tesi

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI CATANZARO “MAGNA GRǼCIA”

FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIACORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA

TESI DI LAUREA

BIOCHEMIOTERAPIA DEI TUMORI DEL COLON-RETTO: BASI RAZIONALI E RISULTATI CLINICI

RELATORE Candidato

Chiar.mo Prof. Antonio TODARO

Pierosandro TAGLIAFERRI Matr. 67546

A mio padre

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ANNO ACCADEMICO 2006-2007

INDICE

INTRODUZIONE……………………………………………………………..……………....... 6

EPIDEMIOLOGIA E FATTORI DI RISCHIO……………………………………..……………..... 6

DIAGNOSI………………………………………………………………………..………......10

STADIAZIONE…………………………………………………………………….………….12

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA…………………………………………………………….. 15

TERAPIA……………………………………………………………………………………. 16

CHIRURGIA……………………………………………………………………………………………...16

RADIOTERAPIA………………………………………………………………………………………….16

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE………………………………………………………………………….17

TERAPIA DELLA MALATTIA AVANZATA…………………………………………………………………18

CHEMIOTERAPICI UTILIZZATI NELLA TERAPIA MEDICA DEL CARCINOMA COLORETTALE….. 21

5-FLUOROURACILE…………………………………………………………………………………….21

CAPECITABINA…………………………………………………………………………………………22

OXALIPLATINO…………………………………………………………………………………………23

IRINOTECAN……………………………………………………………………………………………24

RALTITREXED………………………………………………………………………………………….24

MITOMICINA…………………………………………………………………………………………..25

3

GEMCITABINA………………………………………………………………………………………....25

SCHEMI DI POLICHEMIOTERAPIA PIÙ FREQUENTEMENTE UTILIZZATI NEL CARCINOMA

COLORETTALE METASTATICO…………………………...

………………………………………………....27

FARMACI EMERGENTI NELLA TERAPIA DEL CARCINOMA COLORETTALE…………………..28

BEVACIZUMAB...……………………………………………………………………………………...28

CETUXIMAB…………………………………………………………………………………………...29

PANITUMUMAB..……………………………………………………………………………………...29

GEFINITIB..…………………………………………………………………………………………...30

ERLOTINIB..…………………………………………………………………………………………..30

INIBITORI DELLA FARNESIL-TRASFERASI…..……………………………………….……………….31

BIOCHEMIOTERAPIA………………………………………………………..…………......32

INTRODUZIONE ALLA BIOCHEMIOTERAPIA…………………………………………………...…….32

ASSOCIAZIONE ANTICORPI MONOCLONALI E CHEMIOTERAPIA…………………..………. 39

CETUXIMAB + IRINOTECAN……………….…………………………………………………..…….39

BEVACIZUMAB+IFL/FOLFIRI…………………..……………………………………………...…….40

PANITUMUMAB + IFL/FOLFIRI…………..………………………………………………………….42

PROTOCOLLO GOLFIG…………………………………………..………………………....44

PROTOCOLLO GOLFIG: ESPERIENZA PRESSO L'U.O. DI ONCOLOGIA MEDICA

DELL'UNIVERSITA' DEGLI STUDI MAGNA GRAECIA DI

CATANZARO………………………..55

4

CONCLUSIONI……………….……………………………………………….……………64

BIBLIOGRAFIA……………………………………………………………………………66

RINGRAZIAMENTI……………………………………………………………………….71

5

INTRODUZIONE

Epidemiologia e fattori di rischio

Il carcinoma colon-rettale rappresenta una delle cause principali di mortalità e

morbilità per neoplasia nei paesi occidentali. La sua incidenza è in progressivo

aumento in tutto il mondo. Ogni anno in Italia vengono diagnosticati circa

30.000 nuovi casi. Tale neoplasia è rara prima dei 40 anni, presentandosi più

frequentemente intorno ai 60 anni.

L’incidenza nei due sessi non mostra differenze per quanto riguarda la

localizzazione colica, mentre a livello rettale sembra essere leggermente più

frequente nel sesso maschile.

Le sedi più colpite sono il retto (50% dei casi) ed il sigma (20% dei casi), il

colon ascendente ed il trasverso con la flessura splenica sono interessati

rispettivamente nel 16% e nell’8% dei casi.

6

Circa il 70% dei pazienti si presenta alla diagnosi con malattia chirurgicamente

aggredibile, il 30% con malattia metastatica; il 25% dei pazienti operati

radicalmente presenta una ripresa di malattia dopo un tempo variabile.

La sopravvivenza a 5 anni per tumore del colon è pari al 52% negli uomini e al

54% nelle donne e per tumore del retto pari rispettivamente al 48% e al 45%;

complessivamente, per il colon-retto, la sopravvivenza a 5 anni è del 52%, dato

che risulta sovrapponibile a quello ricavato dall’insieme dei Registri tumori

italiani.

L’eziologia del tumore del colon-retto è sconosciuta. Tuttavia studi

epidemiologici ne hanno identificato i possibili fattori di rischio:

Abitudini alimentari: alcune osservazioni attribuiscono ad una dieta povera

di fibre, ma ricca di grassi un ruolo interessante nell’eziopatogenesi della

neoplasia colica.

Le ipotesi riguardo i meccanismi con cui la dieta potrebbe influenzare lo

sviluppo del cancro sono diversi:

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- Il grasso alimentare può esercitare un’azione diretta, aumentando il turn-over

epiteliale, oppure può agire indirettamente, attraverso il suo metabolismo ad

acidi biliari nel fegato. Gli acidi biliari, infatti, una volta escreti, vengono

convertiti in promotori tumorali dai batteri presenti nel lume intestinale.

- Le fibre alimentari possiederebbero la capacità di legare i grassi e gli acidi

biliari o inibire la loro attività promotrice con un’azione di diluizione. Inoltre la

loro fermentazione batterica ad acidi grassi a catena breve può contribuire

all’acidificazione delle feci. Tale processo sembra in grado di ridurre

l’idrossilazione batterica degli stessi acidi grassi e, di conseguenza, il suo ruolo

è considerato protettivo contro l’insorgenza del cancro.

Fattori genetici: è possibile identificare, nel 10-15% della popolazione affetta

da carcinoma colon-rettale, diverse sindromi ereditarie, associate o meno alla

presenza di polipi adenomatosi, ad alto rischio di sviluppare neoplasie del

grosso intestino.

La poliposi adenomatosa familiare (FAP) è una malattia ereditaria, trasmessa

con modalità autosomica dominante, caratterizzata dalla presenza di centinaia o

8

migliaia di polipi adernomatosi, a rischio di degenerazione maligna. Il gene

coinvolto è l’oncosoppressore APC (cromosoma 5).

Nella sindrome di Lynch (HNPCC, cancro colon-rettale ereditario non

poliposico) il processo neoplastico può interessare, oltre al colon-retto, anche lo

stomaco, l’ovaio, la mammella. Una suscettibilità ereditaria, e non una vera e

propria sindrome come le precedenti, sarebbe responsabile dello sviluppo del

carcinoma nei soggetti che presentano una storia familiare della malattia, senza

però evidenza chiara di alterazioni genetiche. Le mutazioni avvengono a livello

dei geni hMSH2, hMLH1, hPMS1 e hPMS2, coinvolti nella riparazione del

DNA. Quando si verifica un evento mutazionale a livello di uno di questi geni,

la capacità di effettuare la riparazione degli errori intercorsi durante la

duplicazione del DNA diminuisce e, di conseguenza, le mutazioni iniziano ad

accumularsi nella cellula, conducendo allo sviluppo della neoplasia.

Polipi neoplastici: la trasformazione maligna è più frequente negli adenomi

villosi (35-40%) e tubulo-villosi (16-22%) rispetto ai tubulari (1-4%), maggiore

nelle lesioni multiple ed in quelle di grandi dimensioni (oltre i 2,5 cm).

Malattie infiammatorie intestinali: la storia naturale della rettocolite ulcerosa

(RCU) può essere contrassegnata dallo sviluppo di un carcinoma del colon-

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retto, a sua volta condizionato dalla durata e dall’estensione della malattia

infiammatoria. Il rischio è circa 20 volte superiore a quello della popolazione

generale per i pazienti affetti da RCU da più di 10 anni. Un aumento del rischio,

seppure di molto inferiore rispetto a quello della colite ulcerosa, è stato

riscontrato anche nel morbo di Crohn.

DIAGNOSI

L’iter diagnostico per le neoplasie del colon-retto deve anzitutto partire da una

corretta anamnesi, che permetta di individuare eventuali sintomi (dolori

addominali, alterazioni dell’alvo, tenesmo rettale) e segni (rettorragia) della

patologia in atto. Anche l’anamnesi familiare riveste particolare importanza, alla

ricerca di un eventuale sindrome ereditaria.

All’anamnesi segue un attento esame obiettivo: la palpazione dell’addome può

permettere di individuare una massa intestinale o un’epatomegalia; sono inoltre

da ricercare possibili linfoadenomegalie. Inoltre si rende necessaria

l’esplorazione rettale: infatti circa il 70% dei tumori del retto è palpabile con il

dito esploratore.

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In aggiunta alla clinica, esistono poi diverse indagini strumentali, che

permettono di diagnosticare la neoplasia e, in seguito, di effettuarne la

stadiazione.

Per la localizzazione della sede del tumore primitivo, è necessario eseguire

l’esame colonscopico, che permette anche di bioptizzare la neoformazione.

Possono essere di aiuto il clisma opaco a doppio contrasto e l’ecografia

transrettale. Quest’ultima indagine è utile, nei tumori del retto, per definire, in

fase preoperatoria, il grado di infiltrazione della parete intestinale, quindi di

valutare il T della stadiazione. L’ecografia può fornire inoltre indicazioni sullo

stato dei linfonodi più vicini. L’RMN pelvica può essere pure utile nella

valutazione del T nel cancro del retto. La TC addome con mezzo di contrasto

permette di valutare i rapporti con gli organi circostanti, lo stato dei linfonodi e

le eventuali metastasi presenti in addome.

Per identificare l’esistenza di ulteriori metastasi a distanza è possibile effettuare

inoltre una radiografia del torace o una TC, un’ecografia epatica, una

scintigrafia ossea, quest’ultima nel sospetto di lesioni ossee.

11

Negli ultimi anni la PET (tomografia ad emissioni di positroni) si sta rivelando

utile per la conferma di una remissione completa dopo trattamento o per la

individuazione di sospette recidive.

STADIAZIONE

Sono molti i sistemi proposti per la stadiazione dei tumori del colon-retto.

Quello introdotto da Dukes nel 1932 (Tabella 1) è stato modificato circa 20 anni

dopo da Astler e Coller (Tabella 2).

Attualmente si utilizza la classificazione TNM (Tabella 3 e 4) per presentare la

stadiazione del tumore primitivo (T), del coinvolgimento linfonodale (N) e delle

metastasi a distanza (M).

Tabella 1

STADIO A Neoplasia confinata entro la parete intestinale.STADIO B Neoplasia che si estende oltre la parete intestinale.STADIO C Qualsiasi neoplasia con metastasi linfonodali.STADIO D Metastasi a distanza.

Tabella 2

STADIO A Neoplasia confinata entro la parete intestinale.

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STADIO B1 Neoplasia che invade la muscolare propria ma non si estende oltre.STADIO B2 Neoplasia che si estende oltre la muscolare propria.STADIO C1 Come B1 ma con metastasi linfonodali.STADIO C2 Come B2 ma con metastasi linfonodali.STADIO D Metastasi a distanza.

Tabella 3

T-TUMORE PRIMITIVOTX: Tumore primitivo non accertabileTis: Carcinoma in situT0: Non evidenza di tumore primitivoT1: Tumore che invade la sottomucosaT2: Tumore che invade la muscolare propriaT3: Tumore che penetra attraverso la muscolare propria nella sottosierosa o nei tessuti pericolici o perirettali non ricoperti da peritoneoT4: Tumore che invade direttamente altri organi o strutture (l’invasione diretta in T4 comprende l’invasione di altri segmenti del colon-retto attraverso la sierosa: ad esempio l’invasione del colon sigmoideo da un carcinoma del cieco).

N-LINFONODI REGIONALI (da esaminare almeno 12 linfonodi)NX: Linfonodi regionali non valutabiliN0: Linfonodi regionali liberi da metastasiN1: Metastasi in 1-3 linfonodi regionaliN2: Metastasi in 4 o più linfonodi regionali

M-METASTASI A DISTANZAMx: Metastasi a distanza non accertabiliM0: Metastasi a distanza assentiM1: Metastasi a distanza presenti

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Tabella 4

STADIO 0 Tis N0 M0

STADIO I (Dukes A) T1-2 N0 M0

STADIO IIA (Dukes B) T3 N0 M0

STADIO IIB (Dukes B) T4 N0 M0

STADIO IIIA (Dukes C) T1-2 N1 M0

STADIO IIIB (Dukes C) T3-4 N1 M0

STADIO IIIC (Dukes C) Ogni T N2 M0

STADIO IV (Dukes D)

Qualsiasi T Qualsiasi N M1

Lo stadio iniziale della malattia è il più importante fattore predittivo della sopravvivenza, che

risulta essere, a 5 anni, pari all’85-90% per i pazienti in stadio A di Dukes e a circa il 60% per

quelli in stadio B; tale sopravvivenza si riduce ulteriormente al 40% in caso di

coinvolgimento linfonodale ed è inferiore al 5% in caso di metastasi a distanza.

Dopo asportazione chirurgica radicale, la sopravvivenza globale a 5 anni varia

dal 55% al 75%, mentre dopo la resezione chirurgica di metastasi epatiche o

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polmonari da carcinoma del colon-retto la sopravvivenza risulta pari al 25%-

30%.

Fattori prognostici negativi sono considerati la presenza di occlusione

intestinale o di perforazione all’esordio, elevati livelli di antigene

carcinoembrionario (CEA).

In uno studio su 607 pazienti in età inferiore ai 50 anni, affetti da carcinoma

colon-rettale, il riscontro di instabilità microsatellite, associata ad HNPCC, è

stata correlata ad una maggiore sopravvivenza, indipendentemente dallo stadio.

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA

Il tipo istologico più comune è l’adenocarcinoma (98% dei casi). Tra le varianti

più importanti sono da ricordare l’adenocarcinoma mucinoso e

l’adenocarcinoma a cellule ad anello con castone, che si accompagnano ad una

prognosi peggiore.

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TERAPIA

Chirurgia

Il miglioramento delle tecniche diagnostiche e chirurgiche negli ultimi 40 anni

ha determinato un miglioramento della prognosi. Generalmente il 70% dei

pazienti viene sottoposto ad interventi chirurgici apparentemente radicali, a

scopo curativo; invece nel restante 30% dei casi, già in fase avanzata di malattia

al momento della diagnosi, viene eseguita una chirurgia palliativa. La chirurgia

può essere utile, talora indispensabile, nella malattia avanzata, per prevenire

complicanze, come occlusioni, sanguinamenti o perforazioni, oppure per

asportare recidive locoregionali o metastasi a distanza (al fegato, polmone ecc.),

talora con intento curativo.

Radioterapia

16

Negli adenocarcinomi del retto, nei quali è più frequente la recidiva locale (II e

III stadio), viene adoperata di routine a scopo adiuvante, associata alla

chemioterapia. Un trattamento radiochemioterapico inoltre, può essere eseguito

come neoadiuvante nelle neoplasie localmente avanzate (retto T3 e T4) per

ridurne la massa e consentire al paziente di essere sottoposto ad intervento

chirurgico. Si utilizzano dosi di 40-50 Gy in 4-6 settimane.

Chemioterapia Adiuvante

La chemioterapia adiuvante è quel trattamento che viene somministrato dopo

l’intervento chirurgico di asportazione radicale del tumore, al fine di ridurre il

rischio di recidiva di malattia.

Il 5-fluorouracile (5-FU), fluoropirimidina appartenente al gruppo degli anti-

metaboliti, sin dalla sua introduzione, risalente a circa 40 anni fa, rappresenta il

farmaco di scelta nel trattamento del carcinoma del colon-retto. La

somministrazione in bolo di 5-FU con acido folinico (AF) 5 giorni al mese per 6

mesi è stato considerato il trattamento standard adiuvante nei pazienti in stadio

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III (vantaggi in termini di overall survival pari al 5-10% rispetto ai pazienti non

trattati) finchè non si sono resi evidenti gli ulteriori vantaggi dell’aggiunta

dell’oxaliplatino al trattamento con fluorofolati, grazie allo studio MOSAIC. In

tale studio multicentrico 2248 pazienti con carcinoma del colon in stadio B e C

di Dukes sono stati randomizzati a ricevere una chemioterapia adiuvante con

5FU/AF secondo lo schema de Gramont(8) (AF 200 mg/m2 + 5FU 400 mg/m2

bolo ev + 5FU 600 mg/m2 ic 22 ore gg 1, 2) con o senza oxaliplatino (85

mg/m2, g 1). Entrambi i regimi sono stati ripetuti ogni 14 giorni per un totale di

12 cicli, iniziando entro 7 settimane dalla chirurgia. Il disegno statistico dello

studio prevedeva una differenza a vantaggio del FOLFOX pari al 6% in termini

di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni e del 25% in termini di riduzione

delle recidive. In effetti, dopo 37 mesi di follow-up mediano, il 77,9% dei

pazienti trattati con FOLFOX è risultato libero da malattia contro il 72,8% del

braccio di controllo ed il rischio di ricaduta è risultato inferiore del 23% (HR

0,77; p<0,01).

Terapia Della Malattia Avanzata

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Nella gestione dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto in fase

metastatica sono state impiegate diverse modalità terapeutiche. La

chemioterapia sistemica, la chemioterapia locoregionale, le terapie ablative, la

chirurgia e la combinazione di tali trattamenti hanno un ruolo nella gestione di

questi pazienti.

Il trattamento chemioterapico rappresenta il fulcro delle possibilità terapeutiche

disponibili in questo gruppo di pazienti. Il 5-FU è stato per oltre 40 anni l’unica

arma terapeutica disponibile nel carcinoma del colon-retto in fase avanzata e

nessun farmaco testato negli anni successivi fino ad oggi è stato capace di

ottenere risposte obiettive in misura superiore ad esso.

Negli ultimi anni nuovi farmaci sono stati studiati in associazione o meno con il

5-FU per cercare di migliorare la sopravvivenza in pazienti affetti da carcinoma

metastatico del colon-retto. Tra questi l’Irinotecan (CPT-11) e l’Oxaliplatino

rivestono un ruolo fondamentale. Il CPT-11, recentemente utilizzato in

associazione con il 5-FU, ha mostrato percentuali di risposte obiettive e tempo

alla progressione maggiori rispetto ai pazienti trattati con solo 5-FU,

raggiungendo una sopravvivenza globale di circa 17 mesi. L’oxaliplatino ha

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un’attività molto interessante nei confronti del carcinoma del colon-retto,

essendo in grado già in monochemioterapia di ottenere risposte obiettive in

prima e seconda linea nella fase avanzata rispettivamente pari al 24% e 10% dei

casi. E’ stato osservato inoltre che l’oxaliplatino, in associazione con il

5-FU/AF, agisce in maniera sinergica sia in vitro che in vivo e numerosi studi

sono stati condotti allo scopo di verificare tale sinergismo. Un importante

vantaggio terapeutico dello schema FOLFOX è la sua capacità di determinare

una riduzione del volume e del numero delle metastasi epatiche in pazienti con

carcinoma metastatico del colon-retto. Ciò è risultato essere correlato ad un

aumento della percentuale di sopravvivenza di tali pazienti sia a 2 che a 5 anni e

all’aumento delle possibilità di intervenire chirurgicamente su metastasi

epatiche considerate inoperabili prima della chemioterapia.(9,10,11,12,13,14)

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CHEMIOTERAPICI UTILIZZATI NELLA TERAPIA MEDICA DEL

CARCINOMA COLORETTALE

1) 5-Fluorouracile

Il 5-FU è un profarmaco, antimetabolita fluoropirimidinico con largo spettro

d’azione, che agisce prevalentemente nella fase S del ciclo cellulare.(2,3,4)

L'attività del 5-FU si esplica attraverso la formazione di un metabolita deossi-

ribosilato, la 5-fluoro-desossi-uridina (5FdURD), che, una volta fosforilato a

5FdUMP, è in grado di inibire la timidilato sintasi (TS), unica fonte nei

mammiferi di timidina monofosfato (TMP), indispensabile per la duplicazione

del DNA. La TMP è un deossi-nucleotide ottenuto dalla deossi-uridina

monofosfato (dUMP) mediante metilazione enzimatica, operata dalla TS in

presenza di folati ridotti. Il TMP, successivamente forforilato a TTP, viene

21

utilizzato dalla DNA-polimerasi per la sintesi di DNA. Il 5FdUMP, quindi, in

competizione con il substrato naturale dUMP, determina il blocco della TS

mediante formazione del complesso terziario stabile, formato da 5FdUMP,

metilen-tetra-idrofolato (donatore di gruppi metilici) e l'enzima stesso.

L'inibizione della TS determina una deplezione del pool di TTP con

conseguente blocco della sintesi di DNA. (5,6,7)

TOSSICITA’:

- Stomatomucosite

- Leucopenia e trombocitopenia

- Vomito, diarrea e ulcerazioni gastrointestinali, sanguinamento

2) Capecitabina

È un derivato della 5’ deossi-5-fluorocitidina.

Viene metabolizzata nel fegato da una carbossiesterasi a 5’-DFCR ad opera

della citidina deaminasi e successivamente convertita in 5-FU nel tessuto

tumorale.

TOSSICITA’:

- diarrea dose limitante

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- eritrodistesia palmo-plantare

- nausea, vomito, stomatite

- aumento di bilirubina, fosfatasi alcalina e transaminasi, in genere transitorio

- astenia

3) Oxaliplatino

L'OXA (platino trans-1-1,2-diamino-cicloesano ossalato) è un complesso di

coordinazione del platino di terza generazione con ampio spettro d’azione che

agisce con meccanismo simil-alchilante (platinazione del DNA). Una volta

entrato nella cellula per diffusione passiva, l'OXA raggiunge il nucleo, dove

lega specificatamente ripetizioni di deossi-guanosina d(GpG) del DNA,

generando dei ponti intra-catena tra adenina e guanina d(ApG) e ponti inter-

catena tra due deossi-guanosine (dG)2 adiacenti su catene complementari

(proprietà non condivisa dal cisplatino). Tale processo denominato come

platinazione del DNA, determina un immediato blocco della replicazione del

DNA (inibizione della DNA polimerasi) con inibizione della proliferazione ed

immediata attivazione dei meccanismi di apoptosi.

TOSSICITA’:

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- nausea, vomito, diarrea

- neurotossicità

- piastrinopenia

- tossicità renale

4) Irinotecan

È un inibitore della topoisomerasi I. Il suo metabolica, SN-38, viene attivato da

una carbossiesterasi presente nel plasma, nella mucosa intestinale, nel fegato e

nelle cellule tumorali.

TOSSICITA’:

- diarrea dose limitante

- nausea e vomito

- stomatite

- neutropenia

5) Raltitrexed

È un antifolico idrosolubile, inibitore diretto e altamente selettivo della

timidilato sintetasi. Entra nella cellula sfruttando il meccanismo di trasporto dei

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folati ridotti e del MTX e viene rapidamente poliglutamato ad opera dell’enzima

FPGS.

TOSSICITA’:

- nausea, vomito, diarrea, mucosite dose dipendente

- anemia, leucopenia, pastrinopenia

- astenia, anoressia, malessere generale

- rash cutaneo

- artalgie e crampi muscolari

6) Mitomicina

È un antibiotico isolato dallo Streptomyces caespitosus. Esso agisce come

alchilante bifunzionale formando legami a ponte a carico del DNA. A dosi più

elevate inibisce anche la sintesi di RNA e proteine.

TOSSICITA’:

- anoressia, nausea, vomito

- stomatite

- leucopenia, piastrinopenia, anemia dose limitante

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7) Gemcitabina

E’ un profarmaco, analogo della citidina, con largo spettro di attività

antitumorale, fase S-specifico, che deve essere attivato da una nucleotide

chinasi nei due metaboliti attivi, la difluoro-deossi-citidin-trifosfato

(dFdCTP) e la difluoro-deossi-citidin-difosfato (dFdCDP). La dFdCTP,

in competizione con dCTP, viene incorporata nel DNA, dove inibisce la

progressione della catena in sintesi innescando processi di apoptosi e

determina il blocco della sintesi di riparo attraverso il blocco e-

polimerasi. La dFdCDP è invece in grado di inibire la ribonucleotide

reduttasi, un enzima chiave per la trasformazione di ribonucleosidi in

deossi-ribonucleotidi, indispensabili per la sintesi del DNA. Non si

conosce l’effetto della GEM nel carcinoma del colon-retto per la

mancanza di studi clinici controllati, anche se, in associazione al 5-FU, è

considerata attiva nel trattamento di diverse neoplasie dell’apparato

gastroenterico come il carcinoma pancreatico. (15,16,17.18,19,20)

TOSSICITA’

- Astenia

- Anemia, leucopenia, piastrinopenia

26

- Transitorie elevazioni delle transaminasi

- Nausea, vomito, diarrea

SCHEMI DI POLICHEMIOTERAPIA PIÙ FREQUENTEMENTE

UTILIZZATI NEL CARCINOMA COLON-RETTALE METASTATICO

1) FOLFIRI (Irinotecan 180 mg/mq, AF 200 mg/mq, 5FU 400 mg/mq in bolo, 2400

mg/mq i.c. in 46 ore ogni 2 settimane)

2) IFL Saltz (Irinotecan 125 mg/mq, AF 20 mg/mq, 5FU 500 mg/mq settimanalmente per 2

settimane ogni 3 settimane)

3) FOLFOX4 (Oxaliplatino 85 mg/mq g. 1, AF 200 mg/mq gg.1-2, 5FU 400mg/mq in bolo

e 600 mg/mq i.c. in 22 ore gg.1-2 ogni 2 settimane) (21,22)

4) FOLFOXIRI (Irinotecan 165 mg/mq g.1, Oxaliplatino 85 mg/mq g.1, AF 200 mg/mq g.

1, 5FU 3200 mg/mq i.c. in 48 ore ogni 14 gg.)

5) IROX (Irinotecan 200 mg/mq, Oxaliplatino 85 mg/mq ogni 3 settimane)

6) MMC + 5FU (mitomicina 7 mg/mq ogni 21 gg., 5FU 300 mg/mq/die i.c. per 24 settimane)

7) XELOX (capecitabina 1000 mg/mq bid gg.1-14, oxaliplatino 130 mg/mq g.1 ogni 21 gg.)

8) XELIRI (capecitabina 1000 mg/mq bid gg.1-14, irinotecan 250 mg/mq g.1 ogni 21 gg.)

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FARMACI EMERGENTI NELLA TERAPIA DEL CARCINOMA COLON-

RETTALE

ANTICORPI MONOCLONALI

1) Bevacizumab (Avastin)

È un anticorpo IgG che si lega a VEFG (fattore di crescita endoteliale vasale),

impedendogli di interagire con i propri recettori VEGFR-1 e VEGFR-2, espressi

sulla superficie delle cellule endoteliali, inibendo così l’angiogenesi.

TOSSICITA’:

- nausea, vomito, anoressia, stomatite, stipsi, diarrea, dolore addominale

- emorragie gastrointestinali

- leucopenia

- dermatite

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2) Cetuximab

È un anticorpo monoclonale IGg anti-EGFR (fattore di crescita endoteliale) che

si lega al recettore EGFR bloccando competitivamente l’azione dei suoi ligandi

naturali EGF e TGFα. Inoltre determina una down-regulation del recettore

stesso.

Inibisce la progressione del ciclo cellulare in G1 e induce l’apoptosi della

cellula.

TOSSICITA’:

- nausea, vomito, diarrea o stipsi

- reazioni di ipersensibilità

- eruzione acneiforme nel 90 % dei pz

- astenia, cefalea e dolori addominali

3) Panitumumab

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Anticorpo monoclonale umano contro l’EGF-receptor .

TOSSICITA’:

- rash cutaneo

- fatica

- dolore addominale, nausea, diarrea

- ipomagnesiemia

INIBITORI DELLE TIROSINCHINASI

1) Gefinitib (Iressa)

Inibisce la fosforilazione intracellulare di numerose tirosinchinasi associate a

recettori transmembrana, incluso EGFR.

SEGNI DI TOSSICITA’:

- diarrea, nausea, vomito

- rash cutaneo, cute secca e acne

- aumento della pressione arteriosa

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2) Erlotinib (Tarceva)

Inibitore selettivo reversibile di EGFR. Agisce competendo col sito di legame

per l’ATP.


- diarrea, mucosite

- rash acneiforme

INIBITORI DELLA FARNESIL-TRANSFERASI:

-R115777 (Zarnestra, tipifarnib)

-SCH-66336 (Sarasar, Lonafarnib)

-BMS-214662

-L-778123

Gli inibitori della farnesil transferasi impediscono la localizzazione di Ras sulla

membrana cellulare e, di conseguenza, interrompono l’intera via di trasduzione

del segnale mediata da Ras. Meccanismi d’azione alternativi/addizionali degli

FTI coinvolgono proteine come Rhob (importante nella regolazione del

31

citoscheletro), proteine leganti il centromero e probabilmente altre proteine

farnesilate.

BIOCHEMIOTERAPIA

Introduzione alla biochemioterapia

L’obiettivo della biochemioterapia è quello di rendere più attivo il sistema

immunitario contro le cellule neoplastiche.

In ambito oncologico, infatti, il sistema immunitario riveste un ruolo di

predominante importanza, poiché le cellule tumorali, pur originando da tessuti

“self”, vanno incontro ad un processo di trasformazione ed esprimono

macromolecole, denominate antigeni tumore-associati (TAA), che possono

essere riconosciute come antigeni “non self” dal sistema di sorveglianza e

quindi evocare una risposta immunitaria umorale e/o cellulo-mediata diretta

contro le cellule tumorali stesse.

Esistono diverse categorie di antigeni tumore-associati:

32

Cancer testis antigens: sono espressi in tumori umani istologicamente

differenti, ma anche in tessuti normali, come placenta, spermatogoni e

spermatociti.

Antigeni tessuto-specifici o di differenziazione: espressi sulle cellule

normali e sulle cellule neoplastiche dello stesso istotipo (ad es. il PSA).

Antigeni iper-espressi nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti normali (ad

es. Her2-neu) e presenti in tumori di diverso istotipo, senza preferenziale

espressione su un determinato tipo di tumore.

Antigeni unici e individuali, originatisi da mutazioni di geni normali,

espressi solo in tumori individuali a livello dei quali sono identificati. Sono

pertanto antigeni teoricamente più specifici come bersaglio per

l'immunoterapia, ma a ciò si contrappone un quasi impossibile loro utilizzo

clinico, essendo in grado di indurre una risposta immunologica solo contro il

tumore d'origine su cui sono stati identificati.

Proteine di fusione: risultano dalla fusione di geni conseguentemente a

traslocazioni cromosomiche, per esempio BCR-ABL nella leucemia mieloide

cronica.

Antigeni glicopeptidici e glicoproteici alterati: soprattutto quelli di

33

membrana, come ad es. nei melanomi, in cui si ha un'iperspressione di

gangliosidi GM2 e GD2.

Purtroppo però le cellule tumorali riescono spesso ad eludere la risposta

immunitaria attraverso una serie di meccanismi, come la perdita di espressione

degli antigeni HLA o l’alterazione e mascheramento dell'espressione di antigeni

tumore-associati o di molecole co-stimolatorie, o sono in grado di favorire la

produzione di fattori di immuno-soppressione o ancora di liberare in circolo di

antigeni tumore-associati in forma solubile, in grado di inattivare anticorpi

specifici.

Da ciò si comprende come il ruolo della bioterapia associata a chemioterapia

convenzionale possa avere una grande prospettiva di cura per tutti i tipi di

tumore.

Esistono varie modalità di trattamento immunoterapico:

1) l'immunoterapia attiva, che consiste nell'immunizzazione dell'ospite con

agenti terapeutici in grado di stimolare una risposta immunitaria umorale e/o

cellulo mediata antitumorale.

34

2) l'immunoterapia passiva, che consiste nel trasferire all'ospite sostanze o

cellule effettrici, capaci di mediare direttamente o indirettamente una risposta

immune antitumorale.

1) l’Immunoterapia attiva può essere a sua volta suddivisa in aspecifica

(immunoterapia con citochine) e specifica.

Le citochine sono molecole in grado di modulare la crescita e la

differenziazione di varie cellule del sistema immunitario.

Tra di esse ricordiamo gli interferoni (IFN-alfa, IFN-beta, IFN-gamma).

Possiedono attività antimicrobica, antivirale, pro-apoptotica, antiproliferativa,

possono bloccare la trasformazione neoplastica, modulare l'espressione di

molecole di superficie, attivare cellule immunitarie (NK, macrofagi) e inibire il

processo di angiogenesi tumorale.

Un'altra citochina di importanza rilevante in campo immunoterapico è

l'interleuchina 2 (IL-2), prodotta dai linfociti T-helper.

L'azione antitumorale di tale citochina è stata dimostrata ampiamente nei

confronti di diversi istotipi tumorali, tra cui il melanoma, il carcinoma renale, il

35

carcinoma della vescica e il carcinoma del colon, con regressione di malattia e

risposte cliniche durature. L’attività antitumorale è il risultato indiretto

dell’azione modulatrice dell’IL-2 sulle cellule del sistema immunitario e

consiste in:

- espansione clonale dei linfociti T con potenziamento della loro attività

citotossica;

- potenziamento dell’azione delle cellule NK, monociti e macrofagi;

- attivazione dei linfociti B;

- stimolazione della secrezione di altre citochine (IFNγ, TNFβ e α);

- generazione di TIL (tumor infiltrating lymphocytes).


- ipotensione, aritmie, tachicardie, angina

- dispnea, insufficienza respiratoria

- iperazotemia, oliguria, anuria, ipercreatininemia

- nausea, vomito, diarrea

Altre citochine, ancora sotto studio clinico sono il GM-CSF, l'IL-12, IL-18 e

l'IL-10.

36

L'immunoterapia attiva specifica, invece, ha lo scopo di indurre una risposta

immunitaria antitumorale antigene-specifica. Essa comprende:

- immunizzazione attiva con vaccini. Consiste nell'inoculare cellule tumorali

uccise o irradiate in combinazione con altri adiuvanti nel paziente; in tal modo

le cellule tumorali, trasportando sulla loro superficie gli antigeni tumorali,

possono essere più facilmente riconosciute dal sistema immunitario stesso.

- immunizzazione attiva con cellule dendritiche.

Le cellule detritiche hanno lo scopo di presentare l'antigene e di stimolare una

risposta linfocitaria. Vengono isolate e associate ad uno o più antigeni tumorali,

pulsate con peptidi o transfettate con DNA codificante per gli stessi antigeni,

attraverso l'uso di adenovirus, liposomi o altro.(1)

2) Immunoterapia passiva

Un ruolo predominante è rivestito dagli anticorpi (Cetuximab, Bevacizumab), in

grado di mediare la risposta antitumorale.

Una forma di immunoterapia passiva è quella che viene definita immunoterapia

adottiva, che consiste nella somministrazione, come agente antitumorale, di

37

cellule immunitarie aventi capacità tumoricida diretta (in seguito al contatto e

uccisione della cellula bersaglio) o indiretta (mediante il rilascio di sostanze

solubili con effetto tumoricida). I primi tentativi furono effettuati utilizzando

cellule LAK (lynphokine activated killer), generate in vitro dai linfociti di

pazienti affetti da tumore, coltivati in presenza di IL-2, e successivamente

reinfuse insieme ad IL-2. La scarsa efficacia e l'elevata tossicità sistemica

hanno portato all'impiego di cellule con maggiore attività tumore-specifica,

quali i “linfociti infiltranti il tumore o TIL”, autologhi, prelevati

chirurgicamente da pazienti con tumori solidi, espansi in coltura con basse dosi

di IL-2 e quindi reinfusi.

I risultati di studi immunologici e bio-farmacologici suggeriscono come

l’efficacia della chemioterapia “tradizionale” possa essere migliorata da una sua

razionale integrazione con strategie immunologiche.

38

ASSOCIAZIONE ANTICORPI MONOCLONALI E CHEMIOTERAPIA

-CETUXIMAB e chemioterapia

Il cetuximab è stato somministrato da solo alla dose di 400 mg/mq nella prima

settimana e di 250 mg/mq nelle settimane successive a 57 pazienti in

progressione dopo trattamento con IFL, raggiungendo il 10.5% di risposte

obiettive e il 35.1% di stazionarietà. In associazione all’irinotecan, in 121

pazienti già trattati con il chemioterapico, ha indotto il 19.2% di remissioni

parziali e il 26.7% di stazionarietà. Lo studio Bond di fase III ha randomizzato

577 pazienti (474 esprimevano l’EGFR) a irinotecan + cetuximab verso solo

cetuximab con associazione di irinotecan a progressione. Criterio di inclusione

nello studio era la progressione o la ricaduta entro 3 mesi dalla fine del

trattamento con irinotecan. Il braccio di combinazione ha raggiunto il 22.9% di

39

remissioni parziali contro il 10.8% del braccio con l’anticorpo da solo

(p=0.0074), con un TTP mediano di 4.1 contro 1.5 mesi (p<0.0001). L’astenia è

risultata la tossicità di grado 3-4 per il cetuximab nel 10% dei casi, mentre

l’eruzione follicolare acneiforme nel 5% dei casi. Non si è osservata alcuna

correlazione tra tasso di risposta e livello di espressione di EGFR, mentre è

apparso un rapporto diretto tra intensità della tossicità cutanea e tasso di

risposta.(34)

-BEVACIZUMAB e chemioterapia

In uno studio di fase III 923 pazienti metastatici non pretrattati sono stati

randomizzati a tre bracci: IFL+ placebo verso IFL + bevacizumab verso

5FU/AF + bevacizumab (quest’ultimo chiuso dopo un’analisi intermedia perché

non ritenuto etico). Il bevacizumab è stato somministrato alla dose di 5 mg/kg

ogni 2 settimane. E’ stata osservata una maggiore attività della combinazione

IFL + bevacizumab con un tasso di risposte pari al 44.8% verso il 34.8%

(p=0.004) dell’IFL + placebo, un TTP mediano di 10.6 mesi verso 6.2 mesi

40

(p=0.001) e un’OS di 20.3 mesi verso 15.6 mesi (p=0.001) La tossicità più

rilevante della terapia con bevacizumab è stata l’ipertensione di grado3.(35)

Il trial di fase III dell’Eastern Cooperative Oncology Group study 3200 ha

randomizzato 829 pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico,

pretrattati con 5FU e/o irinotecan, in II linea di trattamento a ricevere

FOLFOX4, FOLFOX4 più bevacizumab o bevacizumab in monoterapia. Il

dosaggio del bevacizumab utilizzato in questo trial è stato pari a 10 mg/kg ogni

2 settimane. La sopravvivenza globale mediana è risultata pari a 10.7 mesi nel

braccio FOLFOX4, paragonata a 12.5 mesi nel braccio FOLFOX4 più

bevacizumab (P = .0024). Il TTP e il response rate sono risultati anche

significativamente aumentati dall’aggiunta del bevacizumab, che ha presentato

un’attività molto modesta come agente singolo.(36)

Gli effetti dell’associazione bevacizumab-cetuximab: il trial BOND-2

Pazienti affetti da carcinoma del colon-retto avanzato, in progressione dopo

trattamento chemioterapico a base di Irinotecan, sono stati randomizzati, in uno

studio di fase II, a ricevere cetuximab più bevacizumab (braccio CB) verso

41

cetuximab/bevacizumab più irinotecan (braccio CBI). Obiettivo primario è stato

quello di documentare la fattibilità dell’associazione dei due anticorpi tra loro e

di valutare il response rate in entrambi i bracci. La combinazione è risultata

fattibile:infatti non è stato osservato alcun effetto collaterale inatteso.

L’aggiunta del bevacizumab in entrambi i bracci ha inoltre apportato un

aumento dell’efficacia del trattamento in termini di tasso di risposta. In termini

di tempo alla progressione, mentre nel BOND-1 era stato ottenuto un risulato

di soli 1.5 mesi dal cetuximab in monoterapia, nel Bond-2 con l’associazione

cetuximab/bevacizumab erano stati raggiunti i 6.9 mesi. Effetto simile è stato

osservato nel braccio CBI.(37)

BOND-1

C225BOND-2

C225 + BEVBOND-1

C225 + CPT

BOND-2C225 + CPT +

BEV

N. pazienti 111 35 218 39

RR (%) 11 23 23 38

TTP (mesi) 1.5 6.9 4.1 8.5

OS mediana (mesi)

6.9 -- 8.6 --

-Panitumumab + IFL/FOLFIRI

42

In uno studio di fase II è stata evidenziata l’attività di panitumumab in

associazione a chemioterapia nel trattamento di I linea di pazienti affetti da

carcinoma colon-rettale. Nella prima fase dello studio 19 pazienti sono stati

trattati con panitumumab 2.5 mg/kg settimanale in combinazione con IFL

(schema di Saltz), mentre nella fase successiva dello studio 24 pazienti sono

stati sottoposti a terapia con panitumumab + FOLFIRI. La tollerabilità (diarrea

di grado 3/4) è stata considerata l’end-point primario, mentre obiettivi secondari

sono stati il tasso di risposta obiettiva, la progression-free survival, l’overall

survival e la safety. La diarrea di grado 3/4 si è manifestata in 11 pazienti

(58%) della prima fase e in 6 pazienti (25%) della seconda fase. Tutti i pazienti

hanno sperimentato tossicità cutanea (nessun evento di grado 4). Il tasso di

risposta obiettiva è risultato pari al 46% nel primo gruppo e pari al 42% nel

secondo gruppo. I disease control rates sono stati pari al 74% e al 79%

rispettivamente. La progression-free survival mediana (intervallo di confidenza

95%) è risultata di 5.6 mesi (4.4-8.3 mesi) e di 10.9 mesi (7.7-22.5 mesi)

rispettivamente, mentre l’overall survival mediana (intervallo di confidenza

95%) pari a 17 mesi e a 22.5 mesi rispettivamente. Pertanto, mentre

l’associazione panitumumab/IFL non si è dimostrata ben tollerata, la

43

combinazione panitumumab/FOLFIRI ha dato evidenza di buona tollerabilità e

promettente attività nei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico

in I linea di trattamento.(38)

PROTOCOLLO GOLFIG

Il regime polichemioterapico GOLF, costituito dall’associazione di

gemcitabina, oxaliplatino, LF e 5-FU, è in grado di esercitare un effetto

antitumorale in vitro in cellule di carcinoma del colon, mediante l’induzione di

processi di necrosi ed apoptosi. Infatti linee linfocitarie T citotossiche, generate

in vitro mediante stimolazione con cellule dendritiche autologhe, esposte ad un

lisato di cellule di carcinoma del colon pre-esposte al trattamento GOLF,

manifestano una attività citolitica significativa.

Questi risultati preclinici hanno rappresentato la base per uno studio clinico di

fase II su pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico, dato

dall’integrazione di due regimi: GOLF e IG-1 (GM-CSF + IL-2), il GOLF-IG.

44

Il ruolo anti-tumorale del GM-CSF, nelle due forme sargramostim [Leukine®]

o molgramostim [Mielogen®], è essenzialmente quello di aumentare nel

paziente neoplastico il numero e l’attività funzionale delle antigen presenting

cells (APC) coinvolte nella cross-presentazione antigenica. Tali cellule,

rappresentate prevalentemente dalle cellule dendritiche, sono capaci di

incorporare i prodotti rilasciati durante il trattamento chemioterapico dalle

cellule tumorali morenti e di presentarne gli antigeni specifici ai precursori

linfocitari. Una volta stimolate negli organi linfoidi primari, le cellule

dendritiche mature migrano attraverso il torrente circolatorio e colonizzano i

tessuti linfoidi secondari, dove hanno la possibilità di interagire con precursori

dei linfociti T effettori, che vengono così attivati e cominciano l’espansione

clonale antigene specifica.

La somministrazione di GM-CSF quindi potrebbe aumentare il numero di

cellule dendritiche attive disponibili per la presentazione ai precursori di

linfociti T antigene-specifici.

Per quanto riguarda l’IL-2, risultati di studi preclinici e clinici suggeriscono che

tale citochina possa essere utilizzata per modificare lo stato immunologico del

45

paziente, che risulta strettamente correlato alla sua sopravvivenza. A tale

proposito è stato dimostrato, in pazienti con neoplasia avanzata, che un aumento

dei linfociti ed un alto rapporto tra linfociti CD4+/CD8+, indotti dalla citochina,

sono fortemente predittivi di buona risposta terapeutica e lunga sopravvivenza.

E’ stato inoltre osservato che la somministrazione di IL-2 in pazienti con

carcinoma del colon stadio C di Dukes prima dell’intervento chirurgico radicale

riduce il rischio di ricadute e aumenta il tempo di sopravvivenza.(30)

I risultati di recenti studi clinici hanno dimostrato che l’associazione IG-1 è

attiva e ben tollerata in pazienti oncologici con malattia avanzata. Il dolore

osseo e la febbre rappresentano i più comuni effetti collaterali.

L’attività biologica dell’associazione, oltre ad avere un effetto anti-tumorale,

potrebbe essere di supporto all’immunoterapia antineoplastica tumore-specifica,

poiché nei pazienti trattati, dopo un solo ciclo di trattamento, si osserva:

1) un aumento della concentrazione di cellule dendritiche attivate (CD34+,

CD11c+, CD14-, CD83+, CD80+, CD86+, HLA-I+ e HLA-Dr+) circolanti;

2) un aumento della attività funzionale (intesa come capacità di presentare

antigeni proteici) delle cellule APC presenti nel sangue periferico;

3) un aumento del numero assoluto e del rapporto CD4+/CD8+ e dei linfociti

46

T con memoria (CD4+/CD45R+/HLA-Dr+);

4) un aumento dei livelli sierici di TNFγ e IFNα (Fenotipo citotossico tipo

TH1).

I risultati di un secondo studio di fase II hanno dimostrato l’attività antitumorale

dell'associazione nel carcinoma renale metastatico confermandone il basso

indice di tossicità ed i costi contenuti del trattamento. (31)

Questi pressuposti hanno dato via al nuovo schema terapeutico GOLF-IG.

Lo schema di trattamento del protocollo GOLF-IG prevede:

Giorno 1Gemcitabina 1000 mg/m² in infusione e.v. per 30 min seguita daAcido Levo-Folinico 100 mg/m² bolo in 30 min5-Fluorouracile 400 mg/m² bolo e.v. seguito da5-Fluorouracile 800 mg/m² in infusione e.v per 24 ore

Giorno 2Oxaliplatino 85 mg/m² in 4-6 ore seguito daAcido Levo-Folinico 100 mg/m² bolo in 30 min5-Fluorouracile 400 mg/m² bolo e.v. seguito da5-Fluorouracile 800 mg/m² in infusione e.v. per 24 ore

A cicli alternatidal giorno 3 al giorno 7, GM-CSF sottocute (s.c.)Mielogen® o Leukine® 100 μg/die s.c. per 5 giorni consecutivi a cicli alternati

A cicli alternati

47

dal giorno 8 al giorno 14 e dal giorno 3 al giorno 14, IL-2 s.c.Proleukin® 500.000 UI due volte al giorno

Nei cicli (I, III, V, VII, IX, XI) in cui il paziente riceve GM-CSF, l’IL-2 sarà somministrata dal giorno 8 al giorno 14, negli altri cicli (II, IV, VI, VIII, X, XII), l’IL-2 sarà somministrata dal giorno 3 al giorno 14

Il ciclo ricomincia dal giorno 15

1 3 4 5 6 8 9 10 11 13 14

- GEM- AF- 5FU- 5FUIC

- OXA- AF- 5FU- 5FUIC

2 7 12

GM-CSF

GM-CSF

GM-CSF

GM-CSF

GM-CSF

IL2 IL2 I L2 I L2 I L2 I L2 I L2

1 3 4 5 6 8 9 10 11 13 14

- GEM- AF- 5FU- 5FUIC

- OXA- AF- 5FU- 5FUIC

2 7 12

I L2 I L2 I L2 I L2 I L2 I L2 I L2 I L2I L2 I L2 I L2 I L2

CICLI DI SPARI

CICLI PARI

SCHEDULA GOLF- I G

48

La polichemioterapia GOLF determina:

1) un rimodellamento antigenico simile a quello osservato in studi

preclinici;

2) una rapida citoriduzione, attraverso fenomeni di necrosi e apoptosi nelle

cellule sensibili, che permette il rilascio di grosse quantità di materiale

antigenico; quest’ultimo, una volta rilasciato nei vasi linfatici e nel torrente

circolatorio, può essere captato dalle cellule dendritiche, preventivamente

indotte ad attività mediante somministrazione di GM-CSF. Il processamento di

questi antigeni e la presentazione degli epitopi peptidici ai precursori linfocitari,

operata dalle cellule dendritiche, può dare origine ad una reazione immunitaria

con attività antitumorale, la cui efficacia può essere aumentata dalla

somministrazione di IL-2.

Questo processo determinerebbe quindi una sorta di auto-vaccinazione autologa

anti-tumorale, capace di generare una risposta linfocitaria in grado di

49

CR complete response, PR partial response, SD stable disease, PDprogressive disease.

91.3 (79.6 – 96.4)42Disease control(CR + PR + SD) (95% CI)

56.5 (42.1 – 69.8)26Overall response(CR + PR) (95% CI)

21.734.734.78.6

1016164

Best responseCRPRSDPD

%Number of patientsClinical response (N= 46)

FASE I I STUDY GOLFIG1

distruggere le stesse cellule tumorali resistenti al trattamento chemioterapico.

(23,24,25,26,27,28,29)

Lo studio di fase II del protocollo GOLF-IG è stato condotto su 46 pazienti, 27

maschi e 19 femmine, di età compresa tra 28 e 83 anni (mediana 62 anni), con

performance status (ECOG) 0-3, sia con metastasi epatiche che con metastasi

non epatiche, con un follow-up mediano di 17 mesi. Il trial ha dimostrato che

tale associazione chemio-immunoterapica è ben tollerata ed è attiva nel

trattamento del carcinoma colon-rettale metastatico.

Tale regime è infatti in grado di indurre un altissimo tasso di risposte obiettive

(56.5%) e di controllo di malattia (91.3%). Questi pazienti hanno mostrato un

time to progression medio di 12.26 mesi e mediano di 9 mesi e un overall

survival media di 18.7 mesi e mediana di 17 mesi. Questi risultati acquisiscono

ancora più rilevanza considerando che la maggioranza dei pazienti, il 74%,

aveva già ricevuto almeno una linea di trattamento chemioterapico.

50

Gli unici effetti tossici significativi per gravità (grado 3-4) più frequenti sono

stati piastrinopenia (10% dei casi), diarrea (10.35% dei casi), mucosite (10.34%

dei casi), febbre (6.9% dei casi) e astenia (6.9% dei casi).

L’attività antitumorale dell’associazione è inoltre accompagnata da importanti

effetti immunobiologici, come una significativa riduzione dei linfociti T

immunosoppressori (CD4+CD25+T-reg), un aumentato rapporto CD4+/CD8+ ed

un aumento di precursori linfocitari specifici per strutture molecolari

antigeniche come CEA e Timidilato Sintetasi.(32)

Inoltre è stata osservata una correlazione tra risposta obiettiva al trattamento e

sviluppo di fenomeni o patologie di natura autoimmunitaria. Infatti 6 pazienti

sui 46 totali hanno sviluppato, durante l'immunoterapia con GOLF-IG,

patologie autoimmunitarie, come Lupus Eritematoso Discoide e fenomeni di

artrite mono/oligo articolare, con concomitante aumento dei livelli di VES e

PCR. Il sottogruppo costituito da questi pazienti, rispetto al sottogruppo dei

rimanenti pazienti, ha mostrato un nettissimo vantaggio in termini di time to

progression (medio 23.83 mesi e mediano 21 mesi contro 10.5 e 7.5 mesi

52

rispettivamente) e in termini di overall survival (media 31.83 mesi e mediana

30 mesi contro 16.8 e 15.5 mesi rispettivamente).

53

I dati ottenuti dallo studio clinico di fase II hanno rappresentato l'input per lo

sviluppo di uno studio clinico randomizzato di fase III, ancora in corso, il cui

obiettivo è quello di testare l’efficacia anti-tumorale dello schema GOLF-IG

verso il trattamento con regime FOLFOX-4, che, nel suo studio registrativo di

fase III, ha riportato un buon indice terapeutico, con un tasso di risposte

obiettive pari al 45% (GOLF-IG 56.5%), un time to progression ed un overall

survival mediani rispettivamente di 8.7 mesi (GOLF-IG 9 mesi) e 19.5 mesi

(GOLF-IG 17 mesi) ed un tasso di sopravvivenza ad un anno del 50%.(33)

L'end-point primario dello studio GOLF-IG di fase III è rappresentato dal Time

to treatment failure. Endpoint secondari sono il tasso di sopravvivenza ad un

anno e a due anni, l’overall survival, la survival free of progression, la

valutazione della tossicità (percentuale di eventi avversi) e del tasso di risposte

obiettive ed eventuali effetti immunologici.

54

PROTOCOLLO GOLFIG: ESPERIENZA PRESSO L'U.O. DI

ONCOLOGIA MEDICA DELL'UNIVERSITA' DEGLI STUDI MAGNA

GRAECIA DI CATANZARO

L'impiego del protocollo GOLFIG nel tumore del colon-retto avanzato presso

l'Unità Operativa di Oncologia Medica dell'Università Magna Graecia di

Catanzaro nasce a partire dall’anno 2004.

Sono stati sottoposti a tale tipo di biochemioterapia 10 pazienti consecutivi e

pretrattati (vedi tabella), tutti con diagnosi istologica di tumore del grosso

intestino.

I 10 pazienti, 7 maschi e 3 femmine, di età compresa tra 38 e 70 anni, tutti

affetti da Carcinoma del colon-retto allo stadio IV, presentavano alcuni

metastasi solo epatiche, altri metastasi solo extra-epatiche, altri ancora metastasi

sia epatiche che extra-epatiche.

55

All'inizio del trattamento con GOLFIG il performance status (ECOG) risultava

pari a 0-1; 7 su 10 pazienti erano già metastatici alla diagnosi e tutti avevano già

eseguito almeno una linea di chemioterapia. In particolare, tenendo conto anche

delle eventuali chemioterapie effettuate a scopo adiuvante, per 2 pazienti il

protocollo GOLFIG ha rappresentato la seconda linea di trattamento, per 5

pazienti la terza linea e per 3 pazienti la quarta.

56

Z diagnosi stadio Inizio GOLF-IG

Fine GOLF-IG

CICLI tot LINEE CT precedent

tossicità PFS PS OS

GB 38aa

Colon dx G2

IVmet epatiche/linfo

3/2005 11/2005 XVI 2 No 12,5 mesi

0 SI(26 mesi

+)

PC 60aa

Colon sx G2

IVmet linfo

5/2005 10/2005 XII 1+1 Neutrop. gIII,

piastrinop. gII,

neuropatia periferica

gI

7 mesi 0 NO(24 mesi)

ADG 70aa

Retto G2 IVmet epatiche

7/2006 12/2006 XII 1+1 Piastrinop. gI,

neuropatia gI

7 mesi 1 SI(11 mesi

+)

GDL 70aa


4/2006 9/2006 XII 2 No 10 mesi

1 SI(13 mesi

+)

AG 71 aa

Colon dx G3

IVmet epatiche/polm

5/2006 11/2006 XII 3 Neutrop. gIII,

piastrinop. gII

10 mesi

1 SI(12 mesi

+)

RI 65aa


11/2005 4/2006 XII 1 No >18 mesi

1 SI(18 mesi

+)

GR 49aa

Retto/sigma G2

IVmet linfo

11/2005 5/2006 XI 1+2 Piastrinop. gI,


gI

7 mesi 0 SI(19 mesi

+)

TS Sigma G2 IV 11/2005 1/2006 V 3 Piastrinop. 3 mesi 2 NO

57

45aa met epatiche/polm

gII (in corso)

(10 mesi)

MV 54aa

Colon sx IVmet epatiche

10/2006 2/2007 VIII 1 Piastrinop. gII, diarrea

gII

>8 mesi

1 SI(8 mesi

+)

BAV 66aa

Retto G2 IVmet epatiche/polm

9/2004 3/2005 XII 2 Piastrinop. gII,


gII

10 mesi

1 NO(22 mesi)

I pazienti sono stati trattati utilizzando lo schema classico del protocollo

GOLFIG. 7 su 10 di loro hanno completato il trattamento a dosaggio pieno, in

un paziente è stata effettuata una riduzione del 25% della gemcitabina e

dell'oxaliplatino a partire dall'VIII ciclo su 12 totali, in un altro paziente è stata

effettuata una riduzione del 25% della gemcitabina e dell'oxaliplatino a partire

dal V ciclo su 8 totali, in un altro paziente ancora è stato ridotto del 25%

soltanto l'oxaliplatino a partire dal IV ciclo su 12 totali.

La causa principale per cui si sono rese necessarie tali riduzioni di dose è stata

la piastrinopenia, comunque di grado lieve-moderato, e, soprattutto, lo scarso

recupero dalla piastrinopenia al momento di iniziare il ciclo successivo. Con la

riduzione del dosaggio si è ottenuto il prosieguo del trattamento con regolarità.

Risultati: tossicità

58

Nei 10 pazienti valutati, trattati con protocollo GOLFIG presso l'U.O. di

Oncologia dell'Università di Catanzaro, non si è avuto alcun grave episodio di

tossicità tale da dover richiedere la sospensione del trattamento e solo raramente

è stato necessario posticipare di qualche giorno l'inizio di un ciclo per

alterazioni della crasi ematica.

3 pazienti su 10 non hanno riportato alcun effetto tossico significativo, gli altri

7 pazienti hanno riportato principalmente tossicità ematologica e neurologica

periferica.

In particolare, la tossicità più frequente è stata la piastrinopenia, evento

verificatosi in 7 pazienti su 10, che comunque non ha mai superato il grado II

(in particolare, si sono avute piastrinopenia di grado I in due pazienti e

piastrinopenia di grado II in cinque pazienti).

La neutropenia si è avuta in 2 pazienti su 10, in entrambi i casi si è trattato di

neutropenia di grado III senza complicanze infettive.

La neuropatia periferica, essenzialmente dovuta all'Oxaliplatino, è stata un altro

effetto tossico frequente: si è presentata infatti in 4 pazienti su dieci (in

particolare in tre di essi è stata di grado I, in un altro paziente di grado II). E'

importante sottolineare come due dei quattro pazienti che hanno riportato

59

neuropatia periferica fossero già stati sottoposti in precedenza a trattamento con

Oxaliplatino.

In uno solo dei 10 pazienti si è avuta la comparsa di diarrea significativa (grado

II).

I pazienti non hanno lamentato vomito o mucosite, mentre l’alopecia si è

presentata in due pazienti su 10. La febbre di grado I e II si è manifestata in tre

pazienti su 10, sempre autolimitantesi o in regressione con terapia antipiretica

blanda e con maggior frequenza nei primi 3-4 giorni del ciclo.

In nessuno dei 10 pazienti trattati si sono verificati fenomeni di ipersensibilità

né fenomeni autoimmunitari.

Risultati: risposta clinica

I 10 pazienti trattati con protocollo GOLF-IG presso la nostra U.O. di

Oncologia sono stati sottoposti ad ogni ciclo a visita medica e ad esami emato-

chimici, mentre, con cadenza mai superiore ai tre mesi, hanno effettuato

rivalutazione strumentale dello stato di malattia mediante l'esecuzione di TC

whole-body con mezzo di contrasto e, laddove indicato, Rx torace, ecografia

addome, PET whole-body e colonscopia.

60

Soltanto in un paziente si è verificata progressione di malattia in corso di

trattamento (al primo controllo trimestrale). In tale paziente la malattia era

progredita anche nel corso di altri trattamenti chemioterapici effettuati in

precedenza.

Negli altri pazienti si è ottenuto controllo di malattia per un periodo mai

inferiore ai 7 mesi, cioè per una durata di trattamento completo (12 cicli totali).

Nei 10 pazienti si sono ottenute, pertanto, 1 progressione in corso di

trattamento, 5 stabilizzazioni di malattia e 4 remissioni parziali. Le risposte

obiettive sono quindi il 40%, mentre il controllo di malattia si è ottenuto in 9

pazienti su 10.

Attualmente sono viventi 7 pazienti su 10 e 2 di essi sono ancora in follow-up

dopo trattamento con GOLF-IG. In 1 caso un paziente si trova ancora in follow-

up a distanza di 18 mesi dal trattamento.

L'analisi statistica dei risultati fin qui ottenuti indicano una overall survival

media di 16,3 mesi e mediana di 15,5 mesi (CI 95% 11,7-20,8) con un time to

progression medio di 9,2 mesi e mediano di 9 mesi (CI 95% 6,3-12,1).

61

Concludendo, il trattamento immunochemioterapico secondo protocollo GOLF-

IG eseguito su 10 pazienti presso l'U.O. di Oncologia dell'Università di

Catanzaro si è rivelato uno schema efficace nel trattamento del carcinoma del

colon-retto.

I dati ottenuti, in termini di sopravvivenza globale e tempo alla progressione,

appaiono più interessanti se si considera che i pazienti trattati erano già stati

sottoposti a precedenti linee chemioterapiche (solo in un caso il GOLF-IG ha

rappresentato la seconda linea, negli altri casi è stato la terza-quarta linea).

Tali risultati sono ancor più significativi se si tiene conto della minima tossicità

riportata. Paragonando i risultati ottenuti sui nostri 10 pazienti con i risultati

dello studio clinico GOLF-IG di fase II, di cui alcuni dei nostri pazienti hanno

fatto parte, si evince come i dati di overall survival e time to progression

risultino essere sovrapponobili, mentre nella nostra esperienza il GOLF-IG

sembra essere meno tossico.

63

CONCLUSIONI

La trasformazione neoplastica, come ben sappiamo, è un evento multifattoriale,

associato a complesse alterazioni della fisiologia cellulare, risultanti da

mutazioni e/o delezioni e/o dalla disregolazione di geni normali, che

contribuiscono all'acquisizione del fenotipo maligno e quindi alla capacità di

eludere il sistema di sorveglianza immunitaria.

Nel corso degli anni si è cercato sempre più, attraverso vari meccanismi ed a

vari livelli, di potenziare tale sistema. I progressi ottenuti hanno portato alla

possibilità di interferire sulla crescita e lo sviluppo delle cellule neoplastiche in

diversi tipi tumorali. Tali presupposti sono alla base della terapia biologica.

L’idea poi di potenziare il trattamento chemioterapico convenzionale con tale

terapia innovativa ha dato origine a nuovi protocolli e i primi risultati degli

studi clinici controllati stanno evidenziando non solo la buona tollerabilità, ma

anche l’attività anti-tumorale dell’associazione. In questo scenario

incoraggiante appare chiara la novità di un protocollo come il GOLF-IG, che ha

permesso di combinare l’effetto citotossico dello schema GOLF con quello

biologico del GM-CSF e dell’IL-2, in grado di stimolare e attivare le cellule

64

dendritiche periferiche presentanti antigeni tumorali, per poi indurre

un’efficiente risposta specifica da parte dei linfociti T citotossici contro le

cellule neoplastiche stesse. Si attendono ora i risultati dei vari trial di fase III,

tra cui rientra anche lo studio GOLF-IG versus FOLFOX, che consentiranno di

definire effettivamente quanto sia il vantaggio in termini di sopravvivenza della

combinazione biochemioterapia rispetto al trattamento chemioterapico da solo.

Da tali dati emergerà il vero progresso della medicina moderna nella lotta

contro i tumori.

65

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Link siti internet:

www.airc.it

www.pubmed.gov

70

http://www.pubmed.gov/

http://www.airc.it/

RINGRAZIAMENTI

Un grazie a tutti coloro che in questi lunghi anni mi hanno dato la possibilità e il

sostegno per affrontare questo mio percorso.

Primi fra tutti un grazie ai miei genitori, a tutta la mia famiglia che ha sempre

contato su di me, e, in questa, un posto di rilievo lo occupano mia sorella

Adriana e mio cognato Angelo senza i quali non avrei mai cominciato medicina.

E poi gli amici che non mi hanno fatto mai sentire lontano da casa: a cominciare

dalla prima, Scully, che ho conosciuto rincorrendo, inevitabilmente in ritardo, i

vari pulmann, e poi Angela, Maria Cristina, Carmen, Gennaro, Marilena, con i

quali ho creato un gruppo davvero unico, infine i miei due fratelloni calabresi

Alessio e Ciccio.

Non posso dimenticare neppure Marica e Antonella per il loro sostegno.

Un ringraziamento anche a Massimo per i suoi preziosi consigli e a Maria

Saveria per il suo indispensabile aiuto.

Grazie a tutti.

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