antivirali - fvcalabria.unicz.it · diverse fasi del processo infettivo virus specifico al fine ......
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Antivirali
I virus, a differenza di batteri e protozoi,
sono patogeni obbligati, devono cioè parassitare la cellula ospite per sfruttarne i meccanismi replicativi.
Gli agenti antivirali devono essere in grado di
colpire selettivamente le diverse tappe della fisiologia dell’infezione virale.
Inoltre il farmaco ideale dovrebbe ridurre i sintomi
della malattia senza però modificare l’infezione così tanto da prevenire una risposta immune nell’ospite.
In realtà è stato molto difficile sviluppare farmaci
che distinguessero i processi replicativi virali da quelli dell’ospite: i primi farmaci antivirali erano tossici per l’organismo e il loro uso limitato ad un ristretto numero di casi: ad esempio nel trattamento degli immunodepressi.
I farmaci antivirali risultano essere importanti per quei virus per i quali NON esiste una profilassi valida (vaccino), o non esistono vaccini efficaci, sia per la molteplicità dei sierotipi virali (rhinovirus) e dei genotipi virali (HCV) sia per la variabilità del singolo virus infettante (influenza, HIV).
Bersagli • Gli studi di virologia molecolare hanno identificato le
diverse fasi del processo infettivo virus specifico al fine di individuare i bersagli per l’inibizione farmacologica.
• Teoricamente qualsiasi stadio del ciclo replicativo virale potrebbe essere il sito d’azione per una terapia:
• l’attacco del virus alla cellula ospite • lo scapsidamento del genoma virale • la retrotrascrizione e l'integrazione (in alcuni virus) • la trascrizione virale • la replicazione degli acidi nucleici virali • la traduzione di proteine virali • l'assemblaggio, la maturazione e il rilascio dei virioni.
Bersagli • Gli studi di virologia molecolare hanno identificato le
diverse fasi del processo infettivo virus specifico al fine di individuare i bersagli per l’inibizione farmacologica.
• Teoricamente qualsiasi stadio del ciclo replicativo virale potrebbe essere il sito d’azione per una terapia:
• l’attacco del virus alla cellula ospite • lo scapsidamento del genoma virale • la retrotrascrizione e l'integrazione (in alcuni virus) • la trascrizione virale • la replicazione degli acidi nucleici virali • la traduzione di proteine virali • l'assemblaggio, la maturazione e il rilascio dei virioni.
LATENZA
Meccanismi di azione
I meccanismi dei vari farmaci variano molto. Talvolta il farmaco è attivato da enzimi
cellulari prima di attivare l’inibizione della replicazione virale; i farmaci più selettivi sono attivati da enzimi codificati dal virus nella cellula infettata.
•Tossicità dei farmaci
Mielotossicità Nefrotossicità •Resistenze del virus ai farmaci
Frequentissime resistenze crociate
Singola mutazione può già dare resistenza
•Associazione non sempre possibili
Interazioni
Incompatibilità
Problemi da affrontare
Anti-virali
• Chemioterapici antierpetici • Chemioterapici antiretrovirali • Chemioterapici antiepatitici • Chemioterapici antinfluenzali
Antinfluenzale
(blocca l’ingresso del virus)
Anti-Herpes (blocca la replicazione del DNA virale)
viene fosforilato dal virus e diventa simile al dGTP e blocca la replicazione del DNA
anti-Herpes (blocca la replicazione del DNA virale)
Chemioterapici antierpetici
• Aciclovir • Valaciclovir • Famciclovir • Ganciclovir • Valganciclovir • Foscarnet • Cidofovir • Fomvirsen • Vidarabina • Brivudin • Trifluridina • Imiquimod
Farmaci anti-erpetici Farmaci elettivi anti-HSV e anti-VZV Farmaci elettivi anti-CMV
Aciclovir Valaciclovir Penciclovir Famciclovir Vidarabina Trifluridina Brivudin
Ganciclovir Foscarnet Cidofovir
Fomivirsen Valganciclovir
Farmaci anti-erpetici in base a via somministrazione
Sistemici Topici
Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Ganciclovir
Valganciclovir Foscarnet Cidofovir
Aciclovir Penciclovir Vidarabina Trifluridina Brivudin
Ganciclovir Foscarnet Cidofovir
Fomivirsen
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI DA VIRUS A DNA Analoghi nucleosidici
VALACICLOVIR FAMCICLOVIR VALGANCICLOVIR
Aciclovir
• ACV o acicloguanosina o deossiguanosina aciclica • Nucleoside aciclico analogo della guanosina • Impedisce la replicazione sia del virus VZ, sia di HSV
tipo 1 e tipo 2 • Bassa tossicità per le cellule ospite • Uso topico, orale, EV
Indicazioni
• Encefalite erpetica • Herpes neonatale • Herpes genitalis • Cheratite erpetica • Herpes disseminato nell’ospite immunocompromesso
Poco attivo nei confronti di CMV, HHV-6, EBV.
Incompatibilità e interazioni
Incompatibilità con sostanze che contengono parabenzoati Associazione con ciclosporina, o vancomicina o amfotericina B o
aminoglicosidi o foscarnet o pentamidina parenterale determina potenziamento della nefrotossicità di entrambi i farmaci
Aciclovir e methotrexate produce incremento della tossicità ematologica di
methotrexate conseguente alla sua ridotta eliminazione renale a seguito della competizione con l’eliminazione di ACV
Valaciclovir
• Analogo nucleosidico sintetico, derivato esterificato di ACV
• È un profarmaco (assorbito e metabolizzato per via
intestinale, nel corso del primo passaggio a livello epatico viene trasformato nel metabolita attivo ACV)
• Emivita aumentata in caso di insufficienza renale • Trattamento infezioni da HSV (genitali e mucocutanee
progressive) e soprattutto da virus VZ, nevralgia post-erpetica
Famciclovir
• Profarmaco di un chemioterapico antivirale poco assorbito per via orale (Penciclovir)
• Inibisce la sintesi di DNA virale • Buon assorbimento per via orale • Spettro di azione: HSV-1, HSV-2, VZV
Ganciclovir
• Analogo nucleosidico della guanosina, affine per struttura all’ACV
• Inibisce la sintesi di DNA virale • Spettro di azione: CMV, EBV, VZV, HSV-1, HSV-2,
HHV-6, HHV-8 • Poco assorbito per via orale, viene somministrato per via
EV • Infezione da CMV (corioretiniti, infezioni apparato
gastroenterico, polmoniti di pz immunodepressi, profilassi malattia citomegalica)
Incompatibilità e interazioni
• Potenziamento tossicità ematologica se co-somministrato con AZT, cotrimossazolo, dapsone, interferone, idrossiurea, azatiopirina, doxorubicina, vinblastina, vincristina, flucitosina, pirimetamina
• Manifestazioni neurologiche (convulsioni) se associato con imipinem
Valganciclovir
• Profarmaco di ganciclovir sintetizzato per avere migliore assorbimento orale del chemioterapico
• Stesse indicazioni di ganciclovir, in particolare
per la terapia di mantenimento e profilassi secondaria della malattia citomegalica
Foscarnet • Chemioterapiaco antivirale di sintesi (senza analogie
strutturali con molecole nucleosidiche) • Analogo del pirofosfato inorganico, inibisce la sintesi del
DNA virale interagendo direttamente con i siti della DNa polimerasi
• Spettro di azione: HSV-1, HSV-2, VZV, CMV, EBV,
HHV-6, HHV-8 • Attuale ruolo: farmaco di 2° scelta per infezione
citomegalica
Incompatibilità e interazioni
Incompatibile con soluzioni di destrosio al 30%, soluzione Ringer acetato, soluzioni contenenti calcio, anfotericina B, pentamidina
Foscarnet + pentamidina parenterale=danni renali e gravi ipocalcemie,
con tetania e/o aritmie cardiache anche fatali Foscarnet+ciclosporina o trimetoprim o aminoglicosidi o amfotericina B
o polimixine o fluicitosina o cefaloridina o vancomicina o cisplatino o carboplatino=nefrotossicità
Foscarnet + ddI=danni pancreatici Foscarnet+fosfomicina o ddI o flucitosina=eccessivo apporto di sodio
Cidofovir
• Analogo nucleotidico della citosina monofosfato • Inibisce competitivamente la DNA polimerasi dei virus
sensibili bloccando la sintesi del DNA virale e la replicazione virale con selettività di azione sulle cellule virali
• Spettro di azione: CMV, VZV, HHV-6, EBV, HSV (anche ceppi resistenti a ACV), Adenovrius, Poxvirus (incluso virus del vaiolo) e HPV
• Attualmente utilizzato per retinite da CMV
Incompatibilità o interazioni
Evitare farmaci nefrotossici (es: aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, pentamidina parenterale, FANS)
Imiquimod
• Amina imidazolidinica di basso peso molecolare in grado di stimolare l’immunità innata e acquisita di tipo cellulo-mediata senza attività virale diretta (induzione di sintesi di IFN-alfa e altre citochine)
• Condilomatosi genitale, cheratosi attiniche, neoplasie
epiteliali cutanee maligne • Uso topico
Classificazione degli antiretrovirali 1) Inibitori della trascrittasi inversa 1A) Analoghi nucleosidici (NRTI) e nucleotidici
Abacavir, Didanosina, Emtricitabina, Lamivudina Stavudina, Tenofivir, Zalcitabina, Zidovudina 1B) Derivati non nucleosidici (NNRTI) Delavirdina, Efavirenz, Etravirina, Nevirapina
2) Inibitori della proteasi (IP) Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir
3) Inibitori dell’integrasi Raltegravir
4) Inibitori dell’entrata Maraviroc
5) Inibitori della fusione Enfuvirtide
Farmaci disponibili: Inibitori Nucleosidici Transcriptasi Inversa (NRTI)
Analoghi Timidina: Azidovudina (AZT), Stavudina (d4T),
Analoghi Citidina: Lamivudina (3TC), Emitricitabina (FTC),
Analoghi Guanosina: Didanosina (ddI), Abacavir (ABC) Tenofovir (Nucletidico)
Timidina Azidovudina (AZT)
NRTI: meccanismo d’azione
Si sostituiscono ai nucleosidi fisiologici, bloccando la transcriptasi inversa, essenziale per la sintesi di DNA.
Sono tutti pro-farmaci, attivati dalla fosforilazione intracellulare.
Tutti gli NRTI sono nucleosidici, tranne Tenofovir (TDF), che è monofosforilato e, quindi, un derivato nucleotidico.
Target enzimi di NRTI
Problemi da affrontare •Tossicità dei farmaci
Mielotossicità (AZT), Polineuropatie (ddI), lipoatrofia (d4T), Nefrotossicità (TDF), ipersensibilità (ABC); •Resistenze del virus ai farmaci
Frequentissime resistenze crociate;
Singola mutazione può già dare resistenza (es: M184V per Lamivudina)
•Associazione non sempre possibili
Irrazionali: due analoghi dello stesso nucleoside (es:TDF+ABC)
Intollerate: ddI + d4T (tossicità mitocondriale, lipodistrofia) AZT + ddI (gastrolesiva)
Sconsigliate: Tenofovir (TDF) e Lamivudina (3TC) danno resistenza
Inibitori della Proteasi: Meccanismo d’azione
Codifica poliproteina (Geni gag e pol) Sintesi poliproteina. Splicing poliproteina Assemblaggio particelle infettanti
Blocco enzimatico da parte PI Particelle non infettanti
Target Enzimi di PI
Inibitori della Proteasi: il “boostering”
Una dose subterapeutica (100-200mg) di ritonavir è utilizzata per inibire l’isoenzima 3A4 del citocromo P450.
In tal modo, si prolunga l’emivita e si innalza la quota ematica dell’altro PI, co-somministrato a dosaggio terapeutico e metabolizzato dal suddetto isoenzima. Esempi: •Atazanavir 300mg + ritonavir 100mg (Reyataz) •Darunavir 600mg + ritonavir 100mg (Prezista) •Lopinavir 200mg + ritonavir 50mg (Kaletra) Il boostering “nelfinavir + ritonavir” non è utile.
•Diarrea: meno intensa con darunavir.
•Lipodistrofia: più o meno intensa, si osserva con tutti
•Dislipidemia: non con atazanavir, che può dare colestasi.
•Aritmie: comune a tutti; atazanavir prolunga il QT
•Nefrolitiasi e xerostomia: con indinavir
Inibitori della Proteasi: effetti indesiderati
NNRTI: Meccanismo d’azione
Si legano direttamente e non competitivamente al sito attivo della transcrittasi inversa, inibendola.
Non sono pro-farmaci: non necessitano di attivazione intracellulare.
•Nevirapina •Efavirenz
Target Enzimi di NNRTI
Epatotossicità con Nevirapina Da ipersensibilità (insorgenza precoce). Più esposti Co-infetti HCV-HIV e donne. Alterazioni SNC con Efavirenz Incubi, disorientamento spaziotemporale, insonnia, depressione, difficoltà di concentrazione. In genere durano poche settimane.
NNRTI: effetti indesiderati
1996 2003
Evoluzione della terapia per l’infezione da HIV
1987
Pre-HAART
NRTI:AZT, d4T 3TC, FTC ddI, TDF, ABC
Early-HAART
PI: Saquinavir, Ritonavir, Indinavir;
NNRTI: Nevirapina, Efavirenz.
survival Viral Load Oriented
Inizio 2003: Inibitori della fusione: Enfuvirtide (T20)
Tre fasi di ingresso in cellula 1)Attacco al recettore CD4 2)Attacco al co-recettore (CCR5 o CXCR4) 3)Fusione virus-cellula
Enfurvitide (T20)
Inibitori della fusione: Enfurvitide (T20) v
Target degli inibitori della fusione
Epoca HAART Tardiva: 2007
A fine 2007, era possibile intervenire in 3 delle fasi note dell’infezione: 1) Ingresso 2) Trascrizione inversa 3) Splicing poliproteina
RT Proteins
RNA
RNA
RT
proteasi
trascrittasi inversa
RNA
RNA
DNA
DNA
DNA
ZDV, ddI, ddC, d4T, 3TC, ABC, TDF NVP, EFV
SQV RTV IDV NFV APV LPV
T 20
Provirus
fusione
1996 2003 1987
Pre-HAART
NRTI:AZT, d4T 3TC, FTC ddI, TDF, ABC
Early-HAART
PI: Saquinavir, Ritonavir, Indinavir;
NNRTI: Nevirapina, Efavirenz.
2007
Late-HAART Entry Inhibitors :T20 Altri PI: Amprenavir Lopinavir/RTV Nelfinavir Atazanavir Tripanavir Fosamprenavir
Survival Viral Load Qualità di Vita
Raltegravir
N
F O OH
OH
O
Raltegravir
DiKetoAcido (DKA) di partenza
Specificità anti HIV Specificità azione farmacologica
Targets for anti-HIV drugs
Fauci Nature Medicine 2003
viral DNA
dead-end products
integration complex
L’Integrasi si lega al DNA virale e agisce su estremo 3’.
Enzimi cellulari
Fusione ad opera di processi cellulari
integrazione
L’integrasi unisce i DNA virale e cellulare (strand transfer)
Inibizione blocca lo strand transfer
Meccanismo d’azione di Raltegravir
Hazuda et al, Science 2000
Raltegravir: metabolismo
Coniugato con acido glucuronico dalla UDP-glicuronil transferasi (UGT1A1)
Non coinvolto Citocromo CYP450
Poche interazioni
•Marcata con Rifampicina (richiede raddoppio dose)
•Poco significativa con atazanavir, tenofovir, efavirenz, nevirapina, pioglitazone, cortisonici.
Farmacologia clinica degli analoghi nucleosidici
Abacavir Didanosina Emtricitabina Lamivudina Tenofovir Stavudina Zidovudina
Diffusione liquorale
++ + ++ + +/- + +++
Effetti collaterali
Ipersensibilità Pancreatite, neuropatie periferiche, acidosi lattica, lipoatrofia
Nausea, astenia
Nausea, astenia
Nefrotoss. Sindrome di fanconi, neutropenia
Pancreatite, neuropatie periferiche, acidosi lattica, lipoatrofia
Anemia, neutropenia, neuropatie, acidosi lattica, lipoatrofia
Interazioni farmacologiche
- + - - + - -
Somminist/die 1 o 2 1 1 1 1 2 2 o 3
Farmacologia clinica degli analoghi non nucleosidici
Delavirdina Efavirenz Etravirina Nevirapina
Diffusione liquorale n.d. ++ + +++
Effetti collaterali Rash, ipertransaminasemia, cefalea, febbre, intolleranza g-i
Rash, vertigini, confusione, disturbi del sonno, ↑ transaminasi
Rash, sindrome di Steven-Johson, eritema multiforme
Rash, sindrome di Steven-Johnson, eritema multiforme, epatotossicità
Interazioni farmacologiche
+++ +++ +++ ++
Epatotossicità ++ + + ++ Somministrazioni/die 3 1 2 2 o 1
Farmacologia clinica degli Inibitori delle proteasi Atazanavir Darunavir Fos-
Amprenavir Indinavir Lopinavir Nelfinavir Saquinavir Tipranavir
Diffusione liquorale
+/- ++ ++ +++ ++ +/- +/- ++
Effetti collaterali
Iperbilir. Intolleranza G-i
Intolleranza GI, ↑ lipidi, rash
Intolleranza GI, ↑ lipidi, lipoatrofia
Iperbilir. Intolleranza G-i, alterazioni cutanee, nefrolitiasi, ↑ lipidi, lipodistrof
Intolleranza G-i, ↑ lipidi, lipodistrof
Intolleranza G-i, diarrea, ↑ lipidi, lipodistrof
Intolleranza G-i, ↑ lipidi, lipodistrof
Intolleranza G-i, diarrea, ↑ lipidi, lipodistr, aneurismi cerebrali
Interazioni farmacolog.
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++
Epatotossicità + + + +++ + + + +++
Somministraz/die
1 1 o 2 2 o 1 2 o 3 1 o 2 3 2 2
Effetti collaterali caratteristici delle singole classi di antiretrovirali
Classe Effetti collaterali comuni
NRTI Tossicità mitocondriale Acidosi lattica Epatomegalia con steatosi
NNRTI Rash cutanei (anche fatali Sindrome di Steven-Johnson Epatotossicità
IP Aumento delle emorragie negli emofilici Insulino-resistenza Iperglicemia e diabete Iperlipidemia (↑ colesterolemia, ↑ trigliceridemia) Lipodistrofia
Le interazioni più importanti degli antiretrovirali sono quelle
farmacocinetiche e, tra queste, le interazioni dovute ad alterazioni del metabolismo epatico, soprattutto attraverso il citocromoP450
Inibitori nucleos(t)idici della trascrittasi inversa (NRTI)
• Trattandosi di composti solubili in acqua, sono eliminati principalmente per via renale e non hanno relazione con il complesso del CYP, esclusa zidovudina che è eliminata previa glicuronazione
• Presentano poche interazioni metaboliche
NRTI • Presentano poche interazioni metaboliche • L’AZT viene glucuronata per cui gli altri farmaci possono
alterare la sua glucuronazione epatica. Sostanzialmente presenta interazioni farmacodinamiche
• 3TC, FTC, D4T e tenofovir vengono eliminati soprattutto per via renale, per cui sono poco soggetti alle interazioni metaboliche a livello del CYP450
• Con la nuova formulazione di DDI in capsule gastroresistenti si evitano le interazioni a livello di assorbimento che erano causate dalle compresse tamponate per cui attualmente la maggioranza delle interazioni di questo farmaco è farmacodinamica.
Zidovudina • Coinvolta in interazioni causate dall’inibizione della sua
glicuronazione nel fegato e della escrezione renale che ne condizionano un incremento della concentrazione ematica.
• Esistono segnalazioni precise su questi effetti da Atovaquone, Cimetidina, Fluconazolo, Interferone beta, Metadone, Valproato, Trimetoprim
• Con Ganciclovir determina neutropenia marcata
• Con Rifampicina provoca accelerata sintesi protettiva nel fegato e quindi ridotta biodisponibilità
• Con cibi grassi si ha diminuito assorbimento
Didanosina
• Interagisce con numerosi farmaci provocando neuropatie periferiche (Isoniazide, Metronidazolo, Ribavirina, Vincristina) o pancreatite (alcol, lamivudina, pentamidina)
• Può interagire con Fluorochinoloni o può indurre ridotto assorbimento di sostanze che richiedono un basso pH (Azoli, Indinavir, Rifampicina)
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
• Nevirapina • Delaverdina • Efavirenz
Nevirapina • Metabolizzata da CYP3A4 • Agisce come induttore di CYP3A4 e CYP2B6
• Riduce gli effetti degli inibitori della proteasi HIV e dei
contraccettivi
Delaverdina • Metabolizzato da CYP3A4 • Aumenta gli effetti degli inibitori della proteasi HIV e dei
contraccettivi • Il suo metabolismo viene indotto da barbiturici, fenitoina,
rifampicina
Efavirenz • Induttore di CYP3A4 • Controindicata somministrazione con Astemizolo,
Benzodiazepine, Ergotaminici. • Agisce come substrato di CYP2B6 ed è soggetto a
polimorfismo genetico • Azione dannosa sul sistema nervoso centrale (Ekins e
Wrighton) documentata nei soggetti scarsi metabolizzatori • Discreto inibitore di CYP1A2, 2C9, 2C19 e 1B6 • Interazione con bupropione
Inibitori della proteasi (IP)
• Saquinavir ed Indinavir sono metabolizzati da CYP3A4 • Ritonavir anche da altri isoenzimi del citocromo • Tutti gli IP sono soggetti ad interazioni con sostanze
vegetali • Interferenze con assunzione di alimenti da riferire a
modificazioni dell’assorbimento • L’erba di San Giovanni riduce sensibilmente i livelli di IP • I livelli di IP aumentano con il succo di pompelmo • Interazioni mediate dagli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A
Ritonavir
Agisce come: • inibitore di CYP3A4, 2D6, 2C9 • induttore di CYP1A2, 2B6, 2C9/19, 3A4
Nelfinavir
• Inibitore di CYP3A4 e, sebbene in forma più debole, di
CYP2C19, 2D6 e 1A2 • Induttore di CYP2B6 e della glucuronazione
Altri IP
• Indinavir: inibitore di CYP3A4
• Saquinavir: inibitore di CYP3A4
• Fosamprenavir: profarmaco di amprenavir
• Amprenavir: inibitore di CYP3A4 e in misura minore di CYP2C19. Probabile induttore su CYP3A4
• Lopinavir/ritonavir inibisce CYP3A4 in vitro e in misura minore CYP2D6. In vivo induce il proprio metabolismo e induce la glucuronazione e CYP2C9/19
Atazanavir
Inibitore di CYP3A4 e della UDP-glucuroniltransferasi1a1 che è anche l’enzima deputato alla glucuronazione della bilirubina ed è per questo motivo che l’aumento della bilirubina totale (soprattutto la forma non coniugata) è comune con questo farmaco
Inibitori della fusione Enfuvirtide: non presenta interazioni
Farmaci antivirali per il trattamento dell’Epatite cronica C
Farmaci attualmente disponibili per il trattamento Interferoni IFN-α2a IFN-α2b IFN αcon-1 Peg-IFN-α2a Peg-IFN-α2b Analoghi Nucleosidici Ribavirina
DAA (Agenti antivirali ad attività diretta)
Interferoni
• Appartenenti alla famiglia delle citochine • Prodotti di natura polipeptidica elaborati da cellule
eucariotiche in seguito a stimoli appropriati che esercitano un flusso modulare di natura funzionale sulla cellule bersaglio evocando svariate e complesse risposte metaboliche e biologiche
• Inducono stato antivirale nelle cellule bersaglio
(resistenza all’attività del virus)
Interferoni
L’azione antivirale dell’IFN si esplica attraverso l’inibizione
diretta della sintesi di DNA virale e delle proteine, stimolando l’attività dei linfociti T citotossici (CTLs) e dei natural killer (NK) e stimolando la produzione dei linfociti T e macrofagi.
Tutti gli IFNs possiedono la capacità di modulare
l’espressione del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC).
L’IFN-α e l’IFN-β incrementano l’espressione degli antigeni leucocitarî umani di classe I (HLA) nelle cellule normali ed in quelle infettate da virus, rendendo queste ultime più suscettibili alla distruzione da parte dei CTLs.
Allo stesso modo, l’IFN-γ regola l’espressione degli
antigeni HLA di classe II e stimola l’attività dei CTLs
Interferoni
INDUZIONE DELLA PRODUZIONE DI INTERFERONI
TLRs = Toll-like receptors
GLI INTERFERONI E I LORO RECETTORI
MECCANISMI DELL’AZIONE ANTIVIRALE DEGLI INTERFERONI
Limiti dell’Interferone
- Breve emivita dell’IFN alfa nel sangue (circa 4 ore) Pertanto, quando il farmaco viene somministrato secondo
lo schema classico di 3 volte alla settimana, nell’intervallo tra la somministrazione di due dosi si verifica una riduzione della concentrazione del farmaco nel sangue e di conseguenza dell’attività stessa dell’IFN sul virus, permettendo al virus di continuare a replicare
VANTAGGI DELLA CONIUGAZIONE A PEG o ALBUMINA
•aumento della solubilità •diminuzione della clearance renale e del sequestro recettore-mediato da parte del sistema reticolo-endoteliale •prolungamento dell’emivita plasmatica diminuzione della frequenza di somministrazione
IFN vs Peg-IFN
Mentre l’IFN alfa somministrato 3 volte la settimana viene
completamente eliminato in 24 ore, il PEG-IFN alfa viene eliminato in 168 ore (7 giorni).
EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO CON INTERFERONI
SINDROME INFLUENZALE ACUTA (febbre; brividi; cefalea; dolori muscolari e articolari; nausea, vomito, diarrea): regredisce entro 12h
MIELOSOPPRESSIONE (granulocitopenia e trombocitopenia)
NEUROTOSSICITA’ (sonnolenza; confusione; disturbi comportamentali; crisi epilettiche (rare)
NEURASTENIA Affaticamento e perdita di peso
DISORDINI AUTOIMMUNI
COMPLICANZE CARDIO-VASCOLARI (rare)
Ribavirina
• Chemioterapico antivirale • Analogo nucleosidico della guanosina e derivato
della pirazomicina • Ampio spettro: virus a DNA e RNA (virus
erpetici, Adenovirus, Poxvirus, Influenza, morbillo, parainfluenzali, Flavivirus, Arenavirus, Bunyavirus, virus respiratorio sinciziale, HCV).
MECCANISMO D’AZIONE DELLA RIBAVIRINA
Diminuzione del pool di GTP
Inibizione della RNA polimerasi virale
Aumento del tasso di mutazione nel genoma virale
Ribavirina • La Ribavirina è un nucleoside sintetico strutturalmente
simile alla guanosina che è attivo in vario grado contro molti virus a DNA ed RNA in vitro. Il suo meccanismo d'azione non è stato chiarito: determina una riduzione della guanosina trifosfato, che può alterare la sintesi (capping) degli RNAm virali.
• Un sistema di somministrazione per aerosol a piccole gocce è stato progettato per il trattamento delle infezioni da virus influenzale e virus respiratorio sinciziale. Il farmaco è stato approvato per il trattamento per aerosol delle infezioni da virus respiratorio sinciziale nei bambini. La ribavirina per via endovenosa è stata dimostrata essere efficace nel trattamento della febbre di Lassa.
100
50
0 No treatment
1991
IFN (6 mos)
IFN (12 mos)
1998
IFN+RBV (12 mos)
2001
PegIFN+RBV (12 mos)
2011
PegIFN +RBV +DAA
PegIFN +RBV +2 DAA
? >2 DAA
(IFN-free)
? ?
Evoluzione nel trattamento dell'epatite C
years Ferenci P, Expert Opinion on Drug Safety 2011; 10(4): 529 - 544
Prospettive:
Studio del Ciclo vitale del virus e
Agenti antivirali ad azione diretta (DAA)
a: inibitori dell’ingresso e anticorpi neutralizzanti b: induttori delle citochine (interferoni) c: oligonucleotidi antisenso,ribozimi,siRNA, Internal ribosome entry site (IRES)-elF3-binding blocker d: inibitori della NS3/NS4a-Proteasi e: inibitori della Ciclofillina, inibitori della NS5A/B polimerasi, inibitori dell’Elicasi f:inibitori dell’export e dell’alfa-glucosidasi (UT-231B, celgosivir)
Moradpour D et al, Nat Rev Microbiol 2007; 5: 453-463
Genoma di HCV
Interazioni tra NS5A e proteine di HCV
Primi DAA disponibili
Telaprevir
Boceprevir
DAA attualmente disponibili
Telaprevir Boceprevir Simeprevir Sofosbuvir Daclatasvir Ledipasvir Dasabuvir
Ombitasvir/Paritepravir/Ritonavir
Problematiche dei nuovi antivirali per HCV
• Maggiori effetti collaterali
• Emergenza resistenze
• Interazioni
I DAA potenziano l’efficacia della terapia standard e riducono i tempi di trattamento ma……… Ne aggravano gli effetti collaterali: Rash (telaprevir: anche severo) Anemia (boceprevir: richiede eritropoietina nel 75% dei casi) Aumentano il carico di pillole
DAA
Drugs Contraindicated With Boceprevir and Telaprevir
1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.
Drug Class Contraindicated With Boceprevir[1] Contraindicated With Telaprevir[2]
Alpha 1-adrenoreceptor antagonist
Alfuzosin Alfuzosin
Anticonvulsants Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin
N/A
Antimycobacterials Rifampin Rifampin Ergot derivatives Dihydroergotamine, ergonovine,
ergotamine, methylergonovine Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine
GI motility agents Cisapride Cisapride Herbal products Hypericum perforatum (St John’s
wort) Hypericum perforatum
HMG CoA reductase inhibitors
Lovastatin, simvastatin Atorvastatin, lovastatin, simvastatin
Oral contraceptives Drospirenone N/A Neuroleptic Pimozide Pimozide PDE5 inhibitor Sildenafil or tadalafil when used for
treatment of pulmonary arterial hypertension
Sildenafil or tadalafil when used for treatment of pulmonary arterial hypertension
Sedatives/hypnotics Triazolam; orally administered midazolam
Orally administered midazolam, triazolam
Resistenze
Devono essere somministrati con almeno un altro farmaco efficace per evitare l’emergenza di resistenza. Attualmente vengono impiegati con Peg-IFN + RBV. L’associazione con analoghi nucleosidici dell’HCV-polimerasi ha ridotto il rischio di emergenza di resistenze (Gane EJ et al, Lancet 2010; 376 (9731): 1467-75)
DAA
Sviluppo di resistenze virali
Inizio trattamento
Car
ica
vira
le
Tempo
Selezione di quasispecie resistenti
Incomplete suppression Potenza inadeguata Inadeguati livelli di farmaco Aderenza inadeguata Resistenza pre-esistente
Farmaco-suscettibilità delle quasispecie Farmaco-resistenza delle quasispecie
Resistance Profile of Approved and Investigational PIs
V36A/M T54A V55A Q80R/K R155K/T/Q A156S A156V/T D168A/V/T/H
V170A
Telaprevir (linear) * *
Boceprevir (linear) *
SCH900518 (linear)
BILN-2061 (macrocyclic)
ITMN191 (macrocyclic) * *
MK7009 (macrocyclic) * TMC435350 (macrocyclic)
BI-201335 (linear)
MK5172 (macrocyclic)
GS-9256 (macrocyclic)
ABT 450 (macrocyclic)
BMS-791325 (macrocyclic)
Farmaci antivirali per il trattamento dell’Epatite cronica B
Evoluzione della terapia per l’Epatite cronica B
2004
2007 2008 1999 IFN
1988 LAM
ADV
ETV
LdT PegIFNα2a
TDF 2008 2006
Terapia per l’Epatite cronica B
– Interferone (IFN)
– Lamivudina (LMV)
– Adefovir (ADV)
– Interferone peghilato (PEG-IFN)
– Entecavir (ETV)
– Telbivudina (LdT)
– Tenofovir disoproxil fumarato
Sicurezza e tollerabilità dei farmaci anti-HBV
Analoghi Nucleosidici Analoghi Nucleotidici
Lamivudine Entecavir Telbivudine
Adefovir dipivoxil
Tenofovir disoproxil
↑ ALT1,2 Potential carcinogenetic risk3 *
↑ CK1,2
Renal toxicity4 Renal
toxicity/Fanconi’s syndrome5
1. Lai C-L, et al. N Engl J Med 2007; 357:2576-2588 2. RCP Sebivo®. 3. European Public Assessment Report. Scientific Discussion. Available at: http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/baraclude/baraclude.htm 4. RCP Hepsera® 5. RCP Viread®
* in pre-clinical study
Chemioterapici anti-influenzali • Inibitori della proteina M2 (fase di “apertura” del virione e
di “assemblaggio”) - Amantadina - Rimantadina • Inibitori della Neuraminidasi - Zanamivir - Oseltamivir - Penamivir
Doppio strato lipidico con estroflessioni proteiche :
Strato proteico interno o Matrice proteica
Nucleoproteina con RNA
Polimerasi
Nucleocapside (simmetria elicoidale)
Struttura semplificata del virus influenzale
80-120 nm
Neuraminidasi**
Emoagglutinina*
* permette l’attacco del virus alle cellule ** permette il rilascio dei virioni neoformat
CICLO REPLICATIVO DEL VIRUS DELL’INFLUENZA
FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’INFLUENZA
1) Inibitori della proteina M2 (A)
Inibitori della neuraminidasi
Inibitori della neuraminidasi
VANTAGGI DELL’USO DEGLI INIBITORI DELLA NEURAMINIDASI
• Riduzione di 1-3 giorni della durata della malattia • Riduzione del rischio di trasmissione del virus • Riduzione dell’incidenza e della gravità delle
complicazioni • Riduzione dell’uso di antibiotici • Prevenzione delle influenze stagionali