Trasmissione GABA-ergicaTrasmissione GABA-ergica

Il GABA, acido gamma-aminobutirrico, fu identificato perIl GABA, acido gamma-aminobutirrico, fu identificato perLa prima volta nel 1950 ad opera di Robers and FrankelLa prima volta nel 1950 ad opera di Robers and Frankel

• amminoacidoamminoacido

• neurotrasmettitore inibitorioneurotrasmettitore inibitorio

• 35-40% delle sinapsi presenti a livello centrale sono 35-40% delle sinapsi presenti a livello centrale sono GABA-ergicheGABA-ergiche

• Ruolo nella fisopatologia di numerose amlattie mentali e Ruolo nella fisopatologia di numerose amlattie mentali e non solo (ansia , epilessia)non solo (ansia , epilessia)

SINAPSI GABA-ergicaSINAPSI GABA-ergica

GAD= glutammato decarbossilasi

Il GABA è presente a concentrazioni millimolari in molte regioni cerebrali:

•Substantia nigra•Globus pallidum•Corpi quadrigemi•Corteccia cerebrale•Cervelletto •Ippocampo•Ponte bulbo•Sostanza bianca

Recettori per il GABARecettori per il GABA

GABAGABAAA recettori canale permeabili allo ione Clrecettori canale permeabili allo ione Cl

agonistaagonista: muscimolo: muscimolo

antagonistaantagonista: bicuculina: bicuculina

GABAGABABB recettori accoppiati a proteine G inibitorierecettori accoppiati a proteine G inibitorie

agonistaagonista: baclofene: baclofene

In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi di recettori ,in altre In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi di recettori ,in altre aree sono presenti solo, o prevalentemente, i recettori GABA-A o quelli GABA-B aree sono presenti solo, o prevalentemente, i recettori GABA-A o quelli GABA-B

Meccanismo d’azione del Meccanismo d’azione del recettore GABA-Arecettore GABA-A

Legame del GABA al proprio recettoreLegame del GABA al proprio recettore

apertura del canale al cloroapertura del canale al cloro

Iperpolarizzazione DepolarizzazioneIperpolarizzazione Depolarizzazione(zona somato-dendritica)(zona somato-dendritica) (terminazioni nervose di(terminazioni nervose di

diversi sistemi neuronali)diversi sistemi neuronali)

INIBIZIONEINIBIZIONE

RecettoreRecettore GABA-A GABA-A

β β

E’ un pentamero costituito da

differenti subunità polipeptidiche.

Sono state identificate:

6 subunità α 4 “ β 3 “ γ 1 “ δ 1 “ ε

La molteplicità delle subunità e delle loro

possibili combinazioni e la varietà della

loro distribuzione suggerisce che queste

Differenti sottopopolazioni di recettori

possano controllare funzioni diverse.

Struttura molecolare del complesso glicoproteico del Struttura molecolare del complesso glicoproteico del recettore GABArecettore GABAAA che si assembla a formare un canale che si assembla a formare un canale

permeabile allo ione cloro.permeabile allo ione cloro.

BenzodiazepineBenzodiazepine

Farmacoterapia dell’ansia e di altri disturbi emotivi

Insonnia

Epilessia e in altre manifestazioni convulsive

Impiegati come miorilassanti centrali in preanestesia o come inducenti in anestesiologia

Farmaci ad alto indice terapeutico, Farmaci ad alto indice terapeutico, bassa tossicità e ridotti effetti collateralibassa tossicità e ridotti effetti collaterali

Struttura chimicaStruttura chimica

Composti eterociclici Composti eterociclici

costituiti da:costituiti da:

un anello benzenico (un anello benzenico (AA)) un anello diazepinico un anello diazepinico

((BB)) un gruppo arilico (un gruppo arilico (CC))

A B

C

Classificazione chimica delle Classificazione chimica delle BDZBDZ

1- 4 benzodiazepine :1- 4 benzodiazepine : 2-chetobenzodiazepine2-chetobenzodiazepine diazepam, clordesmetildiazepam 3-idrossibenzodiazepine3-idrossibenzodiazepine lorazepam, oxazepam,

temazepam 7-nitrobenzodiazepine7-nitrobenzodiazepine clonazepam, flunitrazepam, nitrazepam

1- 5 benzodiazepine1- 5 benzodiazepine : : clobazam

TriazolobenzodiazepineTriazolobenzodiazepine : : triazolam, alprazolam, estazolam

Principali BDZPrincipali BDZ

Recettore delle BDZRecettore delle BDZ

• E’ funzionalmente correlato al recettore GABA A

• Il recettore delle BZD è localizzato a livello della subunità del recettore GABA

•Non si conosce la natura della molecola endogena con cui interagisce

BenzodiazepineBenzodiazepine

GABA

GABA +diazepam

Iniezione

5 mV 1sec

•Aumentano la frequenza di apertura del canale al Cl-

in presenza di GABA

Effe

tti s

ul S

NC

Dosi crescenti

Coma Barbiturici

Depressione midollareBenzodiazepine

Anestesia

Ipnosi

Sedazione, disinibizione, ansiolisi

Possible selective anticonvulsant & muscle-relaxing activity

Relazioni Dose-RispostaRelazioni Dose-Risposta

Differenti Differenti affinitàaffinità per il recettore per il recettore ((potenzapotenza) ed ) ed attività intrinseca attività intrinseca

((efficaciaefficacia) delle BDZ) delle BDZ

Farmaco IC50 (nM)

Triazolam 0,49 Imidazenil 0,90 Clonazepam 0,95 Flunitrazepam 1,10 Lorazepam 2,47 Bretazenil 2,60 Clordesmetildiazepam 2,75 Alprazolam 7,34 Diazepam 12,10 Flurazepam 12,50 Clordiazepossido 360,00

AGONISTI TOTALIAGONISTI TOTALI : : buona attività intrinseca (producono un effetto massimale sul recettore). Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam

AGONISTI PARZIALIAGONISTI PARZIALI : : debole attività intrinseca (non producono un effetto massimale anche quando tutti i recettori sono occupati), antagonizzano gli effetti degli agonisti totali. Clonazepam, Bretazenil, Clordiazepossido

ANTAGONISTI ANTAGONISTI : : debolissima o nulla attività intrinseca ma buona potenza, interferiscono o prevengono l’interazione sia di agonisti che di agonisti inversi con il recettore. Flumazenil

AGONISTI INVERSI PARZIALIAGONISTI INVERSI PARZIALI : : sono antagonisti non competitivi del recettore.

AGONISTI INVERSI TOTALI :AGONISTI INVERSI TOTALI : producono una modificazione allosterica opposta agli agonisti con tendenza a chiudere il canale del Cl, rendendo il neurone particolarmente vulnerabile all’eccitazione. -carboline

Eterogeneità del recettore Eterogeneità del recettore delle BDZdelle BDZ

Esistono diversi sottotipi di recettori per Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZ:le BDZ:

BZ1 (BZ1 (ωω1)1): : effetto sedativo -ipnoticoeffetto sedativo -ipnotico

BZ2 (BZ2 (ωω2) 2) : : effetto ansiolitico -anticonvulsivanteeffetto ansiolitico -anticonvulsivante

BZ3 (BZ3 (ωω3)3) : : periferico (corteccia surrenale, reni, periferico (corteccia surrenale, reni, polmoni, testicoli, fegato) la polmoni, testicoli, fegato) la

sua funzione è sua funzione è sconosciuta. sconosciuta.

Recettori GABAA

con WILD-TYPE

Recettori GABAA

con 1 (His101Arg) MUTANTE

DIAZEPAMModulazione

positivaNessun effetto

modulatorio

HIS 101

Subunità Subunità 11

B

C

AA 1

HIS101

WILD-TYPE

MUTANTE1(His101Arg)

ARG101

456

AA 1456

A

I recettori contenenti la I recettori contenenti la subunità subunità 11 sembrano mediaresembrano mediarel’attività dei farmaci sedativo-ipnotici mentre quelli l’attività dei farmaci sedativo-ipnotici mentre quelli contenenti la contenenti la subunità subunità 22 sembrano mediare l’attività sembrano mediare l’attività

ansioliticaansioliticaRudolph et al., 1999, Nature, 401:796 Low et al., 2000, Science, 290:131

Ruolo dei sottotipi di recettori GABA-A Ruolo dei sottotipi di recettori GABA-A nell’azione delle BDZnell’azione delle BDZ

Effetto farmacologicoEffetto farmacologico αα11 αα22 αα33 αα55

SedazioneSedazione ++ -- -- --

AmnesiaAmnesia ++ -- -- ++

AnticonvulsivanteAnticonvulsivante ±± ±± -- --

AnsioliticoAnsiolitico -- ++ -- --

MiorilassanteMiorilassante -- ++ ++ --

TolleranzaTolleranza -- -- -- ++

Serra et al. Farmacologia Molecolare 2004Serra et al. Farmacologia Molecolare 2004

Effetti farmacologiciEffetti farmacologici SNCSNC : :

- ansiolisi - ansiolisi

-- ipnosi ipnosi

- amnesia anterograda- amnesia anterograda

- rilassamento muscolare- rilassamento muscolare

- attivit- attivitàà anticonvulsivante anticonvulsivante

EFFETTI sugli STADI DEL SONNOEFFETTI sugli STADI DEL SONNO

- diminuzione latenza- diminuzione latenza

- aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM- aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM

- diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM- diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM

- diminuzione durata stadio 4 di sonno nREM- diminuzione durata stadio 4 di sonno nREM

Effetti farmacologiciEffetti farmacologici

Sistema neuromuscolareSistema neuromuscolare :: - effetto miorilassante (effetto centrale)- effetto miorilassante (effetto centrale)- il diazepam ha un’azione a livello midollare- il diazepam ha un’azione a livello midollare

Effetti anticonvulsivantiEffetti anticonvulsivanti :: - inibizione dello sviluppo e propagazione di attività - inibizione dello sviluppo e propagazione di attività

epilettiforme nel SNCepilettiforme nel SNC

Apparato cardiovascolareApparato cardiovascolare : :- diminuzione pressione sanguigna- diminuzione pressione sanguigna- aumento frequenza cardiaca- aumento frequenza cardiaca

Apparato respiratorioApparato respiratorio : :- depressione respiratoria in pazienti con patologie - depressione respiratoria in pazienti con patologie

polmonari polmonari - apnee ostruttive in pazienti che già ne soffrono- apnee ostruttive in pazienti che già ne soffrono

NB : non hanno effetti analgesiciNB : non hanno effetti analgesici

Effetto del Diazepam sul Midollo SpinaleEffetto del Diazepam sul Midollo SpinaleDiazepam – deprime i

riflessi spinali a dosi molto basse (no sedazione)

Farmacocinetica Farmacocinetica

Vie di somministrazioneVie di somministrazione ::

oraleorale: : la più comune nel trattamento dell’ansiala più comune nel trattamento dell’ansia intramuscolareintramuscolare: : meno usata, dolorosameno usata, dolorosa endovenosaendovenosa: : in emergenza ed in anestesiologiain emergenza ed in anestesiologia rettalerettale:: nei bambininei bambini

Assorbimento Assorbimento ::

dopo somministrazione orale è praticamente completodopo somministrazione orale è praticamente completo, si , si differenziano in base alla velocità di assorbimento che dipende differenziano in base alla velocità di assorbimento che dipende dalla formulazione del farmaco e dalle proprietà fisico-chimiche dalla formulazione del farmaco e dalle proprietà fisico-chimiche della molecola della molecola

dopo somministrazione intramuscolare è variabile ed dopo somministrazione intramuscolare è variabile ed imprevedibileimprevedibile

Legame alle proteine plasmatiche: altoLegame alle proteine plasmatiche: alto

Farmacocinetica Farmacocinetica

Distribuzione Distribuzione :: modello a due compartimenti modello a due compartimenti - - distribuzione inizialedistribuzione iniziale a livello cerebrale ed in altri a livello cerebrale ed in altri organi ad alta perfusioneorgani ad alta perfusione

- - fase di ridistribuzionefase di ridistribuzione nei tessuti periferici (spt nei tessuti periferici (spt muscolare ed adiposo) muscolare ed adiposo) :: è molto rapida per i farmaci con è molto rapida per i farmaci con maggiore liposolubilitàmaggiore liposolubilità

Il volume di distribuzione delle BDZ è elevato ed è Il volume di distribuzione delle BDZ è elevato ed è aumentato negli obesi e negli anziani.aumentato negli obesi e negli anziani.

le BDZ passano la barriera placentare e sono secrete nel le BDZ passano la barriera placentare e sono secrete nel latte materno. latte materno.

FarmacocineticaFarmacocinetica

Metabolismo Metabolismo ::

- - ossidazioneossidazione (n-dealchilazione o idrossilazione alifatica) in posizione 3 (n-dealchilazione o idrossilazione alifatica) in posizione 3 con generazione di metaboliti attivi. con generazione di metaboliti attivi.

i processi ossidativi possono essere influenzati dall’età, da una grave i processi ossidativi possono essere influenzati dall’età, da una grave insufficienza epatica e dalla contemporanea somministrazione di farmaci insufficienza epatica e dalla contemporanea somministrazione di farmaci che sfruttano il sistema microsomiale epatico (cimetidina, estrogeni, che sfruttano il sistema microsomiale epatico (cimetidina, estrogeni, disulfiram, alfentanil, eritromicina)disulfiram, alfentanil, eritromicina)

- - glucuronoconiugazioneglucuronoconiugazione genera metaboliti inattivi genera metaboliti inattivi

Eliminazione Eliminazione : : attraverso le urine e in minor misura, attraverso le feci. attraverso le urine e in minor misura, attraverso le feci.

Classificazione delle BDZ in base Classificazione delle BDZ in base alla loro emivitaalla loro emivita

BDZ a lunga durata d’azioneBDZ a lunga durata d’azione :: emivita > 48 hemivita > 48 h

BDZ a durata d’azione intermediaBDZ a durata d’azione intermedia :: emivita 24-48hemivita 24-48h

BDZ a breve durata d’azioneBDZ a breve durata d’azione : : emivita <24 hemivita <24 h

BDZ a durata d’azione brevissimaBDZ a durata d’azione brevissima :: emivita 1-7 hemivita 1-7 h

TriazolamTriazolam lorazepamlorazepam flunitrazepamflunitrazepam diazepamdiazepam

MidazolamMidazolam oxazepamoxazepam nitrzepamnitrzepam prazepamprazepam

BrotizolamBrotizolam alprazolamalprazolam bromazepambromazepam clordiazepossidoclordiazepossido

temazepamtemazepam estazolamestazolam flurazepamflurazepam

lormatezepamlormatezepam desmetildiazepamdesmetildiazepam

Fattori che possono influenzare la Fattori che possono influenzare la farmacocinetica delle BDZ farmacocinetica delle BDZ

EtàEtà SessoSesso Epatopatie Epatopatie Terapie farmacologicheTerapie farmacologiche

Effetti collaterali e tossiciEffetti collaterali e tossici

A dosi terapeuticheA dosi terapeutiche Eccessiva sedazioneEccessiva sedazione AsteniaAstenia Ridotte perrfomances Ridotte perrfomances

psicomotorie psicomotorie e cognitivee cognitive Effetti residui (Effetti residui (hangoverhangover)) Amnesia anterogradaAmnesia anterograda

Negli anzianiNegli anziani Confusione mentaleConfusione mentale Turbe mnesicheTurbe mnesiche AtassiaAtassia VertiginiVertigini IpotensioneIpotensione Effetti paradossiEffetti paradossi

In gravidanzaIn gravidanza Teratogenesi Teratogenesi ?????? Alterazioni dell’embriogenesiAlterazioni dell’embriogenesi Sindrome d’astinenza nel Sindrome d’astinenza nel

neonatoneonato Sintomatologia da sovradosaggio Sintomatologia da sovradosaggio nel neonatonel neonato

A dosi tossicheA dosi tossiche Sedazione Sedazione Sonno con astenia muscolareSonno con astenia muscolare Ipotensione ortostaticaIpotensione ortostatica IpotermiaIpotermia Stato confusionaleStato confusionale Turbe del linguaggioTurbe del linguaggio Può essere letale l’associazione Può essere letale l’associazione con farmaci deprimenti del SNCcon farmaci deprimenti del SNC

TolleranzaTolleranza

L’uso prolungato (cronico) di BDZ comporta la comparsa di tolleranza, che neccesita il frequente aumento del dosaggio

Fenomeno particolarmente spiccato per gli effetti ipnotici e anticonvulsivanti.

La tolleranza agli effetti sedativi può risultare terapeuticamente utile nel trattamento dei disturbi d’ansia

Tolleranza farmacocinetica in situazioni come l’alcolismo cronico

DipendenzaDipendenza

• Il 15-44 % dei pazienti va incontro a disturbi d’astinenza

• La crisi d’astinenza spontanea ha un inizio lento e dura per alcuni giorni

• I sintomi sono più comuni: iperattività del SNA

ansia agitazione psicomotorianauseacefalea palpitazionitremori alle mani

• Meno comuni: dolori muscolari vomitipiù raramente convulsioni e sintomi psicotici

• La sospensione di BDZ ad emivita breve e/o elevata attività intrinseca inducono crisi d’astinenza più severe rispetto alle BDZ ad emivita lunga e/o a bassa attività intrinseca

•

Indicazioni terapeutiche delle BDZIndicazioni terapeutiche delle BDZ

Terapia dei disturbi d’ansiaTerapia dei disturbi d’ansia

Terapia dell’insonniaTerapia dell’insonnia

Anticonvulsivanti: terapia dell’epilessia nello stato di male epiletticoAnticonvulsivanti: terapia dell’epilessia nello stato di male epilettico

Premedicazione in anestesiaPremedicazione in anestesia

Sedazione per l’esecuzione di manovre terapeutiche e/o diagnosticheSedazione per l’esecuzione di manovre terapeutiche e/o diagnostiche

Induzione e mantenimento dell’anestesia bilanciata ( midazolam)Induzione e mantenimento dell’anestesia bilanciata ( midazolam)

Controllo delle astinenza da alcoolControllo delle astinenza da alcool

Rilasciamento della muscolatura nella spasticità di origine centraleRilasciamento della muscolatura nella spasticità di origine centrale

FlumazenilFlumazenil

• Imidazo-BDZ ha un Imidazo-BDZ ha un azione antagonista sul azione antagonista sul complesso recettoriale complesso recettoriale

GABA-BDZGABA-BDZ •Attività intrinseca di Attività intrinseca di

scarsa rilevanza clinicascarsa rilevanza clinica

•Non interferisce con Non interferisce con farmaci e sostanze farmaci e sostanze diversi dalle BDZdiversi dalle BDZ

Farmacocinetica del flumazenilFarmacocinetica del flumazenil

Disponibile solo per somministrazione evDisponibile solo per somministrazione ev Distribuzione rapida (1-2 min)Distribuzione rapida (1-2 min) Metabolizzato quasi interamente a livello epaticoMetabolizzato quasi interamente a livello epatico Scarso legame alle proteine plasmaticheScarso legame alle proteine plasmatiche Emivita di un ora circa (la più bassa tra le BDZ usate nella Emivita di un ora circa (la più bassa tra le BDZ usate nella

pratica anestesiologica)pratica anestesiologica) Effetti clinici di 60 min. (max 2 ore)Effetti clinici di 60 min. (max 2 ore)

Indicazioni d’uso del flumazenilIndicazioni d’uso del flumazenil

Annullamento delle BDZAnnullamento delle BDZ: :

0,1-0,2 mg ripetuti fino a 3 mg0,1-0,2 mg ripetuti fino a 3 mg

NOTA BENE:NOTA BENE: La dose richiesta per annullare ciascuna BDZ dipende dalla BDZ La dose richiesta per annullare ciascuna BDZ dipende dalla BDZ

residua e dalla particolare BDZ. Per le BDZ più potenti sono richieste residua e dalla particolare BDZ. Per le BDZ più potenti sono richieste dosi più alte.dosi più alte.

Il grado di annullamento dovrebbe essere titolato ripetendo Il grado di annullamento dovrebbe essere titolato ripetendo somministrazioni di 0,2 mg ogni 1-2 min., finché si raggiunge il livello somministrazioni di 0,2 mg ogni 1-2 min., finché si raggiunge il livello desiderato di annullamento.desiderato di annullamento.

Effetti collaterali:Effetti collaterali:Nausea e vomito, agitazione psicomotoria.Nausea e vomito, agitazione psicomotoria.Più raramente convulsioni, ipotensione ed aritmia, attacchi di panicoPiù raramente convulsioni, ipotensione ed aritmia, attacchi di panico

N

N

H3C

CH3

NH3C

CH3

O

ZaleplonZaleplonPirazolopirimidinaPirazolopirimidina

N

N N

NH3C

O CH3

CN

ZolpidemZolpidemImidazopiridinaImidazopiridina

Farmaci ipnoinducenti non benzodiazepiniciFarmaci ipnoinducenti non benzodiazepinici

•Sindrome d’astinenzaSindrome d’astinenza

•Dipendenza fisicaDipendenza fisica

•TolleranzaTolleranzaTriazolamTriazolam

LorazepamLorazepam

FlurazepamFlurazepam

BromazepamBromazepam

ZaleplonZaleplon

ZolpidemZolpidem

Potente effettoPotente effettoipnoticoipnotico

Ridotti effetti Ridotti effetti collateralicollaterali

Elevata selettivitàper BZ1/1

INDUCONO

BZ ?????