Inflammaging: caratteristiche, complessità e ruolo nell’ invecchiamento accelerato

Omeostasi nutrizionale- infiammatoria

Nutrienti anti-infiammatori con focus su vitamina D, omega 3 e proteine: meccanismi ed evidenze

Intervento nutrizionale: risultati RCT in soggetti anziani fragili e prospettive future

Agenda

Stato pro-infiammatorio età correlato

Ferrucci et al. Blood 2005; 105 (6): 2294

Curr Pharmaceut Design 2014

Il ruolo della malnutrizione negli anziani con deficit funzionale

Infiammazione e Fragilità

Leng SX, et al. J Am Geriatr Soc 2007

Batt J et al. JAMA 2013

Pasto

Resistenz

a

anabolica

Situazione fisiologica

Soglia

anabolica

muscolare

Invecchiamento o stato catabolico (Chirurgia)

Perdita di tessuto muscolare

Stimoli anabolici

Tempo

From Boirie Y

Network omeostatico Inflammazione

Vit. D Omega3

Testost.

IGF-1 Leptin

Adipon.

Insulin

Ghrelin

sIL-6r IL-18

IL-6

gp130 CRP

TNF-a

IL-1β

IL-1ra

Interazione tra sistema immunitario ed endocrino metabolico

Sistema endocrino-nutrizionale

Maggio M, Ceda GP et al. Nutrients 2013 Oct 21;5(10):4184-205

IGF-1, un ormone centrale nell’equilibrio infiammatorio, nutrizionale ed ormonale

Calo dei livelli di IGF-1 con l’età

Maggio M, Ceda GP et al J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006 Feb;61(2):182-3

BLSAInCHIANTI

To

tal I

GF-1

(ng

/m

l)

20 40 60

AGE (years)

8080 100

01

00

20

03

00

40

05

00

Funzione fisica e livelli di IL6 e IGF1

Cappola AR et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003 May;88(5):2019-25.

Pasto

Situazione fisiologica Invecchiamento o stato catabolico

Stimoli anabolici

Stress ossidativo/infiammazione

Nutrienti con attività

Anti-infiammatoria

Ristabilire

la

sensibilità

anabolica

Migliorare la sensibilità del muscolo a stimoli anabolici?

Bartali B et al , et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci (2006) 61 (6): 594-599

Numero di deficit di Nutrienti e Frailty

Da Silva MS. et al Mol. Nutr. Food Res 2015-1-15

Nutrienti ed infiammazione

80 % 20 %

24-35% 2.3 %

70 %

34 g/L

70%

Determinanti di salute muscolare e ossea

Mod. da Maggio M, Ceda GP et al Curr Pharm Des 2009;15:4157-4164

Maggio D et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005 ; 60(11):1414-9

Cause di deficit di vitamina D

nell’anziano:

•Insufficiente esposizione alla luce

solare

• Insufficiente intake di vitamina D

•Malattie croniche

•Farmaci

•Obesità

•Disabilità

Men

Women

Status della Vitamina D in corso di invecchiamento

Concentrazione di

vitamina D negli studi

clinici

Hilger J, et al.

Br J Nutr. 2013 Aug 9:1-23.

Insufficiente Adeguato

Deficit di Vitamina D

• Alta frequenza di deficit/insufficienza vitamina D (25OHD<75nmol/L o 30ng/dl): da 30 a 90% deglianziani

• Ridotta produzione, ridotta esposizione al sole, problemimetabolici, utilizzo creme solari, ridotta assunzione con la dieta

• Bassi livelli di vitamina D sono associati a:

• Riduzione massa e forza muscolare

• Deficit delle deambulazione

• Deficit equilibrio

• Aumentato rischio di cadute

Visser et al., J Clin Endocrinol Metab. 2003; Rolland et al,. J Nutr Health Aging 2008; Bischoff-Ferrari, Best Pract Res Cl Rh. 2009;

Visvanathan and Chapman, Maturitas 2010; Ceglia, Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009; Wicherts et al., J Clin Endocrinol Metab 2007

Bischoff-Ferrari, 2006; Yetley, 2008

Vitamin D

INTESTINE

BONE

T and BLYMPHOCYTES PANCREATIC

CELLS

CANCER

MUSCLE

HEART

Calcium and Phosphorus Absorption

Immunomodulation (Prevention of

Autoimmune Diseases)Insulin Resistance

Mineralization

Mobilizes Calcium Stones

Prevention of Cardiovascular Disease by modulating Renin-Angiotensin System

Muscle Strength

Regulation of Cell Growth( Cancer Prevention)

Insulin Resistance

Lauretani F, Maggio M, Ceda et al. Vitamin D in older men: new roles for an old actor? Aging Male 2010;13: 215-32

Effect on both Bone and Muscle

Azioni extrascheletriche della Vitamina D

Da Silva MS. et al Mol. Nutr. Food Res 2015-1-15

Nutrienti ed infiammazione

80 % 20 %

24-35% 2.3 %

70 %

L’intake proteico ottimale nel soggetto anzianocon e senza patologia acuta

Bauer J et al JAMDA 2013 Aug;14(8):542-59

Ling-Mei Zhou et al. Nutrients. 2015; 7:1131-1143

Ling-Mei Zhou et al. Nutrients. 2015; 7:1131-1143

Ling-Mei Zhou et al. Nutrients. 2015; 7:1131-1143

Analisi per sottogruppi in base alla durata dello studio, supplementazionegiornaliera, ed ai livelli di CRP al baseline

STUDIO PROVIDECENTRI EUROPEI

Scopo dello Studio PROVIDE

Verificare gli effetti di vitamina D e di supplementi di proteine di

siero del latte arricchite di leucina sulla massa muscolare, forza

muscolare, e funzione fisica in soggetti sarcopenici anziani con

questi criteri di elegibilità

• Anziani: ≥ 65 anni

• Impairment fisico: SPPB score tra 4 – 9

• Basso skeletal muscle mass index: Classe sarcopenia I o II tramite BIA

• BMI 20 – 30 kg/m2

• Non-malnutriti (misurata attraverso MNA)

• Assenza di neoplasie nei precedenti 5 anni

• Assenza di insufficienza renale o epatica o infiammazione cronica

• Mini Mental State Examination (MMSE) score ≥ 25

DISEGNO DELLO STUDIO

Study Visits

Screening Baseline Week 7 Week 13

Active Product (2x per day)

n=184

Control Product (2x per day)

n=196

Screening

n=380

• Multicentre (18 sites in

BE, DE, IE, IT, SE, UK)

• Randomized controlled

trial

• Parallel groups

• Double blind

• 13 week duration

Bauer J,…..Maggio M, Ceda et al. JAMDA 2015 in press

Caratteristiche dell’intervento (active) e

del controllo (control)

Per serving * Unit Active Control

Energy kcal 150 150

Protein (from whey protein source)

Essential amino acids

Leucine

gg

g

2110

3

00

0

Carbohydrates g 9.4 31.4

Fat g 3 3

Vitamin D IU 800 0

Calcium mg 500 0

*40g dry powder / serving

150ml re-constituted

Bauer J,…..Maggio M, Ceda et al. JAMDA 2015 in press

OUTCOMES PRINCIPALI

Short Physical Performance

Battery (primary)─ Balance score (secondary)

─ Gait speed (secondary)

─ Chair stand time (secondary)

Hand grip strength

(primary)Appendicular muscle

mass (DXA,

secondary)

Misure di Sarcopenia:

Massa muscolare Forza Funzione

Bauer J,…..Maggio M, Ceda et al. JAMDA 2015 in press

CARATTERISTICHE DEI PARTECIPANTI

Active

n=184

Control

n=196

Age, mean (SD), years 77.3 (6.7) 78.1 (7.0)

Sex, female 120 (65.2) 129 (65.8)

Living Independently, n (%) 162 (88.0) 167 (85.2)

BMI, mean (SD), kg/m2 26.0 (2.5) 26.2 (2.8)

MNA n (%)

Malnutrition

Risk of Malnutrition

No Malnutrition

1 (0.5)

15 (8.2)

168 (91.3)

1 (0.5)

19 (9.7)

176 (89.8)

Serum calcidiol (vitamin D), median (IQR), nmol/L 48.0 (34.0 – 66.0) 49.0 (34.0 – 65.0)

Protein intake, mean (SD), g/kg BW/day 1.04 (0.56) 1.01 (0.29)

SPPB, mean (SD) 7.48 (1.91) 7.46 (1.96)

Gait speed, mean (SD) 0.78 (0.22) 0.75 (0.20)

Chair-stand time, median (IQR) 17.1 [15.2 - 21.2] 17.6 [14.6 - 20.6]

Balance score, median (IQR) 3.0 [2.0 – 4.0] 3.0 [2.0 – 4.0]

Handgrip-strength, males, median (IQR), kg 26.8 [22.0 – 30.8] 27.1 [22.0 – 32.1]

Handgrip-strength, females, median (IQR), kg 16.5 [13.5 –21.5] 16.8 [14.2 – 20.5]

A p p e n d i c u l a r m u s c l e m a s s0 .0

0 .1

0 .2

0 .3

0 .4

Ch

an

ge

fro

m b

ase

lin

e i

n a

pp

en

dic

ula

r m

usc

le m

ass

(k

g)

C o n t r o l (n = 1 2 4 )

A c tiv e (n = 1 3 6 )

p = 0 .0 4 4

a

a The raw mean change from baseline to week 13 and standard error. The p-value represents the time x treatment interaction derived from a mixed model (MMRM) adjusting for age, sex, and baseline protein intake.

Maggiore incremento della massa muscolare appendicolaredal baseline alla 13° settimana

Maggiore Miglioramento nel Chair-Stand Time nel gruppo attivo rispetto al controllo

w e e k 7 w e e k 1 30

1

2

3

4

Ch

air

-sta

nd

tim

e (

se

co

nd

s)

Re

du

cti

on

fro

m b

as

eli

ne C o n tro l

A c tive

Baseline chair-stand time

(sec)

Mean (SEM)

Control 18.4 (0.45)

Active 18.6 (0.39)

Predicted mean effect size

[95% CI]2

1.01 sec (0.19, 1.77); p=0.018

1 Mean (SEM) changes from

baseline derived from all

complete visits2 Predicted effect size and

significance was measured

using a mixed model adjusting

for baseline protein intake,

sex and age

2 p=0.018

**

*

**p<0.001

SAFETY RENALE: creatinemia (380 pazienti

anziani con limitata mobilità e ridotta massa muscolare)

Valori dopo 7 settimane

Valori dopo 13 settimane

Creatinemia (classi, mg/dL)

Controllo Prodotto P-value1

≤ 0.7 69 (43.9%) 73 (51.8%) 0.164

0.8 – 1.2 76 (48.4%) 60 (42.6%)

1.3 – 1.9 12 (7.7%) 8 (5.7%)

≥ 2 0 (0%) 0 (0%)

Creatinemia (classi, mg/dL)

Controllo Prodotto P-value1

≤ 0.7 77 (44.8%) 78 (49.4%) 0.431

0.8 – 1.2 81 (47.1%) 68 (43%)

1.3 – 1.9 14 (8.1 %) 10 (6.4%)

≥ 2 0 (0%) 2 (1.3%)

Inflammazione è uno dei principali determinanti dell’invecchiamento accelerato e della resistenza anabolica

Vitamina D e proteine di siero del latte costituiscono tra i principali Nutrienti anti-infiammatori utilizzabili in pratica clinica

Interventi nutrizionali di tipo «anti-infiammatorio» non mono-nutriente ma basati su una combinazione di nutrienti anti-infiammatori potrebbero incrementare la risposta anabolica e l’efficacia del trattamento nutrizionale

Conclusioni