TIROIDEConsiderata la frequenza con la quale vengono richiesti esami diagnostici riguardanti la funzionalità tiroidea ritengo opportuno fornire alcune indicazioni sul funzionamento di questa ghiandola, sulle patologie ad essa collegate e soprattutto sulle indagini strumentali da eseguire. Le malattie della Tiroide sono del resto le malattie endocrine più frequentemente incontrate nella pratica clinica. Gli argomenti vengono continuamente ripresi ed illustrati per fornire e focalizzare ogni utile chiarimento sul funzionamento di questa ghiandola.

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La tiroide è una ghiandola endocrina (cioè che versa la propria secrezione all'interno dei vasi sanguigni) a forma di farfalla, con un peso, in un individuo adulto normale, pari a circa 20 - 30 g., situata alla base del collo, davanti alla trachea, che produce e immette nel circolo sanguigno sostanze biologicamente attive, detti “ormoni”, il T3 e il T4, ma anche T1 e T2 biologicamente meno significativi], sintetizzati da un precursore chiamato tireoglobulina , e in grado di stimolare le funzioni di altri organi attraverso il legame con recettori specifici nelle cellule bersaglio [il recettore degli ormoni tiroidei è una tipologia di recettori nucleari che viene appunto attivato in seguito al legame con gli ormoni tiroidei. L'attivazione del recettore determina la regolazione del metabolismo, soprattutto glucidico, degli acidi grassi e della frequenza cardiaca; in più tali recettori intervengono nello sviluppo dell'organismo. È stato, infatti, dimostrato che la maturazione cerebrale del feto e del bambino in fase puberale è strettamente controllata dagli ormoni tiroidei. Qualsiasi disturbo chimico o fisico che interferisce con l'azione dei recettori tiroidei in queste fasi, può seriamente compromettere certe funzioni organiche e il corretto sviluppo cerebrale (soprattutto il lato cognitivo)]. Il microtessuto tiroideo dal punto di vista isto-anatomico si presenta come da figure sottostanti:

Di fatto la tireoglobulina è una glicoproteina ad alto peso molecolare contenente iodio, presente nei follicoli della tiroide (nella colloide), che per idrolisi dà origine agli ormoni tiroidei e rappresenta la forma sotto la quale tali ormoni sono sintetizzati e conservati nella tiroide.

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Tenere comunque presente che le cellule parafollicolari della tiroide (le cellule parafollicolari, dette anche cellule C, devono il nome dalla posizione in cui è possibile osservarle nei mammiferi, interposte tra le strutture follicolari della tiroide, isolate o a piccoli gruppi, appoggiate alla lamina basale su cui si ritrovano anche le più comuni cellule follicolari, ma a differenza di queste ultime non in contatto diretto con il lume dei follicoli, in pratica si trovano intercalate ai tireociti nei follicoli, senza mai accedere al lume o in piccoli gruppi nello stroma presente fra i follicoli) producono un altro ormone, la calcitonina, coinvolto nella regolazione dei livelli di calcio nel sangue.

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Più nello specifico l’azione della calcitonina è quella di:•aumentare l’escrezione renale di fosfato e ridurre quella di calcio;•ostacolare l’assorbimento del calcio introdotto con l’alimentazione;•ridurre il riassorbimento dell’osso e stimolare il deposito di calcio nel tessuto osseo.

Abbiamo appurato che la tireoglobulina contenuta nel colloide è una glicoproteina (si definisce glicoproteina una proteina alla cui catena peptidica è legata una catena oligosaccaridica, composta cioè di carboidrati e definita glicano ) sintetizzata dalle cellule epiteliali che rivestono i follicoli tiroidei (tireociti) ed è il componente principale della sostanza colloide che si trova nel lume follicolare. Qui i suoi residui di tirosina (che è un amminoacido aromatico, non essenziale per l'uomo e presente in molte proteine, dal quale l'organismo ricava tiroxina, e 70 sono le tirosine all’interno della molecola di tireoglobulina) vengono iodurati a formare 3-monoiodotirosina (MIT) e 3,5-diiodotirosina (DIT). Un residuo di MIT e uno di DIT, per condensazione, formeranno, all'interno del lume follicolare la triiodotironina (T3) mentre due residui di DIT daranno origine ad una molecola di tiroxina (T4). In pratica esistono cinque fasi nel processo di formazione degli ormoni tiroidei:1) captazione dello iodio;2) ossidazione dello iodio;3) organificazione dello iodio nella tireoglobulina e formazione di monoiodiotirosina (MIT) e diiodiotirosina (DIT);4) accoppiamento di MIT e DIT con formazione di T3 e T4;5) liberazione di T3 e T4 nel torrente ematicoQueste due molecole (T3 e T4) costituiscono gli ormoni tiroidei attivi, i quali, sempre

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associati alla tireoglobulina, sotto lo stimolo dell'ormone tireotropo ipofisario (TSH), vengono fagocitati dai tireociti.

Il trasporto dello iodio inorganico (che si assume con gli alimenti e con l’acqua), presente nel sangue, all’interno della tiroide nel follicolo tiroideo (prima fase), è un trasporto attivo con consumo di energia (viene infatti chiamato “pompa dello iodio”) in quanto la concentrazione dello iodio plasmatico è di molto inferiore a quella interna alla tiroide che contiene circa il 90% di tutto lo iodio dell’organismo.

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Una volta captato, lo iodio deve essere ossidato (seconda fase) e quindi incorporato nella tireoglobulina (terza fase).

Un enzima importante in queste fasi è la TPO, la tireoperossidasi tiroidea, un enzima di membrana che svolge un ruolo importante sia nell’ossidazione dello iodio inorganico, sia nella sintesi delle iodotirosine MIT e DIT che si formano dall’organificazione (ovvero l'incorporazione) dello iodio ossidato nella tireoglobulina. Il MIT ed il DIT non sono liberi, ma fortemente compresi nella grande molecola di tireoglobulina e il loro accoppiamento produce, come visto, la formazione del T3 e del T4 (quarta fase).

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Quindi queste tirosine iodinate possono combinarsi variamente tra loro, dando così origine agli ormoni tiroidei: T3 o triiodotironina (3 atomi di iodio) e T4 o tiroxina (quattro atomi di iodio). Il T3 ed il T4, gli ormoni tiroidei finiti, per essere secreti nel torrente ematico devono

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essere liberati dalla tireoglobulina. Questo processo (quinta fase) avviene tramite il passaggio della tireoglobulina iodata dal follicolo all’interno delle cellule tiroidee dove l’azione di particolari enzimi lisosomiali stacca il T3 ed il T4 dalla tireoglobulina e li trasporta verso la base della cellula tiroidea da dove vengono poi immessi nel circolo sanguigno.Una volta approdato nel torrente sanguigno, il trasporto del T3 e del T4 in periferia è affidato a tre proteine sintetizzate nel fegato:- l'albumina, - la Tyroxine Binding Globulin (TBG) e- la Tyroxine Binding Prealbumin (TBPA). Queste proteine servono, oltre che al trasporto, a costituire un vero e proprio deposito circolante di ormoni tiroidei a cui attingere in condizioni di maggior richiesta. Lo 0.03% degli ormoni tiroidei circola invece non legato a proteine di trasporto e costituisce le cosiddette frazioni libere FT3 ed FT4. Quindi ricapitolando, inglobata nei fagosomi [(fagosoma = vescicola intracellulare presente in un fagocita, formata dall'invaginazione della membrana cellulare e contenente materiale fagocitato. Quest'ultimo è digerito dagli enzimi lisosomiali liberati nella vescicola dopo la fusione del fagosoma con lisosomi citoplasmatici (fagolisosoma o lisosoma secondario)] la sostanza colloide subisce l'azione degradativa degli enzimi lisosomiali: il legame tra tireoglobulina e ormoni tiroidei viene scisso e la stessa glicoproteina, degradata. I cataboliti così ottenuti subiranno diversi destini: gli ormoni tiroidei verranno secreti nei vasi, con cui le porzioni basali dei tireociti sono in contatto, associati alla proteina TBG (thyroxine binding globulin), alla transtiretina (nota anche con il nome di prealbumina per le sue caratteristiche elettroforetiche) e all'albumina, e raggiungeranno così gli organi bersaglio; gli amminoacidi e gli ioni I− rimarranno all'interno della cellula e saranno utilizzati come componenti per la sintesi di nuove proteine e per la iodurazione di nuovi ormoni tiroidei, rispettivamente.

In periferia la T4 viene trasformata in T3, la forma più attiva degli ormoni 13

tiroidei, per desiodazione (perdita di iodio) e quindi sia la T3 che la T4 dopo aver svolto le loro azioni vanno incontro a degradazione e/o eliminazione attraverso le vie naturali (feci ed urine). La maggior parte dello iodio (circa l'80%) viene recuperato e si rende disponibile per la sintesi di nuovi ormoni. L'ormone metabolicamente attivo è quindi la T3 mentre la T4 puo' essere considerato un proormone, in quanto la T3 tissutale deriva prevalentemente dalla deiodinazione della T4. Infatti la grande maggioranza del secreto della tiroide è rappresentata dalla T4 (come visto precedentemente in una figura circa 80 microgrammi al giorno) che viene a propria volta trasformata per circa la metà in T3 ormone metabolicamente attivo, e rT3 metabolita inattivo dell'ormone tiroideo. La produzione giornaliera di T3, come già visto, è mediamente intorno a 10 microgrammi - 15 microgrammi.

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La deiodinazione che porta alla produzione del T3 dal T4 è inibita da: Stress, Digiuno, Malattia e Cortisolo.

Aggiungo che la funzionalità delle ghiandole surrenali è direttamente correlabile a quella della ghiandola tiroidea. Il cortisolo è necessario nel processo di conversione della T4 (Tiroxina ) nella sua forma bioattiva T3 ( Triiodotironina ); così, bassi livelli di cortisolo, possono concretizzarsi in una inefficiente conversione della T4 a T3, esacerbando i sintomi dell’ ipotiroidismo.

Da notare che nella funzionalità tiroidea entrano in gioco non solo lo iodio ma anche il Selenio e lo Zinco (vedere figure successive), Adrenalina e Cortisolo, oltre ad altri minerali che andremo ad analizzare.

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ADRENALINA(o Epinefrina)

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CORTISOLO

L’Adrenalina è un ormone della classe delle catecolamine prodotto nella porzione midollare delle ghiandole surrenali; produce aumento della pressione, della capacità di lavoro dei muscoli, del metabolismo generale. Viene usato per arrestare determinate emorragie, nell'asma bronchiale, per ripristinare l'attività del cuore o per prolungare l'effetto di anestetici locali: avere una scarica di adrenalina. Viene rilasciata in tutte quelle situazioni che comportano paura, rischio, pericolo, minacce e stress sul piano fisico o emotivo e per tale ragione è conosciuta anche con l'appellativo di “ormone della paura”. Una volta secreta dalle ghiandole surrenali, attraverso il flusso sanguigno essa raggiunge i recettori situati nelle cellule del fegato, dei muscoli scheletrici, del cuore e del sistema vascolare. Catecolamine (adrenalina e noradrenalina) ed ormoni tiroidei si coadiuvano a vicenda: l’ormone surrenalico inibisce la funzione tiroidea quando è eccessivamente elevato (stress cronico, terapie farmacologiche) sia attraverso una ridotta conversione di T4 in T3 (con aumento del rT3), che deprimendo la sintesi di TSH. Il Cortisolo che pure è necessario nel processo di conversione della T4 (Tiroxina) nella sua forma bioattiva chiamata T3 ( Triiodotironina ), a bassi livelli, induce una inefficiente conversione della T4 a T3, esacerbando i sintomi dell’ ipotiroidismo.

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ZINCO

Lo zinco è un microminerale, che fa parte di oltre 300 complessi enzimatici ed è necessario per il corretto funzionamento di molti ormoni, inclusi gli ormoni tiroidei , il cortisolo, l'insulina, l'ormone della crescita e gli ormoni sessuali. L'organismo ne contiene nei muscoli, nei globuli rossi e in quelli bianchi. Agisce come un catalizzatore in moltissime reazioni enzimatiche del nostro organismo ed è coinvolto nella sintesi del DNA, nella funzione immunitaria, la sintesi proteica e la divisione cellulare. È indispensabile anche per il corretto senso del gusto e dell’olfatto, nei processi di disintossicazione, nella guarigione delle ferite.

Non viene immagazzinato nel corpo, dunque è assolutamente necessario un apporto giornaliero di zinco per garantire tutte le funzioni su esposte.

Nel mondo, un individuo su quattro, può essere carente di zinco, e la maggior parte degli individui con ipotiroidismo sono carenti di questo microminerale.Deficit del minerale ostacolano la conversione di T4 in T3.

Lo zinco è necessario anche per la formazione di TSH e possono quindi aversi carenze in pazienti ipotiroidei che abbiano alti livelli di TSH.In caso di stress (di qualunque natura) l’organismo utilizza lo zinco, insieme alla glutammina, per produrre maggiori quantità di cortisolo , causando così una deplezione intestinale di questi due importanti nutrienti che hanno l’importante compito di riparare i danni della parete intestinale e di mantenere in efficienza il suo ruolo di barriera. Da studi fatti si è appurato che la carenza di zinco induce una risposta infiammatoria tale da suscitare l’attivazione aberrante delle cellule immunitarie e un’alterata metilazione (processo chimico mediante il quale si introducono uno o più radicali metilici nella molecola di un composto organico. In chimica organica, la metilazione, si riferisce, nello specifico, alla sostituzione di un atomo di idrogeno con il gruppo metile (CH3) mentre , nei sistemi biologici può essere coinvolta nella regolazione dell'espressione genica e della funzionalità proteica) ed inoltre gli autori dello studio sostengono anche che: “i risultati suggeriscono potenziali interazioni tra i livelli di zinco, epigenetica, e funzione immunitaria, e come, la loro disregolazione, potrebbe contribuire a infiammazione cronica “.

La carenza di zinco potrebbe perciò svolgere un ruolo determinante nelle malattie croniche come le malattie cardiovascolari, il cancro e il diabete che coinvolgono l’infiammazione. Tali malattie spesso appaiono in adulti anziani, che sono infatti più a rischio di carenza. Bassi livelli di zinco predispongono alla formazione di noduli tiroidei.

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IODIO

Circa lo iodio ricordo che la tiroide necessita almeno di 150-300 microgrammi di iodio/giorno per sintetizzare gli ormoni tiroidei. In caso di grave deficit di iodio si ha un ipotiroidismo con struma (ingrossamento della tiroide); molti studi hanno anche dimostrato però che un eccessivo apporto di iodio può causare una Hashimoto e funge da fattore scatenante ambientale.Sembra che lo iodio abbia un effetto dosedipendente: - molto iodio = tiroidite di Hashimoto- poco iodio = struma. Oltre il 90% dello iodio assunto viene eliminato con le urine.

Troviamo lo iodio nel sale da cucina (circa 47,5 microg/grammo di sale o 285 microg/cucchiaino), frutti di mare, latte e latticini (non biologici: causa i disinfettanti e per i mangimi contenenti iodio), la spirulina (un’alga), farmaci (amiodarone, che è un farmaco anti-aritmico usato in alcune tachiaritmie come la fibrillazione atriale e nella prevenzione delle tachicardie ventricolari ricorrenti, frequente causa di Hashimoto), multivitaminici, prodotti industriali cucinati con sale iodato come carne affumicata, pane, pasticceria, coloranti sintetici.

Sono a rischio di carenza di iodio:Vegani (non mangiano pesce, latticini)Giovani donne (assumono la pillola contraccettiva e gli estrogenici ivi contenuti alzano la TBG che aumenta il legame con gli ormoni tiroidei totali circolanti ma non attivi)Fumatori (il tiocianide inibisce l’assunzione di iodio nella tiroide)Donne gravide e che allattano (aumentato fabbisogno: dovrebbero assumere almeno 100-150 microg di iodio in più, se non hanno un Basedow!!).

SELENIOCirca il Selenio, di cui necessitiamo 200 microgrammi/die, esso è importante per l’attivazione dell’enzima di conversione (deiodasi) di T4 in T3 a livello tissutale. Il selenio ha un effetto antiossidante e protettivo sulla cellula, è in grado di antagonizzare il danno cellulare in corso di tiroidite cronica. In soggetti con tiroidite autoimmune si assiste ad una riduzione degli anticorpi antitiroide (specie anti-TPO) dopo somministrazione di selenio e a un miglioramento delle condizioni generali con riduzione del TSH. Il selenio porta ad una miglior funzione della L-tiroxina (la conversione in rT3 dipende dal selenio). Persone che vivono in aree povere di selenio sono più prone a sviluppare una tiroidite di Hashimoto.Per la terapia le formulazioni organiche, specie legate ad aminoacidi come selenio-

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metionina, seleniocisteina, sono presenti in commercio a dosaggi di 50-100 microg come integratori. Attenti a non assumere il selenio con la vitamina C: ne riduce l’assorbimento.

Parlando di minerali anche un cenno al Ferro non guasta. Un deficit di ferro ostacola la sintesi degli ormoni tiroidei riducendo l’attività della perossidasi, enzima parzialmente costituito da molecole di eme, e la trasformazione di T4 in T3. L’anemia sideropenica riduce la sintesi di ormoni tiroidei; inoltre l’anemia peggiora la funzionalità tiroidea anche per una diminuita perfusione della ghiandola: faccio notare che la tiroide è una ghiandola altamente vascolarizzata.La supplementazione di ferro migliora l’efficacia della terapia con iodio in caso di ipotiroidismo.

IMPORTANTE: Ricordarsi di assumerlo lontano dalla terapia tiroidea, perché ne può compromettere l’assorbimento. Somministrazioni protratte nel tempo possono interferire negativamente col microbioma, peggiorando lo stato dell’intestino: sono da preferire somministrazioni cicliche.

La carenza di ferro può essere associata a patologie autoimmuni infiammatorie spesso associate a tiroidite, come la artrite reumatoide e a intolleranze alimentari o celiachia.

In caso di patologia tiroidea va sempre indagato il metabolismo del ferro e si 19

devono reintegrare eventuali carenze.

In caso di ipotiroidismo il TSH aumentato porta ad un innalzamento del Ph gastrico, con conseguente ridotto

assorbimento di ferro.

Il successo di una profilassi con iodio dipende dall’assetto marziale, ovvero quantità adeguate di ferro nell’organismo. Per una tiroide normofunzionante la carenza di ferro deve essere evitata a tutti i costi!

Nel metabolismo tiroideo rientrano poi altri minerali, minori come importanza ma altrettanto significativi, e cioè:Magnesio, Rame, Calcio, Potassio, Vanadio e Manganese.

MagnesioDa assumere lontano dagli ormoni tiroidei, in quanto ne riduce l’assorbimento.

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Importante per produrre sufficienti quantità di TSH, il magnesio è parte integrante per la sintesi di glutatione, un potentissimo antiossidante cellulare e cofattore di oltre 300 reazioni biochimiche nel nostro organismo responsabili della sintesi di proteine, funzione di muscoli e nervi, controllo della glicemia e della pressione arteriosa. Il magnesio è inoltre cruciale per la trasmissione degli impulsi nervosi, per la contrazione muscolare e per una normale frequenza cardiaca.

Rame

Questo minerale antagonizza la tiroide in due modi: è un minerale necessario alla produzione di estrogeni, risaputi antagonisti endocrini (attenzione all’uso di contraccettivi e terapie sostitutive in caso di ridotta funzione tiroidea!) e il minerale stesso antagonizza l’assorbimento e l’utilizzo metabolico di iodio, zinco e ferro. Ferro e rame devono essere presenti in quantità ideali per poter essere utilizzati dall’organismo umano. Quando il rame è in eccesso, il ferro perde la sua biodisponibilità. Il rame è importante per la funzione tiroidea poiché controlla ed antagonizza una sua eventuale iperattività.

CalcioIn corso di ipertiroidismo la perdità intestinale e urinaria di calcio aumenta del 200%. È essenziale in questi casi reintegrarlo per prevenire danni ossei, associando magnesio, boro, silicio.

VanadioHa un effetto inibitorio sulla tiroide. Basse concentrazioni di vanadio sono contenute in alcuni alimenti quali crostacei, frumento, prezzemolo, ravanelli ecc.

PotassioElettrolita molto importante per la tiroide, sensibilizza i recettori di membrana al T3. Un deficit o un eccesso di K causa squilibri nell’organismo specie a livello cellulare.

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ManganeseAiuta a riequilibrare il sistema immunitario a produrre vitamina K e protrombina: importante per tutti quei pazienti che soffrono della mutazione del gene MTHF (acronimo per “metil-tetraidrofolato reduttasi ”, ossia un enzima che converte i folati o Vitamina B 9, provenienti dal cibo nella forma attiva di 5-metiltetraidrofolato ed esso contiene le istruzioni affinché l’enzima funzioni correttamente. Quando funziona bene, il gene MTHFR permette di attivare i folati, cosicché essi entrino in tutte le vie metaboliche dove essi operano. In particolare, è fondamentale ricordare che i folati attivi rientrano in tutte le reazioni di metilazione del nostro organismo. Esse intervengono nei seguenti processi:– Riparazione e costruzione di DNA e RNA– Rafforzamento e costruzione del sistema immunitario– Produzione di energia e di energia mitocondriale– Risposta stressogena– Processi ormonali– Supporto di neurotrasmettitori (sostanze chimiche che fanno da messaggeri cerebrali)- Sono coinvolti nel metabolismo di serotonina, dopamina e norepinefrina, molecole di fondamentale importanza per l’equilibrio psichico;– Permettono la formazione e la maturazione dei globuli rossi e bianchi, di conseguenza una carenza di folati implica problemi sia a livello di immunità, sia a livello di trasporto di ossigeno ai veri tessuti;– Sono essenziali per la detossificazione dell’omocisteina.La mutazione del gene comporta una perdita di funzione (di entità variabile), quindi, a cascata tutte le reazioni sopra indicate, nel loro complesso, subiranno rallentamenti), piuttosto comune in pazienti affetti da patologie autoimmuni.

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La produzione degli ormoni tiroidei è regolata da un meccanismo che, in presenza di elevate concentrazioni di ormoni circolanti, riduce il ritmo di produzione, per innalzarlo invece nel momento in cui la concentrazione ematica di ormoni si abbassa. Questo meccanismo è mediato dalla secrezione di un fattore ipotalamico, il TRH (Tyreotropine Releasing Hormone), che stimola l'ipofisi a secernere il TSH (Tyroid Stimulating Hormone). Il TSH è l'ormone tireostimolante che spinge la tiroide a produrre gli ormoni tiroidei agendo a livello di recettori specifici posti sulla membrana delle cellule follicolari. L'azione del TSH (la cui concentrazione indica il livello di stimolazione ipofisaria) provoca cambiamenti sia micro che macroscopici a livello tiroideo, aumentando anche la vascolarizzazione della ghiandola e le sue dimensioni.

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Lo stimolo continuo da parte del TSH, come si osserva nei pazienti con carenza iodica, determina quindi un'iperplasia ghiandolare che porterà inevitabilmente allo sviluppo di un "gozzo". Una piccola parte del T4 e del T3, in base alle esigenze fisiologiche dei tessuti corporei, si sganciano dalla TBG e vanno a legarsi ai recettori degli ormoni tiroidei TR. T4 è un ormone poco attivo mentre T3 è 8 volte più potente nell’attivare il recettore TR, innescandone l’attivazione.

Il T4 poi a livello dei tessuti periferici quali i Reni, il Fegato, il Tessuto Muscolare, il Tessuto Nervoso e Adiposo, viene per il 60% trasformato da enzimi [5-deiodinasi D1 e D2] in T3 mentre la parte restante (40%) in rT3 [dalla 5-deiodinasi D3], cioè Triiodotironina inversa.

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L’rT3 è un inibitore antagonista del recettore TR del T3. L’ormone rT3 serve per mettere un freno al T3 . Se è presente molto T3 il metabolismo può accelerare molto e quindi la presenza di rT3 tiene sotto controllo il T3. In alcune circostanze l’rT3 supera di gran lunga il T3 al punto da inibire quasi tutti i recettori a livello di tessuti. Ciò crea i sintomi da ipotiroidismo come:- mani fredde- corpo gelido- intolleranza al freddo- fiacchezza- fatica ad alzarsi al mattino- dolori articolari- ritenzione idrica- tendenza ad accumulare liquidi nella parte bassa del corpo,- etc.Quindi in una persona normale ci deve essere un equilibrio tra la concentrazioni di rT3 “al 40%” e T3 “al 60%”. In concreto: T3 attiva il recettore degli ormoni tiroidei TR, mentre rT3 lo spegne rallentando il metabolismo. In pratica: tutti i fattori che stimolano la 5-deiodinasi D3 a convertire il T4 in rT3, rallentano il metabolismo contribuendo all’ipotiroidismo periferico reversibile. I fattori che favoriscono la trasformazione del T4 in rT3 sono:- diete ipocaloriche- diete povere di carboidrati complessi e proteine- carenza di Ferro- carenza di vitamine C, B12 e B6- salto della prima colazione- eccessiva attività fisica- tress psicologico- eccessiva produzione di Cortisolo (ormone dello stress)- infiammazione: IL-6 ed altre citochine infiammatorie favoriscono la produzione di rT3- malattie, traumi, influenza, etc.Quando si è tristi, ansiosi oppure malati, si è anche gelidi e freddi. Stessa cosa capita a chi mangia poco oppure esagera con l’attività fisica. Il motivo è da attribuire alla eccessiva secrezione di Cortisolo e IL-6 che inibiscono la 5-deiodinasi D3 che trasforma l’ormone in rT3. L’ormone rT3 in eccesso bloccherà tutti i recettori rT3 inibendo tutti i processi metabolici stimolati dagli ormoni tiroidei.

Allo stato attuale della conoscenza, esistono 4 forme recettoriali per gli ormoni tiroidei, dei quali solo 3 sono in grado di legare gli ormoni:

• Recettore alfa-1: recettore ampiamente espresso e presente particolarmente nel muscolo cardiaco e scheletrico.

• Recettore alfa-2: omologo all'oncogene virale v-erb-A, ma non in grado di legare l'ormone.

• Recettore beta-1: espresso principalmente nel cervello, fegato e reni.

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• Recettore beta-2: presente in regioni limitate del corpo umano come ipotalamo e ghiandola pituitaria.

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Come visto la tiroide svolge differenti funzioni nei diversi distretti dell’organismo. Infatti la ghiandola non solo stimola l’accrescimento, lo sviluppo, la maturazione cerebrale nei bambini ma è anche coinvolta in meccanismi come la termogenesi, ovvero il mantenimento della temperatura corporea; regola la frequenza e la contrazione cardiaca, la glicogenolisi (che è un processo metabolico che degrada molecole di glicogeno fino ad ottenere il monosaccaride glucosio), la gluconeogenesi epatica (gluconeogenesi o neoglucogenesi è un processo metabolico mediante il quale, in caso di necessità dovuta ad una carenza di glucosio nel flusso ematico, un composto non glucidico viene convertito in glucosio, seguendo sostanzialmente le tappe inverse delle glicolisi), la lipolisi e l’assorbimento intestinale. Anche la colesterolemia è regolata dagli ormoni tiroidei poiché questi provocano l’aumento dei recettori delle lipoproteine LDL , accelerando la loro rimozione. Infine, T3 e T4 regolano anche la motilità della muscolatura liscia gastrica ed intestinale, quindi la peristalsi.Come già visto, a regolare il funzionamento della tiroide è l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. L’ipotalamo produce il TRH (che è l'ormone di rilascio della tireotropina acronimo dall'inglese thyrotropin releasing hormone) o TRF (thyrotropin releasing factor), che stimola

l’ipofisi a rilasciare TSH, che a sua volta stimola la ghiandola tiroidea alla secrezione degli ormoni T3 (triiodiotironina) e T4 (tiroxina), che necessitano di un quantitativo adeguato di iodio per la loro sintesi. A seconda del loro funzionamento, le diverse ghiandole inibiscono o stimolano la produzione di ormoni. Infatti, se aumentano T3 e T4 nel sangue, questi fanno in modo che l’ipofisi diminuisca la secrezione di TSH, quindi di TRH; il contrario, invece, succede se T3 e T4 presentano basse concentrazioni nel sangue, per cui viene stimolato dagli stessi l’incremento di

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TSH.In particolare, quali sono i parametri da tenere in considerazione per individuare una disfunzione tiroidea? Sono tre gli aspetti da valutare: i sintomi, i test strumentali come l’eco-tiroide, la scintigrafia tiroidea e gli esami ematochimici.

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ECOGRAFIA TIROIDEA

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Come già anticipato gli ormoni prodotti dalla tiroide sono:- la tetraiodotironina o tiroxina T4 di cui esistono due forme: A) l’ormone T4 legato a una proteina TBG [Tiroxine Binding Globuline che esibisce un’elevata affinità per l'ormone tiroxina (T4), meno stabile è, invece, l'interazione con la triiodotironina

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(T3)], che funge da riserva al bisogno, B) e una piccola quantità di ormone “libero” (FT4), che è la forma attiva dell’ormone disponibile per i tessuti dell’organismo.

Così un livello alto di T4 totale [(ormone legato + FT4) o di FT4 che è il test richiesto generalmente laboristicamente], suggerisce un ipertiroidismo.

Mentre un livello basso di T4 totale o FT4 è indicativo di ipotiroidismo. Gravidanza e contraccettivi orali aumentano i livelli di proteine leganti nel sangue, quindi in ambedue i casi il riscontro di un livello di T4 totale alto non indica necessariamente ipertiroidismo.

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Malattie gravi o l’uso di corticosteroidi (farmaci assunti per il trattamento di varie condizioni, tra cui asma, artrite e malattie della pelle) possono diminuire i livelli di proteine leganti. In questi casi, quindi, il livello totale di T4 può risultare basso pur in assenza di ipotiroidismo. Solo una minima parte di FT3 in circolo origina dalla tiroide, mentre la gran parte proviene dalle cellule dell’organismo, che sintetizzano l’ormone stimolati dall’ FT4. La funzionalità tiroidea è tuttavia stimolata da un ormone prodotto dall’ipofisi, il TSH (o Tireotropina), sicché quando i livelli ormonali sono bassi, l’ipofisi rilascia più TSH, quando invece i livelli sono alti, l’ipofisi, ghiandola situata alla base del

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cervello, dietro il naso, riduce la produzione di TSH (che abbiamo visto essere l’ormone tireostimolante).

La tiroide deve essere considerata il motore principale del metabolismo umano in quanto producendo il T4 viene immesso nel circolo sanguigno per raggiungere i cosiddetti organi bersaglio. La sua funzione è quella di promuovere il lavoro cellulare, cioè di obbligare le cellule a consumare carburante (il glucosio), a consumare ossigeno, e, quindi, in definitiva ad aumentare il metabolismo: ovvero ad utilizzare l’energia introdotta con i cibi.Quando il T4 raggiunge i cosiddetti organi bersaglio non è in grado, da solo, di attivare subito le cellule per promuovere il loro metabolismo. Ma, per fare questo, deve subire una trasformazione, cioè deve essere obbligatoriamente trasformato in una molecola che si chiama T3. Ecco quindi che il vero promotore del metabolismo delle nostre cellule è il T3. Solo che il T4, per trasformarsi e diventare T3, ha bisogno di una molecola che, purtroppo, è facilmente inattivata, ostacolata, bloccata da una serie di elementi che provengono sia dal cibo che da farmaci molto comuni. Vediamoli:- Integratori a base di ferro o integratori di vitamine contenenti ferro - Integratori a base di calcio

- Farina di semi di soia (non vale per tutti, ma per alcune persone sì)

- Idrossido di alluminio (o allumina), contenuto in farmaci antiacido, usati comunemente per lo stomaco

- Sucralfato (Il sucralfato è un agente citoprotettivo utilizzato principalmente per la cura delle ulcere duodenali e dell'ulcera gastrica. È un complesso formato da saccarosio octasolfato e idrossido di polialluminio si trova nei farmaci per l’ulcera dello stomaco nonché inibitore della pepsina)

- Alcuni composti per la riduzione del colesterolo

Circa i cibi :

- semi di rapa

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- cavolo

- cavolini di Bruxelles

- broccoli

- cavolfiori

- patate dolci

- maizena

- fagioli di lima

- soia e miglio perlato.

Sebbene cuocere questi alimenti riduca l’efficacia dei composti, è sempre consigliabile evitarli.

La tiroide tuttavia non ha una sua autonomia decisionale ovvero produrre il T4 che serve al nostro corpo, quanto produrne e perché. Essa è un mero esecutore, agisce cioè prendendo ordini da una piccola parte del nostro cervello, l’ipofisi, tramite un altro ormone: il TSH (che stimola la captazione degli ioduri, la sintesi e la secrezione degli ormoni tiroidei). Si dice che quando il TSH è alto siamo in presenza di ipotiroidismo, cioè di una bassa o scarsa funzionalità tiroidea. E allora, immaginiamo lo scenario:il T4, fresco di produzione, va presso le cellule bersaglio ma nessuno lo trasforma in T3, gli organi e le cellule bersaglio sentono che non c’è il T3 e mandano segnali al cervello informandolo che manca il T3. Il cervello ne prende atto e, come conseguenza invia una abbondante dose di TSH alla tiroide. La tiroide vedendosi arrivare una buona dose di TSH, in qualità di esecutore si attiva accelerando la sua attività (e mentre accelera può fare qualche nodulo) e produce una certa quantità di T4 che viene immesso nel circolo sanguigno, che raggiunge gli organi bersaglio e, ancora una volta, non c’è nessuno che lo trasforma in T3. A questo punto si può anche comprendere che potrebbe non esserci un legame diretto tra tiroide ed ipotiroidismo. Ed anche ammesso di somministrare un farmaco contenente il T4 sintetico, NON si otterrebbe un granché se poi nessuno lo trasformerà in T3 (se il difetto è questo citato, naturalmente ) e quindi la terapia non ha né successo né significato.La soluzione ottimale potrebbe essere il cambio radicale dello stile di vita a partire dal cibo con l’intento di raggiungere lo stato di equilibrio.

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In ambito femminile poi le cose si complicano maggiormente. Più precisamente interessate sono le donne che assumono estrogeni o che assumono anticoncezionali. Questo vale sia per la pillola anticoncezionale propriamente detta che per gli ormoni che si assumono per la "gestione" della menopausa (con cerotti vari). Per non parlare delle spirali a rilascio ormonale. Comunque, che siano spirali, che siano cerotti, che siano pillole per tutti vale una sola regola: gli estrogeni entrano in competizione con il T4, ovvero gli estrogeni assumono una forma molecolare del tutto uguale al T4 e vengono scambiati per T4. Entrano, per così dire in termini tecnici, in competizione con il T4. E quindi le molecole adibite alla trasformazione del T4 in T3, invece che andare, appunto, dal T4, vanno dagli estrogeni, solo che questi non sono trasformabili in T3.Un aspetto di non minore importanza riguarda le donne ipotiroidee che non

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assumono estrogeni sintetici. Infatti anche gli estrogeni endogeni, quelli nostri naturali, possono entrare in competizione con il T4. Quando, perché? Quando sono prodotti in eccesso come nel caso di un nodulo al seno , quando c’è un ovaio policistico , quando c’è un fibroma in utero .Questo ci permette di capire che un valore di TSH alto può avere molteplici origini, per cui bisogna osservare con attenzione tutte le dinamiche del paziente e capire, attraverso diverse indagini approfondite, che cosa sta succedendo nel suo organismo.In una situazione di equilibrio sappiamo che il T4 è convertito dall’organismo nella sua forma più attiva, cioè il T3, che può così raggiungere le cellule target ed essere efficacemente utilizzato. Quando, invece, nell’organismo si ha una situazione di squilibrio in atto, la quota di conversione del T4 in rT3 aumenta notevolmente, e ciò determina una riduzione dell’attività del T3, poiché l’ rT3 compete con i suoi recettori.

Per ulteriore precisazione e memorizzazione cos’è, però, che regola a monte la conversione di T4 in rT3 piuttosto che in T3? Il discorso è complesso, ma la chiave sta nell’attività enzimatica delle Deiodinasi di classe I, e nella sede di conversione. Infatti, è a livello epatico (e, in misura minore, renale) che ha luogo gran parte della conversione T4 → T3 o rT3, come mostrato nella figura sottostante:

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I livelli di T3 e rT3, intesi come il risultato della reciproca formazione e degradazione, sono dunque direttamente influenzati dall’attività della Deiodinasi 5’, che a sua volta richiede il selenio come cofattore enzimatico. Secondo i dati più recenti, inoltre, l’aumento del rT3 a scapito del T3, come accade in diverse circostanze di squilibrio, è da attribuire in modo primario a un’alterazione del suddetto pathway enzimatico.Inoltre, se da un lato si ha minore formazione di T3 e maggiore produzione di rT3, dall’altro si osserva anche una minore degradazione del rT3 stesso, con il risultato che i livelli di rT3 circolante aumentano a seguito di entrambi questi meccanismi.

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Ma non è tutto. Poiché le deiodinasi hanno una maggiore affinità cinetica per rT3 rispetto a T4, la saturazione delle stesse comporterà uno shift metabolico verso la maggiore eliminazione del rT3, abbassando ulteriormente la produzione di T3. Si tratta, insomma, di un circolo vizioso, che può essere alimentato anche dalla carenza di selenio, vista la sua importanza in veste di cofattore.Cosa favorisce l’aumento del rT3?Oltre alla già citata carenza di selenio e all’insorgenza di una condizione patologica acuta o subacuta, vi sono numerosi altri fattori che possono favorire l’instaurarsi del setting descritto, e si tratta di:

• Abuso o uso cronico di farmaci;• Squilibri a carico del cortisolo e/o affaticamento surrenalico;• Stress cronico (cause varie);• Restrizione calorica cronica;• Patologie epatiche e/o renali;• Malnutrizione (per eccesso o per difetto);• Eccessivo esercizio fisico (overtraining);• Esposizione cronica a metalli pesanti o ad un eccesso di radicali liberi;• Disturbi del sonno;• Invecchiamento di per sé; • Abuso di alcool e/o sostanze d’abuso.

In tutti questi casi, come del resto abbiamo visto per gli altri squilibri tiroidei, risalire alla causa del problema non sempre è cosa facile o immediata. Sulla base di quanto detto finora, occorre dunque agire su due fronti: da un lato, valutare attentamente i parametri ematici d’interesse (TSH, fT3, fT4, albumina, TBG, birilubina, DHEA (deidroepiandrosterone ), cortisolo, ferro e ferritina, vitamina B12, vitamina D), e dall’altro svolgere un’attenta esplorazione di tutti i sintomi e segni clinici riconducibili a uno squilibrio tiroideo.

NOTA: circa il DHEA faccio osservare quanto segue:Deidroepiandrosterone, o DHEA, è un ormone steroideo prodotto nei testicoli degli uomini e nelle ghiandole surrenali, posizionate in cima ai reni. Una volta secreto, si trasforma nell'androstenedione, che poi si trasforma in ormoni sessuali maschili e femminili, quali estrogeni, progesterone e testosterone. Naturalmente, i livelli di DHEA diminuiscono con l'età e possono essere implicati in una serie di condizioni relative all'età, tra cui assottigliamento della pelle, osteoporosi e disfunzione sessuale. Ci sono evidenze che provano che i livelli DHEA sono più bassi in individui con ipotiroidismo. I ricercatori ritengono pertanto che l'ipotiroidismo è una causa di bassi livelli di DHEA . Gli ormoni tiroidei possono controllare la produzione di ormoni steroidei dalle ghiandole surrenali. Se questo è corretto, non si dovrebbe prendere DHEA sperando che curerà l'ipotiroidismo. Non interesserà l'attività della ghiandola tiroide. Tuttavia, molti dei sintomi di ipotiroidismo può essere un risultato di bassi livelli di DHEA , tra cui depressione, debolezza muscolare e affaticamento. Così prendendo un supplemento di DHEA con ipotiroidismo può alleviare alcuni di questi sintomi.

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NOTA: circa il CORTISOLO faccio osservare quanto segue:La funzionalità delle ghiandole surrenali è direttamente correlabile a quella della ghiandola tiroidea. Il cortisolo è necessario nel processo di conversione della T4 ( Tiroxina) nella sua forma bioattiva chiamata T3 (Triiodotironina), così, bassi livelli di cortisolo, possono concretarsi in un inefficiente conversione della T4 a T3, esacerbando i sintomi dell’ ipotiroidismo.Il cortisolo e gli ormoni tiroidei lavorano insieme nell’attivazione dell’espressione genica delle cellule, come due chiavi che aprono una cassaforte, così una mancanza di uno può essere causa di inefficienza sistemica. Elevati livelli di cortisolo possono promuovere una maggior conversione di T4 in una forma di T3 non utilizzabile dal nostro organismo.Può anche influenzare i recettori ormonali causando una sorta di resistenza cellulare agli ormoni tiroidei presenti in circolo, in modo da rendere insufficienti anche livelli ematici normali

NOTA: circa il FERRO e FERRITINA faccio osservare quanto segue:In alcuni casi, quello che può apparire come un disturbo della tiroide, è in realtà da imputare ad altre condizioni. E’ questo il caso della carenza di ferro.Infatti, si è osservato che donne con sintomi tipici dell’ipotiroidismo (letargia, sensazione di fatica), presentavano in realtà una carenza di ferro. E dal momento che può accadere che tali sintomi appaiono in assenza di anemia, la diagnosi può apparire più complicata del previsto.In realtà un parametro da prendere in considerazione è la quantità di ferritina presente nel sangue e la concentrazione di recettori della transferrina. Bassi livelli di ferritina e un’alta concentrazione di recettori della transferrina indicano infatti una carenza di ferro.In ogni caso, la somministrazione di integratori di ferro e di farmaci per l’ipotiroidismo determinano una marcata riduzione di tutti i sintomi associati alle due condizioni.

NOTA: circa la Vitamina B 12 faccio notare quanto segue:Un suo deficit aggrava i sintomi di ipotiroidismo, in particolare:•depressione•astenia•affaticamento•disturbi della memoria e del sonno.L’ipotiroidismo è causa di deficit di vitamina B12 e acido folico, che portano all’iperomocisteinemia.I livelli di vitamina B12 andrebbero tenuti verso i valori massimi nei soggetti ipotiroidei.

NOTA: circa la Vitamina D faccio notare quanto segue:Essa stimola la funzione tiroidea e il metabolismo basale con effetto TSH-stimolante. Un deficit di vitamina D si accompagna spesso a un deficit di

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progesterone e ad una tiroidite autoimmune: quindi una reintegrazione di progesterone e vitamina D migliora la funzionalità tiroidea e riduce gli anticorpi nei pazienti con Hashimoto in virtù dell’effetto immunomodulante della vitamina D.Donne gravide con deficit di progesterone e deficit di vitamina D hanno frequentemente un aumento degli anticorpi e un elevato fabbisogno di tiroxina nelle prime fasi della gravidanza: è pericolo di aborti.

NOTA: circa la Bilirubina faccio notare quanto segue:La eventuale terapia con farmaci antitiroidei (Tapazole) potendo risultare epatotossica suggerisce di indagare i dati laboratoristici epatici e in particolare la Bilirubina al fine di escludere una Sindrome di Gilbert.

Da tutto quanto esposto, in molti contesti subclinici, è proprio l’osservazione clinica a rivestire un ruolo discriminante, mentre la sola lettura delle analisi potrebbe favorire la formulazione di una diagnosi incompleta, se non addirittura errata. Inoltre, un test semplicissimo da fare e molto utile per valutare la funzionalità della ghiandola tiroidea è il test di Barnes. Se, facendo il test, la temperatura basale è bassa, è probabile che ciò sia correlato a un ridotto metabolismo della tiroide, inteso come calo funzionale e sistemico, cioè non necessariamente legato a patologie o condizioni acute.

Figura riepilogativa

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Test di BARNES: Questo test, misurando la temperatura corporea del paziente a riposo, cioè in condizioni “basali”, ci consente di capire se questo si trovi in uno stato ipometabolico, normale o ipermetabolico. Poiché è la ghiandola tiroide che, come il termostato di una caldaia, regola quanto il nostro organismo consuma, cioè bruci calorie, ad una temperatura corporea bassa corrisponderà una ridotta attività metabolica e quindi uno stato di probabile ipotiroidismo.

Questo test fu messo a punto dall’endocrinologo americano Dr. Broda Barnes che dedicò cinquant’anni della sua vita allo studio della tiroide e alla cura dei pazienti ipotiroidei. Egli dopo averlo confrontato con il test del metabolismo basale ed averne riscontrato la validità, lo pubblicò negli anni ’40 su due importanti riviste mediche (JAMA e Lancet). Esso si basa sul fatto che una diminuzione della temperatura corporea è un sintomo assai frequente in caso di ipotiroidismo, fatto già rilevato nel primo rapporto sul mixedema [(Il termine mixedema descrive una condizione patologica caratterizzata da edema del sottocute dovuta ad accumulo di mucopolisaccaridi, tipico dell'ipotiroidismo e di alcune forme di ipertiroidismo (come il morbo di Graves-Basedow)] del 1888. Purtroppo il test di Barnes, pur avendo dimostrato la sua superiorità su altri test, non è mai stato accettato dalla medicina convenzionale ed oggi è utilizzato soltanto dai medici che praticano medicina naturale e bio-endocrinologia, cioè il riequilibrio ormonale con ormoni naturali bio-identici.Prima di pubblicarlo Barnes testò la temperatura corporea di oltre 2000 persone, sia orale, che rettale, che ascellare, e concluse che quell’ascellare era la più affidabile per questo scopo in quanto era meno influenzata da eventuali processi infiammatori delle alte vie respiratorie o in caso sinusiti croniche.

Il test dovrebbe essere effettuato dopo una notte di sonno regolare senza cibo, agitazione o esercizio fisico per 12 ore. Inoltre il paziente non deve essere eccessivamente coperto a letto perché il calore delle coperte potrebbe falsare il risultato.Il termometro da usare, preferibilmente quello classico a mercurio o almeno quello in vetro a galinstan (liquido usato nei termometri) o ad alcol, dovrebbe essere scaricato la sera e appoggiato sul comodino (al mattino non va fatto nessun movimento brusco prima della misurazione, quindi nemmeno scaricare il termometro). I termometri elettronici sarebbero meno indicati per questo tipo di test.

Al risveglio, prima di fare qualsiasi cosa, senza alzarsi o muoversi troppo si prende il termometro dal comodino e lo si posiziona nel cavo ascellare. Dopo almeno cinque minuti si legge la temperatura e la si annota su un foglio. Il test va ripetuto per almeno 3 giorni consecutivi.

Gli uomini, i bambini e le donne in menopausa possono eseguire il test in qualsiasi giorno, mentre le donne in età fertile (poiché la loro temperatura varia durante il ciclo mestruale mensile) dovrebbero eseguire il test il secondo, il terzo e il quarto giorno dopo l’inizio delle mestruazioni.

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I valori normali della temperatura così misurata dovrebbero essere fra i 36,5°C e i 36,8°C. Valori inferiori sono suggestivi di un ipotiroidismo, e più questi valori sono bassi più questa possibilità si rafforza.

Non è raro vedere persone con temperature basali addirittura di 35,5°C – 35,8°C, cioè ben un grado centigrado in meno del normale.Naturalmente se una persona sta perfettamente bene e non presenta sintomi suggestivi di ipotiroidismo pur avendo una temperatura basale bassa non verrà trattato per aumentargli la temperatura corporea. Questa non è di per sé una patologia ma diventa un indicatore prezioso quando è associata a sintomi che rientrano nel ventaglio di quelli provocati dall’ipotiroidismo, naturalmente anche, e soprattutto, in assenza di una conferma da parte del laboratorio.

Barnes non ha mai ritenuto il suo test infallibile per l’ipotiroidismo ma per lui era uno strumento assai prezioso per la ricerca di una corretta diagnosi di questa patologia.

Figura riepilogativa

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TIROIDE SECCA

Il TRATTAMENTO di scelta nell’ipotiroidismo è quello che prevede la prescrizione di T4 [(levo-tiroxina che è l'isomero levogiro della tiroxina (T4), aminoacido contenente iodio incorporato in una glicoproteina (tireoglobulina)] che sostituisce l'ormone carente in corso di ipotiroidismo, rappresentando così una terapia sostituiva diretta. Assunta per via orale, grazie alla particolare struttura della molecola, viene assorbita al livello gastro-intestinale per circa il 42 – 74 % della totale dose assunta, e, legata alle proteine plasmatiche quali tireoglobulina, transtiretina e albumina in minima parte, viene distribuita a vari tessuti.In realtà utilizzando esclusivamente T4 la conversione nella T3 non è sempre efficace in tutti i pazienti e, nello stesso paziente, soddisfacente nelle diverse fasi della terapia. Aumentare il dosaggio di T4 non è la soluzione migliore in tutti i casi: può aumentare la conversione in T3 reverse dal T4, con una ulteriore riduzione del T3 e un peggioramento dei sintomi del paziente.

In caso di ipotiroidismo poi, va fatta distinzione tra l'ipotiroidismo subclinico e l'ipotiroidismo clinico. La grande maggioranza degli ipotiroidismi riscontrati è rappresentata da forme sub-cliniche, cioè pauci-sintomatiche e caratterizzate biochimicamente dalla sola elevazione del TSH. Solo una minoranza degli ipotiroidismi riscontrati risulta invece clinicamente significativa, caratterizzata dalla elevazione del TSH e dalla riduzione di FT3 e FT4.

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Per quanto riguarda il trattamento dell'ipotiroidismo sub-clinico purtroppo, ancora oggi le nostre conoscenze in questo ambito sono confuse e non conclusive. Sia le forme più significative di ipotiroidismo sub-clinico (TSH > di 10 µU/ml) che quelle meno severe (TSH tra 4,5 e 10 µU/ml), appaiono spesso pauci- o del tutto asintomatiche. Allo stato attuale, è piuttosto debole l'evidenza di una associazione di queste condizioni con eventi avversi cardio-vascolari, con un'elevazione del colesterolo totale e di quello LDL e con disfunzioni cardiache e risultano inconsistenti i dati e le misurazioni dei possibili benefici, apportati su questi parametri, dall'inizio di una terapia sostitutiva. Uno studio, il Rotterdam Study, è però in controtendenza e supporta la forte associazione tra ipotiroidismo sub-clinico e rischio cardio-vascolare, identificando la condizione di ipotiroidismo sub-clinico come un fattore di rischio cardio-vascolare indipendente, al pari dell'ipercolesterolemia, dell'ipertensione arteriosa, del fumo di sigaretta e del diabete mellito, nelle donne con meno di 60 anni. Certa è infine l'associazione tra ipotiroidismo sub-clinico e rischio di progressione verso un ipotiroidismo franco, soprattutto in presenza di una tireopatia autoimmune.In conclusione l'ipotiroidismo sub-clinico è una condizione morbosa in cui manca una prova di Medicina Basata sull'Evidenza (MBE) relativa al beneficio della terapia sostitutiva. Tuttavia, non vi è neanche una prova di MBE sull'assenza di un suo beneficio. Ci troviamo dunque di fronte ad una situazione clinica frequente, ma non ben definita, in cui è difficile applicare una strategia aderente ai criteri di MBE. Considerando comunque i bassi rischi della terapia sostitutiva, qualora prescritta da endocrinologi esperti in pazienti complicati, e il suo sicuro beneficio nel ridurre la possibilità di una progressione della malattia verso l'ipotiroidismo sintomatico, l'opinione degli esperti è al momento attuale la seguente: 1.Pazienti con TSH > 10 mcUI/ml = Consenso unanime al trattamento2.Pazienti con TSH tra 4,5 e 10 mcUI/ml = Forma lieve di ipotiroidismo che secondo la maggioranza dovrebbe essere trattata.

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In caso di ipertiroidismo, che è quella condizione in cui la tiroide libera grandi quantità di ormoni tiroidei, non perché danneggiata, ma perché funziona più del dovuto, la terapia prevede l’impiego di farmaci anti-tiroidei, conosciuti come tirostatici, in quanto inibiscono la produzione ormonale della tiroide: metimazolo (Tapazole) o propiltiouracile (PTU) utilizzati per bloccare la capacità della ghiandola tiroide di produrre nuovi ormoni tiroidei. La cause dell’ ipertiroidismo sono molteplici.La causa più comune è il morbo di Basedow, una patologia autoimmune che stimola tutta la tiroide a funzionare più del dovuto; in questo caso la tiroide si presenta spesso di dimensioni aumentate ma senza noduli e spesso si accompagna a disturbi oculari (bruciore, fotofobia, esoftalmo) che danno il quadro di oftalmopatia basedowiana. L’ipertiroidismo, tuttavia, può riscontrarsi anche nel gozzo multinodulare tossico; in questo caso, uno o più noduli presenti da anni nella tiroide comincia a funzionare più del dovuto producendo ormoni tiroidei in eccesso. Nel caso del morbo di Plummer, invece, nella tiroide è presente un solo nodulo (e non tanti come nel gozzo) che, producendo grosse quantità di ormoni tiroidei, causa il quadro di ipertiroidismo. Meno frequente, ma non rarissimo, è l’ipertiroidismo nell’ambito di tiroiditi autoimmuni (Hashitossicosi) o dovuto ad un eccesso di iodio. Esistono, infine, cause molto più rare di ipertiroidismo come l’ adenoma ipofisario TSH secernente ed i coriocarcinomi. Queste condizioni, assieme a tutte le cause di tireotossicosi (tiroiditi, assunzione di farmaci o sostanze contenenti ormoni tiroidei) sono accomunate dalle stesse manifestazioni cliniche.

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Il trattamento dell’ipertiroidismo varia secondo la causa che lo ha indotto e può essere sostanzialmente farmacologico, radiometabolico o chirurgico. Gli obiettivi di questi approcci terapeutici sono due: controllare i sintomi e, quando possibile, trattare le cause sottostanti.

Nella maggior parte dei casi, la terapia di prima scelta è rappresentata da farmaci tireostatici, come il metimazolo, che riducono la sintesi degli ormoni tiroidei. Un importante effetto collaterale di questi farmaci che bloccano l’azione degli ormoni tiroidei è l’indebolimento del sistema immunitario, che può portare ad una maggiore suscettibilità alle infezioni.

In altri casi, si somministra iodio radioattivo o si ricorre ad un intervento chirurgico. La terapia con radioiodio consiste nella distruzione delle cellule tiroidee iperattive tramite l’esposizione locale allo iodio radioattivo. Il farmaco viene somministrato per bocca e si concentra selettivamente nella ghiandola tiroide, distruggendola per effetto delle radiazioni.

Nel caso dell’intervento chirurgico, invece, il medico rimuove la tiroide parzialmente o totalmente, in base a quanto è necessario per controllare l’ipertiroidismo. Purtroppo, sia in caso di chirurgia che in caso di trattamento con radioiodio vi è un forte rischio di ipotiroidismo. In pratica, la tiroide - essendo stata in parte asportata o

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distrutta dalle radiazioni - è incapace di secernere quantità adeguate di ormoni tiroidei. Si instaura così la condizione opposta a quella di origine, cioè l'ipotiroidismo. Di conseguenza, il paziente dovrà ricorrere ad una terapia sostitutiva assumendo per bocca analoghi sintetici degli ormoni tiroidei.

DIAGNOSI IPERTIROIDISMO

La diagnosi di ipertiroidismo si effettua dosando, con un semplice prelievo di sangue, gli ormoni tiroidei liberi (FT3 e FT4) che risultano molto elevati ed il TSH che risulta solitamente basso. Per individuare quale tipo di ipertiroidismo ci troviamo di fronte, inoltre, può essere utile dosare gli autoanticorpi (anticorpi anti TPO, anticorpi anti tireoglobulina o anti TG e anti TSH recettore) che possono essere più o meno alterati. Per un completamento diagnostico può essere necessario eseguire anche un’ecografia della tiroide e la scintigrafia tiroidea.Una volta individuata la causa dell’ipertiroidismo si instaura la terapia. In tutti i casi di ipertiroidismo possono essere usati farmaci sintomatici che ne riducano i sintomi (beta-bloccanti); ma a seconda del tipo di ipertiroidismo si instaurerà la terapia più idonea.La terapia può essere di tipo farmacologico (che prevede l’uso di farmaci tireostatici, tionamidi, che riducono l’attività della tiroide e di cui si è detto prima), di tipo radiometabolico (che prevede l’uso di Iodio radioattivo) o, in alcuni casi, di tipo chirurgico con l’asportazione di parte o di tutta la tiroide.Il metimazolo presenta più di un meccanismo d'azione conosciuto. In primo luogo induce il blocco della sintesi degli ormoni tiroidei inibendo l'ossidazione dello ioduro a iodio organico. Viene così inibita l'organicazione dello iodio ed a livello dei residui tirosinici della tireoglobulina. Le tionamidi, in pratica, riducono la sintesi di questi ormoni impedendo la trasformazione della forma di iodio in circolo nell'organismo (lo ioduro) in quella che può essere utilizzata per la loro produzione (lo iodio libero).

In secondo luogo, determina l'inibizione della produzione degli anticorpi antirecettore del TSH. Il metimazolo infatti si concentra nella tiroide dove inibisce l'attività dei linfociti tiroidei , fonte principale della sintesi anticorpale diretta contro i recettori degli ormoni tiroidei.

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L’utilizzo invece della TIROIDE SECCA, che contiene tutti gli ormoni tiroidei, potrebbe essere il primo passo per gestire i sintomi dell’ ipotiroidismo, sui quali la terapia con T4 potrebbe non agire completamente ma addirittura talvolta peggiora.La tiroide secca è prodotta con ghiandola tiroide di maiale essiccata e polverizzata e poi formulata in compresse. Essendo fatta con una ghiandola intera contiene tutti e cinque gli ormoni tiroidei (T1, T2, T3, T4 e calcitonina) più altri fattori minori non ormonali contenuti naturalmente nella ghiandola stessa, mentre la tiroxina è solo T4, cioè solo uno dei cinque ormoni prodotti dalla tiroide e per di più è un ormone inattivo che a sua volta deve essere trasformato (dal nostro organismo) in T3 per manifestare un effetto metabolico. E’ quindi abbastanza intuitivo capire il perché la tiroide secca spesso compensi meglio della sola tiroxina la carenza di ormoni tiroidei tipica dell’ipotiroidismo. La tiroide secca era regolarmente in commercio in Italia fino alla fine del 2011, ma ora non lo è più, e non è più in vendita nemmeno negli altri paesi europei. Al momento quindi è reperibile solo tramite alcune farmacie estere che la importano dagli Stati Uniti che sono rimasti quasi l’unico paese al mondo a produrla.

Un altro importante aspetto riguarda la gestione globale del paziente. E’ necessario che il curante non sia semplicemente un prescrittore o un modulatore del dosaggio di un farmaco ma che sia in grado di gestire il paziente nella sua globalità.

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• Sarà allora importante tenere sotto controllo tutte le interazioni ormonali e non unicamente gli ormoni tiroidei, viste le numerose e note interazioni ormonali.

• Sarà importante fare una diagnosi e un monitoraggio attento attraverso l’interpretazione corretta degli esami di laboratorio includendo più parametri possibile.

• Bisognerà attribuire la giusta importanza a nutrienti fondamentali per la funzionalità della tiroide (Selenio, Iodio, Zinco, Ferro).

• Bisognerà prevedere un intervento sullo stile di vita del paziente partendo dall’alimentazione e toccando anche attività fisica, gestione dello stress, sonno, fumo di sigaretta ed eventuali integrazioni fitoterapiche.

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RICAPITOLANDO

La tiroide è una ghiandola endocrina a forma di farfalla localizzata nella parte anteriore del collo. Questa ghiandola produce quattro omoni che, a seconda del numero di molecole di iodio in essa contenute, sono denominati T1, T2, T3, e T4. Gli ormoni tiroidei circolano nel sangue quasi completamente legati a proteine come composti inattivi. Solo una piccola frazione è disponibile per i tessuti ed è presente in forma libera sotto forma di FT3 ed FT4. L’ ormone tiroideo più rappresentato nel nostro corpo è il T4 (circa l’ 80%) veicolato dalla globulina plasmatica TBG per un 75% sottoposta, questa globulina, a notevoli variazioni dovute sia a cause fisio-patologiche sia iatrogene: il T4 è una forma inattiva da cui viene prodotto (prevalentemente nel fegato) il T3, la forma attiva dell’ormone (circa il 20 %), grazie all’azione di un enzima (chiamato 5-deiodinasi). Solo il T3 riesce a penetrare nelle cellule dei tessuti dove espleta le sue funzioni fisiologiche, mentre il T4 è la forma circolante, una sorta di pro-ormone.Sono numerosi i fattori in grado di influire positivamente o negativamente su questa conversione e fra i più significativi vi sono quelli ormonali.Il DHEA, il Cheto-DHEA (3-acetyl-7-oxo-deidroepiandrosterone che è un metabolita del DHEA), la melatonina (ormone prodotto e secreto dall'epifisi: si trova in tutti gli organismi viventi, dai protozoi all'uomo, ed entra in gioco nei meccanismi biologici legati all'alternarsi del giorno e della notte e al succedersi delle stagioni; cura alcune forme di insonnia e attenua i disturbi del jet lag), il testosterone (un ormone steroideo del gruppo androgeno prodotto principalmente dalle cellule di Leydig situate nei testicoli e, in minima parte, dalle ovaie e dalla corteccia surrenale), il GH (La somatotropina, nota anche come ormone somatotropo, ormone della crescita, STH, oppure SH o GH, è un ormone peptidico secreto dall'adenoipofisi composto da 191 amminoacidine), favoriscono la conversione; l’estradiolo e il progesterone, la inibiscono. Il cortisolo , in dosi fisiologiche ha un’azione modulante, mentre quando è elevato ( es. stress cronico, farmaci ) esercita una azione inibitoria . L’ FT3 influenza l’attività di particolari recettori nucleari (della stessa famiglia dei PPRAs – vedere capitolo Immunità delle Pillole) regolando l’espressione di geni coinvolti in numerose funzioni che coinvolgono il metabolismo, la funzione mitocondriale, l’ energia, il cuore, il sistema nervoso, il tessuto adiposo, l’ intestino, la pelle, i capelli, il sistema immunitario, etc.: in altri termini è in grado di influenzare tutto l’ organismo. L’FT3 gioca un ruolo importante nel mantenere lo stato eutiroideo. Il suo dosaggio è raccomadato in particolare nei casi di sospetto ipertiroidismo, di tireotossicosi da T3, nel corso di terapia soppressiva con L-tiroxina.La ghiandola produce anche in piccole quantità altri due ormoni: T1 e T2. Il significato preciso del T1 è sconosciuto. Il T2 agisce nel fegato e nel tessuto adiposo bruno, dove esercita un’azione sulla termogenesi (azione brucia-grassi).Ma il lavoro del grande motore metabolico del nostro organismo non si ferma qui. La tiroide produce infatti anche un altro importante ormone: il T3 reverse (rT3). È questa una forma inattiva dell’ormone che deriva dal T4 grazie all’azione di un enzima appartenente sempre alla famiglia delle deiodinasi. Il rT3 protegge

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fisiologicamente l’organismo da una eccessiva produzione di T3, che sarebbe dannosa. È una sorta di valvola di sfogo che viene attivata in situazioni fisiologiche e patologiche. Pertanto sarebbe importante dosare nel sangue il suo livello perché sono frequenti le condizioni in cui viene attivata questa via (es. stress cronico, farmaci, etc.), che determina la conversione del T4 in T3 reverse anziché quella del T4 in T3. Questa è anche una delle ragioni per cui la terapia con T4 non è sempre efficace e per la quale aumentando il dosaggio di T4 non si fa altro che incrementare la conversione in rT3 anziché in T3 (che quindi si riduce), con ripercussioni cliniche rilevanti e la persistenza dei sintomi dell’ ipotiroidismo. L’accumulo di rT3 (blocco dei recettori del T3 e della conversione del T4 in T3) riduce l’efficienza dell’attività enzimatica, rallenta il dispendio ed il fabbisogno energetico, favorisce l’azione e la produzione dei radicali liberi e delle citochine pro-infiammatorie. L’ invecchiamento è un’altra condizione nella quale tende a ridursi sempre più la conversione dell’ormone della forma attiva e ciò spiega in parte perché il metabolismo tende a rallentare con l’età . La tiroide dialoga con tutto il nostro corpo attraverso l’asse ipotalamo-ipofisi con il classico meccanismo di feed back, in grado di mantenere costanti livelli ormonali.

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I valori ematici di TSH (prodotto dall’ipofisi per stimolare la produzione di ormone tiroideo) sono un indice dell’attività della tiroide. Valori bassi sono un’espressione di

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ipotiroidismo, valori alti di ipertiroidismo, valori normali di un eutiroidismo. E’ comunque controverso il fatto che il TSH possa essere l’ unico parametro da considerare come indice dell’attività tiroidea. Considerato comunque che l’FT4 provoca inibizione al rilascio del TSH da parte dell’ipofisi mediante feed-back negativo (alto uno basso l’altro e viceversa), si può ritenere il titolo del TSH l’indice più fedele di funzione tiroidea (in gravidanza il limite massimo è fissato a 2,0 mUI/l), poiché, presupponendo che l’asse Ipotalamo-Ipofisi-Tiroide sia normale, esso rispecchia l’azione biologica integrata di tutti gli ormoni tiroidei a livello degli organi bersaglio.Certo è, che non è sufficiente considerare come assolutamente “normale” un TSH all’interno dei range di riferimento del laboratorio (molto ampi) ma, in presenza di un fondato sospetto clinico, occorre svolgerea ulteriori approfondimenti. Tornando alla TBG essa subisce:

- un aumento fisiologico in gravidanza e nello stato neonatale, patologico nella cirrosi biliare primitiva e nelle epatiti acute croniche e congenite , iatrogeno da contraccettivi orali, estrogeni, tamoxifene e clofibrato;

- una diminuzione patologica nella grave insufficienza epatica, nella sindrome nefrosica e congenita, iatrogena da androgeni, glucocorticoidi e steroidi anabolizzanti. Inoltre vi sono farmaci (eparina, furosemide, salicilati, antinfiammatori non steroidei, anticoagulanti orali, barbiturici) che inibiscono il legame con le proteine di trasporto. Nel caso di monitoraggio di pazienti nel tempo, per esempio nel controllo di terapia sostitutiva, la variazione del valore del TSH assume un significato clinico quando la differenza tra due determinazioni analitiche successive è uguale o superiore a 0,75 mcUI/ml (valore proposto dalle linee guida NACB - National Academy of Clinical Biochemistry).

Sicuramente la tiroide secca (che, come visto, altro non è che ghiandola tiroidea di maiale essiccata e confezionata sotto forma di compresse) ha dimostrato in quasi un secolo di uso di essere in grado di compensare perfettamente una tiroide ipofunzionante, ed ha sempre dato ottimi risultati fino a quando non è stata sostituita, negli anni ’70 del secolo scorso, dalla tiroxina (T4) sintetica che l’industria farmaceutica ha ritenuto (senza che fossero fatti seri studi al riguardo) superiore alla tiroide secca e sufficiente per trattare l’ipotiroidismo.

La tiroide secca, proprio perché è ghiandola intera, contiene non solo T4 (che in realtà è solo un precursore), ma anche T3 (che è la forma attiva dell’ormone stesso), oltre ad altri fattori meno conosciuti ma probabilmente importanti per un buon equilibrio tiroideo. Questo insieme di sostanze è in grado di compensare in maniera più armonica e soprattutto più efficace della sola tiroxina una eventuale carenza di ormoni tiroidei.

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La tiroxina è stata proposta basandosi sul presupposto che essa, che è solo T4, verrà poi regolarmente convertita in T3 a seconda dei bisogni dell’organismo, ma questo purtroppo molte volte non avviene, per una serie di motivi che già abbiamo visto precedentemente. In tutti questi casi la tiroxina non ci consentirà di correggere in maniera ottimale una carenza di ormoni tiroidei anche se spesso succede.

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DEGLI ANTICORPI ANTITIROIDEI

Nella diagnosi di alcune patologie autoimmuni possono essere dosati alcuni anticorpi prodotti contro determinati componenti della cellula tiroidea o dei suoi prodotti, quali:Anticorpi antiPerossidasi tiroideaAnticorpi antiTireoglobulinaAnticorpi antiRecettore del TSH.Qui farò solo un cenno venendo affrontato l’argomento in apposito capitolo delle Pillole.

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La Tireoglobulina come già visto è sintetizzata dalle cellule dei follicoli tiroidei ed è contenute nella colloide. E’ la proteina precursore per la sintesi degli ormoni della tiroide. Per la sua localizzazione isolata rispetto al sistema immune ha caratteristiche spiccate di autoantigene e l’azione di questi anticorpi sulla tiroide può portare alla distruzione funzionale della ghiandola.Gli anticorpi anti- Tireoglobulina (anti-TG) sono presenti oltre che nella Tiroidite di Hashimoto anche in altre malattie della tiroide (tiroide cronica, ipotiroidismo, morbo di Graves-Basedow) ed altre patologie autoimmuni come ad esempio l’anemia perniciosa (che è un tipo di anemia, comune ad altri tipi di anemia, ma progressiva e causata dalla carenza di Vitamina B 12 o Cianocobalamina essenziale per la formazione dei Globuli Rossi).

Circa gli autoanticorpi anti Perossidasi (anti TPO) occorre annotare che la Perossidasi tiroidea [che è una glicoproteina localizzata nel citoplasma della cellule follicolari della tiroide ed è la principale componente della cosiddetta frazione microsomiale con caratteristica di autoantigene (la frazione microsomiale è parte del reticolo endoplasmatico cellulare che contiene i fattori che di norma aderiscono alle membrane di tale reticolo: fosfolipidi, acido ribonucleico, enzimi), Enzima che catalizza la ionazione della tirosina in globulina durante la biosintesi del T3 e del T4, è stata individuata quale prima componente antigenica dei microsomi, sicchè si possono generare anticorpi anti perossidasi (anti TPO) che hanno migliore sensibilità e specificità della ricerca degli anticorpi anti-microsomi [storicamente, si è fatto riferimento a questi anticorpi come ad anticorpi antimicrosomiali (AMA) poiché si legano alla parte microsomiale delle cellule tiroidee]. Pertanto la ricerca di questi anticorpi anti TPO associato solitamente alla ricerca degli anticorpi anti-TG, è utile nella valutazione degli ipertiroidismi e delle tiroiditi autoimmuni (Tiroidite di Hashimoto). Tuttavia titoli di anticorpi aumentati si osservano anche in altre malattie autoimmuni quali LE, Artrite reumatoide, Anemia perniciosa, Carcinomi della Tiroide. Circa il 10% delle persone normali può avere anticorpi anti-TPO a basso titolo senza alcun segno di malattia e tale percentuale risulta più alta nelle donne e con l’aumentare dell’età. La positività degli anti-TPO durante il primo trimestre di gravidanza indica un rischio di sviluppo di tiroidite post-partum. Esistono ipotesi segnalate anche dalle linee guida della NACB per cui alti

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livelli di anti-TPO potrebbero essere associati a rischio di aborto ed ad insuccesso di procedure di fertilizzazione in vitro. Occorre tenere presente che esiste una piccola quota, circa 5% di pazienti, con tiroidite autoimmune che hanno una positività solo per gli anti-TG e tale fenomeno sarebbe più evidente nelle zone in cui persiste una lieve carenza iodica. Pertanto è buona pratica eseguire in prima battuta il solo dosaggio degli anti-TPO la cui positività non necessita ulteriori approfondimenti con il dosaggio degli anti-TG. Viceversa in caso di anti-TPO negativi il dosaggio degli anti-TG servirà come test di conferma al sospetto clinico di tiroidite autoimmune. Acquista notevole importanza il dosaggio degli anti-TG nel follow up di pazienti affetti da carcinoma tiroideo differenziato, poiché gli anti-TG possono interferire con il dosaggio della Tireoglobulina , che rappresenta il marcatore tumorale chiave nel periodo post-chirurgico di tali pazienti. Un aumento della tireoglobulina indica una ripresa di malattia e quindi anche una lieve positività di anti-TG può interferire col dosaggio della Tireoglobulina (falsi positivi/falsi negativi), inducendo ad errate interpretazioni. In questi casi il dosaggio seriale degli anti-TG costituisce un valido sostituto come marcatore alla Tireoglobulina stessa. Infatti in pazienti anti-TG positivi:- una tiroidectomia totale ne indurrà una progressiva scomparsa, - un eventuale successivo innalzamento degli stessi indicherà una recidiva di malattia.Circa gli anticorpi anti-recettore-TSH (TR-ab) si distinguono in:TR-ab inibitori e stimolatori.TR-ab stimolatori sono implicati nella patogenesi dell’ipertiroidismo nella malattia di Basedow (> 98%). Nel 5% dei soggetti con tiroidite autoimmune sono presenti anticorpi bloccanti. A completamento di un ciclo terapeutico con tireostatici un titolo particolarmente alto di TR-ab indica un’alta probabilità di recidiva, viceversa l’assenza degli stessi nel siero non garantisce la remissione della malattia. Le linee guida consigliano il dosaggio dei TR-ab in gravidanza in donne con patologia autoimmune tiroidea, in relazione al rischio di disfunzioni tiroidee transitorie nel neonato, da passaggio transplacentare di anticorpi materni. In relazione al rischio di ipertiroidismo neonatale è di particolare significato clinico predittivo la positività di TR-ab nel terzo trimestre di gravidanza.Circa la Tireoglobulina il suo livello ematico aumenta normalmente dopo la palpazione della tiroide, nell’ipertiroidismo, nell’ipotiroidismo, nelle infiammazioni ed infezioni tiroidee, nelle emorragie intraghiandolari. Di conseguenza la Tireoglobulina serica, quando la tiroiide è integra ed anche dopo tiroidectomia subtotale, non può essere un marker tumorale (anche se il suo livello serico è altissimo). Ha un valore grandissimo dopo tiroidectomia totale per carcinoma differenziato della tiroide e successiva distruzione dei residui ghiandolari con Iodio 131. Dopo i trattamenti sopra descritti un incremento della Tireoglobulina indica sempre persistenza o recidiva tumorale. Quindi la Tireoglobulina diviene un marker tumorale con un grandissimo valore nella valutazione del decorso di un paziente operato, solo quando la tiroide è stata completamente asportata.Circa la Calcitonina essa è un peptide di 32 aminoacidi che viene prodotta dalle

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cellule C parafollicolari neuroendocrine della tiroide ed è un ormone ipocalcemizzante ed ipofosforizzante che partecipa all’omeostasi del calcio. La determinazione dei livelli sierici è di fondamentale importanza nella diagnosi e nel monitoraggio del carcinoma midollare della tiroide. E’ tuttavia possibile riscontrare un aumento dei livelli di calcitonina anche in altre patologie tumorali come i carcinomi polmonari, il carcinoma della mammella e tumori insulari ma anche in situazioni non tumorali come : pancreatiti, tiroiditi, insufficienza renale, ipergastrinemia (sindrome di Zollinger-Ellison) ed anemia perniciosa.Circa la carenza Iodica essa può essere agevolmente valutata in base alla misura della escrezione urinaria dello ioduro, che rappresenta un indice attendibile della quantità di iodio introdotta nell’organismo con gli alimenti. Il fabbisogno minimo di iodio per una normale funzione tiroidea è valutato intorno ai 100 – 150 mcg/die, la quantità ottimale è compresa fra 150 e 300 mcg/die, tuttavia in condizioni particolari (gravidanza, allattamento o pubertà) queste quantità sono superiori. La ioduria è il migliore indice di laboratorio della concentrazione plasmatica dello iodio. La scarsità di iodio condiziona negativamente la sintesi degli ormoni tiroidei, da cui deriva un incremento dell’attività ipotalamo-ipofisaria con aumentata secrezione di TSH , responsabile della comparsa di gozzo. Il valore della ioduria costituisce pertanto un utile indice della gravità dell’endemia gozzigena; la frequenza del gozzo e delle altre manifestazioni della carenza iodica quali l’ipotiroidismo ed il cretinismo endemico è tanto maggiore quanto più bassa è l’escrezione urinaria dello iodio. In base all’escrezione urinaria giornaliera (secondo OMS):EUTIROIDISMO 50 – 99 mcg/lIPOTIROIDISMO SUBCLINICO moderato 25 – 49 mcg/lIPOTIROIDISMO severo < 20 mcg/l

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PARATIROIDI

Si tratta di ghiandole endocrine composte da cellule (chiamate cellule paratiroidee) che producono un ormone detto paratormone (PTH). Quest’ultimo interviene nella regolazione del metabolismo del calcio, del fosforo e delle ossa.Il linea generale il PTH:

- fa aumentare i livelli di calcio nel sangue - fa diminuire i livelli di fosfato- favorisce l’attività della vitamina D- regola il deposito di calcio nelle ossa.

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Presa visione delle immagini precedenti in cui si fa cenno di PTH, Calcitonina e Vitamina D conviene ora analizzare il metabolismo del Calcio e del Fosforo in quanto esso viene, come visto sopra, regolato dalla vitamina D, dalla calcitonina, dal paratormone e dalla funzione renale. Si tratta di un sistema molto complesso che si autocontrolla al fine di mantenere i livelli ematici di calcio e fosforo i più stabili possibile.

Paratormone ( PTH )

Esso ha la funzione di elevare i valori del calcio e ridurre quelli del fosforo. Per poter far ciò agisce a vari livelli:

Mobilizza il calcio dal tessuto osseo

Aumenta il riassorbimento renale di calcio e diminuisce quelli del fosforo

Aumenta, tramite la vitamina D, l’assorbimento intestinale di calcio

Converte la vitamina D nella sua forma attiva 1,25 diidrossivitamina D.

Per molti dei suo effetti il PTH utilizza l’azione della vitamina D che a sua volta induce un feed-back negativo con le paratiroidi limitando il rilascio di PTH, inoltre la secrezione di PTH è determinata dal calcio stesso, bassi livelli di calcio stimolano mentre alti livelli di calcio inibiscono il rilascio di PTH.

Il PTH, composto da 84 aminoacidi connessi tra di loro in una catena che ha un estremo detto N-terminale e l’opposto C-terminale, è una molecola con un tempo di eliminazione molto rapido in quanto si suddivide in più subunità dotate anch’esse di attività biologica. Mentre la sua attività biologica è legata alla porzione N-terminale (primi 34 aminoacidi ) ci sono frammenti come il 35 – 84, il 44 – 84 ed il 49 – 84 che hanno ridotti o differenti effetti biologici. Per altro la porzione N-terminale è rapidamente degradata mentre la C-terminale rimane in circolo più a lungo soprattutto in caso di patologie renali. Tutto ciò comporta un ovvio limite nella diagnostica di laboratorio della molecola.

Tra i quadri patologici riferiti al PTH troveremo sia la sua iperproduzione che la sua carenza. L’iperparatiroidismo è classificato in:- primario, - secondario- terziario.

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L’iperparatiroidismo primario è dovuto ad una iperproduzione di PTH da parte delle paratiroidi che non risente più del feed-back negativo da parte del calcio e della vitamina D. La causa è una iperplasia o un adenoma producente PTH per cui avremo decalcificazione ossea, calcoli renali, ipofosforemia e depositi di calcio in vari organi; ovviamente a questo si aggiungerà la sintomatologia connessa con l’ipercalcemia. L’iperparatiroidismo secondario è conseguente ad una patologia renale grave in cui viene alterato perifericamente il metabolismo del calcio con perdita renale dell’elettrolita, si avrà pertanto una iperproduzione di PTH tesa a compensare questa condizione; meno frequentemente ciò avviene in quadri di alterato assorbimento dl calcio per malassorbimento o carenza di vitamina D. il quadro di laboratorio evidenzierà alti livelli di PTH con valori di calcio normali o bassi. L’iperparatiroidismo terziario è un quadro di iperparatiroidismo secondario che, a causa della stimolazione cronica delle paratiroidi, determina una iperplasia delle stesse con svincolo della produzione di PTH nei confronti dei livelli di calcio.

La condizione opposta è ovviamente detta ipoparatiroidismo che determina bassi livelli di calcio con aumento della calciuria, diminuzione della fosfaturia e quindi aumento della fosforemia; parte di queste alterazioni sono anche conseguenti alla carenza di vitamina D conseguente al deficit di PTH. La causa sicuramente più comune è l’asportazione chirurgica delle paratiroidi come complicanza di intervento di tiroidectomia. Più raramente si evidenzia ipoparatiroidismo in soggetti affetti da emocromatosi. E’ anche descritto un quadro clinico di ipoparatiroidismo su base familiare a trasmissione sia legata al cromosoma X che autosomica recessiva o dominante incompleta. La sintomatologia è connessa con il quadro di ipocalcemia.

PTH Calcio Fosforo

Iperparatiroidismo primario Alto Alto Basso Iperparatiroidismo secondario Alto Basso o normale Basso Ipoparatiroidismo Basso Basso Alto

CALCITONINA

Nella regolazione dei livelli di calcio e fosforo gioca un ruolo di primo piano un altro ormone detto Calcitonina (CT); si tratta di un polipeptide, composto da 32 aminoacidi, prodotto da cellule della tiroide chiamate cellule parafollicolari o cellule C. L’azione della calcitonina è finalizzata:- a ridurre i livelli ematici di calcio pertanto funziona da contrappeso al PTH,

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- agisce a livello osseo aumentando la deposizione di calcio da parte degli osteoblasti e bloccando il riassorbimento causato dagli osteoclasti.E’ presente comunque anche un’azione renale con aumento dell’eliminazione del calcio. Oltre che nel campo della regolazione del calcio la calcitonina svolge un ruolo fondamentale nella diagnosi del carcinoma midollare della tiroide ed è inoltre utilizzato sia nel follow-up delle neoplasie endocrine multiple (che includono il carcinoma midollare della tiroide, il feocromocitoma, i neurinomi e la ganglioneuromatosi intestinale ) sia nello screening dei familiari di pazienti affetti da carcinoma midollare della tiroide; è infatti da ricordare che il carcinoma midollare della tiroide presenta incidenza familiare. E' sicuramente tra tutti i marcatori tumorali uno dei più specifici e sensibili. La Calcitonina può aumentare in alcuni carcinomi polmonari, mammari e apudomi (Apudoma è un tumore che origina dalle cellule APUD, derivanti embriologicamente dalla cresta neurale, che costituiscono il cosiddetto "sistema neuroendocrino diffuso"). Al di fuori del quadro neoplastico si possono avere aumenti di CT in caso di pancreatiti, insufficienza renale, sindrome di Zollinger-Ellison e nell'anemia perniciosa.

OSTEOCALCINA

Un brevissimo cenno alla OSTEOCALCINA, utile per la diagnosi precoce dell’osteoporosi come marker biochimico, ma un suo aumento può essere presente anche in condizioni di ipertiroidismo. Si tratta comunque di una proteina presente nella matrice dell’osso prodotta dagli osteoblasti ossia dalle cellule ossee deputate alla formazione dell’osso sotto l’azione della vitamina D e con il concorso della vitamina K; una piccolissima parte dell’osteocalcina prodotta, passa nel circolo ematico e pertanto i suoi livelli sono collegati all’entità del turn over osseo soprattutto nelle condizioni di osteoporosi e nei quadri di iperparatiroidismo. L’aumento dei valori di osteocalcina può essere presente anche in condizioni di ipertiroidismo, metastasi ossee, morbo di Paget, osteomalacia indicando in ogni caso l’aumento del turn over osseo. E’ un indicatore molto precoce che può essere usato sia quando l’osteoporosi è ancora in fase iniziale sia per monitorare gli effetti della terapia.

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