TRANSFACOR 11 e Patologia Virale

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LA MEDICINA BIOLOGICA OTTOBRE - DICEMBRE 2000

M. Destro Castaniti

THERAPEUTICS

ATTI DEL XV CONGRESSO NAZIONALE DI OMEOPATIA, OMOTOSSICOLOGIA E MEDICINA BIOLOGICAMilano, 3 giugno - Roma, 10 giugno 2000

L’UTILIZZO DEL TRANSFACTOR 11

NELLA PATOLOGIA VIRALE

DA HPV (casistica di 160 casi)

TRANSFACTOR 11 IN HPV VIRAL PATHOLOGIES (160 cases)

Riassunto. Il papillomavirus umano (HPV) è il responsabile dell’alterata regolazione del ciclo cellulare che può provocare la trasformazionemaligna dell’epitelio della cervice uterina. È stata, inoltre, descritta un’associazione meno rilevante, rispetto a quella riguardante il carcinomacervicale, tra infezione da HPV e sviluppo di carcinomi in aree ano-genitali diverse rispetto alla cervice uterina (ano, pene, vulva e vagina). Ilgenoma dell’HPV è riscontrabile praticamente in tutti i carcinomi cervicali. La grande maggioranza di HPV, tuttavia, non è oncogena, ma indu-ce lesioni benigne. Questo studio è stato avviato per valutare l’efficacia di un trattamento che ha come obiettivo l’immunoprofilassi delle reci-dive, in quanto vari studi hanno dimostrato che un’infezione persistente da HPV aumenta il rischio di neoplasia cervicale intraepiteliale di gra-do elevato. Esistono, inoltre, dati che dimostrano una correlazione tra la risoluzione dell’infezione da HPV e la regressione delle lesioni inaree ano-genitali. Sono stati studiati pazienti sia di sesso maschile che femminile divisi in quattro gruppi ai quali è stato aggiunto un gruppo(controllo), di pazienti non trattati. Primo gruppo: maschi con lesioni floride trattati prima con escissione elettrochirurgica e avviati successi-vamente alla terapia con TF 11 (Guna). Secondo gruppo: femmine con lesioni floride trattate prima con escissione elettrochirurgica e avviatesuccessivamente alla terapia con TF 11. Terzo gruppo: maschi con lesioni piatte aceto reattive avviati successivamente alla terapia con TF 11.Quarto gruppo: femmine con PAP test o biopsia positivi per coilocitosi, senza segni clinici, avviate successivamente a terapia con TF 11. I pa-zienti facenti parte del gruppo di controllo sono stati divisi nei quattro gruppi in base al tipo di lesione, senza venir inclusi nel protocollo tera-peutico; sono stati tenuti in osservazione per valutare l’evoluzione della malattia. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad una prima visita; suc-cessivamente sono stati sottoposti a controlli dopo 1, 3, 6 e 12 mesi. Il protocollo prevedeva la somministrazione di una compressa al dì neigiorni di lunedì, martedì, mercoledì, giovedì e venerdì per otto settimane e, successivamente, di una compressa al dì nei giorni di lunedì,mercoledì e venerdì per altre quattro settimane. Il trattamento veniva ripetuto ogni tre mesi somministrando una compressa al dì nei giorni dilunedì, mercoledì e venerdì per quattro settimane. I dati emersi da questo studio sono stati molto soddisfacenti, in quanto abbiamo potuto ve-rificare la pressochè totale scomparsa delle lesioni virali da HPV nei pazienti a cui è stato applicato il protocollo terapeutico. Il trattamentoelettochirurgico delle lesioni floride si è dimostrato efficace nell’eradicazione della lesione florida visibile e della recidiva, qualora si fossepresentata. Associando il TF 11, nel 97% dei casi, non si sono più evidenziati segni persistenti di malattia.Parole chiave: HPV, TRANSFACTOR, TF 11, CONDILOMI, IMMUNOPROFILASSI, CARCINOMA DELLA CERVICE

Summary. Human Papilloma Virus (HPV) is known to be the responsible of the alteration of cellular cycle regulation, leading eventually tomalignant transformation of uterine cervix epitelium. A less relevant association was described also between HPV and carcinomas in ano-ge-nital regions different from uterine cervix (anus, penis, vulva and vagina). HPV genome is found in almost all cervical carcinomas. The greate-st part of HPV, though, is not oncogenic, inducing benignant lesions. The aim of this study was the evaluation of the efficacy of an immuno-prophylaxis treatment in order to prevent relapses, since various studies demonstrate that persistent HPV infections increase a high rate riskof contracting cervical cancer. A correlation between resolution of HPV infection and regression of ano-genital lesions was also demonstrated.Both female and male patients were included in this study; the subjects were divided into 5 groups, the 5 th group being the control one (untrea-ted patients). The first group included male patients with florid lesions, which had been treated with electro-surgical excission before startingTF11 therapy; the second group included female patients with florid lesions, which had been treated with electro-surgical excission beforestarting TF11 therapy; the third group included male patients with flat acetum-reactive lesions and the fourth group included female patientswith positive PAP test or biopsy for koilocytosis, showing no symptom. The control group patients were divided into the 4 groups above descri-bed, according to the lesions, but they didn’t take part in the therapeutic protocol, merely being observed to follow the illness evolution. All thepatients were controlled at 1, 3, 6 and 12 months after the first visit. According to the therapeutic protocol, 1 tablet was administered 5 days aweek (from Monday to Friday) for the first 8 weeks, and later on every Monday, Wednesday and Friday for the following 4 weeks. The treat-ment was repeated every three months for 4 weeks, following the protocol as indicated for the last 4 weeks. The results were fully satisfying:viral lesion by HPV disappeared in the patients that had followed the therapeutic protocol. Electro-surgical treatment has proved to be effica-cious in eradicating visible florid lesions and eventual relapses, but the association with TF 11 prevented the persistence of the disease in 97%of the cases.

Key words: HPV, TRANSFACTOR, TF 11, CONDYLOMATA, IMMUNO-PROPHYLAXIS, CERVIX CARCINOMA

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INTRODUZIONE

Il papillomavirus umano (HPV) ècoinvolto nella genesi di uno spettromolto vasto di lesioni benigne ipertrofi-che cutanee, muco-cutanee e muco-se, clinicamente definite condilomi,verruche, papillomi.

Il coinvolgimento dell’HPV nell’insor-genza di lesioni neoplastiche a caricodegli stessi epiteli è rilevante.

È ormai acquisizione consolidatache tipi specifici di HPV siano statiidentificati come agenti causali di oltreil 90% dei carcinomi della cervice uteri-na e del 50% di tutti i tumori ano-geni-tali; è altresì stimato che essi sianocoinvolti in circa il 20% di tutti i tumoricutanei.

Il papillomavirus umano possiedeuna specifica affinità verso l’epiteliosquamoso o le sue cellule progenitrici(cellule basali di riserva). È quindi il re-sponsabile dell’alterata regolazionedel ciclo cellulare che può provocarela trasformazione maligna dell’epiteliodella cervice uterina.

Il genoma dell’HPV è riscontrabilenella quasi totalità dei carcinomi cervi-cali. La maggioranza dei ceppi di HPV,tuttavia, non è oncogena, ma inducelesioni benigne.

Recenti studi hanno confermatol’esistenza di una stretta relazionetra HPV e neoplasia cervicale intrae-piteliale. Tale associazione, per con-fronto, è ancora più significativa diquella descritta tra tabacco e carci-noma polmonare o tra epatite B ecarcinoma epatico.

È stata, inoltre, descritta un’associa-zione meno rilevante, rispetto a quellariguardante il carcinoma cervicale, trainfezione da HPV e sviluppo di carci-nomi in aree ano-genitali diverse ri-spetto alla cervice uterina (ano, pene,vulva e vagina), nonché in aree nongenitali (cavo orale ed esofago).

L’intervallo tra l’esposizione al virus ela comparsa di una lesione varia da

poche settimane a parecchi mesi (edoltre). Alcuni studi (follow-up) su sog-getti di sesso femminile positivi per lapresenza del DNA dell’HPV, indicanoun periodo da 6 a 24 mesi prima chele alterazioni citologiche si manifestino.

Alcuni A.A. sostengono che il viruspossa rimanere presente nell’epitelioper un periodo prolungato senza pro-vocare anomalie morfologiche, ipotiz-zando la sua localizzazione nelle cellu-le basali di riserva.

Altri studi hanno dimostrato cheun’infezione persistente da HPV au-menta il rischio di neoplasia cervicaleintraepiteliale di grado elevato.

Esistono, inoltre, dati che dimostranola correlazione tra la risoluzione dell’in-fezione da HPV e la regressione dellelesioni cervicali.

CARATTERISTICHE DEL VIRUS

L’HPV è un virus DNA a doppia elica,di dimensioni relativamente piccole(capside di 55 nm.; genoma compostoda 8 Kilobasi). Il DNA comprende treregioni principali: una regione “a mon-

te”, con funzione di regolazione, con-tenente sequenze che controllano latrascrizione; una regione “precoce”

contenente molti dei geni coinvolti nel-la replicazione virale ed infine una re-gione “strutturale”. Quest’ultima è co-stituita da due parti: L1, la regione dimaggiori dimensioni, responsabile del-la formazione del capside; L2, respon-sabile del packaging (“impacchetta-mento”) del DNA virale con altri pro-dotti genici.

Sono stati identificati più di 100 tipidi Papillomavirus, 40 dei quali posso-no causare infezioni del tratto genitale.

L'acquisizione di un tipo virale onco-geno aumenta la possibilità d’infezionepersistente che conduce all’integrazio-ne virale e rappresenta un fattore pre-dittivo di progressione neoplastica piùrilevante rispetto al carico virale.

Circa la metà dei carcinomi cervicali

rilevati al mondo è positiva per l’onco-geno HPV 16. Altri importanti tipi viraliassociati ad un rischio elevato sonoHPV 18, 31 e 45. Tipi virali ad alto ri-schio (meno frequenti) sono HPV 25,31, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 eW13b. È dimostrata una significativavariazione geografica della prevalenzadi alcuni tipi oncogeni virali.

L’integrazione del DNA virale nel ge-noma dell’ospite avviene in una fasetardiva dopo infezione da HPV. L’inte-grazione assicura la persistenzadell’espressione di oncoproteine HPVE6 e E7, che formano complessi conproteine di inibizione tumorale, espres-se dall’ospite, p53 e Rb, inattivandolee alterando, in tal modo, il controllo delciclo cellulare. L’instabilità geneticache ne deriva può consentire un au-mentato danneggiamento cellulare ecromosomiale da parte dell’HPV e dicofattori addizionali (ad es. il fumo disigaretta), oppure mutazioni casuali.

Fortunatamente la persistenza viralefino all’integrazione rappresenta l’ecce-zione e non la regola. La maggior partedelle lesioni da Papillomavirus lasciaaperta una “finestra” attraverso cui èpossibile intervenire. Dall’esposizioneal virus allo sviluppo della lesione can-cerosa avviene un processo evolutivoper gradi successivi, che per compier-si richiede almeno un decennio. Ciòspiega perché il carcinoma della cervi-ce uterina sia una malattia della mezzaetà e delle donne anziane, e non delledonne di 20 anni, tra le quali l’infezioneda HPV presenta l’incidenza più eleva-ta. Questi aspetti vanno presi in attentaconsiderazione dai medici che trattanopazienti adolescenti o giovani.

MATERIALI E METODI

Lo studio è stato condotto su ungruppo di pazienti di sesso maschile efemminile di età compresa tra 16 e 47anni, nel periodo dal 01.09.1998 al30.04.2000.

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Gli esami cui sono stati sottoposti (vistaginecologica, vulvoscopia, colposcopia,ispezione genitale maschile, penisco-pia, esame citologico e bioptico) han-no evidenziato lesioni indotte da HPV.

Sono stati osservati pazienti sia disesso maschile (77) che femminile(83) divisi in quattro gruppi ai quali si èaggiunto un gruppo (45), di pazientinon trattati (Tab. 1):

• Primo gruppo (38): maschi con le-sioni floride trattati prima con

escissione elettrochirurgica e poiavviati alla terapia con TF11(Guna).

• Secondo gruppo (43): femminecon lesioni floride trattate primacon escissione elettrochirurgica epoi avviate alla terapia con TF 11.

• Terzo gruppo (39): maschi con le-sioni piatte aceto-reattive di tipofocale o lesioni dell’epitelio [daminime a grossolane (diametro da2 a 30 mm)] avviati alla terapiacon TF 11.

• Quarto gruppo (40): femmine conPAP test o biopsia positivi per coi-locitosi, senza segni clinici, avvia-te alla terapia con TF 11.

I pazienti del gruppo di controllo so-no stati divisi nei quattro gruppi sopradescritti in base al tipo di lesione: nonhanno partecipato al protocollo tera-peutico e sono stati tenuti in osserva-zione per valutare l’evoluzione dellamalattia.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti

DISTRIBUZIONE DELLA CASISTICA

FEMMINE = 83

CONDILOMATOSI FLORIDA

FEMMINE: N. CASI 43MASCHI: N. CASI 38

I VISITA• VALUTAZIONE DEI PAZIENTI• TRATTAMENTO ESCISSIONALE ELETTROCHIRURGICO• TRATTAMENTO CON TRANSFACTOR 11

II VISITA• A 1 MESE: SOLO CONTROLLO SENZA VALUTAZIONE

III VISITA• A 3 MESI: CONTROLLO CON VALUTAZIONE DEI PAZIENTI E DELLA TERAPIA

IV VISITA• A 6 MESI: CONTROLLO CON VALUTAZIONE DEI PAZIENTI E DELLA TERAPIA

V VISITA• A 12 MESI: CONTROLLO CON VALUTAZIONE DEI PAZIENTI E DELLA TERAPIA









I VISITA• VALUTAZIONE DEI PAZIENTI• TRATTAMENTO CON TRANSFACTOR 11

I VISITA• VALUTAZIONE DEI PAZIENTI• TRATTAMENTO CON TRANSFACTOR 11

COILOCITOSI

+ HPV TEST O BIOPSIAN. CASI 40

CONDILOMATOSI PIATTA MASCHILE

(AREE ACETO BIANCHE)N. CASI 39

MASCHI = 77

Tab. 1

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ad una prima visita: in seguito sono sta-ti effettuati controlli dopo un mese (sen-za valutare l’efficacia della terapia conTF11), dopo tre, sei e dodici mesi in cuiveniva effettuata la valutazione della te-rapia con TF11. Il protocollo prevedevala somministrazione di una compressaal dì nei giorni di lunedì, martedì, mer-coledì, giovedì e venerdì per otto setti-mane e, successivamente, di una com-pressa al dì nei giorni di lunedì, merco-ledì e venerdì per altre quattro settima-ne. Il trattamento veniva ripetuto ognitre mesi somministrando una compres-sa al dì nei giorni di lunedì, mercoledì evenerdì per quattro settimane.

RISULTATI

E I controlli eseguiti a tre mesi dall’ini-zio del trattamento hanno messo in

evidenza una permanenza di recidi-ve o presenza d’infezione clinica daHPV in 75 pazienti su 160 (47% dellacasistica); in particolare: nel primogruppo (condilomi floridi) 19 pazientisu 38 (50%); nel secondo gruppo(condilomi floridi) 16 pazienti su 43(37%); nel terzo gruppo (permanen-za di lesioni aceto bianche) 25 pa-zienti su 39 (64%); nel quarto grup-po (coilocitosi) 15 pazienti su 40(38%).

– Valutando i pazienti a sei mesi lapermanenza di recidive si riducevaal 31%, 31 pazienti su 160; in parti-colare: nel primo gruppo 6 su 38(16%); nel secondo 7 su 43 (16%);nel terzo 10 su 39 (26%); nel quarto8 su 40 (20%).

– A dodici mesi la permanenza di reci-dive era del 3%, 5 pazienti su 160; inparticolare: nel primo gruppo 1 su 38(3%); nel secondo 3 su 43 (7%); nel

terzo non si evidenziavano recidive;nel quarto 1 su 40 (3%) (Tab. 2).

Nel gruppo di controllo (45 pazienti) lapermanenza di recidive o di presenzaclinica da HPV a tre, sei e dodici mesiera di 37 pazienti (82%), di 24 (53%) edi 26 (58%) (Tab. 3).

DISCUSSIONE

L’obiettivo di questo studio è statoquello di valutare l’efficacia di un tratta-mento indirizzato verso l’immunoprofi-lassi delle recidive da HPV: vari studihanno dimostrato che un’infezione per-sistente da HPV aumenta il rischio dineoplasia cervicale intraepiteliale di gra-do elevato. Esistono, inoltre, dati che di-mostrano una correlazione tra la risolu-zione dell’infezione da HPV e la regres-sione delle lesioni in aree ano-genitali.

PAZIENTI IN TERAPIA CON TF11 (Guna)

38

19

6

1

43

16

7

3

39

25

10

0

40

15

8

1

NUMERO CASI

CONTROLLO A 3 MESI

CONTROLLO A 6 MESI

CONTROLLO A 12 MESI

CONDILOMATOSI

PIATTA MASCHILE

(AREE ACETO BIANCHE)

CONDILOMATOSI

FLORIDA FEMMINILE

CONDILOMATOSI

FLORIDA MASCHILE

COILOCITOSI O HPV

PRESENTE SENZA

SEGNI CLINICI

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

38

43

39 40

15

8

1

25

10

0

16

7

3

19

6

1

Tab. 2

99


I trattamenti non immunitari convenzio-nali hanno il limite di essere presidi tera-peutici topici: possono eliminare le lesio-ni dell’infezione da HPV, ma è noto chenon preservano dalle recidive, anche abreve termine. Anche l’uso dell’interfero-ne α che spesso è in grado di eradicareil condiloma grazie all’infiltrazione intrale-sionale ripetuta o il trattamento con Imi-quimod (crema al 5%) non sono in gra-do di prevenire le recidive.

Questa malattia va considerata, senon proprio di tipo sistemico, conun’area di infezione più ampia ri-spetto a quella in cui sono presentilesioni visibili e, conseguentemente,deve essere previsto un trattamentosistemico.

Diversi gruppi di ricercatori sono at-tualmente impegnati sulla messa a puntodi vaccini, ad azione preventiva o tera-peutica, nei confronti dell’infezione da

HPV; sono, tuttavia, ancora lontani dalproporre molecole realmente efficaci e lesperimentazioni sono ancora in Fase 1-2.

Sono ancora necessari molti anni pri-ma di poter disporre di vaccini efficaci;nel frattempo, le uniche terapie possibilisono quelle immunomodulanti specifi-che. Il Transfactor 11 potrebbe essere ilfarmaco ideale per l’approccio profilatti-co delle recidive. Inoltre il Transfactor 11è del tutto privo di effetti collaterali. Neconsegue che un potenziamento delledifese immunitarie con questo presidioterapeutico può rappresentare una pos-sibile arma efficace nella prevenzionedelle recidive dell’infezione da HPV.

CONCLUSIONE

I dati che sono emersi da questostudio sono stati molto soddisfacenti,

in quanto si è potuta mettere in eviden-za l’eradicazione quasi completa dellelesioni virali da HPV nei casi a cui èstato applicato questo protocollo tera-peutico. Il trattamento elettochirurgicodelle lesioni floride si è dimostrato effi-cace nell’eradicazione della lesioneflorida visibile e della recidiva (qualorapresente), associando il TF 11.

Nel 97% dei casi, non si sono piùevidenziati segni indicativi della persi-stenza della malattia. M

LETTERATURA

1. ARESE R.A., BOTTA G.A. – Microbiologia cli-nica delle infezioni anogenitali da HPV. STDnews Organo Ufficiale SIMAST 9: 5, 1999.

2. BOON M.E. et Al. – Penile studies and hete-rosexual partners. Peniscopy, citology, histo-logy and immunocytochemistry. Cancer 61:1652, 1988.

3. BOSCH F.X. et Al. – Prevalence of human pa-pillomavirus in cervical cancer: a worldwideperspective. International Biological Study on

GRUPPO DI CONTROLLO

8

6

5

5

7

7

4

6

10

9

7

5

20

15

8

10

NUMERO CASI

CONTROLLO A 3 MESI

CONTROLLO A 6 MESI

CONTROLLO A 12 MESI

CONDILOMATOSI

PIATTA MASCHILE

(AREE ACETO BIANCHE)

CONDILOMATOSI

FLORIDA FEMMINILE

CONDILOMATOSI

FLORIDA MASCHILE

COILOCITOSI O HPV

PRESENTE SENZA

SEGNI CLINICI

25

20

15

10

5

0

87

10

20

15

810

9

7

5

7

4

665 5

Tab. 3

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