PDT Epatopatia cronica - ATS Bergamo$all... · 2013-09-27 · • I valori di stiffness possono...

Diagnosi e gestione dei Pazienti affetti da Epatopatia cronica Anno 2012

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DIAGNOSI E GESTIONE DEI PAZIENTI AFFETTI DA EPATOPATIA CRONICA

Raccomandazioni elaborate sulla base di linee-guida presenti in letteratura per

l’adozione nella realtà locale - Revisione settembre 2012 –

PREMESSA: COME UTILIZZARE QUESTO STRUMENTO

Le Linee di Indirizzo ed il percorso diagnostico-terapeutico che proponiamo rispondono ai quesiti che più

frequentemente devono essere affrontati nella pratica quotidiana ambulatoriale

Con l’intento di facilitare e rendere più rapida la consultazione di queste linee guida gli Autori hanno pensato

di riassumere i percorsi diagnostico terapeutici (PDT) delle patologie epatiche più comuni in 7 schede .

Le schede sono spiegate nel testo che comprende una introduzione sullo stato dell’arte delle patologie

epatiche e sui loro trattamenti, aggiornato al settembre 2012.

Sono state poi aggiunte in appendice 4 tabelle con i marcatori dell’epatite B, gli esami di routine epatologica,

i criteri per fare diagnosi di cirrosi e la classificazione di Child.

Per un più facile uso di questo strumento abbiamo anteposto le schede al testo: il Medico di Assistenza

Primaria potrà quindi usare le schede come orientamento rapido nella sua pratica ambulatoriale, chiarendo

eventuali dubbi mediante la lettura del testo completo.

Si consiglia, peraltro, di leggere almeno una volta quest’ultimo prima di utilizzare le schede.


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LE SCHEDE:

SCHEDA 1: Come identificare i soggetti HCV positivi?

SCHEDA 2: Come gestire un paziente HCV positivo?

SCHEDA 3: Come identificare un paziente HBV positivo?

SCHEDA 4: Come gestire un soggetto HBsAg positivo?

SCHEDA 5: Cosa fare in caso di aumento delle transaminasi in presenza di markers virali negativi?

SCHEDA 6: Le urgenze immediate e le urgenze differibili

SCHEDA 7: Come stadiare le malattie epatiche?

IL TESTO:

A) INTRODUZIONE: L’epatite virale cronica e le sue complicanze

B) SPIEGAZIONE DELLE SCHEDE

C) CIRROSI ED ALTRE SITUAZIONI CLINICHE

LE APPENDICI:

APPENDICE 1: Marcatori Epatite B

APPENDICE 2: Routine epatologica (Funzionalità epatica completa)

APPENDICE 3: Come fare la diagnosi di cirrosi

APPENDICE 4: Classificazione di Child

BIBLIOGRAFIA

“Scheda degli Indicatori” per i Report all’ASL da parte dei MAP

Indicazioni all’interpretazione degli Indicatori del PDT Epatopatia cronica


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SCHEDA 1:

IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI HCV POSITIVI

TUTTI I PAZIENTI DI ETA' INFERIORE AI 75 ANNI CHE GIUNGONO IN AMBULATORIO CON I SEGUENTI FATTORI DI RISCHIO:

1. Tossicodipendenza anche pregressa

2. Pazienti trasfusi o che hanno ricevuto emoconcentrati prima del 1992

3. Trapiantati d’organo

4. Partner o convivente di soggetto HCV positivo.

5. Pazienti emofilici

6. HIV positivi

7. Emodializzati (anche pregressa emodialisi)

8. Nati da madre HCVAb positiva

9. Punture con aghi/ferite accidentali occupazionali

10. Tutti i pazienti con ALT anormali (anche pregresse)

11. Pregressi ricoveri per TBC

12. Pregressi ripetuti ricoveri prima del 1992

NB: valutare utilità del test in base alle condizioni cliniche

Chiedere: - HCVAb

- ALT

- HBsAg (se mai eseguito)


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SCHEDA 2:

GESTIONE DEI SOGGETTI HCV POSITIVI

ALT

Alterate

Ecografia Addome Superiore

HCV-RNA Positivo

ALT

Normali

HCV-RNA (Qualitativo e Quantitativo)

HCV-RNA Negativo

EPATOLOGO

Ripetere ALT e HCV-RNA dopo 3 – 6 mesi

HCV-RNA Negativo

STOP


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SCHEDA 3:

IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI HBV POSITIVI

Ref:

Anna S. F. Lok1 and Brian J. McMahon Chronic Hepatitis B: Update 2009

AASLD PRACTICE GUIDELINES

1. Conviventi di soggetti HBsAg positivi

2. Persone che hanno (o hanno avuto) rapporti sessuali non protetti con soggetti HBsAg positivi

3. Persone con multipli partner sessuali o con anamnesi di malattie sessualmente trasmissibili

4. Persone di sesso maschile che hanno rapporti sessuali con persone di sesso maschile

5. Persone carcerate o istituzionalizzate

6. Persone con alterazioni croniche delle transaminasi

7. Persone con infezione da HCV o HIV

8. Persone sottoposte a dialisi

9. Donne in gravidanza

10. Persone che necessitano di trattamenti immunosoppressivi maggiori


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SCHEDA 4:

GESTIONE DEI SOGGETTI HBsAg POSITIVI

Richiedere l’HbsAg tutte le volte che si richiede l’HCVAb e quando esistono fattori di rischio per l’epatite B

Per tutte le persone HbsAg positive richiedere l'esecuzione di esame sierologico per HIV. Ripetere periodicamente l'esame sierologico per HIV in caso di persistenti fattori di rischio per malattie sessualmente trasmissibili.

Se HBsAg positivo (anche con transaminasi normali) richiedere:

• HBeAg - HBeAb

• Sierologia delta (anticorpi anti delta)

• HBV DNA

• Transaminasi

• Ecografia addome superiore (ESCLUDERE SEGNI DI CIRROSI: vedi Appendice 3 del testo). Se vi sono segni di cirrosi: INVIARE ALL'EPATOLOGO SEMPRE, indipendentemente dalle ALT e dai livelli di HBV DNA.


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SCHEDA 5:

AUMENTO PERSISTENTE ( almeno 3 controlli in 3 mesi consecutivi ) DELLE TRANSAMINASI

CON MARKERS VIRALI NEGATIVI

Paziente anti-HCV NEG - HBsAg NEG - ALT aumentate

NON richiedere l’HCV-RNA

Una delle cause più frequenti di aumento delle transaminasi non virale è rappresentato dalla steatosi epatica non alcolica (NAFLD = non alcholic fatty liver disease).

Pertanto si raccomanda di indagare il paziente sotto il profilo del sovrappeso/dislipidemia, dismetabolismo glicidico (SINDROME METABOLICA)

Escludere patologie extraepatiche che possono provocare alterazione ALT

• Scompenso cardiaco

• Patologia muscolare

• Patologia tiroidea

• Morbo celiaco

Valutare consumo alcol, uso di farmaci / erbe medicinali / integratori alimentari / esposizione ag. chimici

Richiedere: • Ecografia Epatica

• Bilirubina, Fosfatasi alcalina, yGT,

• Emocromo, Trigliceridi, Colesterolo Tot,

EPATOLOGO


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SCHEDA 6:

URGENZE E URGENZE DIFFERIBILI EPATOLOGICHE

URGENZA • Epatite acuta

• Sintomatologia dolorosa acuta

• Sanguinamento gastroenterico

• Encefalopatia epatica

• Altre urgenze mediche in epatopatico

URGENZA DIFFERIBILE • Ittero cutaneo

• Cirrosi scompensata

• Trombosi vasi epatici

• Aumento transaminasi � 5 volte la norma

• Sospetta neoplasia epatica maligna

PRONTO SOCCORSO DI OSPEDALE PIU' VICINO

EPATOLOGO

ATTENZIONE: Non è considerata urgenza differibile

la positività di uno o più markers di epatite associata ad aumenti di ALT inferiori a 5 volte il normale

In questo caso ricontrollare ALT dopo 3 e 6 mesi e inviare da epatologo


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SCHEDA 7:

COME STADIARE LE MALATTIE EPATICHE: Biopsia o Fibro scan?

EPATITE CRONICA C :

Biopsia non richiesta, considerarla solo se comorbidità (alcol,steatosi,autoimmunità)

Fibroscan validato (completamento di indagine a disposizione dell’Epatologo)

>7.2 kPa Fibrosi significativa

>13 kPa Cirrosi

Ecografia ogni 6 mesi se > 10kPa, EGDS se > 17 kPa

EPATITE CRONICA B : Biopsia spesso necessaria per decidere se iniziare terapia

Fibroscan meno validato:

> 7.3 kPa Fibrosi significativa

> 11 kPa Cirrosi

Il portatore inattivo si situa su valori < 4.8 kPa

Attendere almeno 3 mesi dopo un flare epatitico e quando ALT <2 vn

Ecografia ogni 6 mesi se >7.3 kPa e HBV DNA > 2000 U (specie se paziente africano o asiatico)

STEATOEPATITE NON ALCOLICA (NASH): Considerare biopsia se si sospetta fibrosi avanzata o cirrosi.

Fibroscan meno validato e difficoltoso

per obesità, ma utile per escludere NASH se < 7.2kPa:

>7.2 kPa fibrosi significativa

>10.2 kPa fibrosi avanzata

>17.5 kPa cirrosi

Ecografia ogni 6 mesi se > 17.5 kPa

• Considerare attendibile il Fibroscan solo se il rapporto IQR/stiffness mediana è < 30% e se almeno 60% delle misurazioni sono valide.

• I valori di stiffness possono essere falsamente elevati in caso di scompenso cardiaco, colestasi extraepatica, innalzamenti delle ALT > 5 vn

• E’ preferibile confermare con un secondo esame eventuali valori elevati di stiffness (specie se non in accordo con il sospetto clinico)


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A) INTRODUZIONE

EPATITE VIRALE CRONICA E SUE COMPLICANZE

EPATITE C

Elevato impatto epidemiologico nella nostra area.

La malattia cronica di fegato rappresenta un problema rilevante nel nostro paese: si calcola che vi siano in

Italia circa 640.000 cirrotici e 40.000 epatocarcinomi con un tasso di mortalità pari a 20 e 13/100.000

abitanti/anno (1),(2). La maggior parte di queste patologie si sviluppa in seguito ad infezioni croniche virali

contratte molti anni prima, in particolare l' infezione da virus C, diffusa nel 3-12% della popolazione italiana

(2). Il 10-30 % dei soggetti con epatite cronica C va incontro nel corso di circa 20-30 anni a cirrosi epatica

ed una parte di essi ad epatocarcinoma (5). Nella provincia di Bergamo la mortalità per cirrosi ed

epatocarcinoma è molto più elevata della media italiana (3),(4). Uno dei motivi dell'elevata mortalità è il

fatto che la storia naturale delle malattie epatiche decorre senza sintomi (1) ed il paziente giunge

all'osservazione del medico in fase già avanzata (cirrosi) quando la terapia antivirale è meno efficace.

I risultati della terapia

La terapia attualmente raccomandata “standard of care” per il trattamento dell’ epatite C si basa sull'utilizzo

combinato di Interferone-alfa peghilato e Ribavirina (6,24). L’Interferone-alfa peghilato è una formulazione

di Interferone ad emivita lunga che consente di ottenere una maggiore attività antivirale rispetto

all’Interferone tradizionale: si somministra per via sottocutanea una volta la settimana e si associa alla

Ribavirina che viene assunta per bocca, tutti i giorni. La Ribavirina potenzia l’effetto antivirale

dell’Interferone attraverso un meccanismo d’azione non ancora ben chiaro.

La probabilità di eradicazione virale sostenuta nel tempo (sustained virological response = SVR ) e

conseguentemente la guarigione dell’infezione HCV dipende fondamentalmente dal genotipo HCV infettante.

La SVR è ottenibile rispettivamente nel 40-50% dei pazienti infettati con il genotipo HCV-1 dopo un

trattamento di 48 settimane e nel 70-80% dei pazienti con genotipo 2-3 dopo un trattamento di 24

settimane (26-29-31). Vari altri fattori predittivi di risposta alla terapia sono stati individuati dagli studi finora

condotti e possono condizionare le chances di SVR. Tra essi due rivestono un ruolo molto importante: la

carica virologica alta o bassa (cut-off di HCV-RNA: 600.000 IU/ml) e il polimorfismo genetico dell'

Interleukina IL28B. Quest'ultimo rappresenta una variante genetica del gene IL28B presente nel cromosoma

19: quindi è una variante genetica dell' ospite (paziente). Il gene IL28B codifica per l'interferone-λ3,

appartenente alla famiglia delle Interleukine e funzionalmente correlato all' interferone-alfa, che gioca un

ruolo maggiore nella immunità antivirale. In particolare è stato dimostrato che i pazienti che possiedono un

genotipo favorevole (c/c) dell' IL28B hanno una probabilità significativamente superiore di SVR con lo

"standard of care" anche se hanno un genotipo virale sfavorevole (HCV-1): è proprio in tali circostanze che è

indicato eseguire tale indagine. Infine recenti studi indicano che anche i livelli sierici di vitamina D

rappresentano un fattore predittivo nella risposta alla terapia "standard of care" e pertanto la determinazione

della concentrazione della 25-idrossivitamina-D (25OH-D) - e il conseguente supplemento in caso di carenza

- si è aggiunto alle indagini pre-trattamento.

Tutte queste conoscenze hanno ulteriormente affinato le capacità predittive pre-terapia e condizionato le

decisioni terapeutiche in questo campo.


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Un nuovo scenario terapeutico si è aperto in questi ultimi anni dopo la scoperta e la sperimentazione di

nuovi farmaci antivirali (DAAs : direct-acting antiviral agents). Nell' agosto 2012 sono stati approvati dall'

AIFA due antivirali che inibiscono l' attività della proteasi virale (enzima del ciclo di riproduzione del virus): il

Boceprevir e il Telaprevir. L' utilizzo di questi farmaci nei pazienti naives ( mai trattati) con genotipo HCV-1

ha ottenuto una SVR circa 20-25% superiore rispetto allo "standard of care". Il loro uso non è però

raccomandato nei genotipi HCV-2 e HCV-3 per mancata efficacia e dovrebbe essere limitato ai pazienti con

fibrosi severa o cirrosi. Sia Boceprevir che Telaprevir vengono associati alla terapia classica con PEG-

Interferone + Ribavirina: conseguentemente la triplice terapia aggrava gli effetti collaterali della “standard of

care” e necessariamente impone una gestione epatologica attenta e competente.

Bibliografia

1) Maddur H. Boceprevir . Hepatology 2011, 6: 2254-58

2) Leise MD. Telaprevir. Hepatology 2011; 4: 1463-69

3) Parere dell'Associazione Italiana Studio Fegato sull'uso della triplice terapia ( Peg-

IFN+Ribavirina+Inibitore delle proteasi di prima generazione) per il trattamento dei pazienti con epatite

cronica da HCV genotipo 1. http://www.webaisf.org/media/16360/position_paper_definitivo.pdf

4) Lange CM. IL28B single nucleotide polymorphysm in the treatment of Hepatitis C. J Hepatol 2011; 55:

692-701

5) Mangia A: IL28B a new wager in the skyline of hepatitis C virus infection. Dig Liv Dis 2011; 43: 177-179

6) Abu-Mouch S et al : Vitamin D supplentation improves sustained virological response in chronic hepatitis

C genotype 1 naive patients. Word Journal Gastroenterol 2011; 17: 5184-90

7) Gutierrez JA et al : Classical and emerging roles of Vitamin D in Hepatitis C virus infection Sem Liv Dis

2011; 4: 387-398

Quali prospettive per chi non risponde alla terapia?

Come precedentemente esposto esistono pazienti che non rispondono alla terapia (non responder) e pazienti che nonostante una risposta virologica e biochimica alla terapia combinata recidivano dopo la sospensione del trattamento (relapser). Mentre per i primi un ritrattamento con la “standard of care” ha scarse/nulle chances di successo, per i secondi vi sono discrete probabilità di successo con un ritrattamento più prolungato. Al contrario l'utilizzo della triplice terapia con i nuovi farmaci DAAs si è dimostrato estremamente efficace in questi casi. Un particolare commento meritano infine i pazienti cirrotici che sono in genere infettati da genotipo sfavorevole (HCV-1) ed hanno una risposta minore alla terapia antivirale (20-30% circa). Anche per essi vale però il principio di una suscettibilità diversa di SVR legata al genotipo HCV infettante e al polimorfismo dell' IL28B. In linea di massima comunque i cirrotici candidati alla terapia devono essere in buon compenso ( classe di Child-Pugh A) e senza (o con piccole) varici esofagee.


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Gli effetti collaterali sono importanti ma raramente pericolosi

La terapia è gravata da effetti collaterali, per lo più non gravi e reversibili, ma che costringono spesso a ridurre le dosi e nel 10-15% dei casi a sospendere la terapia. Gli effetti collaterali che disturbano maggiormente i pazienti sono la sindrome simil-influenzale e la depressione indotte dall’ interferon, l’anemia e le dermatiti causate dalla Ribavirina. E’ necessario che i pazienti vengano seguiti da un centro con adeguata esperienza per evitare di condurre terapie a dosi ridotte o interruzioni temporanee della terapia, che vanificherebbero lo sforzo terapeutico. Le recenti note AIFA hanno facilitato la gestione della terapia nei pazienti cirrotici consentendo l’utilizzo dei fattori di crescita leucocitari ed eritrocitari (Eritropoietina) in caso di neutropenia ed anemia grave. L’utilizzo oculato di questi fattori consente di superare i problemi legati agli effetti collaterali ematologici della terapia e di offrire possibilità di guarigione anche ai pazienti più gravi. E' stato dimostrato che i cirrotici che conseguono l’eradicazione virale sviluppano meno scompenso epatico e meno epatocarcinomi rispetto ai cirrotici che non guariscono, raggiungendo sopravvivenze più lunghe (36). Nel corso della cura è di fondamentale importanza la collaborazione tra Specialista e Medico di Famiglia cui il paziente spesso si rivolge per gli effetti collaterali.

EPATOCARCINOMA

Ancora da verificare l’effetto preventivo dell’Interferon sullo sviluppo di epatocarcinoma

La più temibile complicanza della cirrosi epatica è la comparsa di epatocarcinoma che si sviluppa nel 3% dei

cirrotici all’anno peggiorandone drasticamente la prognosi (12). Idealmente l’intervento migliore sarebbe

impedire lo sviluppo di questo tumore ed alcuni studi hanno dimostrato un possibile effetto dell'Interferon

nella riduzione del rischio di sviluppo dell’HCC (8,9) in particolare nel sottogruppo di pazienti che hanno

ottenuto l’ eradicazione virale (36). Questi risultati dovranno tuttavia essere confermati in indagini

prospettiche più ampie che sono attualmente in corso (10,32).

Le terapie ablative percutanee prolungano la sopravvivenza se l’epatocarcinoma non è avanzato.

Per quanto riguarda il trattamento dell'epatocarcinoma studi non controllati hanno evidenziato che le terapie

locali (alcolizzazione, radiofrequenza e chemioembolizzazione subsegmentaria) possono portare alla

distruzione completa dei piccoli epatocarcinomi e garantire tassi di sopravvivenza simili alle resezioni

chirurgiche (7). Purtroppo tutti questi trattamenti sono gravati da un alto tasso di recidive. L'unica terapia

radicale dell'epatocarcinoma, in grado di guarire la malattia tumorale e la cirrosi sottostante è il trapianto di

fegato, proponibile ai pazienti di età inferiore ai 60 - 65 anni con tumore unifocale < 5 cm o multifocale

(massimo 3 noduli nessuno > 3 cm.). La scarsa disponibilità di organi e la elevata diffusione

dell'epatocarcinoma in Italia rendono questa terapia applicabile solo ad una ristretta minoranza di pazienti,

per cui sarebbe davvero importante poter disporre di una terapia preventiva che impedisca al cirrotico di

sviluppare l'epatocarcinoma.


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EPATITE B

Nella nostra area è diffusa la variante mediterranea HbeAg negativa, particolarmente aggressiva. Per quanto riguarda l’epatite cronica B essa è in forte diminuzione in Italia grazie alla vaccinazione

obbligatoria ed al diminuito contagio intrafamiliare (13). Rimane tuttavia un problema per quei pazienti che

si sono infettati prima del calo delle nuove infezioni.

Il virus diffuso nella nostra area è un virus B mutante che può causare un aumento cronico delle

transaminasi, ma anche episodi di riacutizzazione simili alle epatiti acute. In occasione di queste

riacutizzazioni le transaminasi possono raggiungere valori superiori alle 800-1000 UI/ml alternandosi a

periodi di prolungata normalizzazione.

Come riconoscere il virus mutante

Questo virus si riconosce per l’assenza dell’HBeAg nei marcatori dell’epatite B e per la presenza dell’anticorpo

anti-HBe. Il paziente con virus mutante spesso ha lunghi periodi di normalità delle transaminasi per cui è

difficile distinguerlo dal portatore asintomatico di HBsAg, caratterizzato anch’esso dalla assenza di HBeAg e

dalla presenza di anti HBeAg. La misurazione dei livelli di viremia del virus HBV può in questo caso essere

utile.

Infatti nel portatore inattivo la viremia (HBV-DNA) è quasi sempre inferiore a 2.000 IU/ml e le transaminasi,

controllate ogni 3 mesi per 1 anno, sono sempre normali (37) Il virus selvaggio, caratteristico delle infezioni

del giovane e del bambino, si distingue per la presenza dell’HbeAg e per l’assenza del relativo anticorpo. In

circa il 30% dei casi l'epatite causata da virus selvaggio può andare incontro a remissioni stabili e definitive

dopo terapia interferonica, con possibilità di perdita addirittura dell'HBsAg. Il virus mutante HBeAg negativo

è invece tendenzialmente resistente all’interferon tradizionale, anche se una terapia di 12 mesi con

Interferon peghilato è grado di indurre una stabile e completa negativizzazione della viremia nel 15% circa

dei pazienti (25).

All’Interferon si affiancano i nuovi farmaci orali, molto attivi. Disponiamo ora di 5 farmaci orali molto attivi

contro ambedue i tipi di virus ed in grado di prevenire lo scompenso epatico nei pazienti con cirrosi B

avanzata. La Lamivudina (Zeffix) normalizza le transaminasi, migliora l’istologia e negativizza la viremia

(HBV-DNA, dot-blot) nel 60-80% dei casi (14). Purtroppo dopo 6-12 mesi è possibile che il virus sviluppi

resistenza, con ricomparsa dell’HBV-DNA e ripresa della necrosi epatica. Dopo 3 anni di terapia ininterrotta

questo si verifica nel 50-60% dei casi. La Lamivudina pertanto non può essere usata in monoterapia a lungo

termine per il controllo di questa malattia. Dai primi mesi del 2005 è disponibile in commercio un secondo

farmaco: Adefovir (Hepsera).

Questo farmaco è attivo anche contro i ceppi resistenti alla Lamivudina ed induce resistenza in una

percentuale molto inferiore (18% dopo 4 anni), tuttavia ha una bassa barriera genetica ed è potenzialmente

nefrotossico (15). Un terzo farmaco orale è la Telbivudina (Sebivo), molto rapido ma con una bassa barriera

genetica ed un elevato rischio di sviluppo di resistenze in presenza di alti livelli viremici. L’Entecavir

(Baraclude) è dotato di un'elevata attività antivirale e di una bassissima induzione di resistenze, a condizione

però che il paziente non sia portatore di un ceppo di virus già resistente alla Lamivudina (37).


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Il Tenofovir (Viread) è un farmaco potente, con alta barriera genetica, che non ha ancora dimostrato

resistenze cliniche in studi ad oltre 5 anni. Questi ultimi 2 farmaci antivirali, di nuova generazione - un

nucleosidico (entecavir) ed un Nucleotidico (Tenofovir) -, sono attualmente i farmaci di prima linea per la

terapia dell’epatite HBV

I farmaci orali sono tutti molti potenti ed efficaci, ma per il pericolo di indurre resistenze, si tende ad usarli

nei casi di cirrosi e fibrosi avanzata e di evitare il loro impiego in monoterapia, ad eccezione di Entecavir e

Tenofovir, dotati di un ottimo profilo di resistenza.

Per i casi di epatite senza importante fibrosi e quando non si voglia correre il rischio di indurre resistenza, si

preferisce come prima scelta l’uso dell’alfa interferon, sia nella forma convenzionale sia in quella peghilata.

Purtroppo l’alfa-Interferon, di elezione nel trattamento del giovane infettato da virus selvaggio, è poco attivo

contro il virus mutante anche se sono possibili remissioni a lungo termine della malattia (16). L’Interferone

peghilato ha un’attività superiore all’Interferon tradizionale sia contro il virus selvaggio (17), sia contro il

virus mutante, ed ottiene in quest’ultimo caso un controllo stabile della malattia ed una negativizzazione

della viremia nel 40 e 15 % rispettivamente dei pazienti, 1 anno dopo la conclusione della terapia (33). Il

grosso vantaggio dell’interferon è l’assenza induzione di resistenze, mentre lo svantaggio sono gli effetti

collaterali, del tutto simili a quelli osservati nel caso dell’epatite C.

B) SPIEGAZIONE DELLE SCHEDE

SCHEDA 1:

IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI HCV POSITIVI

Chiedere sempre l’HCVAb se tossicodipendente (anche ex), trasfuso prima del 1990 e partner di HCVAb

positivo.

Chiedere sempre l'HCVAb e l'HBsAg in tutti i pazienti con ALT anormali.

Il trattamento antivirale è più efficace nella popolazione giovanile, che non ha ancora sviluppato la cirrosi e

che è stata infettata da poco tempo. Una Consensus Conference italiana ha fornito le linee guida per

l'identificazione dei soggetti HCVAb positivi (18): viene consigliato di richiedere il test HCVAb (+

transaminasi) a tutti i soggetti di età inferiore ai 75 anni, che giungono all'ambulatorio per qualsiasi motivo e

che abbiano almeno uno dei seguenti fattori di rischio:

• tossicodipendenza (anche pregressa)

• pazienti che hanno ricevuto trasfusioni o emoconcentrati prima del 92

• persone con HIV

• trapiantati d’organo

• pazienti emofilici

• partner sessuale o convivente a rischio di soggetto HCVAb positivo.

• nati da madre HCV positiva

• emodializzati (anche pregressa emodialisi)

• incidenti occupazionali (punture accidentali e spruzzi sulle mucose) da fonte HCV positiva o non

nota.

• tutte le persone con livelli aumentati delle transaminasi

• pazienti con anamnesi positiva per pregressi ripetuti ricoveri prima del 1992 o per TBC (aumentata esposizione parenterale a rischio)


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Lo screening generalizzato non è raccomandato

Le linee guida internazionali e la recente Consensus italiana non ritengono utile uno screening di popolazione

generalizzato, anche se alcuni esperti lo ritengono proponibile per aree ad alta prevalenza (6). (24).

Nella nostra area ad alto rischio raccomandiamo uno “screening mirato”

Lo screening mirato consiste nel richiedere il test dell’epatite B e C (HCVAb + transaminasi + HBsAg qualora

non già eseguito) quando un paziente con i fattori di rischio elencati nella scheda n.1 si presenta in

ambulatorio. Questo tipo di screening viene applicato a tutti i soggetti di età inferiore ai 75 anni che

giungano in ambulatorio per qualsiasi motivo: si raccomanda di valutare caso per caso l’indicazione al test

HCV sulla base della ricaduta clinica per il paziente.

L’uso di siringhe di vetro è stato identificato come il più importante fattore di rischio per l’infezione HCV in

Italia; tuttavia la larga diffusione di tale pratica negli anni 70-80 nella popolazione vanifica l'utilizzo di tale

dato come elemento di screening (21). Analoga considerazione può essere fatta per le cure dentistiche e per

i tatuaggi. Maggiore importanza nella trasmissione del virus HCV è riconosciuta ai trattamenti estetici, ma

mancano anche in questo caso solidi dati. Pur quanto riguarda la trasmissione sessuale dell’ HCV è ormai

consolidato il concetto di una scarsa trasmissione del virus per via sessuale: tutte le linee guida

raccomandano però l’esecuzione del test ai partner sessuali dei soggetti HCV positivi.

SCHEDA 2:

GESTIONE DEI SOGGETTI HCV POSITIVI

La gestione cambia in base ai valori delle transaminasi e alla presenza di HCV RNA

Il soggetto anti-HCV-positivo dovrà essere visitato per ricercare segni di cirrosi (vedi APPENDICE 3: COME

FARE LA DIAGNOSI DI CIRROSI). Dovranno essere richieste un’ecografia epatica e le transaminasi. A questo

punto il comportamento è diverso a secondo dei livelli di transaminasi.

1) TRANSAMINASI ALTERATE

Si consiglia di ripetere la determinazione delle transaminasi a distanza di tre mesi, unitamente ad

una routine epatologica (VEDI APPENDICE 1: ROUTINE EPATOLOGICA EMATOCHIMICA) ed inviare

il paziente al servizio di Epatologia se le ALT persistono alterate.

2 ) TRANSAMINASI NORMALI

Verrà richiesta la ricerca dell’HCV RNA quantitativo

a) Se l’HCV RNA quantitativo risulterà non determinabile dovrà essere ripetuto una seconda volta dopo

3 - 6 mesi altre insieme alle transaminasi. Se entrambe le determinazioni dell' HCV-RNA risulteranno

negative e le transaminasi si confermeranno normali il soggetto sarà considerato non viremico (

pregresso contatto con HCV ) e terminerà gli accertamenti. Non sono necessari ulteriori controlli né

follow-up.


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b) se anche una sola delle ricerche dell’HCV RNA risulterà positiva il paziente verrà inviato al centro

epatologico dove verrà valutata con opportuni accertamenti e adeguato follow-up la situazione

clinica della malattia. In alcuni casi questi pazienti possono infatti avere forme di epatite moderata o

severa nonostante la normalità delle transaminasi e meritare un trattamento antivirale ( ammesso

dalla nota AIFA 32 ) per eradicare l'infezione HCV.

Il test di conferma (Riba) non deve essere richiesto perchè obsoleto. In particolare in caso di anti-HCV dubbio andrà richiesta la ricerca dell’HCV-RNA come nei casi di anti-HCV positività Non richiedere l’HCV RNA nei soggetti HCVAb negativi

Consigli di profilassi secondaria per i soggetti HCV RNA positivi e per i loro familiari

- Tutti i soggetti con epatite cronica C dovrebbero essere vaccinati contro l’epatite B (se non già

immuni) e contro l’epatite A, se hanno in programma viaggi in zone endemiche.

- Ricercare l’HCVAb nel partner sessuale e nei figli (se il paziente è di sesso femminile). Altri conviventi

non devono essere testati.

- Se il soggetto ha una relazione monogama stabile non è necessario l’uso di condom (evitare rapporti

durante il periodo mestruale). Se invece il soggetto ha relazioni non stabili o attività promiscua è

consigliabile l’uso di condom. Il condom dovrà essere usato sempre se vi sono lesioni essudanti della

mucosa vaginale o peniena (herpes)

- Non è necessario testare periodicamente il partner di una relazione monogama stabile (il rischio di

infettarsi è insignificante: 0-0.6% l’anno)

- Istruire i familiari a non usare lo stesso rasoio, spazzolino da denti, forbici per unghie usati dal

paziente HCV-positivo. Custodire gli spazzolini da denti in bicchieri differenti.

SCHEDA 3:

IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI HBV POSITIVI

SCHEDA 4:

DIAGNOSI E GESTIONE DEI SOGGETTI HBSAG POSITIVI

Quando richiedere l’HBsAg

L'infezione da virus dell’epatite B (HBV) è in netto calo per la diffusione della vaccinazione, per il

miglioramento igienico-sanitario e per il fatto che i casi più gravi sono già deceduti. Tuttavia circa il 15-20%

degli epatocarcinomi in Italia sono ancora imputabili al virus B (9,20): questi epatocarcinomi possono

insorgere, contrariamente a quanto accade nell’infezione da virus HCV, prima dello sviluppo di cirrosi e

durante la fase di epatite cronica.

Per questo motivo le recenti linee guida europee ed americane suggeriscono di sottoporre a sorveglianza

ecografia semestrale tutti i pazienti con epatite cronica B anche se non ancora cirrotici, con la sola eccezione

del portatore inattivo (37, 38). Il portatore inattivo di HBsAg è quel soggetto che, nonostante la positività per

l’HBsAg, presenta transaminasi sempre normali e viremia (HBV DNA) inferiore a 2.000 UI/ml. La

maggioranza dei soggetti HBsAg positivi è già a conoscenza della propria positività in quanto la ricerca

dell’HBsAg è quasi sempre compresa negli esami di routine effettuati durante i ricoveri ospedalieri.


- 17 -

Le linee guida internazionali (37) raccomandano la ricerca dell’HBsAg in presenza di fattori di rischio tra i

quali l’appartenenza ad aree iperendemiche come l’Europa del Sud. Essendo l’Italia compresa fra queste

nazioni e considerando il basso costo del test, è raccomandabile richiedere l’HBsAg in modo estensivo: in

particolare se il paziente non ha mai effettuato ricoveri ospedalieri e se il paziente è HCVAb positivo.

Infatti la confezione HCV + HBV aumenta notevolmente il rischio di epatocarcinoma e richiede la

sorveglianza ecografia anche in assenza di segni di cirrosi. Occorre anche tenere presente che il rischio di

trasmissione del virus HBV è elevato con i rapporti sessuali e che un’attività sessuale promiscua è

considerata un forte fattore di rischio per l’epatite B, al contrario di quanto accade per l’infezione HCV.

Come procedere in caso di l’HBsAg positività

I soggetti HBsAg positivi (anche con ALT normali) dovranno eseguire dopo 1 mese:

- ripetizione delle transaminasi

- HBeAg ed HBeAb (anticorpo anti e)

- anticorpi anti Delta (totali o IgG)

- HBV DNA (dosaggio quantitativo del genoma virale circolante nel plasma)

- ecografia addome superiore (anche in questo caso si deve escludere accuratamente la presenza di cirrosi:

vedi Appendice 3 del testo).

Se vi fossero segni di cirrosi il paziente deve essere inviato direttamente all’epatologo senza ulteriori accertamenti virologici.

A) Se il soggetto è HBeAg positivo, oppure è positivo per gli anticorpi anti-Delta, indipendentemente dai

livelli di transaminasi e di HBV DNA sarà indirizzato all’epatologo. Infatti le forme HBeAg positive e le

epatiti Delta, pur essendo più rare delle classiche forme HBeAg negative, sono in genere più aggressive

e richiedono una valutazione specialistica.

B) Se invece il soggetto è HbeAg negativo (quasi sempre associato alla presenza dell’anticorpo anti HBe) il

comportamento da tenere cambia a secondo dei livelli di transaminasi e di HBV DNA.

- Se le transaminasi superano il valore massimo del range di normalità, il paziente verrà inviato

all’epatologo. Non è necessario che il medico di medicina generale richieda in questo caso l’HBV DNA

perché il paziente verrà poi valutato dall’epatologo che deciderà i tempi del monitoraggio virologico.

- se le ALT sono sempre normali si consiglia di richiedere ALT e HBV DNA e di ripeterli dopo 3 e 6

mesi. Il paziente verrà inviato all’epatologo se l’HBV DNA è superiore a 2.000 UI (anche in una sola

occasione) o se le ALT escono dal range di normalità (anche in una sola occasione).

- Se le ALT rimangono normali, l’ecografia e la clinica sono negativi per cirrosi ed i livelli di HBV DNA,

misurati in tre occasioni, sono sempre inferiori a 2.000 UI il soggetto può essere definito portatore

inattivo. In questo caso le ALT dovranno essere controllate ogni 6-12 mesi a lungo termine e non è

necessaria alcuna sorveglianza ecografica.


- 18 -

SCHEDA 5:

IL PAZIENTE CON TRANSAMINASI ALTERATE E MARKERS VIRALI NEGATIVI

Questa situazione è frequente nella pratica clinica e richiede un approccio complesso e multistep. Non è escluso ricorrere all'uso della biopsia epatica per arrivare ad una diagnosi conclusiva. Occorre innanzitutto riconfermare il dato con almeno 3 controlli nell’arco di 3 mesi e richiedere il pannello completo dei tests epatici (Bilirubina tot e frazionata, Fosfatasi alcalina, Y-GT). Inoltre è importante escludere patologie extraepatiche, quali la patologia muscolare (che muove solitamente le sole AST e le CPK), lo scompenso cardiaco destro, il morbo celiaco e la patologia endocrina (tiroidea). Il curante si avvarrà della clinica e degli esami strumentali idonei nel suo iter diagnostico. Esclusa una patologia extraepatica, qualora persistano valori alterati di transaminasi, il paziente dovrà essere inviato all’epatologo con la comune prassi. L’invio in urgenza è motivato solo dalla entità dell’elevazione delle transaminasi ( 10 x valore di normalità).

Un’anamnesi accurata è indispensabile per escludere abuso di alcol, tossicità da farmaci, da erbe medicinali

o da integratori dietetici potenzialmente epatotossici. I farmaci epatotossici più frequentemente incriminati

sono i FANS, e l’amoxicillina+acido clavulanico, ma qualsiasi altro farmaco potrebbe essere potenzialmente

epatotossico per meccanismi di idiosincrasia. Come regola generale una tossicità da farmaco deve essere

sospettata se un nuovo farmaco è stato introdotto da meno di 1 mese. In caso di identificazione di

epatotossicità farmacologica, il farmaco sospetto deve essere sospeso subito e le ALT ricontrollate dopo un

mese. Se le ALT sono diminuite significativamente o sono normalizzate, il paziente potrà essere tenuto in

follow up dal curante.

Una causa molto frequente di aumento non virologico delle transaminasi è la NAFLD ( non alcoholic fatty

liver disesase) secondaria al sovrappeso e alla Sindrome metabolica. In questo caso è comunque indicato

avviare il paziente da nutrizionista e dall’epatologo se le ALT rimangono persistentemente alterate

nonostante calo ponderale.

SCHEDA 6:

LE URGENZE IMMEDIATE E LE URGENZE DIFFERIBILI: non sono necessarie ulteriori spiegazioni

SCHEDA 7:

COME STADIARE LE MALATTIE EPATICHE: Biopsia o Fibroscan?

Tutte le epatopatie croniche, indipendentemente dall’eziologia e con velocità molto variabile, portano ad un

progressivo accumulo di fibrosi sino a raggiungere gli stadi finali di cirrosi e cirrosi scompensata. La

stadiazione delle malattie epatiche è importante non solo per stabilirne la prognosi, ma anche per decidere il

follow up e l’eventuale trattamento. Sino a qualche anno fa l’unico modo per stabilire la loro progressione

era la biopsia epatica. La progressione della fibrosi veniva definita da score (scale) differenti a secondo

dell’eziologia: score di Knodell, Ishak e Metavir per le epatiti croniche, score di Brunt e di Kleiner per le

steatoepatiti non alcoliche. Si distinguevano stadi con assente o scarsa fibrosi (F0, F1 Metavir), con fibrosi

significativa (F2 Metavir), fibrosi avanzata (F3 Metavir) e cirrosi (F4 Metavir).


- 19 -

I pazienti con fibrosi significativa (uguale o superiore ad F2) erano e sono tuttora considerati candidati al

trattamento antivirale, mentre i pazienti cirrotici (F4 Metavir) devono eseguire la sorveglianza ecografica

semestrale per la diagnosi precoce dell’epatocarcinoma ed una gastroscopia ogni 1-2 anni per la diagnosi di

varici. Purtroppo la biopsia epatica non sempre è attendibile per varietà di campionamento, inadeguatezza

del frustolo e variabilità di lettura ed è inoltre una procedura invasiva, poco gradita al paziente e soggetta ad

un seppur basso numero di complicanze ( -- Bedossa P, Carrat F. Liver biopsy: the best, not the gold

standard. J Hepatol 2009;50:1-3).

Negli ultimi anni sono stati proposti test non invasivi divisi in due grandi categorie: test o score biochimici ed

esami strumentali, dei quali il più validato è il Fibroscan. I test biochimici più attendibili sono il Fibrotest ed il

Fibrometer che sono tuttavia più costosi e meno accurati del Fibroscan nella diagnosi di fibrosi significativa.

Dei due esami il solo Fibrotest è eseguibile presso laboratori privati ma non è rimborsato dal SSN. Nella

nostra realtà sconsigliamo al medico di cure primarie di richiedere questi tests. Lo specialista valuterà caso

per caso e se necessario indirizzerà il paziente al laboratorio appropriato.

Il Fibroscan è un esame non invasivo che misura la rigidità del fegato esprimendo il risultato in kPA ( i valori normali si aggirano sui 4-5 kPa non superando quasi mai i 7 kPa). E’ di facile esecuzione, è rimborsato dal SSN (anche se non esente dal pagamento del ticket) ed ha una elevata accuratezza diagnostica soprattutto nell’epatite C e nella diagnosi di cirrosi. I valori soglia (cut off) per diagnosticare la fibrosi significativa, la fibrosi avanzata e la cirrosi variano a secondo dell’eziologia e sono rappresentati nella scheda n.5 (2-4). Il Fibroscan è purtoppo soggetto a variabilità: i risultati sono influenzati dal pasto, dall’esercizio e dalla

corporatura del paziente (ad esempio obesità toracica e spazi intercostali stretti). Il medico deve sempre

verificare l’attendibilità dell’esame controllando due parametri: il rapporto IQR/stiffness (variabilità delle

misurazioni) che non deve mai superare il 30% e la percentuale di successo, che non deve essere inferiore

al 60% delle misurazioni. Se queste due condizioni non sono soddisfatte il risultato non può essere

considerato attendibile.

Il problema del Fibroscan è che nel 20% circa dei casi il risultato non è attendibile: nei pazienti obesi la percentuale di inattendibilità può superare il 50%. Inoltre, anche in presenza di esame attendibile, un eventuale flare epatitico, uno scompenso epatico e la colestasi extraepatica possono dare valori di stiffness falsamente elevati. Si sconsiglia pertanto di utilizzare questo strumento in queste condizioni cliniche: in particolare è bene attendere almeno 3 mesi dopo il flare epatitico, quando l’attività dell’epatite si sia spenta e le transaminasi siano scese consistentemente al di sotto di due volte il massimo valore normale.

Per tutti questi motivi l’interpretazione del risultato del Fibroscan non sempre è facile e deve essere sempre

correlata alla situazione clinica. E’ pertanto preferibile lasciare la valutazione del Fibroscan all’Epatologo che

ha richiesto l’esame e che è in grado di valutare i fattori confondenti e di giudicare l’attendibilità dell’esame

ai fini diagnostico-terapeutici.

Nei casi di inattendibilità del Fibroscan il medico ha diverse opzioni: indirizzare il paziente in una sede ove sia

possibile eseguire l’esame con una sonda per pazienti in sovrappeso (XL probe), far eseguire il Fibrotest o

richiedere un altro tipo di elastografia (ARFI).

Al momento attuale la migliore opzione sembra essere quest’ultima, anche se l’apparecchio che la esegue è

di difficile reperimento.

ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse) è una tecnica elastografica che utilizza un ecografo tradizionale per

misurare la rigidità del fegato esprimendola in m/sec anziché in kPa (valore soglia per la cirrosi 1.6 m/sec).

Studi preliminari mostrano la stessa accuratezza diagnostica del Fibroscan in assenza degli insuccessi dovuti

alla corporatura robusta del paziente. (5)


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Nel caso della steatosi/steatoepatite alcolica si consiglia di utilizzare gli stessi valori soglia della NASH per

definire la fibrosi significativa e la cirrosi, in quanto da una revisione della letteratura non sono emerse

differenze significative. (6)

BIBLIOGRAFIA

( 1) Bedossa P, Carrat F. Liver biopsy: the best, not the gold standard. J Hepatol 2009;50:1-3.

(2) Castera L Noninvasive Methods to Assess Liver Disease in Patients With HepatitisB or C.

Gastroenterology 2012;142:1293-1302,

(3) Laurent Castera, Massimo Pinzani Biopsy and non-invasive methods for the diagnosis of liver fibrosis:

does it take two to tango? Gut 2010; 59:861-866

(4) Abenavoli L, Beaugrand M Transient Elastography in Non alcoholic Fatty Liver Disease Annals Hep

2012;11:172-178

(5) Friedrich-Rust M, Ong MF, Herrmann E, Dries V, Samaras P, Zeuzem S, Sarrazin C. Real-time

elastography for noninvasive assessment of liver fibrosis in chronic viral hepatitis. Am J Roentgenol.

2007;188:758–64.)

(6) Stevenson m et al Non-invasive diagnostic assessment tools for the detection of liver fibrosis in patients

with suspected alcohol-related liver disease: a systematic review and economic evaluation. MHealth

Technology Assessment 2012; Vol. 16: No. 4 DOI: 10.3310/hta16040


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La steatosi semplice e la NASH

La steatosi epatica, un tempo patologia trascurata, è attualmente oggetto di interesse perchè si può

accompagnare nel 20% dei casi ad un danno istologico significativo (steatoepatite e steatofibrosi non

alcolica: in sigla NASH). Il 23% dei pazienti con steatoepatite di grado moderato severo progredisce verso la

cirrosi in 10-15 anni, mentre nessun paziente con la semplice steatosi mostra questa tendenza evolutiva

(23). La presenza di obesità, diabete mellito ed un età superiore a 45-50 anni sono fattori di rischio per la

presenza di danno epatico più grave della semplice statosi. L’ipertensione, l’ipertrigliceridemia, la

distribuzione addominale del grasso sono fattori di rischio aggiuntivo. Nella maggior parte dei casi la steatosi

è causata da un eccessivo afflusso di acidi grassi al fegato, causato alla resistenza insulinica. La resistenza

insulinica è quasi sempre associata alla sindrome metabolica, definita per la presenza di almeno tre dei

seguenti criteri:

- Resistenza insulinica, intolleranza glucidica o diabete

- Circonferenza addominale > 102 cm nell’uomo o 88 cm nella donna.

- Trigliceridemia > 150 mg/dl

- Colesterolemia HDL < 40 mg/dl (uomini) o < 50 mg/dl (donne)

- Pressione arteriosa > 130/85

In tutti i casi di steatosi è opportuno dare consigli igienico dietetici e normalizzare il peso. Se il paziente con

ALT elevate e statosi all’ecografia è diabetico/intollerante ai glicidi o è in sovrappeso (BMI > 30%) oppure ha

una sindrome metabolica il rischio di NASH è maggiore. Al momento attuale la biopsia epatica è l'unico atto

diagnostico che consente di distinguere la steatosi semplice dalla NASH, ma molti epatologi sono riluttanti ed

eseguirla in tutte le statosi epatiche. Infatti non vi è ancora una terapia farmacologia di provata efficacia per

la NASH, all’infuori del controllo del peso e delle misure igienico dietetiche. Alcuni studi hanno mostrato una

possibile efficacia della Metformina, del Pioglitazone, del Rosiglitazone, dell’Orlistat e degli antiossidanti

(vitamina E) associati o meno all’Acido Ursodesossicolico, ma questi studi attendono conferma in trias più

ampi (Farmaci per i quali la scheda tecnica non contempla la steatosi epatica tra le indicazioni cliniche

prescrittive – attenzione prescrizione off label).


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C) CIRROSI E ALTRE SITUAZIONE CLINICHE:

IDENTIFICAZIONE E GESTIONE DEL PAZIENTE CIRROTICO

Come identificare il paziente cirrotico

Le cause più frequenti di cirrosi nella nostra provincia sono nell’ordine: l’epatite C, l’alcol, l’epatite B e la

NASH. Occorre pertanto prestare particolare attenzione ai pazienti con questi fattori di rischio specie se di

età compresa tra i 55 ed i 75 anni. Questa fascia di età è infatti a maggior rischio di cirrosi e di

epatocarcinoma.

Tutti i pazienti HCV positivi, HBsAg positivi, con anamnesi di alcolismo e con diabete + steatosi di lunga

durata dovranno essere sottoposti a:

- esame obiettivo (Fegato duro? Ascite? Spider naevi?)

- ecografia epatica (segni ecografici di cirrosi? vedi appendice)

- emocromo (piastrine < 130.000 ?)

La diagnosi di sospetta cirrosi verrà posta in presenza di

a) fegato duro alla palpazione

b) almeno due segni ecografici di cirrosi

c) Un segno ecografico + piastrinopenia (< 130.000)

Come gestire il cirrotico Child A

Come già detto tutti i pazienti con diagnosi clinica, istologica o strumentale di cirrosi ed in buon compenso

epatico devono essere avviati obbligatoriamente a sorveglianza ecografica semestrale e preferibilmente

anche ad un controllo semestrale dei livelli di Alfa fetoproteina La funzionalità epatica completa (vedi

Appendice 1) andrà controllata annualmente. In caso di cirrotico con segni di insufficienza epatica (Child C) il

controllo degli esami è a discrezione del curante.

Tutti i pazienti con diagnosi di cirrosi devono essere sottoposti ad una gastroscopia per ricerca varici. Le

varici vengono classificate dall’endoscopista in F1-F2 ed F3 a secondo delle loro dimensioni. L’endoscopista

può anche segnalare la presenza di segni rossi sulla superficie delle varici: si tratta di piccole varicosità su

varici già esistenti che conferiscono un maggior rischio emorragico. In caso di assenza di varici la

gastroscopia andrà ripetuta ogni 2-3 anni, in presenza di varici F1 ogni anno. In caso di varici F2 o F1 con

segni rossi o se il paziente ha una grave insufficienza epatica (Child C) è indicato un trattamento con beta

bloccante per abbassare la pressione portale e prevenire la rottura delle varici. In alternativa questi pazienti

ad alto rischio di rottura delle varici potranno essere sottoposti a legatura profilattica delle varici per via

endoscopica.

I pazienti con asma bronchiale, diabete in trattamento, arteriopatia periferica, scompenso cardiaco o blocco

AV di secondo-terzo grado non possono ricevere il beta bloccante e devono essere necessariamente

sottoposti a legatura elastica delle varici. Non è indicato il trattamento con nitroderivati, né da soli né in

associazione con beta bloccante. In caso di gastropatia congestizia è proponibile la terapia con beta

bloccante solo in caso di sanguinamento o di anemia.


- 23 -

Come gestire il cirrotico Child B-C

A) Tutti i cirrotici con insufficienza epatica (Child B-C) di età inferiore ai 65 anni dovrebbero essere avviati

allo specialista epatologo per una valutazione ed in ogni caso sottoposti a sorveglianza ecografica

semestrale. Lo specialista valuterà a sua volta se riferire il paziente ad un Centro Trapianti.

B) Nel caso del cirrotico Child C con più di 65 anni la prognosi della malattia di base è più grave

dell'epatocarcinoma da ricercare con la sorveglianza ecografica. Tuttavia il non sottoporre questi

pazienti a sorveglianza potrebbe porre problemi etici nei confronti della famiglia e del paziente stesso.

Pertanto, pur non raccomandando l'avvio sistematico di questi pazienti alle ecografie periodiche, si

decide di lasciare la materia al giudizio clinico del curante che si regolerà caso per caso, a secondo delle

condizioni generali del paziente.

Questi pazienti hanno molto probabilmente già sviluppato o svilupperanno varici di grado F2 o F1 con segni

rossi e pertanto possono essere avviati direttamente alla terapia con beta bloccante.

In caso di intolleranza o controindicazioni al Beta bloccante potrà essere richiesta l’endoscopia che nella

maggior parte dei casi evidenzierà varici a rischio emorragico (> F2) meritevoli di legatura elastica

profilattica.

Nel caso (meno frequente) nel quale l'endoscopia non evidenzi varici o evidenzi solo varici F1 senza segni rossi la gastroscopia dovrà essere controllata rispettivamente ogni 2 anni ed annualmente. Per la classificazione di Child vedi Appendice 3.

Pazienti con lesione focale epatica

Tutte le lesioni focali epatiche insorgenti in un paziente con fegato normale o con fegato cirrotico,

dovrebbero essere viste dallo specialista ad eccezione di:

- cisti biliari epatiche, anche multiple (a meno che non si sospetti un'echinococcosi)

- angioma capillare tipico.

Queste lesioni non richiedono generalmente un controllo ecografico regolare, anche se in letteratura è

proposta un ecografia annuale per gli angiomi. Si raccomanda di inviare all'epatologo ogni angioma o nodulo

iperecogeno identificato in un paziente cirrotico poiché la maggior parte di questi noduli non sono angiomi

capillari, ma noduli rigenerativi che devono essere sorvegliati in ambiente specialistico.

In caso di sospetto epatocarcinoma si ricorda che la TAC deve essere eseguita solo ed obbligatoriamente con

metodica spirale e con mezzo di contrasto.


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ALTRE SITUAZIONI CLINICHE

Pazienti alcolisti con funzionalità epatica alterata

Tutti i pazienti alcolisti devono effettuare un’ecografia epatica ed esami di routine epatologica. Se sono presenti segni di cirrosi dovranno essere indirizzati all’epatologo. In caso contrario potranno essere inviati all’epatologo per una valutazione nel caso la funzionalità epatica sia alterata oppure ai Servizi territoriali competenti per il trattamento dell’alcolismo (SERT, CPS, Centri residenziali di Alcologia) ed ai gruppi di auto-aiuto (Alcolisti Anonimi, ACAT).

Pazienti con aumento isolato delle gamma-GT

L'aumento isolato delle gamma-GT è quasi sempre dovuto ad induzione microsomiale e non a danno epatico. E' spesso associato a consumo di alcol, farmaci, obesità, diabete e dislipidemia. In questi casi si consiglia di correggere il problema sottostante (astensione dall'alcol, calo ponderale, dieta, sospensione del farmaco se possibile). E’ opportuno ritestare le G-GT dopo 6 mesi e richiedere un'ecografia epatica solo se permangono >2 volte il normale. In caso di steatosi se il paziente ha meno di 45 anni, non è in sovrappeso e non ha intolleranza glicidica ci si può limitare a tranquillizzare il paziente seguendolo con controlli annuali degli enzimi epatici (comparsa di ipertransaminemia?) e con ecografia ogni 3-4 anni. Nonostante le ampie investigazioni restano peraltro casi insoluti di aumento cronico delle gamma–GT e per questi pazienti può essere utile l’invio all’epatologo.

Pazienti con aumento delle gamma-GT e della fosfatasi alcalina

Se alle gamma-GT si associa un aumento contemporaneo delle fosfatasi alcalina e/o della Bilirubina e se il

paziente è asintomatico, è opportuno richiedere un’ecografia epatica. Se l’ecografia epatica non mostra

segni di dilatazione delle vie biliari, il paziente ha con ogni probabilità una colestasi intraepatica. Le cause

della colestasi intraepatica sono numerose e spaziano dalla patologia iatrogena (tossicità da farmaci) a quella

autoimmune. In questi casi è indicato l’invio all’epatologo senza effettuare ulteriori accertamenti, i quali

verranno eseguiti in ambito specialistico.


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APPENDICE 1: MARCATORI EPATITE B

MARCATORI DELL'EPATITE B:

a) HBsAg(-) Anti HBs(-) Anti HBc(-): NESSUN CONTATTO CON IL VIRUS, SOGGETTO SUSCETTIBILE ALL'INFEZIONE

b) HBsAg(-) Anti HBs(+) Anti HBc(+): IMMUNITA' NATURALE

c) HBsAg (-) Anti HBs(+) Anti HBc(-): VACCINATO

d) HBsAg(+) AntiHBs(-) HBeAg(-) AntiHBe(+) AntiHBc(+) ALT normali: PORTATORE INATTIVO (confermare HBV-DNA < 2.000 IU/ml in almeno tre determinazioni in un anno)

e) HBsAg(+) Anti HBs(-) HBeAg(-) AntiHBe(+) AntiHBc(+) ALT elevate: EPATITE CRONICA B DA VIRUS MUTANTE HBeAg NEGATIVA (confermare con HBV-DNA > 2.000 IU/ml e ALT > normale)

f) HBsAg(+) Anti HBs(-) HBeAg(+) AntiHBe(-) AntiHBc(+) ALT elevate: EPATITE CRONICA DA VIRUS B SELVAGGIO


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APPENDICE 2: ROUTINE EPATOLOGICA

(Funzionalità epatica completa)

• Enzimi epatici completi (Bilirubina tot. e fraz., ALP, yGT, AST, ALT)

• Emocromo con formula e piastrine

• PT, PTT

• Elettroforesi con dosaggio Albumina

• Alfa fetoproteina

# Paziente con epatite cronica senza cirrosi: monitorare solo con AST/ALT (ed eventualmente markers

epatitici appropriati). L’enzimogramma epatico completo di norma non serve e non è coperto dall’esenzione

016. La funzionalità epatica completa può essere richiesta ogni 2 anni, inutili controlli più frequenti perché è

il peggioramento rapido della funzionalità epatica è di rara osservazione in un paziente senza cirrosi.

# Un rapporto AST/ALT> 2 indica eziologia alcolica con alta specificità.

Un aumento delle Y-GT indica eziologia alcolica con alta sensibilità, ma bassa specificità.


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APPENDICE 3: COME FARE LA DIAGNOSI DI CIRROSI

Segni ecografici di possibile cirrosi (moderata specificità):

- struttura del fegato disomogenea o nodulare, profilo bozzuto o nodulare dei margini, ipertrofia del lobo sx, ipertrofia del lobo caudato, diametro della porta >12mm, splenomegalia (>12 cm), riduzione del flusso portale (se eseguito ecodoppler)

Segni laboratoristici di cirrosi (moderata specificità)

- ipoalbuminemia

- piastrinopenia

- aumento gamma-Globuline

- prolungamento del tempo di Protrombina

Segni strumentali (elevata specificità):

- presenza di varici esofagee alla gastroscopia

Segni clinici di cirrosi all'esame obiettivo (elevata specificità)

- Fegato duro (specie in zona epigastrica!)

- Ascite

- Spider naevi

- Altri segni (ginecomastia, impianto peli pubici femminile, cute a carta moneta, ipotrofia testicolare, ipertrofia parotidea, perdita tessuto muscolare): sono presenti solo nella cirrosi avanzata, poco utili per diagnosi precoce.

Biopsia epatica (elevata specificità e buona sensibilità purché il frustolo sia adeguato):

- Fibrosi grado 4 secondo il sistema di staging METAVIR* o grado 5-6 secondo ISHAK*

Anche i pazienti in evoluzione cirrogena (grado 3 METAVIR e grado 4 ISHAK) devono essere sottoposti a sorveglianza ecografica.

* si tratta di sistemi di quantificazione della fibrosi: nel sistema METAVIR vi sono 4 gradi (i primi due indicano fibrosi lieve, il 3 fibrosi più grave e il 4 cirrosi). Nel sistema ISHAK i gradi sono 6 (i primi due indicano fibrosi lieve, il 3 fibrosi moderata, il 4 fibrosi grave, il 5 e 6 cirrosi)

Diagnosi rapida di cirrosi: Dal punto di vista pratico si consiglia di fare la diagnosi di cirrosi e di inviare il paziente al Servizio di Epatologia quando:

- Alla visita si palpa un fegato duro o vi sono complicanze della cirrosi (ascite, segni cutanei o varici

esofagee)

- Vi sono almeno due segni ecografici di cirrosi

- Vi è un segno ecografico + piastrinopenia (<130.000)


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APPENDICE 4: CLASSIFICAZIONE DI CHILD

La classificazione di Child-Pugh è il sistema più usato per valutare il grado di insufficienza epatica nella

cirrosi. Si definisce Child A una cirrosi con insufficienza epatica lieve, Child C grave, Child B intermedia.

Per calcolare la classe di Child si sommano i punteggi della tabella: se il punteggio totale è 6 o inferiore a 6,

il paziente è definito Child A, se il punteggio è 7-8-9 è definito Child B, se 10 o superiore a 10 Child C.

Classificazione di Child-Pugh 1 punto 2 punti 3 punti

Encefalopatia assente lieve moder/grave

Ascite assente lieve moder/grave

Bilirubina < 2mg/dl 2 - 3 > 3

Albumina (G/DL) > 3,5 g/dl 3,5 - 2,8 < 2,8

Aumento del PT (INR) < 1.7 1.7-2.2 >2,2

Child A : punteggio ≤ 6; Child B: punteggio 7-8-9; Child C: punteggio ≥ 10


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Legenda

HCV: Hepatitis C Virus (Virus dell'Epatite C

HBV: Hepatitis B Virus (Virus dell'Epatite B)

HCC: Hepatocellular Carcinoma (Epatocarcinoma)

ALT: Alanine Aminotransferase

HCV- RNA: genoma virale circolante del virus del'epatite C (sinonimo di viremia HCV))

HBV-DNA: genoma virale circolante del virus dell'epatite B (sinonimo di viremia HBV)

PCR: Polymerase Chain Reaction (metodica per rilevare la viremia)

NAFLD: Non Alcoholic Fatty Liver Disease (equivale all’epatosteatosi)

NASH: Non Alcoholic Steatohepatitis (Steatoepatite non alcolica)

Autori e Gruppo di Lavoro

Dott. Guido Colloredo Mels – Resp. UO Medicina/ Amb. Epatologia -Policlinico San Pietro Dott.ssa Giuliana Cologni – Infettivologo - AO Ospedali Riuniti di Bergamo Dott. Paolo Del Poggio – Epatologo – Policlinico San Marco Zingonia Dott. Stefano Fagiuoli – Direttore USC Gastroenterologia - AO Ospedali Riuniti di Bergamo Dott. Alfredo Finazzi – Medico di Assistenza Primaria – ASL di Bergamo Dott. Osvaldo Fracassetti – Direttore USC Medicina - AO Treviglio/Caravaggio Dott. Giuseppe Galasso – Medico di Assistenza Primaria – ASL di Bergamo Dott. Sergio Lazzaroni – Direttore USC Medicina – AO “Bolognini” Seriate Dott. Marziano Mazzoleni - Medico di Assistenza Primaria - ASL di Bergamo Dott. Eliseo Minola – Resp. Servizio Malattie Epatiche ed Infettive – Humanitas Gavazzeni Dott.ssa Luisa Pasulo – Dir. Medico Gastroenterologia – AO Ospedali Riuniti di Bergamo Dott. Giovanni Raffaelli – Resp. UO Medicina Generale – Casa di Cura San Francesco Dott. Marco Rizzi - Direttore USC Malattie Infettive - AO Ospedali Riuniti di Bergamo

Coordinatori del Gruppo di Lavoro: Dott. Stefano Fagiuoli - Dott. Marziano Mazzoleni Responsabile di processo: Dott.ssa Laura Perego – Direttore Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale – ASL di Bergamo


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BIBLIOGRAFIA

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DISTRETTO DI……………………………………………. ASL PROVINCIA DI BERGAMO

INDICATORI DI QUALITA’ PER LA MEDICINA GENERALE

DATI RIFERITI AI PAZIENTI IN CARICO

DIAGNOSI E GESTIONE DEI PAZIENTI AFFETTI DA EPATOPA TIA CRONICA

INDICATORI: periodo di riferimento della rilevazione: ……………………………

Indicatore Tipologia Num

1. Numero di assistiti totale di età inferiore a 75 aa default

2. Numero di assistiti Testati per HBsAg di età inferiore a 75 anni (obbligatorio)

3. Numero di assistiti Testati per HCV di età inferiore a 75 anni (obbligatorio)

4. Numero di assistiti HBsAg positivi noti di età inferiore a 75 anni (obbligatorio)

5. Numero di assistiti HCV positivi noti di età inferiore a 75 anni (obbligatorio)

6. Numero di pazienti di età inferiore a 75 anni risultati positivi per HBsAg per la prima volta nel periodo di riferimento

(obbligatorio)

7. Numero di pazienti di età inferiore a 75 anni risultati positivi per HCV per la prima volta nel periodo di riferimento

(obbligatorio)

8. Numero di assistiti HBsAg positivi di età inferiore a 75 anni seguiti presso un Centro specialistico

(obbligatorio)

9. Numero di assistiti HCV positivi di età inferiore a 75 anni seguiti presso un Centro specialistico

(obbligatorio)

10. Numero di pazienti con transaminasi alterate e diagnosi ecografica di steatosi nel periodo di riferimento

Facoltativo

I Medici della Forma Associativa / Il Medico Singolo

Timbro Firma

………………………….. ……………………………… …………………………. ……………………………… …………………………. ………………………………

Data…………………………………


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INDICAZIONI all’INTERPRETAZIONE degli INDICATORI

PDT EPATOPATIA CRONICA

Indicatore n.1

NUMERO DI ASSISTITI TOTALE DI ETÀ INFERIORE A 75 AA (default)

Indicatore n.2

NUMERO DI ASSISTITI TESTATI PER HBSAG DI ETÀ INFERI ORE A 75 ANNI Razionale: definire quanti pazienti vengono testati e rapporto testati / positivi

Indicatore n.3

NUMERO DI ASSISTITI TESTATI PER HCV DI ETÀ INFERIOR E A 75 ANNI. Razionale: definire quanti pazienti vengono testati e rapporto testati / positivi

Indicatore n.4

QUANTI SONO I MIEI ASSISTITI DI ETA’ INFERIORE AI 7 5 ANNI CHE RISULTANO POSITIVI ALL’INFEZIONE DA VIRUS B ? (razionale: prevalenza dell’infezione da virus HBV per ogni MAP, con la possibilità di “mappare” tutta la Provincia)

Indicatore n.5

QUANTI SONO I MIEI ASSISTITI DI ETA’ INFERIORE AI 7 5 ANNI CHE RISULTANO POSITIVI ALL’INFEZIONE DA VIRUS C? (razionale: prevalenza dell’infezione da virus HCV per ogni MAP, con la possibilità di “mappare” tutta la Provincia)

Indicatore n.6

QUANTI SONO I MIEI ASSISTITI DI ETA’ INFERIORE AI 7 5 ANNI CHE SONO RISULTATI POSITIVI PER LA PRIMA VOLTA ALL’INFEZIONE DA VIRUS B DAL 01/01/2009 AL 31/12/2009 ? (razionale: incidenza dell’infezione da virus HBV per singolo MAP, con possibilità di “mappare” tutta la Provincia)

Indicatore n.7

QUANTI SONO I MIEI ASSISTITI DI ETA’ INFERIORE AI 7 5 ANNI CHE SONO RISULTATI POSITIVI PER LA PRIMA VOLTA ALL’INFEZIONE DA VIRUS C DAL 01/01/2009 AL 31/12/2009? (razionale: incidenza dell’infezione da virus HCV per singolo MAP e possibilità di “mappare” tutta la Provincia)

Indicatore n. 8

NUMERO DI ASSISTITI HBSAG POSITIVI DI ETÀ INFERIORE A 75 ANNI SEGUITI PRESSO UN CENTRO SPECIALISTICO (razionale: tasso di referral specialistico)

Indicatore n. 9

NUMERO DI ASSISTITI HCV POSITIVI DI ETÀ INFERIORE A 75 ANNI SEGUITI PRESSO UN CENTRO SPECIALISTICO (razionale: tasso di referral specialistico)

Indicatore n. 10

QUANTI SONO I MIEI ASSISTITI CHE DAL 01/01/2009 AL 31/12/2009 HANNO AVUTO TRANSAMINASI ALTERATE CON PRESENZA DI STEATOSI EPAT ICA ALLA ECOGRAFIA (PROBABILE STEATOEPATITE DA SORVEGLIARE E/0 INVIARE ALLO SPECIALISTA EPATOLOGO) ? (razionale: valutare la prevalenza della steatosi, possibile causa di NASH, nella popolazione generale)

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