Togavirus

Flavivirus

UNIVERSITA' degli STUDI di PERUGIA

FAMIGLIA GENERE SPECIE SIEROTIPI

Togaviridae Alphavirus Sindbis, Chikungunya (zoonosi) 27

Rubivirus Rubella 1

Flaviviridae

Flavivirus Yellow fever / Dengue 69

Pestivirus Bovine viral diarrhoea 3

Hepacivirus

HCV: Hepatitis C virus 1

variabile!

virus epatite G (GB-A, GB-B,

GB-C)

Bunyaviridae

Bunyavirus Bunyamwera 168

Hantavirus Hantaan 32

Phlebovirus Sandfly fever 51

Nairovirus Crimean-Congo haemorrhagic fever 35

Tospovirus Tomato spotted wilt 2

Unassigned 42

Arenaviridae Arenavirus Lymphocytic choriomeningitis 17

famiglia: Togaviridae

• genere: Alphavirus Arbovirus (virus Chikungunya)

• genere: Rubivirus virus della Rosolia

famiglia: Flaviviridae • genere: Flavivirus Arbovirus

• genere: Pestivirus

• genere: Hepatitis C virus (HCV, HGV)

CARATTERISTICHE

Virus a RNA+

Simmetria icosaedrica

Si replicano codificando per

• proteine precoci (non strutturali)

• proteine tardive (strutturali)

I togavirus si replicano nel citoplasma

e gemmano dalla MEMBRANA PLASMATICA

I flavivirus si replicano nel citoplasma

e gemmano dalla MEMBRANA INTERNA

togavirus - flavivirus

virus della Rosolia

• RNA a polarità positiva

(come mRNA)

• replica citoplasmatica

• simmetria icosaedrica

• presenza di envelope

• diametro di 60-70 nm

• Pm 4x106

fenomeno della interferenza eterologa

(una cellula infettata con virus della rosolia

non viene infettata da virus diversi)

Togaviridae: Genere Rubivirus Sul mantello presenti spicole di

glicoproteine trimeriche

composte da 3 eterodimeri fatti dalle

proteine E1 ed E2

Ciclo di replica:

a) Il virus si lega con E2 ai recettori cellulari, è avvolto da

una fossetta rivestita di clatrina, e internalizzato in una

vescicola.

b) nell’endosoma, a pH acido, fusione dell’envelope con la

membrana dell’endosoma (mediata da E1).

Il nucleocapside viene rilasciato nel citoplasma;

c) I ribosomi si legano all’RNA genomico a polarità+ e

vengono sintetizzate le poliproteine p230/p270

d) Le poliproteine vengono processate per generare 4

proteine non strutturali (NS1, NS2, NS3, NS4)

e) Le NS sono proteasi e RNA polimerasi-RNA dipendente,

che trascrivono il genoma da RNA+ a un RNA- di 42S

(template)

f) Produzione di un

RNA(-) genomico di 42S ed

un mRNA subgenomico di

26S, per le proteine

strutturali;

g) La proteina del capside (C)

è tradotta ed inizia un

taglio proteolitico

h) Sintesi delle glicoproteine

dell’envelope (E)

i) Assemblaggio

l) Rilascio del virus per

gemmazione attraverso la

membrana citoplasmatica

Togavirus

PATOGENESI ED IMMUNITÀ

• Il virus non è citolitico

• l’infezione si trasmette

attraverso le vie

respiratorie linfonodi

linfoadenopatia viremia

• Il periodo prodromico dura

2 settimane

• Il paziente libera virus

attraverso le goccioline

respiratorie durante la fase

prodromica e la malattia

dura 2 settimane dopo

l’inizio del rash.

virus della Rosolia

goccioline di Flugge - epitelio del nasofaringe:

1. INFEZIONE DELLE CELLULE EPITELIALI

2. MOLTIPLICAZIONE VIRALE

3. DIFFUSIONE DEL VIRUS AI LINFONODI REGIONALI

MOLTIPLICAZIONE del virus nell’epitelio respiratorio e

nei linfonodi regionali.

Il virus è eliminato nelle secrezioni nasofaringee

Viremia

L’INFEZIONE si stabilisce alla CUTE e in altri organi

tra cui il tratto nasofaringeo

La viremia decresce, fino a scomparire

SEQUENZA DEGLI EVENTI NELL’INFEZIONE PRIMARIA DA VIRUS DELLA ROSOLIA IN ASSENZA DI COMPLICAZIONI

GIORNO

0

1-22

3-8

6-20

8-14

10-17

10-24

17-19

Massimo livello di viremia

Massima eliminazione del virus nelle secrez. nasofaringee

-2 -1 0 +1

+2

settimane

1 10

anni

4 6

mesi

IgM

IgG

viremia

rash

diffusione

durata del rash:

circa 3 giorni

Risposta immune

• IgAs, IgG bloccano la viremia.

• Le IgAs proteggono anche verso

una reinfezione.

• Le IgG limitano la distribuzione

del virus, ne promuovono

l’eliminazione e proteggono dalle

reinfezioni.

• Gli Ab sierici sono importanti nelle

donne in gravidanza perché

prevengono la trasmissione del

virus al feto.

• Il rash e l’artralgia, associate

all’infezione dal virus della rosolia,

sono causate dagli

IMMUNOCOMPLESSI.

• La CMI è importante per la

risoluzione dell’infezione

Epidemiologia

• l’uomo è il solo ospite per la

rosolia

• l’infezione si trasmette

mediante le secrezioni

respiratorie quindi è facilmente

contratta in luoghi affollati

come ospedali, scuole, etc.

• Periodo di massima incidenza:

primavera

Rosolia (rubella o German measles):

• periodo d’incubazione di 14-21gg

malattia acuta febbrile caratterizzata da

rash maculare o maculo-papulare e da

linfoadenopatia ai linfonodi postero-

auricolari e suboccipitali

infetta bambini e giovani adulti

è il più lieve tra gli esantemi virali….

un’infezione contratta durante i primi mesi di

gravidanza può portare a gravi anormalità fetali

come malformazioni congenite e ritardo mentale

ma....

ROSOLIA: segni e sintomi

L’infezione è benigna nei bambini.

L’infezione negli adulti può essere più

grave e include:

dolori alle ossa e alle articolazioni

(artrite e artralgia).

Gli effetti immunopatologici dovuti

all’attivazione della CMI e alle reazioni

di DH sono la principale causa di

forme più gravi di rosolia negli adulti.

Sindrome della Rosolia Congenita

Se contratta durante la gravidanza, la rosolia può

causare gravi anormalità congenite al neonato.

• Se la madre non ha anticorpi, il virus si replica nella

placenta, si distribuisce nel sangue fetale e passa al

feto.

• Solo un numero limitato di cellule fetali viene infettato.

• Sebbene non distrugga

le cellule, il virus riduce il

ritmo della loro crescita.

Lo sviluppo del feto è alterato

effetti teratogenici.

La natura del danno dipende dal tipo di tessuto

e dallo stadio di sviluppo che viene alterato.

Il virus può persistere nei tessuti per molto tempo ed

essere liberato anche dopo anni dalla nascita.

Malattia congenita

Il feto è a rischio prima della

ventesima settimana di

gravidanza.

L’immunità materna blocca la

distribuzione del virus al feto.

Le principali manifestazioni di

Rosolia congenita sono:

• cataratta ed altri difetti oculari

• difetti cardiaci

• sordità

• ritardo di crescita intrauterina

• microcefalia

• ritardo mentale

infezione (mese)

I

II

III

rischio di anormalità

50%

20%

4%

anormalità più frequenti

aborto / difetti congeniti multipli

difetti singoli (sordità, danni cardiaci)

difetto singolo (sordità)

ROSOLIA CONGENITA

Il 10-20% dei neonati con difetti gravi

muore nel corso del 1° anno

patent ductus arteriosus

Rosolia congenita effetti transitori

manifestazioni

permanenti che possono

essere presenti alla

nascita o divenire

evidenti durante il primo

anno di vita

anormalità dello sviluppo

che compaiono e

progrediscono durante

l’infanzia e l’adolescenza

POSSIBILI EFFETTI

Diagnosi

Campioni biologici: secrezioni respiratorie, urine

RT-PCR

• Esame colturale in colture cellulari (MK, VERO)

• Titolazione degli Ab della classe IgM - IgG

Sieroconversione.

TRATTAMENTO, PREVENZIONE E CONTROLLO

• Nessun trattamento antivirale

• Vaccino a virus vivo ed attenuato:

ceppo Wistar RA 27/3 selezionato come cold-

adapted (adattato al freddo) • Fa parte del vaccino MMR

promuove la CMI ed induce la produzione di anticorpi.

• Somministrato a 13 mesi, 5-6 anni, 11-18 anni.

I principali

FLAVIVIRUS

Patogenesi ed Immunità:

• Puntura di zanzara: sangue capillari macrofagi, monociti, SRE viremia primaria

• Febbre, mal di testa, mialgia, dopo 3-7gg dall’infezione.

• Cellule SRE viremia secondaria, cervello, fegato, cute

• Bersaglio dei Flavivirus: la linea monocito-macrofagica.

• Questi virus sono associati a malattie sistemiche, encefaliti, malattia emorragica.

Sintomi flu-like: mal di testa,

mialgia, gola infiammata,

febbre.

Sia la risposta umorale che

la CMI sono indotte e sono

importanti per il controllo

dell’infezione primaria e la

protezione

Encefaliti emorragiche

• EEE encefalite equina orientale

• WEE encefalite equina occidentale

• VEE encefalite equina venezuelana

• Encefalite di S. Louis

• Encefalite giapponese

• Encefalite Murray Valley

• Encefalite da virus primavera-estate russa

Flavivirus – Arbovirus

virus della febbre gialla

• Virus con mantello, capside

icosaedrico

• RNA monocatenario a polarità

positiva

• Trasmesso da artropodi:

(vettore: Aedes aegypti)

• Virus ad ampio spettro

d’ospite

• Vertebrati (mammiferi, uccelli,

anfibi, rettili) ed Invertebrati

(zanzare, zecche)

• Zoonosi.

la trasmissione del virus, può avvenire mediante il

cosiddetto

"ciclo della giungla" e il

"ciclo urbano" .

Il ciclo della giungla si verifica tra zanzare

(il cui habitat specifico è la giungla) e alcuni primati.

Quando l'uomo viene punto, nella giungla, da tali zanzare

infette, può innescare il ciclo urbano se, spostandosi

in zone urbane, viene punto dalle zanzare di tipo domestico

(Aedes aegypti).

Guerra ispano-americana 1898

Sintomi:

brividi, febbre, mal di testa,

dolori ossei e muscolari, stato di

prostrazione, nausea e vomito.

In seguito appaiono leucopenia ed

emorragie.

L'ittero, inizialmente modesto,

si intensifica gradualmente.

La malattia può evolvere con

albuminuria e, in casi gravi, anuria.

Febbre gialla:

• malattia sistemica grave con degenerazione

epatica, renale e cardiaca.

• emorragie gastrointestinali (vomito nero).

• mortalità del 50% durante le epidemie.

Dengue

Dengue febbrile classica: sintomi indistinguibili da quelle

di molte altre malattie virali come faringite, rinite, febbre,

tosse e talvolta sintomi gastrointestinali

Dengue febbrile emorragica (DHF): febbre alta, mal di

testa, rash, dolore alle ossa per 7gg

Complicazione: sindrome da shock da Dengue (DSS)

rottura dei vasi, emorragie, perdita di plasma, shock ed

emorragie interne.

Diagnosi:

segno di Faget: febbre + bradicardia

• Esame citopatologico

• Sierologia per la ricerca di antigeni virali

o anticorpi (test ELISA)

• Sieroconversione

• PCR

.

Trattamento, Prevenzione e controllo:

• Eliminazione del vettore.

• Vaccini uccisi contro WEE (occidentale) ed

EEE (orientale).

• VEE vaccino vivo per gli animali domestici.

• Febbre gialla: vaccino virus vivo

attenuato ceppo 17D,

immunità a lunga durata.