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CONFRONTO TRA TERRITORIO E CENTRO DI RIFERIMENTO

Federica Ferrari

Una colestasi con decorso sofferto

La storia di Melissa

• EAB: Ph 7,45, HCO3- 16, EB -10, Na 130 mEq, K 4,4 mEq

• BT: 7.45 mg/dL, BD: 6.14 mg/dL

• AST/ALT 826/809 U/L , GGT 50 U/L (v.n. 10-40), ALP 1505 UI/L (v.n. 50-1000)

• Ammonio 76 mcg/dL (v.n. 0-75), ac. lattico 42.5 (v.n. 4-20 mg/dL)

• Glicemia 62 mg/dl, Albumina 3.7 g/dl, INR 1.6

E.O. lattante irritabile. Cute itterica asciutta. Addome globoso trattabile con O.I. nei limiti. Non segni meningei. Nulla al cuore e al torace . Faringe lievemente iperemico. Peso: 4330 kg (10-25°pc)

Feci coliche ed urine normocromiche

Melissa giunge in PS per rifiuto dell’alimentazione

Vit. K1

La Colestasi neonatale

Forme intraepatiche

• Infezioni

• Malattie Metaboliche

• Ipotiroidismo

• Fibrosi cistica

• Ipoplasia duttulare (Sd Alagille)

• Difetti di sintesi degli ac.biliari

• Colestasi Progressive Familiari (PFIC)

• Malattie mitocondriali

• Cromosomopatie

• Forme secondarie (NPT,asfissia

perinatale,emolisi,insuf.surrenalica)

• Colestasi intraepatica criptogenica

Forme extraepatiche

• AVB

• Cisti del coledoco

• Litiasi biliare

• Perforazione biliare

Suchy FJ. Approach to the infant with cholestasis. in Liver Disease in children

Approccio alla Colestasi neonatale

Approfondimento diagnostico

Eco addome: Fegato lievemente aumentato di volume a margini

tendenzialmente arrotondati ed a struttura discretamente iperecogenicità in

relazione a patologia da accumulo. Colecisti normodistesa esente da

alterazioni parietali ed endoluminali. Non dilatate le vie biliari intra ed

extraepatiche. Milza aumentata di volume (DL 6.5 cm) ad ecostruttura e

morfologia conservata.

• QPE, Esame urine,Colesterolo e Trigliceridi: nella norma

• Test del sudore: negativo

• α1-antitripsina: 119 mg/dL (v.n. 90-200)

• Ferritina 1346 ng/dL con sideremia e trasferrina normali.


AA plasmatici e urinari: nella norma

Acidi biliari su siero: 215 µmol/dL (0-6)

Ac. organici urinari: medio aumento ac. lattico, lieve aumento

acidi dicarbossilici

Ecocardio: normale

Visita oculistica e Fondo oculare: nella norma

Test genetici per epatopatie mitocondriali

La Colestasi neonatale

Forme intraepatiche

• Infezioni


• Ipotiroidismo

• Fibrosi cistica

• Ipoplasia duttulare (Sd Alagille)




• Cromosomopatie




Forme extraepatiche

• AVB

• Cisti del coledoco

• Litiasi biliare

• Perforazione biliare

GALATTOSEMIA

TIROSINOSI

FRUTTOSEMIA

EMOCROMATOSI NEONATALE

DEFICIT DI Α1-ANTITRIPSINA


BT 2,04 mg/dL, BD 0.40 mg/dL

AST 196 U/L; ALT 198 U/L, GGT 29, ALP 1154

Glicemia 48 mg/dL, Lattato 13.2 mg/dL

Esame delle urine: nella norma

Albumina 4.1 g/dL

E.O. Condizioni cliniche discrete. Sfumatura itterica della cute. Addome globoso

trattabile con fegato palpabile a 2 cm dall’arco di consistenza lievemente

aumentata. Polo splenico palpabile all’arco.

Peso: 5,000 kg (25°pc); Lunghezza: 60,5 cm (50° pc)


Melissa è dimessa in terapia con:

•UDCA (16 mg/kg/die)

•dieta con latte speciale a basso

contenuto di lipidi

•Controllo presso un Centro di

Malattie Metaboliche.

• Ittero colestatico

• Ipertransaminasemia

• Ipoglicemia transitoria

• ↑ acidi organici urinari

• Iperecogenicità epatica

Sospetta epatopatia metabolica

Inappetenza, ittero persistente e comparsa di prurito.

Melissa, 6 mesi

E.O. T°38°C. Peso: 6 kg (5-10° pc), Lunghezza 60 cm (<3° pc)

Cute itterica con mucose visibili normoidratate. Presenza di lesioni da grattamento.

Faringe roseo. Nulla al cuore e al torace. Addome globoso trattabile con fegato

palpabile a circa 4 cm dall’arco costale di consistenza aumentata. Milza palpabile

all’OT.

AST/ALT 545/265 U/L, GGT 23, ALP 299, BT 7.99 mg/dL, BD 2.62 mg/dL

Ammonio 47 mcg/dL (0-75), Lattato 45,2 mg/dL (4-20)

Melissa, 6 mesi

Eco addome: fegato aumentato di volume (DL 7.4 cm) a contorni regolari e lieve

aumento dell’ecogenicità parenchimale. Lieve ipertrofia del lobo dx e sx ma non

del caudato, Bordo epatico lievemente arrotondato. Colecisti aumentata di volume

con pareti lievemente ispessite ed iperecogene; all’interno della colecisti si

evidenza fango biliare disposto a formare un livello. Non ectasia delle vie biliari

intraepatiche, dell’asse venoso splenoportale (5 mm) della vena mesenterica e

delle vene spleniche. VBP nella norma. Milza aumentata di volume (DL 7.0 cm 2.5

cm) ad ecostruttura omogenea. Flusso esplorato con color doppler epatopeto.


• Anamnesi neonatale e perinatale neg.

• Ittero colestatico dall’età di 2 mesi

• Ipertransaminasemia con GGT normale

• Ipoglicemia (no chetonuria né glicosuria)

• Epatosplenomegalia con Iperecogenicità

del fegato


Suchy FJ. Approach to the infant with cholestasis. in Liver Disease in children

Colestasi intraepatica: le cause

Forme intraepatiche

• Infezioni


• Ipotiroidismo

• Fibrosi cistica

• Ipoplasia duttulare




• Cromosomopatie




Epatopatia metabolica Si/No

Ipoglicemia transitoria

↑ acidi dicarbossilici urinari

↑ lattato

Ittero colestatico

Epatosplenomegalia

Iperecogenicità epatica

Screening neonatali neg.

Assenza di convolgimento

multiorgano

NO glicosuria e chetonuria

Holter glicemico neg

Test del digiuno neg.

Nessuna risposta alla dieta

ipolipidica


Dosaggio autoanticorpi: negativi

RX Colonna vertebrale: Non evidenza di dismorfismi a carico dei corpi vertebrali

valutabili nelle proiezioni eseguite.

Α1-antitripsina: normale

Profilo degli acidi biliari (Dott. Giordano – Padova): non si evidenzia alcun

metabolita di significatività diagnostica

Biopsia epatica

Raccomandata con livello di evidenza A

(Linee guida NASPGHAN - JPGN 2004)

Da praticare dopo aver escluso le cause identificabili di colestasi neonatale

(infezioni, galattosemia, fruttosemia, cisti coledoco, etc)

L’accuratezza diagnostica varia dal 90 al 95% se il campione è adeguato.

Il valore diagnostico è comunque patologo-dipendente.

Biopsia epatica

«Diffuso sovvertimento architetturale. Noduli epatocitari delimitati da ponti fibro-vascolari

sede di infiltrato infiammatorio cronico. Diffusa trasformazione giganto-cellulare degli

epatociti. Evidenza di colestasi. Focale evidenza di c.d. ialina di Mallory. Aspetti di c.d

reazione duttulare. Immunocolorazione per CMV:-.Immunocolorazione per alfa1antitripsina:

positività citoplasmatica in piccoli granuli senza evidenza di grossolani globuli.»

Quadro istologico di epatite neonatale gigantocellulare e marcato sovvertimento

architetturale e fibrosi. Utile alla luce della riferita normalità dei livelli di GGT, studio

clinico e genetico per la possibilità di una Colestasi Intraepatica Familiare

Progressiva o in alternativa di un disordine primario della sintesi degli acidi biliari.

Utile dosaggio sierico α1-antitripsina.

Melissa, 7 mesi Controllo

Analisi immunoistochimica

Dr Alex Knisely, Consultant Histopathologist Institute of Liver Studies, King's College Hospital of London

BSEP

Progressive Familial Intrahepatic

Cholestasis

Conclusioni

Melissa è in terapia con UDCA, Colestiramina, Rifampicina, Vitamine liposolubili

(ADEK). Dieta libera con olio MCT.

AST/ALT 80/47, BT 0,99, BD 0,83, GGT 23, ALP 352

Analisi molecolare del gene ABCB11 (crom. 2)

•Some patients with PFIC1 or PFIC2 may also benefit from surgical biliary diversion.

•Patients with BSEP deficiency are at considerable risk for hepatobiliary malignancy (15%

may develop hepatocellular carcinoma or cholangiocarcinoma)

•… serum alpha fetoprotein dosage every 6 months and liver US every year from the first

year of life.

Knisely AS Hepatology 2006,44:478-486. Stapelbroek JM Hepatology 2006, 43:51-53

Il ruolo del pediatra generalista di fronte a un ittero colestatico è:

❏ riconoscere precocemente la natura colestatica dell’ittero;

❏ sospettare l’atresia biliare davanti a un quadro clinico suggestivo (acolia fecale);

❏ orientare rapidamente il neonato verso un centro specializzato.

Take home messages

Ogni ittero che si protrae oltre le 2-3 settimane di vita è un ittero patologico.

Testare la bilirubinemia totale e diretta a tutti i lattanti ancora itterici a 2

settimane di vita se non allattati al seno e a 3 settimane in caso di allattamento

materno.

La bilirubinemia frazionata va testata prima delle 2 settimane di vita SEMPRE

in presenza di ipercromia urinaria, ipocolia fecale, epatomegalia.

È fondamentale differenziare i lattanti con AVB dai lattanti con forme

intraepatiche di colestasi: l’ittero colestatico è ad esordio relativamente tardivo

(1°mese) e la decolorazione delle feci può essere anche parziale o intermittente.

Rispetto ai lattanti con colestasi intraepatiche, quelli con AVB presentano livelli

più elevati di GGT. La diagnosi di AVB si deve basare sulla valutazione integrata di

molteplici parametri (clinici, biochimici, ecografici, istologici).

Distinguere l’ittero colestatico con funzione epatocellulare normale (PT normale

dopo somministrazione vit. K1) da un’insufficienza epatocellulare acuta (errore

congenito del metabolismo? infezione virale?).

L’ecografia epatobiliare è un’indagine costantemente richiesta in corso di

colestasi neonatale. La sua utilità è però limitata.

Take home messages

Way Seah Lee at al. Clinical Features of Neonatal Cholestasis

Ann Acad Med Singapore 2010;39:648-54

AVB o non AVB?

La somministrazione parenterale di vitamina K è il primo e più urgente

intervento in un neonato con ittero colestatico.

In caso di AVB, l’intervento di Kasai va fatto entro 60 gg di vita.

La terapia con UDCA migliora i segni clinici e biochimici di colestasi attraverso:

- protezione dei colangiociti dalla citotossicita`degli acidi biliari idrofobici;

- aumento della secrezione epatobiliare;

- protezione degli epatociti dall’apoptosi indotta dagli acidi biliari

- funzioni immunomodulante e stabilizzante le membrane degli epatociti.

Quando la colestasi porta un danno epatico irreversibile non suscettibile di

terapia medica valutare l’indicazione all’epatotrapianto.

La terapia medica delle colestasi

Neonatal cholestasis - Clinical practice Eur J Pediatr 2011

Terapia del prurito

•COLESTIRAMINA: resina a scambio ionico, nel lume intestinale lega gli acidi biliari,

interrompendone il circolo entero-epatico e aumentandone di sintesi e secrezione

canalicolare. (0.25-0.50 g/Kg/die). Poco palatabile. Evitare la somministrazione di

UDCA nelle 4 ore precedenti o successive.

•RIFAMPICINA: Stimola il cit. P-450, aumentando l'idrossilazione e la glicuronazione

degli acidi biliari e riducendo il pool di acidi biliari tossici che si accumulano nella

colestasi. La risposta si ha entro 3 mesi dall'inizio della terapia. (10 mg/kg/die in 2

somministrazioni fino a max 600 mg/die).

EASL Clinical Practice Guidelines Journal of Hepatology 51 (2009) 237–267

Ogni paziente con colestasi cronica necessita di supplementazione con

vitamine liposolubili.

È consigliato l'uso di trigliceridi a media catena (MCT).

LA COLESTASI - Linee guida dell'Associazione Italiana Studio Fegato (AISF) (1996-2001)

Neonatal cholestasis - Clinical practice Eur J Pediatr (2011)

Supporto nutrizionale

Warning!

Non eccedere nella diagnosi di ittero da latte materno, trascurando una modesta

decolorazione delle feci e una iniziale ipercromia delle urine: OSSERVARE

PERSONALMENTE COLORE DI FECI E URINE!

La crescita di un bambino con atresia biliare è quasi costantemente normale

nelle prime settimane.

Mai sottovalutare una bilirubina non particolarmente elevata (5-7 mg/dl).

Attenzione a non eccedere nella diagnosi di “epatite neonatale”!

Una colecisti visibile all’ecografia non esclude in alcun modo la diagnosi di atresia

biliare.

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

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