%

STEP 2MildPersistent

≥1 time a weekbut <1 time a day >2times a months

≥80% predictedVariability 20-30%

STEP 1Intermittent

<1 time a week

Asymptomatic andnormal PEF betweenattacks

≤2 times a month≥80% predictedVariability <20%

One of the features of severity is sufficient to place a patient in that category

Inten

sity of treatm

ent

Inten

sity of treatm

ent

TreatmentTreatment



• Diagnosi

• Classificazione

•Trattamento


Programma in sei parti Programma in sei parti per il trattamento dell’asmaper il trattamento dell’asma

1. Educare il paziente alla Educare il paziente alla collaborazione al trattamento collaborazione al trattamento dell’asmadell’asma

2.2. Valutare e controllare il più possibile la gravità dell’asma Valutare e controllare il più possibile la gravità dell’asma tramite registrazione dei sintomi e misure della funzionalità tramite registrazione dei sintomi e misure della funzionalità respiratoriarespiratoria

3.3. Evitare l’esposizione a fattori scatenantiEvitare l’esposizione a fattori scatenanti

4.4. Elaborare piani di trattamento farmacologico per la gestione Elaborare piani di trattamento farmacologico per la gestione cronica nei bambini e negli adulti.cronica nei bambini e negli adulti.

5.5. Elaborare piani individuali per la gestione delle Elaborare piani individuali per la gestione delle riacutizzazioniriacutizzazioni

6.6. Fornire assistenza di follow-up regolareFornire assistenza di follow-up regolare

1. Educare il paziente alla Educare il paziente alla collaborazione al trattamento collaborazione al trattamento dell’asmadell’asma

2.2. Valutare e controllare il più possibile la gravità dell’asma Valutare e controllare il più possibile la gravità dell’asma tramite registrazione dei sintomi e misure della funzionalità tramite registrazione dei sintomi e misure della funzionalità respiratoriarespiratoria

3.3. Evitare l’esposizione a fattori scatenantiEvitare l’esposizione a fattori scatenanti

4.4. Elaborare piani di trattamento farmacologico per la gestione Elaborare piani di trattamento farmacologico per la gestione cronica nei bambini e negli adulti.cronica nei bambini e negli adulti.

5.5. Elaborare piani individuali per la gestione delle Elaborare piani individuali per la gestione delle riacutizzazioniriacutizzazioni

6.6. Fornire assistenza di follow-up regolareFornire assistenza di follow-up regolare

Programma in sei parti per il trattamento dell’asmaProgramma in sei parti per il trattamento dell’asma

Parte 1:Obiettivi del trattamento a lungo Parte 1:Obiettivi del trattamento a lungo terminetermine

Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomi Prevenire gli episodi asmatici e le riacutizzazioni Mantenere la funzionalità respiratoria il più

possibile a livelli normali Mantenere i normali livelli di attività, incluse le

attività fisiche Evitare gli effetti collaterali del trattamento

farmacologico dell’asma Prevenire lo sviluppo di una limitazione irreversibile

al flusso aereo Prevenire la mortalità per asma

Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomi Prevenire gli episodi asmatici e le riacutizzazioni Mantenere la funzionalità respiratoria il più

possibile a livelli normali Mantenere i normali livelli di attività, incluse le

attività fisiche Evitare gli effetti collaterali del trattamento

farmacologico dell’asma Prevenire lo sviluppo di una limitazione irreversibile

al flusso aereo Prevenire la mortalità per asma

Programma in sei parti per il Programma in sei parti per il trattamento dell’asma trattamento dell’asma

Il trattamento più efficace consiste nel prevenire l’infiammazione delle vie aeree eliminando i fattori causali

L’asma può essere controllata efficacemente nella maggior parte dei pazienti, anche se non può essere guarita

I fattori principali che contribuiscono alla mortalità e morbilità per asma sono la sottodiagnosi e il trattamento inadeguato

Il trattamento più efficace consiste nel prevenire l’infiammazione delle vie aeree eliminando i fattori causali

L’asma può essere controllata efficacemente nella maggior parte dei pazienti, anche se non può essere guarita

I fattori principali che contribuiscono alla mortalità e morbilità per asma sono la sottodiagnosi e il trattamento inadeguato

.

Programma in sei parti per il trattamento dell’asmaParte 2: Valutazione e monitoraggio della

gravità dell’asma mediante segnalazione dei sintomi e misure della funzionalità respiratoria

Programma in sei parti per il trattamento dell’asmaParte 2: Valutazione e monitoraggio della

gravità dell’asma mediante segnalazione dei sintomi e misure della funzionalità respiratoria

Segnalazione dei sintomi Uso di farmaci sintomatici Sintomi notturni Limitazione alle attività

Spirometria per la valutazione iniziale. Picco di flusso espiratorio per le valutazioni seguenti: Valutazione della gravità Valutazione della risposta al trattamento

Monitoraggio domiciliare del PEF Importante per i pazienti con scarsa percezione dei sintomi Riportare in un diario le misurazioni quotidiane Valuta la gravità e predice i peggioramenti Guida l’uso di un sistema a zone per l’autogestione dell’asma

Emogasanalisi arteriosa per riacutizzazioni gravi

Segnalazione dei sintomi Uso di farmaci sintomatici Sintomi notturni Limitazione alle attività

Spirometria per la valutazione iniziale. Picco di flusso espiratorio per le valutazioni seguenti: Valutazione della gravità Valutazione della risposta al trattamento

Monitoraggio domiciliare del PEF Importante per i pazienti con scarsa percezione dei sintomi Riportare in un diario le misurazioni quotidiane Valuta la gravità e predice i peggioramenti Guida l’uso di un sistema a zone per l’autogestione dell’asma

Emogasanalisi arteriosa per riacutizzazioni gravi

Time course of asthma control

No night symptoms

Days

% i

mp

rove

men

t

100No rescue2-agonistsamPEF

Exacerbations

YearsMonthsWeeks

Exercise/BHR

0

Woolcock, ERS 2000

Programma in sei parti per il trattamento dell’asma

Parte 3: Evitare l’esposizione ai Parte 3: Evitare l’esposizione ai fattori di rischiofattori di rischio


Parte 3: Evitare l’esposizione ai Parte 3: Evitare l’esposizione ai fattori di rischiofattori di rischio

Ridurre l’esposizione agli allergeni degli ambienti interni

Evitare il fumo di tabacco Evitare le emissioni degli autoveicoli Identificare gli irritanti presenti sul luogo di

lavoro Analizzare il ruolo delle infezioni nello

sviluppo dell’asma, specialmente in bambini e lattanti

Ridurre l’esposizione agli allergeni degli ambienti interni

Evitare il fumo di tabacco Evitare le emissioni degli autoveicoli Identificare gli irritanti presenti sul luogo di

lavoro Analizzare il ruolo delle infezioni nello

sviluppo dell’asma, specialmente in bambini e lattanti

Farmaci per il controllo dell’asma:

Glucocorticosteroidi inalatori

ß-agonisti a lunga durata d’azione

Antagonisti recettoriali dei leucotrieni

Glucocorticosteroidi orali

Metilxantine a lento rilascio

Cromoni


Parte 4: Trattamento Parte 4: Trattamento farmacologicofarmacologico


Parte 4: Trattamento Parte 4: Trattamento farmacologicofarmacologico

Terapia FarmacologicaTerapia Farmacologica

Farmaci per il sollievo dei sintomi:

ß2-agonisti inalatori a rapida azione

Glucocorticosteroidi sistemici

Anticolinergici

Metilxantine ad azione rapida

Farmaci antiasmatici Farmaci antiasmatici raccomandati raccomandati Step 1: AdultiStep 1: Adulti

Gravità Farmaci Farmaci quotidiani per il quotidiani per il controllocontrollo

Altre opzioniAltre opzioni

Step 1:Step 1:

IntermittenteIntermittente

• NessunoNessuno • NessunoNessuno

Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o, in uso occasionale.


GravitàGravità Farmaci quotidiani Farmaci quotidiani per il controlloper il controllo

Altre opzioni Altre opzioni (in ordine (in ordine di efficacia globale)di efficacia globale)

Step 2:

Lieve Persistente

•GlucocorticosteroiGlucocorticosteroidi inalatori (< 500 di inalatori (< 500 μg BDP o μg BDP o equivalenti), anche equivalenti), anche in singola dose in singola dose giornalieragiornaliera

• AntileucotrieniAntileucotrieni• CromoniCromoni



GravitàGravità Farmaci quotidiani per il Farmaci quotidiani per il controllocontrollo

Altre opzioni Altre opzioni (in ordine di efficacia (in ordine di efficacia globale)globale)

Step 3:Step 3:

Moderato Moderato persistentepersistente

• Glucocorticosteroidi Glucocorticosteroidi inalatori (200 – 1000 inalatori (200 – 1000 μg μg BDP o equivalenti)BDP o equivalenti)

piùpiù ββ22- agonisti inalatori a - agonisti inalatori a

lunga durata d’azionelunga durata d’azione

• Glucocorticosteroidi inalatori (500 – Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 1000 μg BDP o equivalenti) μg BDP o equivalenti) più più antileucotrieniantileucotrieni, , oror

• Glucocorticosteroidi inalatori (500 – Glucocorticosteroidi inalatori (500 – 1000 1000 μg BDP o equivalenti) μg BDP o equivalenti) più più teofillina teofillina a lento rilascioa lento rilascio, , oo

• Glucocorticosteroidi inalatori a dosi più Glucocorticosteroidi inalatori a dosi più alte (> 1000 alte (> 1000 μg BDP o equivalenti)μg BDP o equivalenti)


• Treatment with montelukast 10 mg + budesonide 800 g

– Was comparable to doubling the budesonide doseto 1600 g

– Had a faster onset of action than doubling the budesonide dose to 1600 g

• Both treatments were well tolerated, with a significantly (P<0.05) lower incidence of respiratory adverse events with montelukast + budesonide 800 g compared with budesonide 1600 g

Clinical Observation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy

Montelukast + Budesonide vs higher-dose budesonide

• Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, Fabbri LM, Greening A, Haahtela T, Holgate ST, Picado C, Leff JA.

• Montelukast or salmeterol combined with an inhaled steroid in adult asthma: design and rationale of a randomized, double-blind comparative study (the IMPACT Investigation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy-trial).Respir Med. 2000 Jun;94(6):612-21. IMPACT

• L’aggiunta di montelukast in pazienti i cui sintomi non sono bene L’aggiunta di montelukast in pazienti i cui sintomi non sono bene tollerati dal fluticasone inalatorio, potrebbe fornire un controllo clinico tollerati dal fluticasone inalatorio, potrebbe fornire un controllo clinico equivalente al salmeteroloequivalente al salmeterolo

Investigation of Montelukast as a Partner Agent

for Complementary Therapy

GOAL study:GOAL study:Aiming for TAiming for TOTALOTAL OR WELL C OR WELL CONTROLLED ONTROLLED

ASTHMAASTHMA

GOAL was designed to test prospectively whether sustained asthma control assessed using a composite measure derived from GINA / NIH

guidelines

““Undulating terrainUndulating terrain”” characterized by peaks and valleys characterized by peaks and valleysrequiring requiring flexible dosing of treatmentflexible dosing of treatment““Undulating terrainUndulating terrain”” characterized by peaks and valleys characterized by peaks and valleysrequiring requiring flexible dosing of treatmentflexible dosing of treatment

Flat Flat ““mountain topmountain top”” maintained maintained by regular treatmentby regular treatmentFlat Flat ““mountain topmountain top”” maintained maintained by regular treatmentby regular treatment

Farmaci antiasmatici Farmaci antiasmatici raccomandatiraccomandatiStep 4: AdultiStep 4: Adulti

GravitàGravità Farmaci quotidiani per il controlloFarmaci quotidiani per il controllo Altre opzioniAltre opzioni

Step 4Step 4

Grave Grave persistentepersistente

• Glucocorticosteroidi inalatoriGlucocorticosteroidi inalatori

( > 1000 ( > 1000 μg BDP o equivalenti) μg BDP o equivalenti) più più ββ22- agonisti a lunga durata d’azione- agonisti a lunga durata d’azione

• più più uno o più dei seguenti, se uno o più dei seguenti, se necessario:necessario:

- Antileucotrieni- Antileucotrieni

- Teofillina a lento rilascio- Teofillina a lento rilascio

- Glucocorticosteroidi orali (solo - Glucocorticosteroidi orali (solo dopo aver ottimizzato tutto il resto)dopo aver ottimizzato tutto il resto)

• Valutare possibili Valutare possibili fattori aggravanti o fattori aggravanti o che possono rendere che possono rendere la malattia non la malattia non controllata (aderenza controllata (aderenza al trattamento, fattori al trattamento, fattori psico-sociali, psico-sociali, esposizione ad esposizione ad allergeni, RGE, rino-allergeni, RGE, rino-sinusite, sensibilità ad sinusite, sensibilità ad ASA, etcASA, etc))


Classificazione di Gravità dell’asma rispetto alla terapia di fondo in atto e

indicazioni per i successivi adattamenti

Livello attuale Livello attuale della terapia della terapia di fondo di fondo

STEP 4

CorticosteroiCorticosteroidi in.di in.

+ + ββ22-agonisti -agonisti lunga duratalunga durata

+ altri + altri farmacifarmaci

STEP 3


+ + ββ22-agonisti -agonisti lunga duratalunga durata

STEP 2


STEP 1

nessunanessuna

Livello attuale Livello attuale dei sintomi e dei sintomi e della funzionedella funzione

STEP 4Grave

Persistente

STEP 3Moderato

Persistente

STEP 2Lieve

Persistente

STEP 1Intermittent

e

Intermittente

Lieve persistente

Moderato persistente

Grave persistente

Lieve persistente


Grave persistente

Valutare step-down


Grave persistente

Grave persistente

Grave persistente

Grave persistente

Grave persistente

Grave persistente

Valutare step-up

Grave persistente

Grave persistente

Valutare step-up

Valutare step-up

L’assenza di controllo della malattia a qualsiasi livello deve determinare un incremento della terapia di base, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità

L’ottenuto controllo dell’asma per lungo tempo (3 mesi) può permettere una riduzione del livello di terapia, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità (D)

Nei pazienti con asma lieve persistente e moderato, la terapia con corticosteroidi inalatori o con la combinazione fissa CSI+LABA può essere incrementata per brevi periodi sulla base dei sintomi e della funzione respiratoria, ottenendo una riduzione delle riacutizzazioni

gravi e permettendo di mantenere bassa la dose di corticosteroidi inalatori per uso regolare (B)

Step-up e step-downStep-up e step-down

INDICAZIONI ALL’IMMUNO TERAPIA NELL’ASMAINDICAZIONI ALL’IMMUNO TERAPIA NELL’ASMA

L’ITS può essere indicata nei pazienti con asma allergica, da lieve a moderata, specialmente quando l’asma è associataa rinite, in accordo con le indicazioni già definite.

Lo scopo è quello di ridurre i sintomi ed il consumo di farmaci, nonché di interferire con la storia naturale della malattia.L’immunoterapia ed il trattamento farmacologico non sonomutuamente esclusivi. L’immunoterapia non deve essere somministrata a pazienti con asma severa persistente o non adeguatamente controllata dalla terapia.

FUTURE TERAPIE DELL’ASMAFUTURE TERAPIE DELL’ASMA

nuovi corticosteroidi inalatorinuovi corticosteroidi inalatori• monosomministrazione giornaliera (mometasone)• attivazione “locale” (ciclesonide)

possibili minor effetti collaterali a lungo termine • anticorpi monoclonali umanizzati anti-IgEanticorpi monoclonali umanizzati anti-IgE

• efficaci nell’asma e nella rinite allergica• indicati nell’asma grave (riduzione delle riacutizzazioni

• inibitori della PD4 (roflumilast, cilomilast)inibitori della PD4 (roflumilast, cilomilast)• effetto broncodilatatore ed antinfiammatorio• efficaci come CSI a bassa dose• indicati in particolari fenotipi (ad es. nei pazienti senza eosinofilia)

Pazienti a rischio di morte per asma o con asma”quasi-fatale”Asma grave:•Pregresso episodio di rischio di morte (ventilazione meccanica, acidosi respiratoria, ricovero in terapia intensiva)”.•Ricovero ospedaliero o visita in pronto soccorso per asma nel corso dell’anno precedente•Terapia con tre o più farmaci antiasmatici•Utilizzo eccessivo di ß2 agonisti•Difficoltà a mantenere il controllo dell’asma


Parte 5:Parte 5: Trattamento delle riacutizzazioni gravi dell’asma: necessità di ricovero

ospedaliero

Trattamento delle riacutizzazioni Trattamento delle riacutizzazioni gravi dell’asma: necessità di ricovero gravi dell’asma: necessità di ricovero

ospedalieroospedaliero

Caratteristiche comportamentali e psicosociali dei pazienti a rischio:

1. Scarsa aderenza alla terapia2. Patologie psichiatriche3. Abuso di alcoolici o droghe4. Obesità5. Gravi problematiche sociali o familiari

Invio in Ospedale

Valutazione inizialeAnamnesi, esame obiettivo (eloquio, FC, FR), PEF

Asma severo o a rischio di morte

Trattamento iniziale2 agonisti a breve durata d’azione (fino a 3 somministrazioni/30 min.)

Corticosteroidi sistemici

Risposta incompleta o scarsaRisposta buona

Terapia domiciliare(controllo a breve)

Trattamento a domicilioTrattamento a domicilio Asma AcutoAsma Acuto

Trattamento in Pronto SoccorsoTrattamento in Pronto SoccorsoAsma AcutoAsma Acuto

Buona risposta

Osservazione per almeno 1 ora

Se stabile, dimissione con

consiglio di controllo

specialistico entro 20gg

Valutazione inizialeAnamnesi, esame obiettivo, EGA, PEF o VEMS

Trattamento inizialeBroncodilatatori ; cortisonici sistemici, O 2 se necessario

Risposta incompleta/cattiva

Consulenza specialistica pneumologica

Buona risposta

Dimissione

Cattiva risposta

Ricovero

Insufficienza respiratoria

Ricovero in Pneumologia -UTIR o

Unità di Terapia IntensivaValutazionefunzionale

Università degli Studi di Modena e Reggio EmiliaUniversità degli Studi di Modena e Reggio EmiliaClinica di Malattie dell’Apparato RespiratorioClinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio

Direttore Prof. L. M. FabbriDirettore Prof. L. M. Fabbri

Seminari interni del primo trimestreSeminari interni del primo trimestre

Corso Integrato di Malattie dall’Apparato Respiratorio e Chirurgia Toracica

Anno Accademico 2004-2005

ASMA BRONCHIALE

Dott.ssa Monica BortolottiDott.ssa Monica Bortolotti

Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Clinica di Malattie dellApparato Respiratorio...

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