UF di EmatologiaUniversità degli Studi di Firenze

DIAGNOSTICA E NUOVE TERAPIE NEL MIELOMA MULTIPLO

Pistoia 10 Novembre 2012

Dr. ssa Stefania Ciolli

MIELOMA MULTIPLO

le dimensioni del problema

Malattia neoplastica delle plasmacellulerappresenta l’1% dei tumori e il 10 % delle neoplasie ematologiche.Incidenza Annuale 4 X 100.000 Ab. Ed in Progressivo incremnto

Età media alla diagnosi :66 anni ( 20-92)10% 40aa2% < 30 aaSopravivenza a 5 anni 31%

10 anni 10% 20 anni 4%

IL MIELOMA MULTIPLO

MICROAMBIENTE MIDOLLARE Linfocita pre-B

LINFONODO

Linfocita Bvergine

Linfoblasto

IgM G, A,E,D

Plasmacellula

Centro germinale

G, A,E,D

Ipermutazionesomatica

Plasmoblasto

Plasmacellula

EVENTO NEOPLASTICO

EVENTO PATOGENETICO

IL-6

VEGF

Cellule mielomatose

Cellule stromali

Neovasi

Meccanismi di espansione del clone PC

Staging Durie & SalmonStaging Durie & Salmon

Single lesionSingle lesionSolitary plasmacytomaSolitary plasmacytomaStage IStage I

Multiple lesionsMultiple lesionsStages II / III A/BStages II / III A/B

A – Creatinine < 2mg /DLA – Creatinine < 2mg /DL

B – Creatinine B – Creatinine >> 2mg/DL 2mg/DL

MM: International Staging System (2005)

Greipp et al. J Clin Oncol 2005;23:3412-3420.

Stadio IStadio I 2M <3.5 andALB ≥3.5

Stadio IIStadio II ALB <3.5 and2M <3.5 or2M 3.5–<5.5*

* Irrespective of ALB level

Stadio IIIStadio III 2M ≥5.5

2M = 2 microglobulina sierica in mg/dLALB = albumina sierica in g/dL

ALTRI FATTORI PROGNOSTICIALTRI FATTORI PROGNOSTICI

ETA’ETA’ PROTEINA C REATTIVA PROTEINA C REATTIVA LDHLDH ANOMALIE CROMOSOMICHEANOMALIE CROMOSOMICHE

Delezione chr.13 q, duplicazione 1qDelezione chr.13 q, duplicazione 1qTraslocazioni (4;14), (14;16), 17p-Traslocazioni (4;14), (14;16), 17p-

MM: caratteristiche cliniche all’ esordio (Majo Clinic, 869 pts 1960-71)

• Età > 40 aa 98%• Sesso maschile 61%

• Dolori scheletrici 68%• Anemia 62%• Insufficienza renale 55%

• Ipercalcemia 30%• Proteinuria 88%• BJ proteinuria 49%

• Lesioni scheletriche 79%• Ipogammaglobulinemia 9%

PATOLOGIA SCHELETRICA• Presente in circa 70% pazienti

alla diagnosi, nella quasi totalità in ricaduta

• Può interessare tutte le ossa, per lo più colonna vertebrale e ossa piatte, sedi di mielopoiesi

• Lesioni osteolitiche, osteoporosi e quadri misti

• Condiziona fortemente la qualità di vita dei pazienti (dolore, rischio di complicanze quali fratture patologiche, crolli vertebrali, compressione midollare)

• Possibilità di sviluppo extra-osseo

PLASMOCITOMA SOLITARIO

T1-wt MRI STIR – wt MRI Sagittal CTSagittal FDG PET

PATOGENESI DELLA MALATTIA SCHELETRICA

Nell’ osso normale c’è equilibrio fra:

Distruzione Formazione

Emat Univ GE

Osteoclasti riassorb.l’osso vecchio

Osteoblasti sul sitodi riassorbimento

Osteoblasti che riempionodi osteoide la cavità di riassorbimento

Osteoidemineralizzato

Osso quiescentericoperto dalining cells

Nella malattia ossea mielomatosa c’è marcato sbilanciamento:

DistruzioneFormazione

Patogenesi della malattia ossea nel MM

Le lesioni osteolitiche del MM sono causate da Aumentato riassorbimento osseo per

aumentata attività osteoclastica Ridotta neoformazione ossea per ridotta

attività osteoblastica

Rimodellamento osseo

ACCOPPIATO

DISACCOPPIATODISTRUZIONE

OSSEA

ATTIVAZIONE OSTEOCLASTICA ED INIBIZIONE OSTEOBLASTICA : IL CIRCOLO VIZIOSO DEL MM

Sezer O. Myeloma bone disease: Recent advances in biology, diagnosis and treatment. Oncologist 2009; 14: 276-283

OSTEOCLAST- PRECURSOR

MYELOMA CELL

OSTEOCLAST

Migration, Differentiation

Gro

wth

, Ch

emo

resi

stan

ce

OSTEOBLAST

Migration, Invasion, G

rowth

Differentiation Osteoblast function

Ost

eocl

ast f

unct

ion

GLI ATTORI:RANK, RANKL, OPG

• RANK: recettore espresso sugli osteoclasti, attivante NFkB;

• NFkB: fattore di attivazione osteoclastica• RANKL: ligando di RANK, prodotto da cellule

stromali ed osteoblasti• OPG: osteoprotegerina, recettore non funzionale,

che blocca RANKL e pertanto inibisce formazione e attivazione osteoclastica (prodotto da cellule stromali e osteoblasti).

IL-7IL-7

RANKLRANKL

RANKLRANKL

RANKLRANKL

IFN-IFN-

IL-6IL-6 OPGOPG

Cellula Cellula MMMM

OPGOPG

Cellula stromale & pre-osteoclasticaCellula stromale & pre-osteoclastica

RANKLRANKL

VLA-4/VCAM-1VLA-4/VCAM-1

RANKRANK

Distruzione osseaDistruzione ossea

Progenitore osteoclasticoProgenitore osteoclastico OsteoclastoOsteoclasto

LinfocitaLinfocita T T

attivatoattivato

Giuliani N. et alGiuliani N. et al. Blood. Blood,, 20022002

MM: Fisiopatologia dell’attivazione osteoclasticaMM: Fisiopatologia dell’attivazione osteoclastica

Osteoblasto Osteoblasto immaturoimmaturo

OsteoblastoOsteoblasto

Cellula Cellula mesenchimalemesenchimale

Cellula Cellula di MMdi MM

Runx2/Cbfa1Runx2/Cbfa1

VLA-4VLA-4VCAM-1VCAM-1

Cellula Cellula di MMdi MM

IL-7IL-7VLA-4VLA-4

VCAM-1VCAM-1

Reviewed in Giuliani N et alReviewed in Giuliani N et al. Blood, 2006. Blood, 2006

MM : Fisiopatologia dell’inibizione osteoblasticaMM : Fisiopatologia dell’inibizione osteoblastica

DKK-1, SFRP2, SFRP3 ?DKK-1, SFRP2, SFRP3 ?

OPGOPG

Fattori inibenti la Wnt pathway

• Nel MM esiste sbilanciamento fra produzione di RANKL e di OPG

RANKL, OPG e formazione-attivazione osteoclastica

RANKL

OPG

> formazione e attivazione OCL

La terapia va iniziata in presenza di danno d’organo

DANNO D’ORGANO

– Calcemia > 10.5 mg/L

– Insufficienza renale (creat. > 2 mg/dl)

– Anemia (Hb <10 g/dL o 2 g< normale)

– Lesioni ossee (osteolitiche o osteoporosi)

– AMILOIDOSI CON DANNO D’ORGANO

CERCARE IL CRAB

C- IPERCALCEMIA

A- ANEMIA

R- INSUFFICIENZA RENALE

B- “BONE DISEASE” MALATTIA OSSEA

CERCARE IL DANNO D’ORGANO DA AMILOIDOSI

SINDROME DA IPERCALCEMIA

• 30-40% dei pazienti - nel 50% all’esordio, in un’altra metà durante il decorso della malattia

• Patogenesi: aumentato riassorbimento osseo, con rilascio di calcio nel sangue

• Manifestazioni cliniche: poliuria, polidipsia, anoressia, nausea, vomito, astenia.

Se il quadro persiste: disidratazione, confusione, delirio fino al coma (encefalopatia ipercalcemica)

Insufficienza midollare: anemia “secondaria” da cause multiple

• Invasione midollare

• Deficit di eritropoietina– IRC– Inadeguata produzione

• Produzione di citochine infiammatorie• Mielosoppressione post terapia

INSUFFICIENZA RENALE

• E’ presente in circa il 50% dei pazienti• Nel 10-20% dei casi è sintomo d’esordio, nei

restanti compare in fase di progressione• Patogenesi multifattoriale:

– Proteinuria di Bence Jones– Ipercalcemia– Sostanze nefrotossiche: FANS, antibiotici,

mezzi di contrasto iodati– Infezioni/disidratazione

• Diversi quadri isto-patologici

l’eccesso di catene leggere prodotte dal tumore provocaun danno : nel tubulo distale e nel tubulo prossimale

Glomerulo Tubulo prossimale

Tubulo distale

Tubulo distale

parete parete

TH

PTH

PTH

PTH

P

Mieloma multiplo e danno renale

Le cellule non riescono ad assorbire l’eccesso di catene leggere

Si innesca un processo infiammatorio mediato da NF-kB, con produzione di citochine

danno locale (atrofia o morte delle cellule tubulari) + estensione infiammazione alle zone limitrofe

Nel tubulo prossimale

Le catene leggere in eccesso si accumulano nel lume e si aggregano formando cilindri con proteina THP.

I cilindri ostruiscono il lume, bloccano il deflusso dell'urina, provocano danno osmotico e lesione diretta della parete tubulare.

Nel tubulo distale

Tubulo prossimale

parete parete

NF-kB NF-kB

CitochinePro-infiammatorie

NF-kB NF-kB

Quadri istopatologici e funzionaliRENE DA MIELOMA MALATTIA DA

DEPOSITO DI CATENE LEGGERE

AMILOIDOSI AL

SEDE DEL DANNO

•Tubulo prossimale•Tubulo distale

•Tubulo•Glomerulo

•Glomerulo

MECCANISMO •Danno e atrofia•Precipitazione di catene leggere (CL)

•Deposizione di catene leggere

•Deposizione di amiloide

QUADRO ISTOLOGICO

•Cilindri ostruttivi tubulari distali (CL e prot. Tamm Horsfall)•Atrofia dei tubuli prossimali

•CL a livello del mesangio e della membrana basale dei glomeruli e dei tubuli•Glomerulosclerosi nodulare

•Fibrille di amiloide a livello mesangiale e vascolare

DANNO FUNZIONALE

•Tubulopatia •Tubulopatia•Albuminuria

•Sindrome nefrosica

INSUFFICIENZA RENALE

Valore prognostico IR nel MM

maggior mortalità per infezioni2

la sopravvivenza è 19.5 vs 40 mesi

1 Dimopoulos et al., leukemia 20082Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: 79-90

3 Eleutherakis-Papaiakovou Leuk Lymphoma. 20074 Blade et al. Arch Intern Med 1998

5 San Miguel JCO 20086Contè rev Med Chil 2008

Nella decisione dell’approccio terapeutico, devono essere considerati ad alto rischio i pazienti che presentano5,6:

• Cytogenetic abnormalities

• High β2 microglobulin + low albumin

• Renal dysfunction/failure

• High plasma labeling index

• Aggressive disease during induction

L’insufficienza renale è un fattore di prognosi negativo1,2

RX SCHELETRO• Alterato nel 60-70% dei pazienti circa• Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale, osteopenia,

quadri misti• Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea è ridotta di

almeno il 50%• Possibile sottostima delle lesioni per incapacità di identificare

lesioni piccole e basso potere risolutivo nella colonna vertebrale

Pattern osteoporoticoPattern osteoporoticoPattern osteoliticoPattern osteolitico

METODICHE DI IMAGING

per lo studio del danno scheletrico nel MM

• Rx scheletro in toto (cranio, omeri, emicostati,

rachide, bacino, femori)

• RMN del rachide, RMN total body

• 18F-FDG-PET/TC,

RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE

Pattern focale

Pattern diffuso

Pattern normale

• Possibilità di valutazione qualitativa del midollo osseo: lesioni tipicamente ipointense in T1, iperintense in T2, fortemente captanti il mdc (gadolinio)

• Patterns di alterazione: Focale, variegato, diffuso• Alto potere risolutivo nella colonna vertebrale, dove distingue

malattia/osteoporosi e identifica le eventuali complicanze neurologiche

• Valutazione di masse extraossee• Campo di vista limitato

STAGING WITH FDG PET

FL on PET & MRI:Multiple Myeloma FDG PET: Severe Diffuse (D) and Focal (F) Disease

DD

DD

DD

DD

DD

FF

FF

FF

FF

DD

MRI – STIR weighted of thoracic spine

FDG PET scanof thoracic spine

Pretreatment 3 months later

Confirmation of Remission

Plasmacytomas

IL MIELOMA MICROMOLECOLARE

UNA DIAGNOSI NON FACILE !!

IL MIELOMA MICROMOLECOLARE

UNA DIAGNOSI NON FACILE !!

MANCA IL PICCO MONOCLONALE

PRESENTE UNA IPOGAMMAGLOBULINEMIA

SOSPETTO DIAGNOSTICO

• IR CHE PRIMA NON ERA RISCONTRABILE

• ANEMIA, IPERCALCEMIA, STANCHEZZA

DOLORI SCHELETRICI

IL MIELOMA MICROMOLECOLARE

DIAGNOSTICA

BENCE JONES URINARIO QUANTITATIVO

CATENE LEGGERE LIBERE SIERICHE

BIOPSIA DEL GRASSO PERIOMBELICALE

NT-pro BNP ( >350 sospetto per amiloidosi )

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE

Quando iniziare la terapia?

La terapia va iniziata in presenza di danno d’organo

GRAZIE

PER L’ATTENZIONE