TOSSINE TOSSINE

Azione patogena dei batteri mediata Azione patogena dei batteri mediata da fattori di virulenzada fattori di virulenza

Danno tissutale da enzimi degradativi

Produzione di tossine:

Esotossine Endotossine

Superantigeni

ESOTOSSINEESOTOSSINE

Sono prodotte da batteri Gram + e Gram - Proteine solubili, che vengono liberate nell’ambiente

circostante dal patogeno in fase di crescita. Spesso sono sintetizzate da patogeni particolari, che

spesso possiedono plasmidi o profagi portatori dei geni dell’esotossina

Sono termolabili, inattivabili a temperature di 60-80°C. Tra le sostanze più letali che si conoscano (tossiche a

dosi infinitesimali, pari a microgrammo per chilogrammo) Associate a malattie specifiche

ESOTOSSINEESOTOSSINE

Altamente immunogene e stimolanti la produzione di anticorpi neutralizzanti (antitossine).

Facilmente inattivabili dalla formaldeide, dallo iodio e da altre sostanze chimiche al fine di formare tossoidi (molecole non tossiche ma immunogene)

Incapaci di produrre febbre nell’ospite.Spesso indicate con il nome della malattia da

esse causata (per esempio, tossina difterica, tossina botulinica).

Le esotossine sono proteine

dimeriche costituite da:

Subunita’ A Subunita’ A

(active, e.g., tossico)

Subunità B Subunità B

(binding, e.g., legante)

Le subunità Bsubunità B si legano ai recettori cellulari

Le subunità Asubunità A si trasferiscono all’interno della cellula inducendo il danno cellulare

Principali gruppi di esotossinePrincipali gruppi di esotossine

Tossine neurotrope, tossina tetanica e botulinica

Enterotossine, tossina colerica, enterotossine di Escherichia coli

Tossine pantrope, tossina difterica, tossina di Shiga prodotta da Shigella dysenteriae

ENDOTOSSINEENDOTOSSINE

Tipiche dei batteri Gram -Sono termostabiliTossiche solo a dosi elevate (milligrammo per

chilogrammoDebolmente immunogeneIn genere simili, nonostante l’origineDi solito capaci di provocare febbre (sono

infatti pirogene), shock, coagulazione ematica, debolezza, diarrea, infiammazione, emorragia intestinale, fibrinolisi.

CONFRONTOCONFRONTOESOTOSSINEESOTOSSINE

Natura proteica, termolabili

Immunogeni Neutralizzabili da

anticorpi Profili d’azione molto

differenziati Estrema potenza Alcune sono attive per

ingestione

ENDOTOSSINEENDOTOSSINE Lipopolisaccaridi,

termostabili Immunogeni, ma

non neutralizabili da anticorpi

Profili d’azione poco differenziati

Meno potenti Inattive per

ingestione

Principali gruppi di esotossine- 1Principali gruppi di esotossine- 1(classificate per meccanismo d’azione)

Tossine che agiscono a livello della

superficie cellulare:

Le tossine emolitiche (emolisine o citolisine) enzimi che producono pori nella membrana cellulare,

digeriscono materiali cellulari, alterano la composizione della membrana

Principali gruppi di esotossine-2Principali gruppi di esotossine-2

Tossine che alterano il contenuto intracellulare di AMP- ciclico

(azione catalitica ADP-ribosilante):

tossina colerica tossina pertossica

tossina termolabile di E. coli

L’aumento dell’AMPc mediato dalla tossina

pertossica provoca diversi danni sulle diverse

cellule bersaglio (inibizione attività macrofagica,

leucocitosi, aumentata produzione di insulina)

Principali gruppi di esotossine-3Principali gruppi di esotossine-3

Tossine che inibiscono la sintesi

proteica cellulare

tossina diftericatossina di Shiga di Shigella dysenteriaetossina A di Pseudomonas aeruginosa

Tossina diftericaTossina difterica

Attività catalitica ADP-ribosilante con bersaglio Attività catalitica ADP-ribosilante con bersaglio rappresentato da EF-2rappresentato da EF-2

Principali gruppi di esotossine-4Principali gruppi di esotossine-4

Tossine neurotrope che interferiscono con il rilascio di neurotrasmettitori

tossina tetanica tossina botulinica

La tossina tetanicaLa tossina tetanica Agisce a livello del sistema nervoso centrale, Agisce a livello del sistema nervoso centrale,

bloccando l’impulso nervoso inibitore del bloccando l’impulso nervoso inibitore del

riflesso da stiramento muscolareriflesso da stiramento muscolare, per cui ad , per cui ad

ogni contrazione muscolare segue la ogni contrazione muscolare segue la

contrazione dei muscoli antagonisti con la contrazione dei muscoli antagonisti con la

contrattura spastica di tutta la muscolatura che contrattura spastica di tutta la muscolatura che

si traduce nell’incapacità funzionale della si traduce nell’incapacità funzionale della

stessa muscolatura (stessa muscolatura (paralisi spasticaparalisi spastica)) Diffonde al sistema nervoso centrale (Diffonde al sistema nervoso centrale (midollo midollo

spinalespinale) per ) per via centripetavia centripeta lungo le fibre lungo le fibre

nervose e si fissa a livello di nervose e si fissa a livello di recettori recettori

gangliosidicigangliosidici della della membrana dei motoneuronimembrana dei motoneuroni. .

La tossina agisce a La tossina agisce a livello pre-sinapticolivello pre-sinaptico

impedendo la impedendo la liberazione dei differenti liberazione dei differenti

neurotrasmettitori inibitorineurotrasmettitori inibitori, bloccando i processi , bloccando i processi

inibitori spinali.inibitori spinali.

La tossina tetanica:

Agisce a livello del sistema nervosocentrale bloccando lÕimpulso nervosoinibitore del riflesso da stiramentomuscolare, per cui ad ogni contrazionemuscolare segue la contrazione deimuscoli antagonisti con una contratturaspastica di tutta la muscolatura che sitraduce nellÕincapacit funzionale dellastessa muscolatura ( paralisi spastica).

La tox.tetanica diffonde al sistemanervoso centrale ( midollo spinale) pervia centripeta lungo le fibre nervose e sifissa a livello di recettori gangliosidicidella membrana dei motoneuroni. Latossina agisce a livello presinapticoimpedendo la liberazione dei differentineurotrasmettitori inibitori, bloccando iprocessi inibitori spinali.

Clostridium botulinum produce una endopeptidasi che blocca

il rilascio di acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare .

Si ha paralisi muscolare. La tossina botulinica, come

la tossina tetanica, scinde la sinaptobrevina interferendo così

con la formazione delle vescicole sinaptiche.

Clostridium botulinum

Proprietà Proprietà

delle delle

tossine tossine

batteriche di batteriche di

tipo A–Btipo A–B

Fattori di Fattori di

virulenza virulenza

degli degli

stafilococchistafilococchi

• Sull’inibizione delle tossine batteriche si basa

la risposta immunitaria attiva dei principali

vaccini antibatterici

• Le tossine batteriche sono il principali

bersaglio della sieroprofilassi

Le anatossine o tossoidiLe anatossine o tossoidi sono tossine

proteiche batteriche alle quali è stato

artificialmente eliminato il potere tossico

preservando le proprietà antigeniche

•Sono i costituenti dei principali vaccini

antibatterici (vaccino antitetanico, antidifterico e

antipertosse)

Le tossine batteriche-2

L’endotossina e’ il lipolisaccaride (LPS)

che costituisce il rivestimento esterno dei

batteri Gram negativi

E’ prodotta quindi dai solo batteri Gram–

Parete cellulare dei gram-negativi

Parete cellulare dei gram-negativi

LIPOPROTEINA DI BROWN:

legame covalente tra il

peptidoglicano e la membrana

esterna

LIPOPROTEINA DI BROWN:

legame covalente tra il

peptidoglicano e la membrana

esterna

Lipopolysaccharide

Lipid A• Glucosamine disaccharide

• Beta hydroxy fatty acids

Core • Heptoses• Ketodeoxyoctonic acid

O-antigenHighly variablen

Lipide ALipide A:

formato da un disaccaride di glucosammina fosforilata e acidi grassi, e’ responsabile dell’attivita’ endotossica dell’LPS

Lipide ALipide A:

formato da un disaccaride di glucosammina fosforilata e acidi grassi, e’ responsabile dell’attivita’ endotossica dell’LPS

Antigene OAntigene O: polisaccaride lineare formato da 50-100 unita’ saccaridiche, permette di distinguere tra sierotipi (ceppi) di una stessa specie batterica

Core:

polisaccaride ramificato essenziale per la struttura del batterio

Le diverse attività del lipopolisaccarideLe diverse attività del lipopolisaccaride

Tossicità mediata da endotossineTossicità mediata da endotossine