STADI DELLINFEZIONE VIRALE Interazione con la superficie cellulare Ingresso nella cellula.

STADI DELL’INFEZIONE VIRALE

Interazione con la superficie cellulare

Ingresso nella cellula

STADI DELL’INFEZIONE VIRALE

Interazione con la superficie cellulare

Ingresso nella cellula

Uncoating

Espressione dei geni virali e replicazione

Assemblaggio delle particelle virali e fuoruscita dalla

cellula

Virus a RNA “positive strand” (o “sense strand”)

Virus a RNA “negative strand” (o “antisense strand”)

Virus a RNA a doppio filamento segmentato

Virus a DNA

VIRUS DIVERSI UTILIZZANO STRATEGIE DIVERSE PER LA REPLICAZIONE DEL GENOMA

CICLO REPLICATIVO DELL’HERPES VIRUS

Analoghi nucleosidici

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI DA VIRUS A DNA

Effetti collaterali:Tossicità GINeurotossicità Tossicità ematologicaPossibili effetti teratogeni e oncogenici

ATTIVAZIONE DEI NUCLEOSIDI ACICLICI

TIMIDINA CHINASIVIRALE

CHINASICELLULARE

CHINASICELLULARE

MECCANISMO D’AZIONE DELL’ACICLOVIRMECCANISMO D’AZIONE DEI NUCLEOSIDI ACICLICI


Analoghi nucleosidici

VALACICLOVIR FAMCICLOVIR VALGANCICLOVIR

EFFETTI COLLATERALI DEI NUCLEOSIDI ACICLICI

Aciclovir:Effetti GI e cutaneiNefrotossicità Neurotossicità

Penciclovir:Effetti GI e cutaneiPossibile effetto mutageno

Ganciclovir:MielosoppressioneNeurotossicitàPossibili effetti teratogeni ed embriotossici

CIDOFOVIR ( )

Nucleosidi aciclici fosfonati (analoghi nucleotidici)


PROPRIETÀ DEI NUCLEOSIDICI ACICLICI FOSFONATI

• Richiedono solo due passaggi per la conversione a metabolita attivo

• sono attivi anche contro virus privi di TK specifiche

• vengono incorporati stabilmente negli acidi nucleici• hanno un’emivita intracellulare prolungata

• non inducono facilmente resistenza

• non interagiscono metabolicamente con altri farmaci

Composti non-nucleosidici


EPATITE VIRALEHepatitis A virus (HAV): virus a ssRNA, trasmesso quasi esclusivamente per via oro-fecale; non dà luogo a forme croniche

Hepatitis B virus (HBV): virus a DNA, trasmesso per via percutanea, sessuale e perinatale. Può dare luogo a forme cronicheHepatitis C virus (HCV): virus a ssRNA, trasmesso prevalentemente per via percutanea. Dà spesso luogo a forme croniche

Hepatitis D virus (HDV): virus difettivo a ssRNA , richiede la funzione helper di HBV. È trasmesso per via percutanea, sessuale e perinatale e da spesso luogo a forme croniche

Hepatitis E virus (HEV): virus a ssRNA, trasmesso quasi esclusivamente per via oro-fecale, non da luogo a forme croniche.

AA““infettiva”infettiva”

““da siero”da siero”

epatitepatite e

viralevirale

trasmessatrasmessaper via eper via entericanterica

altroaltro

EE

““NANB”NANB”

BB DD

CC

EPATITE VIRALE: prospettiva storica

Trasmessa per Trasmessa per via parenteralevia parenterale

Sorgente del virus

Via di trasmissione

Infezione cronica

Prevenzione

feciSangue/fluidi

organici di der. ematica

feci

oro-fecalepercutanea

permucosaleoro-fecale

no sì sì sì no

immunizazione prima della esposizione

screening donatori di sangue;

modificazione comportamenti a

rischio

Tipi di epatite virale

A B C D E

Sangue/fluidi organici di der.

ematica

Sangue/fluidi organici di der.

ematica

percutaneapermucosale

percutaneapermucosale

immunizazione prima/dopo l’esposizione

immunizazione prima/dopo

l’esposizione;modificazione

comportamenti a rischio

uso di acqua potabile di

origine “sicura”

Hepatitis B Virus

Prevalenza di HBsAg

³8% - elevata 2-7% - intermedia

<2% - bassa

Distribuzione geografica dell’infezione cronica da HBV

• Prevalenza elevata (>8%): 45% della popolazione globale – rischio di infezione >60%– infezioni comuni nella prima infanzia

• Prevalenza intermedia (2%-7%): 43% della popolazione globale – rischio di infezione 20%-60%– l’infezione si presenta in tutte le fasce di età

• Prevalenza bassa (<2%): 12% della popolazione globale – rischio di infezione <20%– la maggior parte delle infezioni si verifica in gruppi di adulti

a rischio

Infezione cronica da HBV

POSSIBILI ESITI DELL’INFEZIONE DA HBV

Infezione

Asintomaticaepatite B acuta

sintomatica

RisoluzioneImmunità

Infezionecronica

AsintomaticaCirrosi

Tumori epatici

RisoluzioneImmunità

Infezionecronica

AsintomaticaCirrosi

Tumori epatici

settimane dall’esposizione

Sintomi

HBeAg anti-HBe

anti-HBc totali

IgM anti-HBc

anti-HBsHBsAg

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100

Tit

olo

Infezione Acuta da HBVAndamento tipico dei markers nel siero

IgM anti-HBc

anti-HBc totaliHBsAg

Acuta(6 mesi)

HBeAg

Cronica(anni)

anti-HBe

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52

settimane dall’esposizione

Tit

olo

Cronicizzazione dell’infezione da HBVAndamento tipico dei markers nel siero

• Sessuale

• Parenterale

• Perinatale

Modalità di trasmissione di HBV

Bassa/Non rilevabile

Elevata Moderata

sperma

siero secreti vaginali

sangue

essudati saliva

urina

feci

sudore

lacrime

latte

Concentrazione di HBV nei liquidi organici

FARMACI UTILIZZATI NELLE INFEZIONI DA HBV

INTERFERONE (IFN)

LAMIVUDINALAMIVUDINA

ADEFOVIR

MECCANISMO D’AZIONE DELL’ADEFOVIR

ADEFOVIR ( )

Prevalence of HCV Infection Among Blood Donors

Hepatitis C

Storia naturale dell’infezione da HCV

100 individui

Risoluzione

(15)

15%

Infezione cronica (85)

85%

Cirrosi (17)

Malattia stabile (68)

80%

75%

Malattia stabile (13) Mortalità (4)

25%

Tempo

20%

Indicazione principale per il trapianto di fegato

Andamento dell’infezione acuta da HCV

HCV RNA

Sintomi +/-

tempo dall’esposizione

Tit

olo

Anti-HCV

ALT

Normale

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4anniMesi

Anti-HCVSintomi +/-

Tempo dall’esposizione

Tit

olo

ALT

Normale

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4AnniMesi

HCV RNA

Andamento dell’infezione acuta da

HCV seguita da cronicizzazione

Fattori che favoriscono la progressione o la gravità dell’epatite C cronica

• Elevata assunzione di alcool

• Età > 40 anni al momento dell’infezione

• co-infezione da HIV

• Altri– Sesso maschile– co-infezione cronica da HBV

• Uso illegale di farmaci per via parenterale

• Trasfusione o trapianto da donatore infetto

• Esposizione professionale al sangue

– principalmente punture accidentali con aghi infetti

• Trasmissione iatrogena

• Nascita da madre infetta da HCV

• Esposizione sessuale/domestica a soggetti positivi al test anti-HCV

• Partner sessuali multipli

FATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI CON LA TRASMISSIONE DI HCV

FARMACI UTILIZZATI NELL’INFEZIONE DA HCV

INTERFERONE (IFN)

RIBAVIRINA et al.

MECCANISMO D’AZIONE DELLA RIBAVIRINA

Diminuzione del pool di GTP

Inibizione della RNA polimerasi virale

Aumento del tasso di mutazione nel genoma virale

INDUZIONE DELLA PRODUZIONE DI INTERFERONI

TLRs = Toll-like receptors

GLI INTERFERONI E I LORO RECETTORI

MECCANISMI DELL’AZIONE ANTIVIRALEDEGLI INTERFERONI

VANTAGGI DELLA CONIUGAZIONE A PEG o ALBUMINA

•aumento della solubilità•diminuzione della clearance renale e del sequestro recettore-mediato da parte del sistema reticolo-endoteliale•prolungamento dell’emivita plasmatica diminuzione della frequenza di somministrazione

EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO CON INTERFERONI

SINDROME INFLUENZALE ACUTA(febbre; brividi; cefalea; dolori muscolari e articolari; nausea, vomito, diarrea): regredisce entro 12h

SINDROME INFLUENZALE ACUTA(febbre; brividi; cefalea; dolori muscolari e articolari; nausea, vomito, diarrea): regredisce entro 12h

MIELOSOPPRESSIONE(granulocitopenia e trombocitopenia)

MIELOSOPPRESSIONE(granulocitopenia e trombocitopenia)

NEUROTOSSICITA’ (sonnolenza; confusione; disturbi comportamentali; crisi epilettiche (rare)

NEUROTOSSICITA’ (sonnolenza; confusione; disturbi comportamentali; crisi epilettiche (rare)

NEURASTENIAAffaticamento e perdita di peso

NEURASTENIAAffaticamento e perdita di peso

DISORDINI AUTOIMMUNI

DISORDINI AUTOIMMUNI

COMPLICANZE CARDIO-VASCOLARI (rare)

COMPLICANZE CARDIO-VASCOLARI (rare)

MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEL SISTEMA DEGLI INTERFERONI

Meccanismo d’azione degli inibitori nucleosidici della RNA replicasi (NRRI)

Struttura di alcuni inibitori nucleosidici della RNA replicasi (NRRI)

Siti di legame degli inibitori della RNA replicasi

NRRINNRRI

Struttura di alcuni inibitori non nucleosidici della RNA replicasi (NNRRI)

INIBITORI DELLA PROTEASI NS3

Origine delle pandemie di influenza

CICLO REPLICATIVO DEL VIRUS DELL’INFLUENZA

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’INFLUENZA

1) Inibitori della proteina M2 (A)

3) Inibitori della neuraminidasi (A e B)

VANTAGGI DELL’USO DEGLI INIBITORI DELLA NEURAMINIDASI

• Riduzione di 1-3 giorni della durata della malattia• Riduzione del rischio di trasmissione del virus• Riduzione dell’incidenza e della gravità delle

complicazioni• Riduzione dell’uso di antibiotici• Prevenzione delle influenze stagionali

STADI DELLINFEZIONE VIRALE Interazione con la superficie cellulare Ingresso nella cellula.

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