Un rene i nuovo

Rigenerare il rene, svolta italiana due strade e corsa contro il tempo

te. Elaplateaapplaude, entusiasta. Giuseppe Remuzzi, direttore del Mario Negri Bergamo, non ha di­satteso le aspettative dei 10 mila nefrologi europei riuniti a Istanbul per il recente congresso annuale. Ha spiegato come la sfida per rida­re al malato un rene nuovo, fatto dalle sue staminali, si può vincere. E spianare la strada alla medicina rigenerativa. Dopo il cervello, il re­ne è l'organo più complesso del corpo umano, milioni di cellule di

almeno 64 tipi diversi, originate da una manciata di staminali identi­che. Ogni cellula deve andare in un punto preciso, altrimenti l'organo non funziona. Questo il problema che si sta affrontando nel mondo la cui avanguardia è proprio a Berga­mo. E se riesce col rene, le soluzio­ni scoperte torneranno utili per gli altri organi. La strada è lunga. An­che se si accorciasse investendo seriamente in ricerca, rimarrebbe troppo lunga per chi vive grazie al­la dialisi in attesa di un trapianto. «Ma non ci sono alternative - dice Remuzzi - In tutto ilmondo, anche se si trapiantassero tutti gli organi che si rendono disponibili, sareb­bero comunque di gran lunga infe­ri ori al numero dei pazienti in atte­sa. Per questo lavoriamo a metodi per generare tessuti e organi artifi­ciali usando cellule dei pazienti stessi o di altra origine».

Negli organismi multicellulari la vita p arte daunacellulachehale informazioni per sviluppare un corpo completo con tutti gli orga­ni al posto giusto. Questo pro­gramma di sviluppo si riattiva per riparare i tessuti danneggiati, pro­cesso biologico basato su cellule staminali, detto "rigenerazione". Ma il suo potere diminuisce salen­do nella scala evolutiva e con la complessità dell'organo (vedi di­segno n.d. r). Il rene rigenera in pe­sci, anfibi erettili. Quello dei mam­miferi no. «Le staminali però ci so­no - continua Remuzzi - Tra il 2006 e il 2012 in Italia vari ricercatori fanno le scoperte che permettono

di avviare studi sulla rigenerazio­ne».

In sintesi: nell'uomo si indivi­duano staminali multipotenti nel nefrone, l'unità funzionale del re­ne. Le omologhe del ratto, nel rene danneggiato a scopo sperimenta­le, reagiscono, si attivano. Inietta­te in animali con una nefropatia lieve, migliorano la funzionalità renale. Ma quando la malattia di­strugge ampie porzioni di rene, la loro rigenerazione non marcia di pari passo e la funzione del rene non migliora ulteriormente. «La sfida - spiega Remuzzi - è generare un rene completo da singole cellu­le di varia origine, meglio del pa­ziente stesso. Due le strade (ipar-ticokirineldisegnon.d.r.):\astrate-gia"scaffold" (impalcatura) finan­ziata dall'Unione Europea e quella delle "cellule in sospensione", fi­nanziata da Unione Europea e Ju-venile Diabetes Research Founda­tion (Usa). La prima mira a rigene­rare il rene malato eliminando le sue cellule sino ad ottenere il suo

scaffold di fibre. Poi ripopolarlo con staminali ottenute da cellule adulte del malato con la procedu­ra del Nobel 2012 Shinya Yama-naka. Al momento siamo riusciti a rigenerare il rene di ratto ripopo­landolo con staminali di topo».

«La seconda strategia - conclu­de il professore - si basa sulla capa­cità delle cellule, se messe in con­tatto tra di loro, di organizzarsi in strutture complesse. Nel topo sia­

mo abuon punto: con cellule rena­li embrionali, molto più potenti di quelle del rene adulto, abbiamo generato un nefrone, glomerulo compreso, la parte più complessa, reso poi funzionante inducendo con vari fattori di crescita la forma-zionedeivasichegliportanoilsan-gue da filtrare. Impiantato nel rene ha completato lo sviluppo e fun­ziona».

Ora si lavora per dare alle stami­nali umane prese dal malato il po­tere organizzativo di quelle em­brionali. Ed entra in scena il maia­le verde fluorescente. Lo ha realiz­zato il gruppo di CesareGallidella-boratorio di tecnologie avanzate per la riproduzione animale AVANTEA a Cremona. È servito a dimostrare che funziona corretta­mente la loro tecnica per inserire in embrioni di mai ale un gene "sui­cida". Quando le cellule così inge-gnerizzate assorbono una deter­minata sostanza di per sé innocua il gene si attiva e uccide la cellula. A breve inizieranno studi in collabo­razione tra il gruppo di Galli a Cre­mona e quello di Remuzzi a Berga­mo (Valentina Benedetti, Christo-doulosXinaris, ArielaBenigni, Ma­rina Morigi e Susanna Tomasoni) per realizzare organoidi renali chi­merici (maiale/ uomo) in cuile sta­minali embrionali del maiale, do­po aver "guidato" la rigenerazione di quelle umane, saranno "suici­date", lasciando in vita la parte umana, pronta per l'impianto.

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di Bergamo fa il punto: i successi dei nostri scienziati. Si passa agli uomini tra cellule ingegnerizzate

e incrocio con il maiale verdefluorescente.

L A R I G E N E R A Z I O N E È un processo biologico che permette di rigenerare i tessuti danneggiati del corpo

Nucleo

7%mc Nel Dna di ogni cellula c'è l'informazione per sviluppare un organismo completo

Organismo

Hidra Nel regno animale, l'hydra è in grado di rigenerare tutto il corpo

Lucertola II potere di rigenerazione È in grado diminuisce salendo nella scala di rigenerare evolutiva e con la complessità soltanto dell'organo (dopo il cervello, coda e arti il rene è l'organo con

la struttura più complicata)

Mammiferi superiori Il loro rene ha scarsa capacità rigenerativa

LA STRATEGIA SCAFFOLD Tecnica per generare un rene completo da singole cellule

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O Estrazione del rene malato

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© Decellurizzazione: eliminazione della componente cellulare

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©Strut tura del rene ripopolata con le cellule staminali

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© Il rene diventa funzionante. È pronto ad essere trapiantato

© L e cellule staminali servono a ripopolare la struttura del rene

COME RIGENERARE NEFRONI FUNZIONANTI Questa serie di esperimenti è la base per la rigenerazione di un rene con tecnica "cellule in sospensione"

© Estrazione di cellule staminali renali

© Aggiunta di fattori di crescita

© Si ottengono tessuti renali primordiali

O I tessuti primordiali sono trapiantati nel rene

© Si ottengono nefroni non funzionanti

Gli esperimenti sul topo dimostrano che si possono generare nefroni funzionanti anche nell'uomo. Le staminali umane però non riescono ad organizzarsi in un rene completo. Serve la capacità di organizzazione delle cellule staminali embrionali

y, Nefrone

b O Si ottengono nefroni funzionanti

© Aggiunta di altri fattori di crescita

© S i ottengono glomerull maturi a cui si aggiungono fattori di crescita e altri componenti

TECNICA CELLULE IN SOSPENSIONE

O Generazione di cellule embrionali di maiale ingegnerizzato (contenenti un gene suicida)

O Estrazione di cellule adulte del paziente convertite poi in staminali

© Aggiunta di fattori di crescita e altri componenti

Cellule umane e di maiale

Iniezione di una sostanza che attiva il gene suicida per eliminare le cellule del maiale

© Chimera © Organoide © Organo Staminali umane chimerico con sole ed embrionali di Si sviluppa cellule maiale insieme un rene "chimerico" umane pronto a fattori di funzionante con ad essere crescita e altri cellule di uomo trapiantato componenti e di maiale nel paziente

Vena renale Uscita del sangue purificato

per essere eliminata

NEFRONE Unità funzionale

del rene

ANATOMIA DEL RENE

I rene contiene almeno 64 tipi

di cellule tra cui staminali

pluripotenti