Terapia dei tumori. RadioterapiaChemioterapia Chirurgia.
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Terapia dei tumori
Radioterapia Chemioterapia
Chirurgia
Chirurgia
Radioterapia
Raggi X
raggi
neutroni
protoni
Brachiterapia (inserzione di materiale radioattivo nel tumore):
per esempio nel carcinoma prostatico
Somministrazione di radioisotopi al tumore per via sistemica:
per esempio nel carcinoma della tiroide
Chemioterapia
Antagonisti dei folati
esempio: methotrexate
Inibitore della diidrofolato-reduttasi (DHFR)
diminuisce la concentrazione cellulare
di dTTP
Amplificazione della DHFR
mutazione della DHFR
ridotto ingresso attraverso ilsistema di trasporto
Chemioterapia
Antimetaboliti dipurine e pirimidine
es.: 5-fluorouracile (5-FU)Incorporazione nell'RNA
Incorporazione nel DNA come FdUMP
Blocca la timidilato sintasi
Ridotta conversione allaforma nucleotidica
Aumento dell'attivita' delladiidropirimidina deidrogenasi
Ridotto trasporto
Chemioterapia
Alchilanti
esempio: ciclofosfamideProfarmaco
Metilazione del DNA
Formazione di legami crociatifra le eliche del DNA
Ridotto trasporto
Detossificazione (p. es. aumentodel glutatione intracellulare)
Chemioterapia
Inibitori delle topoisomerasi
esempio: etoposide
Danno al DNA con meccanismonon completamente chiarito
Espulsione del farmacodalla cellula (MDR1)
Mutazioni delle topoisomerasi
Chemioterapia
Anti-microtubuli
esempio: vincristina
Interferenza con l'apparato mitotico
Espulsione del farmacodalla cellula (MDR1)
Mutazioni delle tubuline e
Nuovi approcci terapeutici:
sfruttamento razionale delle conoscenze acquisite
Terapia farmacologica
Quali molecole sono potenziali bersagli per farmaci razionali?
In generale, oncosoppressori NO, oncogeni SI
Gleevec nel trattamento della leucemia mieloide cronica
Iressa e Tarceva inibiscono la chinasi dell'EGFR
Inibitori delle cdk, chinasi regolatrici del ciclo cellulare
Inibitori della telomerasi
Terapia farmacologica: synthetic lethality
Terapia farmacologica: synthetic lethality
Study Phase
Most clinical trials are designated as phase I, II, or III, based on the type of questions that study is seeking to answer:
In Phase I clinical trials, researchers test a new drug or treatment in a small group of people (20-80) for the first time to evaluate its safety, determine a safe dosage range, and identify side effects.
In Phase II clinical trials, the study drug or treatment is given to a larger group of people (100-300) to see if it is effective and to further evaluate its safety.
In Phase III studies, the study drug or treatment is given to large groups of people (1,000-3,000) to confirm its effectiveness, monitor side effects, compare it to commonly used treatments, and collect information that will allow the drug or treatment to be used safely.
These phases are defined by the Food and Drug Administration in the Code of Federal Regulations
Terapia genica
Quali molecole sono potenziali bersagli per la terapia genica?
In generale, oncosoppressori SI, oncogeni NO
Terapia genica dei tumori: tutti gli studi clinici in corso al 29/3/11
Strategia: chemioprevenzione(protezione del midollo osseo)
Multiple Drug Resistance Chemioterapiaad alte dosi
normaletumorale
lisisopravvivenza
NO replicazione replicazione
Virus oncolitici
Selettivita' per i tumori (virus oncolitici)
Virus selvatico: ampio tropismo
ITR
E1AE1A promoter E1B
Delezione di E1B: tropismo ristretto ai tumori
ITR
E1AE1A promoter E1B
Promotore prostata-specifico: tropismo ristretto a cellule prostatiche
ITR
E1APSA promoter E1B
Fas e Tum ore Adeno v irus Chemiot. R isposte ( an che par zial i) Progressione tum orale
I Testa e co llo O NYX-0 15 - 5/ 22 (23% ) 9/ 22 (41% )
II Testa e co llo O NYX-0 15 - 8/ 24 (33% ) 7/ 24 (29% )
II Testa e co llo O NYX-0 15 - 8/ 36 (22% ) 15/ 36 (42% )
I Pancr eas O NYX-0 15 - 6/ 22 (27% ) 5/ 22 (23% )
I Glioblasto m a
mu ltif orm e
O NYX-0 15 - 0/ 24 23/ 24 (96% )
II Ca rcin om a o rale O NYX-0 15 - N/ S N/ S
II Hepato biliary O NYX-0 15 - 8 / 16 AFP ( 50% ) 3/ 16 (19% )
I Ovaria n O NYX-0 15 - 1/ 16 C A125 14/ 16 (88% )
II Ca rcin om a
epato ce llulare
O NYX-0 15 - 1 / 5 AFP 4/ 5 (80% )
II Ca ncr o de l co lon
meta sta ti co
O NYX-0 15 - 4/ 18 C E A 11/ 18 (61% )
II Testa e co llo O NYX-0 15 + 19/ 37 (53% ) 5 / 30 at 6 m on th s (1 7% )
Studi clinici di terapia dei tumori con adenovirus oncolitici
Modificata da Aghi e Martuza, Oncogene 24:7802:7816, 2005
Fas e Tum ore Adeno v irus Chemiot. R isposte ( an che par zial i) Progressione tum orale
I- II Pancr eas O NYX-0 15 + Pa rtia l respo n se in 2/ 2 1 (10 % ) 11/ 21 (52% )
I- II Sar com a avan za to O NYX-0 15 + 1/ 6 1/ 6
I- II Fegato O NYX-0 15 + CEA in 4 / 7 ph ase I I pati en ts 1 / 7 pha se I I ca se s by CT
I Me ta sta si epa ti ch e di
carci no ma de l co lon
O NYX-0 15 + 1 / 11 (pa ti ent re ceiv ed high do se ) 0 / 3 at high dose ; N/ S for lo w
do se
II Me ta sta si epa ti ch e di
carci no ma de l co lon
O NYX-0 15 + 3 / 27 pa rtia l respo n se (1 1% ), 4/ 27 MR (1 5% ) 11/ 27 (41% )
I Me ta sta si po lm onari O NYX-0 15 + 1/ 10 (10% ) 1/ 10 (10% )
I Me ta sta ti co O NYX-0 15 + 0/ 9 (0% ) 5/ 9 (56% )
I Prosta ta CV70 6 (PS A -driven
E 1A , E3 -dele ted)
- PS A ≥ 30% in 1 3/ 2 0; 4/ 2 0 (2 0% ) w ith
pa rtia l respo n se (PS A 50 % fo r 4 w eeks)
N/ S
I So lido H1 01 (E 1B-de lete d) - N/ S N/ S
I Prosta ta Ad5 -CD/ T K - PS A ≥ 25% in 7 / 16 ; 3 / 16 w ith parti al
respo nse ( PS A 5 0% fo r 4 w eeks)
N/ S
I Prosta ta Ad5 -CD/ T K - 1 5/ 1 5 with PS A ; 4 / 6 (6 7% ) n egati ve for
ade no carci no m a at 1 year
N/ S
II So lido H1 01 (E 1B-de lete d) - 14/ 46 (30% ) 8/ 46 (17% )
Studi clinici di terapia dei tumori con adenovirus oncolitici
Modificata da Aghi e Martuza, Oncogene 24:7802:7816, 2005
Herceptin
Rituxan o Rituximab riconosce l'antigene linfocitario CD20
Generazione di ibridomi per la produzione di anticorpi monoclonali
Inserzione del gene dell'Intertleuchina 2 nei linfociti T del paziente che infiltrano il tumore
Immunoterapia oncologica (1)
Iniezione intramuscolare di GM-CSF e plasmide codificante alfafetoproteina, seguita da "richiamo"con adenovirus veicolante l'alfafetoproteina
Immunoterapia oncologica (2)
Inserzione del gene B7-1 nelle cellule tumorali, reinoculo e stimolazione con Interleuchina 2
Immunoterapia oncologica (3)
T. Boehm et al. - Nature 390:404, 1997
Terapia antiangiogenetica
Endostatina
Perche' la terapia dei tumori non funziona tanto bene nell'uomo quanto negli animali?
Cancer Gene Ther. 2004 Nov;11(11):733-9. Liposomal vector mediated delivery of the 3p FUS1 gene demonstrates potent antitumor activity against human lung cancer in vivo. Ito I, Ji L, Tanaka F, Saito Y, Gopalan B, Branch CD, Xu K, Atkinson EN, Bekele BN, Stephens LC, Minna JD, Roth JA, Ramesh R. Section of Thoracic Molecular Oncology, Department of T horacic and Cardiovascular Surgery, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas 77030, USA. Lung cancer is one of the leading causes of death in the world. The underlying cause for lung cancer has been attributed to various factors that include alteration and mutation in the tumor suppressor genes. Restoration of normal function of the tumor suppressor gene is a potential therapeutic strategy. Recent studies have identified a group o f candidate tumor suppressor genes on human chromosome 3p21.3 that are frequently deleted in human lung and breast cancers. Among the v arious genes identified in the 3p21.3 region, we tested the antitumor activity of the FUS1 gene in two human non-small-cell lung cancer (NSCLC) xenografts in vivo. Intratumoral administration of FUS1 gene complexed to DOTAP:cholesterol (DOTAP:Chol) liposome into subcutaneous H1299 and A549 lung tumor xenograft resulted in significant (P = .02) inhibition of tumor growth. Furthermore, intravenous injections of DOTAP:Chol-FUS1 complex into mice bearing experimental A549 lung metastasis demonstrated significant (P = .001) decrease in the number of metastatic tumor nodules. Finally, lung tumor-bearing animals when treated with DOTAP:Chol-FUS1 complex demonstrate prolonged survival (median survival time: 80 days, P = .01) compared to control animals. This result demonstrates the potent tumor suppressive activity of the FUS1 gene and is a promising therapeutic agent for treatment of primary and disseminated human lung cancer.
Sperimentazione su pazienti con malattiain stadio avanzato o terminali
LM. Ellis & IJ. Fidler – Nature Medicine 16:974, 2010
Modelli animaliinadeguati
T. Boehm et al. - Nature 390:404, 1997