Prescrizionee

Terapia medica

1. Iter regolatorio di un farmaco..............................................................................32. Fasi di sviluppo clinico di un farmaco.............................................................53. Modalità di accesso ai farmaci, rimborsabilità dei farmaci...............74. La farmacosorveglianza.........................................................................................115. Fonti di documentazione e informazione sui farmaci.........................136. Valutazione del rapporto rischio-beneficio................................................146b. Valutazione del rapporto costo-beneficio................................................147. Interazioni tra farmaci............................................................................................158. Farmaci nelle situazioni speciali. Monitoraggio terapeutico..........161. Cardiopatia ischemica.............................................................................................212. Scompenso cardiaco................................................................................................243. Ipertensione arteriosa............................................................................................294. Malattia tromboembolica......................................................................................335. Asma bronchiale e BPCO.......................................................................................366. Infezioni del tratto respiratorio........................................................................377. Malattie di esofago, stomaco e duodeno....................................................398. Malattie del piccolo e grosso intestino........................................................429. Epatiti virali...................................................................................................................4610. Cirrosi epatica...........................................................................................................4711. Calcolosi biliare........................................................................................................4912. Pancreatiti...................................................................................................................4913. Infezioni urinarie.....................................................................................................5014. Calcolosi renale........................................................................................................5215. Anemia...........................................................................................................................5416. Alterazioni della tiroide.......................................................................................5617. Diabete mellito.........................................................................................................5618. Iperdislipidemie.......................................................................................................6118b. Iperuricemia............................................................................................................6219. Osteoporosi.................................................................................................................6220. Artrite reumatoide e malattie del connettivo.......................................6321. Tubercolosi..................................................................................................................6522. Stati febbrili e sepsi..............................................................................................67

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Prescrizione dei Farmaci

1. Iter regolatorio di un farmaco

Medicinale:1) ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o

profilattiche delle malattie umane;2) ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata sull’uomo o somministrata

all’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi

Specialità medicinale: medicinali preparati industrialmente e immessi in commercio con una denominazione speciale e in confezione particolare.Non rientrano in questa definizione:

- medicinali GENERICI- i medicinali preparati nella farmacia ospedaliera per l'impiego interno- i medicinali destinati a malati determinati, preparati in farmacia in base a prescrizione medica:

GALENICI MAGISTRALI- i medicinali preparati in farmacia sulla base della FU e destinati ai clienti della farmacia stessa:

GALENICI OFFICINALI

Per essere impiegato, un medicinale deve ottenere l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC), attraverso una procedura che ne accerti l’efficacia e la sicurezza. L’autorizzazione è rilasciata da Ministeri della Salute oppure da Enti governativi (Agenzie) a ciò preposti: negli USA la Food and Drug Administration (FDA); in Italia Il Ministero della Salute, in particolare la nuova Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA); per la Comunità Europea la European Agency for the Evalutation of Medicinal Products (EMEA).Le procedure di autorizzazione dei farmaci sono 4:

a) Procedura centralizzata: presso l’Agenzia Europea per la Valutazione dei Medicinali (EMEA) con sede a Londra; è obbligatoria per farmaci da biotecnologie e per farmaci innovativi aventi come oggetto cancro, AIDS, patologie neurodegenerative, diabete, patologie autoimmuni e virali. L’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) è valida per tutti gli Stati Membri della UE.

b) Procedura di mutuo riconoscimento: dall’Agenzia regolatoria di uno Stato Membro della UE (reference member state o RMS) parte la richiesta ad altri paesi della UE (concerned member states o CMS) di riconoscere l’autorizzazione già erogata (vedi oltre i dettagli della procedura).

c) Procedura decentralizzata: si applica ai medicinali che non abbiano ancora ottenuto l’AIC in alcuno degli Stati Membri. La Ditta invia un dossier identico a tutti gli Stati in cui chiede l’AIC e ne indica uno come RMS. Quest’ultimo prepara un “assessment report” entro 120 giorni e lo invia ai CMS. I CMS possono approvare la procedura oppure, in caso negativo, avviare l’arbitrato all’EMEA. Questa procedura coinvolge gli Stati Membri sin dall’inizio della valutazione di un medicinale (a differenza del Mutuo Riconoscimento), al fine di ridurre i possibili disaccordi tra Stati.

d) Procedura nazionale: presso l’Autorità regolatoria nazionale, riguarda prodotti del mercato “interno” il dossier presentato segue gli stessi standard utilizzati per le altre procedure

Il dossier inviato contiene informazioni amministrative e scientifiche (qualità, sicurezza ed efficacia) e consiste di cinque Parti (Moduli):

- Modulo 1: Informazioni amministrative (compresa la Scheda Tecnica)- Modulo 2: Riassunti dei moduli 3, 4, e 5.- Modulo 3: Documentazione chimico-farmaceutica/biologica: il medicinale deve essere

conforme ai requisiti della Farmacopea Europea e prodotto secondo la Good Manufacturing Practice (GMP)

- Modulo 4: Documentazione farmaco-tossicologica (preclinica): gli studi devono essere eseguiti secondo la Good Laboratory Practice (GLP)

- Modulo 5: Documentazione clinica: gli studi clinici devono essere eseguiti secondo la Good Clinical Practice (GCP)

L’AIFAL' AIFA è organismo di diritto pubblico che opera sulla base degli indirizzi e della vigilanza del Ministero della Salute, in autonomia, trasparenza ed economicità, in raccordo con le Regioni, l'Istituto Superiore di sanità, gli Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, le Associazioni dei pazienti, i Medici e le Società Scientifiche, il mondo produttivo e distributivo. La autorevolezza e la autonomia

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scientifica dell'AIFA è supportata dalla attività di 4 Commissioni tecnico-scientifiche composte da esperti di comprovata e documentata esperienza nel settore:

• Commissione Tecnico Scientifica (CTS): valuta ed esprime parere consultivo sulle domande di registrazione nazionali e comunitarie e classifica i medicinali ai fini della rimborsabilità; la CTS assorbe le funzioni già attribuite alla Commissione Unica del Farmaco (CUF)

• Comitato Prezzi e Rimborso (CPR): svolge la attività di negoziazione con le Aziende farmaceutiche per la definizione del prezzo dei farmaci rimborsati dal SSN, secondo tempi, modalità e procedure trasparenti fissati dalla delibera CIPE - 1° febbraio 2001

• Centro di collegamento Agenzia-Regioni: assicura una stretta collaborazione tra AIFA e Regioni; in particolare, analizza l'andamento e i determinanti della spesa farmaceutica a livello nazionale e regionale, raccorda i flussi informativi sui farmaci, promuove i generici e definisce proposte per l'informazione e la pubblicità sui farmaci, la Farmacovigilanza e la Sperimentazione clinica

• Commissione per la promozione della Ricerca e Sviluppo (R&S): promuove la ricerca scientifica a carattere pubblico e traslazionale nei settori strategici dell'assistenza, favorisce gli investimenti di soggetti privati sul territorio nazionale, propone criteri per il riconoscimento di un premio di prezzo dei farmaci innovativi, promuove la integrazione dei diversi organismi e dei differenti progetti di ricerca clinica a livello nazionale

Le aree di intervento dell’AIFA sono:• Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC): l'AIFA autorizza la

commercializzazione dei farmaci con procedura nazionale o europea secondo criteri di qualità, sicurezza ed efficacia previsti dalla normativa comunitaria

• Farmacovigilanza: l'AIFA opera un monitoraggio continuo delle reazioni avverse e del profilo di beneficio - rischio dei farmaci, attraverso la rete nazionale di Farmacovigilanza che collega tutti i responsabili di farmacovigilanza delle ASL, delle Aziende Ospedaliere, degli IRCSS, delle Regioni e delle Industrie Farmaceutiche;

• Sperimentazione Clinica: l'AIFA cura la applicazione delle direttive europee e delle normative nazionali sulla Sperimentazione Clinica, favorisce la ricerca traslazionale, promuove la rete informatica e culturale dei Comitati Etici locali, garantisce il funzionamento dell'Osservatorio Nazionale sulle Sperimentazioni Cliniche (OsSC) per verificare il grado di innovatività e le aree della ricerca pubblica e privata in Italia

• Informazione: l'AIFA fornisce una informazione pubblica e indipendente, al fine di favorire un corretto uso dei farmaci, di orientare il processo delle scelte terapeutiche, di promuovere l'appropriatezza delle prescrizioni, nonché l'aggiornamento degli operatori sanitari attraverso le attività editoriali, lo svolgimento come provider di programmi di formazione a distanza (FAD) e la gestione del proprio sito internet

• Promozione della ricerca: l'AIFA promuove sperimentazioni cliniche no-profit di tipo comparativo atte a dimostrare il valore terapeutico aggiunto dei nuovi farmaci rispetto a quelli disponibili, utilizzando un fondo apposito istituito per norma (5% delle spese sostenute dalle Aziende per le attività promozionali)

• Governo della spesa farmaceutica: L'AIFA è responsabile del rispetto del tetto di spesa farmaceutica programmato, attraverso meccanismi di ripiano automatico degli sfondamenti, di revisione periodica del Prontuario Farmaceutico Nazionale (PFN) e di negoziazione dei prezzi; tramite l'Osservatorio nazionale sull'impiego dei Medicinali (OsMED), l'AIFA garantisce il monitoraggio e la congruenza della spesa e dei consumi a livello nazionale, regionale e locale e trasmette mensilmente i dati alle singole Regioni

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2. Fasi di sviluppo clinico di un farmaco

Fase I: orientata al farmaco, ha come obiettivi la valutazione di farmacocinetica, tollerabilità (dose massima tollerata), farmacodinamica (modificazioni di parametri fisiologici). Si effettua su volontari sani oppure pazienti (farmaci antineoplastici), in numero di 100-200. Il disegno non è controllato.

Fase II: orientata alla malattia, ha come obiettivi lo screening di attività, l’identificazione dell’intervallo di dosi attive e della posologia ottimale. Si effettua su pazienti accuratamente selezionati con patologia per la quale il farmaco è elettivamente indicato, in numero di 500-600. Il disegno in fase IIa è aperto (non controllato) e in fase IIb controllato.

Fase III: orientata al paziente, ha come obiettivi la valutazione dell’efficacia terapeutica (efficacy) e la conferma della tollerabilità, nonché la farmacocinetica in popolazioni speciali (con insufficienze d’organo, anziani, bambini) e la valutazione delle interazioni principali. Si effettua su pazienti inclusi con criteri meno selettivi e su popolazioni speciali (anziani, bambini, insufficienza renale/epatica), in numero di 2000-4000. Il disegno è randomizzato e controllato, eventualmente in condizioni di cecità singola o doppia.

Fase IV: post marketing. Si tratta di studi terapeutici, osservazionali o di farmacovigilanza. Ha come obiettivi la conferma dell’efficacia (effectiveness) e la tollerabilità in confronto ad altri prodotti; si stima inoltre il rapporto rischio-beneficio e costo-beneficio. Possono emergere nuove indicazioni o nuove posologie, nonché eventi avversi rari (<1/1000). Si effettua su soggetti trattati nella situazione naturale, in numero che può variare da poche centinaia a migliaia di pz.

I prodotti farmaceutici di nuova istituzione vengono valutati dall’Istituto Superiore di Sanità prima di essere immessi sul mercato; se però vi sono già sufficienti dati relativi a qualità e sicurezza del farmaco esso viene valutato dal Comitato Etico della struttura sanitaria presso la quale esso dovrà essere inserito in una sperimentazione, a meno che non si tratti di un farmaco per terapie cellulari, terapia genica o contenente OGM che allora verrà valutato dall’AIFA.Il Comitato Etico è un organismo indipendente, composto da membri medici e non medici, secondo criteri di interdisciplinarità che ha la responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti coinvolti in ogni sperimentazione clinica di medicinali e/o in qualsiasi procedura diagnostica o terapeutica innovativa e di fornire pubblica garanzia di tale tutela. Il CE opera applicando la normativa vigente in materia ed il suo parere è vincolante per la realizzazione di ogni sperimentazione sull’uomo.

Caratteristiche degli studi cliniciPer dimostrare scientificamente l’efficacia di un farmaco è necessario che lo studio sia:

controllato : stima dell’effetto del nuovo farmaco rispetto ad un termine di confronto (placebo o farmaco di riferimento)

randomizzato : l’assegnazione dell’uno o dell’altro trattamento è effettuata tramite sorteggio, quindi al riparo di distorsioni (bias) dovute a sbilanciamento dei gruppi di soggetti a confronto

cieco o doppio cieco (non obbligatorio): l’informazione su quale dei due trattamenti sia stata somministrata è nascosta al pz (cieco) o sia al pz che al medico somministratore (doppio cieco), al riparo da distorsioni dovute alla soggettività dell’osservatore o del paziente e che abbia obiettivi (end-points) clinicamente rilevanti

Le sperimentazioni possono essere non controllate nei casi di malattie rare che non consentano la composizione di due gruppi statisticamente accettabili, oppure quando il nuovo trattamento sia

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evidentemente migliore dei presenti, quando manchino trattamenti alternativi o quando la malattia abia decorso prevedibile e fatale.

Dal punto di vista della struttura (disegno) degli studi clinici possiamo individuare Studi paralleli : il gruppo di sperimentazione viene diviso in due sottogruppi che verranno

trattati diversamente per tutta la durata dello studio (es, metà pz trattati con il farmaco A e metà trattati con il farmaco B)

Studi sequenziali : l’intero gruppo viene trattato prima con un farmaco, poi con l’altro Studi cross-over : come negli studi paralleli, ma dopo un congruo periodo di tempo i farmaci

somministrati vengono scambiati tra i due gruppi.

In tutti e tre i tipi di studi il confronto può avvenire tra due farmaci (quello nuovo e quello utilizzato canonicamente per la stessa condizione) o tra il farmaco in oggetto e un placebo. In questo caso, esiste un decalogo per l’utilizzo dei placebo:

1) è ammissibile solo nel contesto della ricerca clinica2) l’uso deve essere giustificato nel protocollo, valutando rischi e benefici3) l’informazione al pz deve esplicitamente descrivere il placebo come sostanza

inattiva rispetto al farmaco di confronto4) i trials molto numerosi o di lunga durata dovrebbero prevedere un’analisi ad

interim5) la somministrazione di un farmaco attivo è in dispensabile quando esiste prova

conclusiva della sua efficacia e quando la mancata somministrazione potrebbe essere dannosa al pz

6) l’uso del placebo in sostituzione a trattamento efficace per brevi periodi di tempo può essere giustificato in studi di dose finding, in periodi di run in o wash out, nei cross-over trials e nella valutazione a breve termine di end points intermedi, purché la mancata somministrazione del farmaco attivo non sia prevedibilmente dannosa

7) la dimostrazione di efficacia di un farmaco su variabili intermedie non preclude necessariamente l’uso del placebo nella valutazione di end points di sopravvivenza.

8) in interventi preventivi l’uso del placebo è accettabile quando il farmaco attivo non è di provata efficacia su hard end points (sopravvivenza o eventi clinici maggiori)

9) è eticamente accettabile aggiungere un placebo a farmaci attivi standard per valutare nuovi farmaci

10) l’uso di placebo in studi clinici su volontari sani ed in studi farmacocinetici è perfettamente accettabile

Innovazione in Farmacologia1. l’accezione commerciale secondo cui è innovazione ogni farmaco “me too”, ogni nuova

sostanza, nuova indicazione, nuova formulazione, e nuovo metodo di trattamento di recente commercializzazione

2. l’accezione tecnologica che si applica ad ogni innovazione industriale come l’impiego di biotecnologie, o l’introduzione di nuovi metodi di rilascio del principio attivo (cerotti, spray, ecc.), o la selezione di un isomero o di un metabolita

3. infine l’accezione di reale novità terapeutica, secondo cui un nuovo trattamento è innovativo quando offre al paziente benefici maggiori rispetto alle opzioni precedentemente disponibili, tanto più quanto più grave è la patologia per cui è studiato

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3. Modalità di accesso ai farmaci, rimborsabilità dei farmaci

Galenici magistraliIl medico può prescrivere preparati magistrali unicamente se i principi attivi sono:

- descritti nelle Farmacopee dei paesi dell’U.E.- contenuti in medicinali prodotti industrialmente ed autorizzati nell’U.E- contenuti in prodotti non farmaceutici per uso orale (o esterno, se cosmetici) regolarmente in

commercio nell’U.E. [L. N. 94 del 8/4/98]REQUISITI FORMALI: gli stessi della RR o della RNR. L’identificazione del paziente è auspicabile, ma diventa obbligatoria se la sostanza è soggetta a scarico. Il dosaggio dev’essere in lettere per evitare errori nella preparazione; la quantità massima prescrivibile è libera, ma il medico deve riportare l’assunzione di responsabilità se i dosaggi superano quelli presenti nella Tab. 8 della F.U.VALIDITÀ: 3 mesi (limite a 30gg per non più di 3 volte per Tab. II-E)

Il medico si deve attenere alle indicazioni terapeutiche, alle vie e alle modalità di somministrazione previste dall’AIC; se il preparato non è prescritto per le indicazioni terapeutiche corrispondenti a quelle presenti nei medicinali industriali autorizzati, il medico, dopo aver ottenuto il consenso del paziente al trattamento, deve riportare sulla ricetta un riferimento (numerico a dati di archivio in proprio possesso) che consenta, su richiesta dell’autorità sanitaria, di risalire all’identità del paziente, e le esigenze particolari che motivano la ricetta.

Specialità medicinaliLe specialità medicinali e i medicinali a denominazione generica autorizzati all’immissione in commercio possono essere dispensati secondo le seguenti modalità:

• OSP: medicinale da utilizzare in ospedale e casa di cura; vietata la vendita al pubblico (più esattamente suddivisi in OSP 1 e OSP2);

• RL: medicinale da vendersi dietro presentazione di ricetta medica su indicazione di un centro ospedaliero;

• RMR: medicinale da vendersi dietro presentazione di ricetta a ricalco in triplice copia (Tab. IIA e allegato IIIbis) prevista dal DM 10/3/2006;

• RNR: da vendersi dietro presentazione di ricetta medica da rinnovare volta per volta;• RR: da vendersi dietro presentazione di ricetta medica;• OTC: da vendersi senza prescrizione – medicinale di automedicazione;• SP: medicinale non soggetto a prescrizione medica.

N.B. i gruppi OSP, RL, RNR e RR prevedono delle sottocategorie.

Ricetta ripetibile:• data e firma del medico;• il medico deve essere identificabile (dall’intestazione a stampa presente sulla ricetta o in sua

mancanza da un timbro in chiaro, o da timbro recante il codice regionale, o da qualsiasi altro mezzo utilizzato, ma non dall’applicazione della sola firma);

• è valida sei mesi ed è ripetibile automaticamente fino a dieci volte (tre volte per farmaci della tabella IIE); una volta scaduta di validità resta di proprietà del paziente;

• il medico può modificare per iscritto la validità nel tempo (ad es. limitandola) o il numero di dispensazioni;

• se il medico indica un numero di confezioni superiore all’unità, la ricetta è valida soltanto per le quantità precisate.

Ricetta non ripetibile• validità: 30 giorni (3 mesi per i galenici magistrali)• nome e cognome del paziente (solo nei casi previsti), quantità totale da dispensare (nr di

confezioni), dosaggio, se in commercio ne è presente più di uno, confezione, se in commercio ne è presente più di una;

• data e firma del medico;• il medico deve essere identificabile (dall’intestazione a stampa presente sulla ricetta o in sua

mancanza da un timbro in chiaro, o da timbro recante il codice regionale, o da qualsiasi altro mezzo utilizzato, ma non dall’applicazione della sola firma)

Nuova legislazione sugli stupefacentiDPR 309/90: testo unico sulle sostanze stupefacenti e psicotrope. Nel corso degli anni ha subito integrazioni e modificazioni, quali ad es. la legge 12/2001, finalizzata ad agevolare l’uso degli oppiacei nella terapia del dolore. Le ultime modifiche sono contenute nella legge 49/2006.

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Precedentemente le sostanze stupefacenti, contenute nella tab.7 della FU, erano raggruppate in 6 tabelle identificate con numeri romani. Le sostanze delle prime 3 tabella erano dispensabili con ricetta ministeriale o a ricalco, le sostanze della tabella IV con RNR, le sostanze della tabella V con RNR e quelle della tabella VI con RR. Con la Legge 49/2006 le vecchie tabelle I, II, III, IV, V e VI sono state sostituite da due tabelle (I e II). La tabella II si articola nelle sezioni A, B, C, D ed E. TABELLA I: include le sostanze con potere tossicomanigeno ed oggetto di abuso (oppio e derivati, cocaina e suoi alcaloidi, amfetamine, allucinogeni). TABELLA II: include le sostanze che hanno attività farmacologica usate in terapia. È suddivisa in 5 sezioni indicate con le lettere A, B, C, D ed E, dove sono distribuiti i farmaci in base al loro potenziale di abuso (decrescente).

Sezione AAcetildiidrocodeina, alfentanil, amobarbital, buprenorfina, ciclobarbital, codeina, destromoramide, difenossilato, difenossina, diidrocodeina, dipipanone, eptabarbital, etilmorfina, fentanil, flunitrazepam, folcodeina, glutetimide, idrocodone, idromorfone, ketamina, levorfanolo, metaqualone, metadone, metilfenidato, morfina, nicocodina, nicodicodina, norcodeina, ossicodone, ossimorfone, pentobarbital, petidina, propiram, remifentanil, secobarbital, sulfentanil, tebaina, tiofentanil, zipeprolo.I medicinali in grassetto sono quelli compresi nell’allegato III-bis.

Sezione BAcido gamma-idrossibutirrico (GHB), acido 5-etil-5-crotilbarbiturico, alazepam, allobarbital, alossazolam, alprazolam, amfepramone, amineptina, aprobarbital, barbexaclone, barbital, benzfetamina, brallobarbitale, bromazepam, brotizolam, butalbital, butallilonale, butobarbitale, butorfanolo, camazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, clordiazepossido, clossazolam, clotiazepam, delorazepam, destropropossifene, diazepam, estazolam, etil loflazepato, etinamato, etizolam, fencamfamina, fendimetrazina, fenobarbital, fenproporex, fentermina, fludiazepam, flurazepam, ketazolam, lefetamina, loprazolam, lorazepam, normetazepam, mazindolo, medazepam, mefenorex, meprobamato, metarbitale, metilfenobarbitale, metiprilone, midazolam, mimetazepam, nitrazepam, nordazepam, ossazepam, ossazolam, pentazocina, pinazepam, pipradolo, pirovalerone, prazepam, propilesedrina, quazepam, secbutabarbital, temazepam, tetrabamato (associazione molecolare di fenobarbital, febarbamato, diferbabamato), tetrazepam, tramadolo, triazolam, vinilbital, zaleplon, zolpidem, zopiclone.

Sezione CComposizioni medicinali contenenti: barbexaclone, destropropossifene, fenobarbital, pentazocina.

Sezione D- Composizioni ad uso diverso da quello parenterale, le quali, in associazione con altri principi attivi o in quantità

totale per confezione non superiore alla dose massima delle 24 h (FU tabella n.8), contengono acetildiidrocodeina, codeina, diidrocodeina, etilmorfina, folcodina, nicocodina, nicodicodina, norcodeina e loro sali per un quantitativo complessivo delle suddette sostanze, espresso come base anidra, compreso tra l’1% e il 2,5% inclusi o per le composizioni monodose una quantità superiore a 0,010 g per unità di somministrazione per via orale o a 0,020 per unità di somministrazione rettale, fino ad un massimo di 0,100 g per unità di somministrazione o comunque in quantità totale, per ciascuna confezione, non superiore a 0,500 g delle suddette sostanze; le suddette composizioni debbono essere tali da impedire praticamente il recupero dello stupefacente con facili ed estemporanei procedimenti estrattivi.

- Composizioni ad uso diverso da quello parenterale, le quali, in associazione con altri principi attivi non stupefacenti, contengono alcaloidi totali dell’oppio con equivalente ponderale in morfina, espresso come base anidra, non superiore allo 0,05%; le suddette composizioni debbono essere tali da impedire praticamente il recupero dello stupefacente con facili ed estemporanei procedimenti estrattivi.

- Composizioni di difenossilato contenenti, per unità di dosaggio, come massimo 2,5 mg di difenossilato calcolato come base anidra e come minimo una quantità di solfato di atropina pari all’1% della quantità di difenossilato.

- Composizioni di difenossina contenenti, per unità di dosaggio, come massimo 0,5 mg di difenossina e come minimo una quantità di atropina pari al 5% della quantità di difenossina.

- Composizioni che contengono, per unità di somministrazione, non più di 0,1 di propiram mescolati ad una quantità almeno uguale di metilcellulosa.

- Composizioni per uso diverso da quello iniettabile, le quali contengono destropropossifene con altri principi attivi.- Composizioni per uso parenterale contenenti: clordemetildiazepam (delorazepam), diazepam, lorazepam,

midazolam.

Sezione E- Composizioni ad uso diverso da quello parenterale, le quali, in associazione con altri principi attivi o in quantità

totale per confezione non superiore alla dose massima delle 24 h (FU tabella n. 8), contengono acetildiidrocodeina, codeina, diidrocodeina, etilmorfina, folcodina, nicocodina, norcodeina e loro sali per un quantitativo complessivo delle suddette sostanze, espresso come base anidra, non superiore all’1% per le composizioni multidose, o per le composizioni monodose una quantità non superiore a 0,010 g per unità di somministrazione per via orale o a 0,020 g per unità di somministrazione per via rettale, e comunque in quantità totale, per ciascuna confezione, non superiore a 0,250 g delle suddette sostanze; le suddette composizioni debbono essere tali da impedire praticamente il recupero dello stupefacente con facili ed estemporanei procedimenti estrattivi.

- Composizioni le quali, in associazione con altri principi attivi, contengono i barbiturici od altre sostanze ad azione ipnotico-sedativa comprese nelle tabelle II sezione A e sezione B.

- Composizioni ad uso diverso da quello parenterale contenenti: alazepam, alprazolam, bromazepam, brotizolam, clobazam, clonazepam, clorazepato, clordiazepossido, clotiazepam, delorazepam, diazepam, estazolam, etizolam, flurazepam, ketazolam, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobramato, midazolam, nimetazepam, nitrazepam, nordazepam, ossazepam, ossazolam, pinazepam, prazepam, quazepam, temazepam, tetrazepam, triazolam, zaleplon, zolpidem, zopiclone.

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La prescrizione per i farmaci della Tabella II sez. A e per quelli dell’allegato III-bis deve essere effettuata utilizzando un apposito ricettario ministeriale a ricalco: la ricetta va compilata dal medico in duplice copia per i medicinali non forniti dal SSN e in triplice copia per i medicinali a carico del SSN. Una copia rimane al paziente come giustificativo del possesso del medicinale; nella ricetta devono essere indicati cognome e nome del paziente, prescrizione con dose, posologia e via di somministrazione (non più a tutte lettere), recapiti professionali del medico, data, firma e timbro del medico. La prescrizione può comprendere un solo medicinale per una cura di durata non superiore a trenta giorni, nel caso di principi attivi presenti nella Tabella II, sez. A;Per i medicinali di cui all’allegato III-bis, se prescritti per la terapia del dolore severo in corso di patologia neoplastica o degenerativa, la prescrizione può comprendere fino a due medicinali diversi tra loro o uno stesso medicinale con due dosaggi differenti per una cura di durata non superiore a trenta giorni. Se non prescritti per la terapia del dolore severo in corso di patologia neoplastica o degenerativa, vedi punto 1.

La prescrizione per i farmaci della Tabella II sezioni B, C e D avviene con ricetta non ripetibile a validità 30gg, senza limiti di quantità.

La prescrizione per i farmaci della Tabella II sezione E avviene con ricetta ripetibile.

Prescrizione negli stati di disassuefazione (comma 5): la ricetta “a ricalco” deve essere utilizzata anche per la prescrizione di medicinali compresi nella tabella II, sezione A, utilizzati per il trattamento di disassuefazione dagli stati di tossicodipendenza da oppiacei o di alcooldipendenza, nel rispetto del piano terapeutico predisposto da una struttura sanitaria pubblica o da una struttura privata specificamente autorizzata.

Prescrizione per approvvigionamento ad uso urgenze: il medico è autorizzato a detenere e trasportare i medicinali del III-bis utilizzando la ricetta a ricalco. Non ci sono limiti quali-quantitativi; il medico deve tenere un registro delle prestazioni effettuate e conservare la terza copia della ricetta.

Limiti quantitativi della prescrizione su ricetta SSN- fino a 2 confezioni di una stessa specialità medicinale di classe A o di un di un farmaco

preconfezionato prodotto industrialmente prescrivibile- una confezione di una specialità medicinale (o farmaco preconfezionato prodotto

industrialmente) più una confezione di una specialità medicinale (o farmaco preconfezionato prodotto industrialmente) diversa dalla prima

- fino a 6 pezzi di antibiotici iniettabili monodose. È ammessa la prescrizione di 2 tipi diversi di antibiotici

- fino a 6 pezzi di specialità medicinali e/o farmaci preconfezionati prodotti industrialmente somministrati esclusivamente per fleboclisi

Pluriprescrizioni: ai soggetti affetti da malattie croniche, invalidanti e malattie rare possono essere rilasciate prescrizioni contenenti fino ad un massimo di 3 confezioni di medicinali al fine di consentire una copertura terapeutica fino a 60 giorni.

ACCORDO COLLETTIVO NAZIONALE PER LA DISCIPLINA DEI RAPPORTI TRA FARMACIE E SSN (DPR n. 371, 8/7/1998)La ricetta ha validità in ambito regionale: sono spedibili le ricette rilasciate da Medici operanti nella Regione in cui ha sede la farmacia, indipendentemente dalla residenza dell'assistito (accordi speciali per le aree di confine tra Regioni). La ricetta, redatta a cura del medico, è valida ai fini dell'erogazione in regime SSN quando in essa risultino i seguenti elementi:

a. cognome e nome dell'assistito (o iniziali nei casi previsti dalla legge)b. numero della tessera sanitaria o codice fiscale c. prescrizione d. data di prescrizione e. firma e timbro del medico f. sigla della provincia dell'azienda di iscrizione dell'assistito per prescrizione di farmaci, o di

residenza per prescrizione di altri prodotti.La ricetta ha validità 30 giorni, escluso quello del rilascio.

Classificazione dei farmaci in base alla “rimborsabilità”1 SSNClasse A: farmaci erogabili a totale carico del SSN per le indicazioni approvate dall’AIFA e riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP o scheda tecnica). La normativa prevede che le

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singole Regioni possano introdurre una quota di compartecipazione del cittadino (in genere una quota fissa per confezione o per ricetta) individuando eventualmente le categorie esenti.I farmaci in classe A con nota limitativa sono erogabili a totale carico del SSN solo per alcune delle indicazioni riportate in RCP, per le rimanenti sono a carico del cittadino.CLASSE C: farmaci a totale carico del cittadino.CLASSE C-bis: farmaci da banco non soggetti a ricetta medica che possono essere oggetto di pubblicità al pubblico (OTC). Sono a totale carico del cittadino.CLASSE H: farmaci a carico del SSN a condizione che siano utilizzati esclusivamente in ambito ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile.

Farmaci equivalentiMedicinali con uguale composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità.

CLASSE A CON PREZZO DI RIMBORSO: farmaci equivalenti (a brevetto scaduto) inseriti nelle liste di trasparenza dell’AIFA per i quali a parità di principio attivo, dosaggio, via di somministrazione e modalità di rilascio è stato definito un prezzo massimo di rimborso. Nel caso in cui un medico prescriva un farmaco equivalente a prezzo superiore al prezzo di rimborso e indichi sulla ricetta la non sostituibilità o il paziente non accetti la sostituzione proposta dal farmacista la differenza di prezzo tra il farmaco prescritto e quello massimo di rimborso è a carico dell’assistito. È importante precisare che il medico, prescrivendo un farmaco delle lista di trasparenza, può vietare, con un’apposita indicazione sulla ricetta (“non sostituibile”), la sostituzione dello stesso da parte del farmacista. Invece, nel caso in cui il medico non ne faccia espresso divieto, il farmacista può sostituire la prescrizione con un medicinale equivalente a prezzo inferiore o uguale a quello di rimborso purché il paziente accetti la sostituzione proposta.

CLASSE C: il farmacista, in presenza di farmaci equivalenti, è tenuto ad informare il paziente dell’eventuale presenza in commercio di farmaci di uguale composizione in principi attivi, forma farmaceutica, via di somministrazione, modalità di rilascio e dosaggio e prezzo inferiore. Su richiesta del paziente, qualora il medico non abbia apposto sulla ricetta l’indicazione di non sostituibilità, il farmacista è tenuto a dispensare il farmaco equivalente a prezzo più basso. In questa categoria sono compresi sia i farmaci che richiedono una prescrizione medica sia quelli senza obbligo di prescrizione (i cosiddetti SOP) per i quali non è consentita la pubblicità.

Prescrizione off-labelPuò essere effettuata dietro assunzione di responsabilità da parte del medico prescrivente, in mancanza di alternative terapeutiche e con il consenso informato del pz. può essere posta a carico del SSN solo in determinate circostanze.

Classificazione dei farmaci ATC (Anatomica Terapeutica Chimica) 1° livello - gruppo anatomico principale 2° livello - gruppo terapeutico principale 3° livello - sottogruppo terapeutico 4° livello - sottogruppo terapeutico/chimico 5° livello - sottogruppo chimico (sostanza)

Unità di misura del consumo dei farmaci DDD (Defined Daily Dose)Stabilita dal WHO International Working Group on Drug Statistics Methodology, è la dose media del farmaco assunta giornalmente per l'indicazione principale in un paziente adulto. Deriva dalla valutazione complessiva di:

a. Dosaggi suggeriti dai produttori e approvati dagli organismi nazionali di registrazione dei farmaci

b. Informazioni su dose realmente prescritta dai medici in campioni di popolazione (PDD, Prescribed Daily Dose)

c. Equipotenza con altri farmaci dello stesso gruppo farmacologicoLa DDD non va considerata un “valore esatto”, ma un compromesso internazionale basato sulla documentazione disponibile.Si possono così confrontare confezioni diverse dello stesso farmaco contenenti un diverso numero di unità posologiche, farmaci diversi con uguali indicazioni (es. ranitidina vs omeprazolo), gruppi di farmaci diversi e dati di diverse nazioni. I dati di prescrizione nella medicina generale si esprimono in DDD/1000 abitanti/die, e i i dati di consumo ospedalieri si esprimono in DDD/100 giornate di degenza.

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4. La farmacosorveglianza

“La farmacosorveglianza è un insieme di attività mirate allo studio sistematico dei rischi e dei benefici derivanti dall’uso dei farmaci correntemente in commercio” (Cavazzuti, 1983)

Efficacia: completare il profilo di efficacia del farmaco, fornendo dati ulteriori in merito a effetti a lungo termine sulla prevenzione della progressione, della ricaduta e delle complicazioni della malattia, valutazione dell’impiego in sottogruppi di pazienti esclusi dai trial clinici, scoprire nuove indicazioni terapeutiche, ecc.Sicurezza: rilevare e identificare le reazioni avverse che non sono state evidenziate durante gli studi pre-marketing (ad esempio quelle che si possono verificare solo dopo un uso prolungato del farmaco), ed in particolar modo quelle gravi.

In sostanza, gli obiettivi della farmacosorveglianza sono:• riconoscere, il più rapidamente possibile, nuove ADR;• migliorare ed allargare le informazioni su ADR sospette o già note; • valutare i vantaggi di un farmaco su altri o su altri tipi di terapia; • comunicare l'informazione in modo da migliorare la pratica terapeutica.

Adverse Drug Reaction (ADR)"Reazione sensibilmente nociva e non intenzionale, derivante da un intervento connesso con l'uso di un prodotto medicinale, che predice il rischio derivante dal suo uso futuro e richiede prevenzione o trattamento specifico, modifica del regime di dosaggio o sospensione del prodotto stesso" (Lancet, 2000; 356: 1255–59)

Evento avverso (AE)“Qualsiasi evento medico non desiderato, che insorga in un paziente o in un soggetto incluso in uno studio clinico cui venga somministrato un medicamento, e che non necessariamente abbia una relazione di causalità con il trattamento. Un AE può quindi essere qualsiasi segno (es alterazione di un parametro di laboratorio), sintomo, o patologia sfavorevole ed indesiderato, associato temporalmente con l’utilizzo di un medicamento, che sia o meno considerato correlato al medicamento stesso.” (Linea guida europea)Questo termine comprende quindi un’ampia varietà di incidenti che possono insorgere nel corso di una terapia farmacologica: le reazioni avverse da farmaco, gli errori medici, il fallimento terapeutico, i sintomi di astinenza e l’overdose.La base perché un AE venga considerato un’ADR è che esista il sospetto di un rapporto di causalità fra terapia farmacologica ed evento avverso, ed in primo luogo che vi sia una ben definibile relazione temporale.

Reazione avversa inattesa: reazione avversa la cui natura o severità non concorda con quanto riportato nel foglietto illustrativo.Reazione avversa grave: reazione che per qualsiasi dose metta in pericolo la vita del paziente, ne richieda l’ospedalizzazione o prolunghi un’ospedalizzazione già avvenuta, provochi disabilità o causi l’insorgenza di neoplasie o difetti congeniti.Segnale: informazione circa un possibile rapporto causale fra evento avverso e farmaco. Di solito è necessario più di un singolo case-report.

Classificazione Caratteristiche principali Aspetti Esempi

A: Aumentata

Dose-dipendenzaComunePrevedibileCorrelata alle caratteristiche del farmacoBassa mortalità

Connessa all’azione farmacologica (effetto tossico o effetto collaterale)

Digossina

B: Bizzarra

Dose- indipendenzaRara ImprevedibileNon correlata alle caratteristicheAlta mortalità

Indipendente dall’azione farmacologica (su base idiosincrasica o immunologia)

Ipertermia maligna da alotano, rash cutaneo da penicillina, aplasia da ticlopidina

C: Continua o Cronica

Dose e tempo dipendenzaRara

Dipendente dall’accumulo del farmaco o dal suo uso cronico

Insufficienza renale da FANS, depositi corneali da amiodarone

D: DelayedNormalmente dose-dipendenteEffetto ritardatoRara

Insorge solo dopo un certo lasso di tempo e/o quando il farmaco è assunto in un determinato periodo

Talidomide assunta nel primo trimestre di gravidanza e focomelia alla nascita

E: EndDa sospensione della terapiaRara

Compare solo alla sospensione di un farmaco usato per un periodo prolungato

Soppressione dell’asse ipofisi- surrene da sospensione acuta di un glucocorticoide

F: Failure

Da fallimento della terapiaDose dipendenteComuneSpesso dovuta a interazione

Conseguente ad un trattamento inefficace

Crisi ipertensiva da controllo insufficiente

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Attribuzione della relazione di causalità• Il primo aspetto da valutare dovrebbe essere il rapporto temporale fra l'uso del farmaco e l’insorgenza

della reazione. Sono essi collegati in maniera plausibile? • La reazione si riduce o scompare quando la dose del farmaco è ridotta (dechallenge) o se la

somministrazione viene sospesa (per le reazioni dose-dipendenti)? • Nel caso si sospetti una interazione farmacologica, l’aggiunta/sospensione del farmaco interagente

coincide con la comparsa/scomparsa della reazione avversa? • Nel caso ci siano i segni di una reazione allergica, il paziente è stato precedentemente sensibilizzato? La

mancanza di una precedente esposizione non elimina del tutto la possibilità di reazione allergica, ma generalmente è una costante di tale fenomeno.

• Se l'effetto è un'anomalia congenita, l'esposizione al farmaco è avvenuta ad un tempo gestazionale compatibile?

• Se l'effetto è un tumore, l’intervallo di tempo è sufficientemente lungo perchè il tumore si sviluppi? La risposta a questa domanda dipenderà dalla conoscenza della cinetica del tumore.

• Per concludere sarebbe opportuno considerare la risomministrazione del farmaco (rechallenge), specialmente se il paziente può trarre giovamento dalla conoscenza acquisita.

Segnalazione delle ADR“I medici e gli altri operatori sanitari sono tenuti a segnalare tutte le sospette reazioni avverse gravi o inattese di cui vengano a conoscenza nell'ambito della propria attività. Vanno comunque segnalate tutte le sospette reazioni avverse osservate, gravi, non gravi, attese ed inattese da tutti i vaccini e da farmaci posti sotto monitoraggio intensivo ed inclusi in elenchi pubblicati periodicamente dal Ministero della salute.” (Art. 132, D. L. 219/2006)La segnalazione va inviata al responsabile della Farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza o della ASL, il quale dovrà inviarne copia alla Regione e entro 7gg al Ministero, che provvederà a comunicarlo all’OMS e all’EMEA.Si utilizza un modello unico:

Paziente e data di insorgenza: i dati di questa sezione sono importanti per l’identificazione del caso ed il riconoscimento di duplicati (insieme alle informazioni su farmaco e reazione). Per motivi di privacy non è possibile scrivere per esteso il nome e cognome del paziente; sarà comunque sufficiente riportare le iniziali di nome e cognome. Le iniziali, insieme alla data di nascita,consentono di distinguere i casi, operazione necessaria soprattutto in occasione di segnalazioni di cluster di reazioni avverse da vaccini derivanti da una stessa struttura. La data di insorgenza della reazione insieme alle date di inizio e fine terapia sono indispensabili perché consentono di stabilire la correlazione temporale tra assunzione e reazione avversa.

Reazione: la compilazione di questo campo è ovviamente fondamentale, oltre alla descrizione della reazione è prevista anche la sua diagnosi ed i risultati di eventuali accertamenti diagnostici. È opportuno che tale descrizione avvenga nel modo più chiaro possibile considerato che la descrizione dovrà poi essere interpretata e codificata da un altro operatore all’atto dell’inserimento della scheda in banca dati.

Gravità: l’importanza di una reazione avversa varia anche in relazione alla sua gravità; va ricordato che la gravità non deve essere stabilita su base soggettiva per cui non hanno senso le affermazioni media gravità o gravità moderata ecc. Nel caso di anomalie congenite e i difetti alla nascita in neonati le cui madri avevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza, la scheda sarà compilata con i dati della madre, ma alla scheda stessa dovrà essere allegata un’accurata relazione clinica che oltre ai dati anamnestici dettagli la reazione a carico del feto o del neonato e l’esito della stessa.

Esami di laboratorio e strumentali: vanno riportati i risultati, rilevanti ai fini della reazione avversa, degli esami effettuati e possibilmente le date a cui si riferiscono. La sola citazione dell’esame senza conoscere il risultato non è dirimente. È importante anche precisare se la reazione è stata trattata e come. Il segnalatore può allegare alla scheda eventuali referti, lettere di dimissioni ospedaliera, relazioni cliniche rispettando comunque la tutela della privacy del paziente.

Esito: analogamente alla gravità è importante riportare l’esito della reazione facendo attenzione alle voci poste al di sotto dell’esito “decesso”. Andranno riportate anche le date di guarigione o di decesso.

Farmaco sospetto: è importante riportare il nome commerciale del farmaco e non solo il principio attivo sia per consentire eventuali accertamenti legati alla produzione dello stesso sia per consentire alle aziende farmaceutiche titolari del farmaco sospetto di assolvere ai numerosi obblighi di farmacovigilanza nazionale ed internazionale previsti dalla legge. Inoltre nel caso dei farmaci generici, al nome del principio attivo deve essere aggiunto il nome dell’azienda. Deve essere indicato il dosaggio e non solo l’unità posologica. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare anche l’ora della somministrazione ed il numero di dose (I, II III o di richiamo). Inoltre vanno specificati il lotto e la data di scadenza. Non va tralasciata l’indicazione terapeutica per la quale il farmaco è stato assunto.

Farmaci concomitanti: l’informazione di eventuali farmaci concomitanti va acquisita soprattutto in relazione alle possibili interazioni. Nell’apposita sezione andrebbero riportate anche le altre possibili interazioni con integratori alimentari, prodotti erboristici ecc. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare anche i vaccini somministrati nelle 4 settimane precedenti.

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Condizioni predisponenti: la disponibilità di queste informazioni consente di accertare la presenza o meno di cause alternative nel determinare la reazione avversa. In particolare nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare dati anamnestici, storia clinica e farmacologica rilevante.

Fonte e segnalatore: il segnalatore deve essere chiaramente identificabile,anche se i suoi dati sono tutelati, in primo luogo perché spesso c’e’ la necessità di contattare il segnalatore per chiarimenti o follow-up ed inoltre non sono accettabili schede anonime. Qualora la fonte venga riportata come “Altro” deve essere specificato chiaramente la tipologia di segnalatore.

FitosorveglianzaÈ la sorveglianza e la segnalazione delle reazioni avverse da prodotti a base di erbe officinali; i prodotti genericamente identificati come “prodotti erboristici”, “fitoterapici” o più genericamente "prodotti a base di erbe officinali" contengono piante medicinali, loro derivati e costituenti chimici dotati di attività biologica. A livello di opinione pubblica è diffusa l’opinione che le erbe medicinali siano sostanzialmente innocue, e, pertanto, vengono abitualmente utilizzate come forma di automedicazione, spesso senza informare il medico curante. Questo aumenta i rischi di possibili interazioni con farmaci di sintesi (es. pompelmo e inibizione del Cyp3A4), reazioni allergiche, ecc.; in ultimo, da sottolineare il frequente ricorso a “rimedi naturali” in corso di gravidanza e allattamento proprio allo scopo di evitare farmaci di sintesi. Nell'ambito del progetto nazionale sulle Terapie non Convenzionali coordinato dall'Istituto Superiore di Sanità è stato attivato uno studio pilota sulla sorveglianza delle reazioni avverse da prodotti a base di erbe officinali e integratori alimentari. Le segnalazioni saranno effettuate, tramite una scheda messa a punto appositamente per lo studio, da chiunque osservi una reazione avversa da tali prodotti e inviate via fax all'Istituto Superiore di Sanità.

5. Fonti di documentazione e informazione sui farmaci

Classificazione delle fonti

aggiornamentoDI PRIMO LIVELLO O PRIMARIEStudi e case report nelle riviste biomediche Forniscono informazioni dettagliate su metodologia e risultati.DI SECONDO LIVELLO O SECONDARIERaccolte di dati tratti dalle fonti primarie: archivi, rassegne, (overview, meta-analisi,…) bollettiniDI TERZO LIVELLO O TERZIARIETesti, repertori, linee guida o banche dati elettroniche, in cui sono elaborate le informazioni delle fonti primarie e secondarie

solidità

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Riassunto delle caratteristiche del prodotto1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E

QUANTITATIVA3. FORMA FARMACEUTICA4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche4.2 Posologia e modo di somministrazione4.3 Controindicazioni4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni4.6 Gravidanza ed allattamento4.7 Effetti sulla capacità di guida e sull’uso di macchinari4.8 Effetti indesiderati4.9 Sovradosaggio

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE5.1 Proprietà farmacodinamiche5.2 Proprietà farmacocinetiche5.3 Dati preclinici di sicurezza

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1 Elenco degli eccipienti6.2 Incompatibilità6.3 Periodo di validità6.4 Speciali precauzioni per la conservazione6.5 Natura e contenuto del contenitore6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE/I ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Foglio illustrativo- Il principio attivo è…- Gli eccipienti sono... 

1. CHE COS'È X E A CHE COSA SERVE 2. PRIMA DI <PRENDERE> <USARE> X

 Non <prenda> <usi> X:Faccia attenzione soprattutto:GravidanzaAllattamentoGuida di veicoli e utilizzo di macchinari:Informazioni importanti su alcuni eccipienti di X:

3. COME USARE X<Se ha l'impressione che l'effetto di X sia troppo forte o troppo debole, …Se <prende> <usa> più X di quanto deve:Se si dimentica di prendere X:Effetti quando si interrompe il trattamento con X:

4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI5. COME CONSERVARE X6.  ALTRE INFORMAZIONI

Questo foglio è stato approvato l’ultima volta il {data}

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6. Valutazione del rapporto rischio-beneficio

Number needed to treat (NNT)È una misura dell’efficacia del trattamento. Indica il numero di pazienti da trattare con uno specifico trattamento per un certo periodo di tempo, per ottenere un beneficio (o per prevenire un esito negativo) in più (es, per evitare una complicanza in un pz).Si parla anche di number needed to harm (NNH), misura del danno derivante da un trattamento. Indica il numero di casi trattando i quali, con uno specifico intervento per un certo periodo di tempo, si causa un evento avverso in più. Statisticamente parlando è analogo al NNT.

Absolute risk reduction (ARR)Inverso del precedente, rappresenta la riduzione del rischio dovuto ad uno specifico trattamento ripetto ad un altro. Ad esempio, si può valutare la riduzione del rischio di cancro del colon retto in un gruppo di pz trattati con un particolare farmaco rispetto alla popolazione generale: se l’incidenza di CCR nella popolazione è di 1/3000 e quella nel gruppo trattato è 1/6000, avremo ridotto l’incidenza di un caso ogni due.

Esempio

Abbreviation Variable Equation ValueCS subjects in control group — 250ES subjects in experimental group — 150CE events in control group — 100EE events in experimental group — 15

CER control event rate = CE / CS 0.4, or 40%EER experimental event rate = EE / ES 0.1, or 10%

ARR absolute risk reduction (or increase) = EER − CER-0.3, or -30%

RRR relative risk reduction (or increase) = |(EER − CER)| / CER[2] 0.75NNT number needed to treat/number needed to harm = 1 / ARR 3.33

OR, RR odds ratio, relative risk = CER / EER 4

6b. Valutazione del rapporto costo-beneficio

- ANALISI DI MINIMIZZAZIONE DEI COSTI (COST-MINIMIZATION ANALYSIS)

- ANALISI COSTO-EFFICACIA (COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS)- ANALISI COSTO-BENEFICIO (COST-BENEFIT ANALYSIS)- ANALISI COSTO-UTILITÀ (COST-UTILITY ANALYSIS)

L’Azienda farmaceutica dovrà supportare la propria richiesta di prezzo con una documentazione dalla quale si evinca:

1. Un rapporto costo-efficacia favorevole in una delle seguenti situazioni: il nuovo medicinale si dimostra utile per la prevenzione o il trattamento di patologie o

di sintomi rilevanti nei confronti dei quali non esiste alcuna terapia efficace; Il nuovo medicinale si dimostra utile per la prevenzione o il trattamento di patologie o

di sintomi rilevanti nei confronti dei quali i medicinali già disponibili forniscono una risposta inadeguata;

il nuovo medicinale ha un rapporto rischio/beneficio più favorevole rispetto a medicinali già disponibili in Prontuario per la stessa indicazione.

2. Ovvero altri elementi di interesse per il SSN opportunamente quantificati qualora Il nuovo medicinale non presenti una superiorità clinica significativa rispetto a prodotti

già disponibili sia quantomeno ugualmente efficace e sicuro di altri prodotti già disponibili; sia quantomeno ugualmente efficace e sicuro di altri prodotti già disponibili.

3. In ogni caso dovranno essere forniti altri elementi relativi: al prodotto oggetto della contrattazione se già commercializzato in altri paesi (prezzi,

consumi, condizioni di rimborsabilità, ecc); alla classe terapeutica di appartenenza; alle quote di mercato acquisibili nei successivi 24 mesi nello specifico segmento di

mercato; alle variazioni di spesa prevedibili per il Servizio Sanitario Nazionale nelle distinte

componenti; 16

ad ogni altra informazione che possa risultare utile alle parti.7. Interazioni tra farmaci

Le interazioni tra farmaci sono numerosissime, ma non tutte sono clinicamente rilevanti; molti dei farmaci oggetto di interazioni rilevanti hanno una curva dose/risposta ripida, un basso indice terapeutico, un alto legame con le proteine plasmatiche o sono metabolizzati estesamente da un solo enzima.

1.I n t e r a z i o n i c h i m i c o - f i s i c h e d i r e t t e ( t e r a p e u t i c h e c o m e l ’ i m p i e g o d i a n t i d o t i , o s f a v o r e v o l i c o m e l’azione chelante delle tetracicline; bisogna tener conto della struttura chimica dei farmaci in particolare per le infusioni venose, evitando per quanto possibile di infondere più farmaci attraverso lo stesso flacone)

2. Interazioni farmacocinetiche a livello2.1. dell’assorbimento gastrointestinale (dirette,

prima che avvenga l’assorbimento, o indirette, attraverso la modifica di caratteristiche fisiologiche del tratto digerente quali la secrezione acida o enzimatica o l’equilibrio batterico intestinale)

2.2. del legame con le proteine plasmatiche (rilevante soprattutto per i farmaci che le legano estesamente, in particolare se hanno Vd piccolo)

2.3. del metabolismo epatico (da accelerazione o da inibizione)

2.4. dell’escrezione renale (da alterazione del pH urinario, per influenza sui meccanismi di trasporto attivo)

3. Interazioni farmacodinamiche3.1. di tipo recettoriale (dirette, quali sinergismo o

antagonismo, o indirette, quali sommazione di effetti analoghi da diverse vie di segnalazione)

3.2. di tipo funzionale (modifica degli effetti di un farmaco per alterazione, da parte di un altro, di parametri coinvolti nella azione del primo)

Farmaci metabolizzati

Induttori del citocromo

Inibitori del citocromo

3A4

AcetaminofeneAlfentanilAmjodaroneChinidinaCiclosporinaCocainaCortisoloDiazepamDiidroergotaminaDiltiazemEtinilestradioloLidocainaLovastatinaMacrolidiMetadoneMiconazoloProgesteroneRapamicinaRitonavirSpironolattoneSulfametossazoloTacrolimusTestosteroneTamoxifeneTHCTriazolamVerapamil

BarbituriciCarbamazepinaFenitoinaGlucocorticoidiRifampicina

ClaritromicinaDiltiazemEritromicinaItraconazoloChetoconazoloSucco di pompelmoNorfluoxetinaSpironolattone

2D6

Antidepressivi tricicliciAloperidoloBupranoloClormipraminaClozapinaCodeinaDestrometorfanoFlecainideFluoxetinaIdrocodoneMetoprololoOssicodoneParoxetinaPropoxifeneRisperidoneTimololo

ChinidinaChininaFluoxetinaParoxetina

2C9

EsobarbitaleFenitoinaIbuprofeneTolbutamideWarfarin

BarbituriciRifampicina

FluvoxaminaSpironolattone

1A2

AcetaminofeneClormipraminaTamoxifeneTeofillinaWarfarin

Fumo di sigarettaAlimenti cotti a vaporeOmeprazolo

Fluvoxamina

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8. Farmaci nelle situazioni speciali. Monitoraggio terapeutico

PediatriaIl bambino, e in particolar modo il neonato, differisce dall'adulto per la risposta ai farmaci. Va prestata attenzione particolare nel periodo neonatale (i primi 30 giorni di vita) e la dose dovrebbe essere sempre calcolata con attenzione. A questa età, il rischio di tossicità è aumentato per

- la ridotta efficacia della filtrazione glomerulare,- il deficit enzimatico relativo,- la differente sensibilità dell'organo bersaglio,- l'inadeguatezza dei sistemi di detossificazione che causano un ritardo nell'escrezione.

Nel bambino dovrebbero essere evitate le iniezioni intramuscolari dolorose.Se possibile, i farmaci dovrebbero essere prescritti nei limiti dell'autorizzazione di commercializzazione del prodotto (AIC). Tuttavia, molti bambini possono richiedere farmaci non autorizzati per uso pediatrico.Si raccomanda particolare attenzione nell'identificare e segnalare tutti i possibili effetti indesiderati imputabili ai farmaci, poiché l' esperienza in campo pediatrico può essere ancora limitata.Ciò è importante soprattutto perché:

- l'azione dei farmaci e la loro farmacocinetica nei bambini (in particolare se molto piccoli) può essere diversa da quella negli adulti;

- nei bambini la sperimentazione dei farmaci avviene in maniera limitata;- molte molecole non hanno un'autorizzazione specifica per l'uso pediatrico;- spesso non sono disponibili formulazioni adeguate per il dosaggio richiesto;- la natura e il corso della malattia varia tra adulti e bambini.

Compilazione delle ricette: è particolarmente importante indicare il dosaggio delle capsule o compresse. Molti bambini sono capaci di inghiottire compresse o capsule e possono preferire una dose di farmaco in forma solida; è utile coinvolgere il bambino e i genitori nella scelta della formulazione.Sebbene le preparazioni liquide siano particolarmente adatte per i bambini esse possono contenere zucchero che favorisce la carie dentaria. Farmaci senza zucchero sono preferibili nei trattamenti a lungo termine. Si devono avvisare i genitori di tenere lontano dalla portata dei bambini tutte le medicine e di non aggiungere i farmaci agli alimenti perché possono esserci delle interazioni per esempio con il latte o altri liquidi.Dosaggio: le dosi del bambino possono essere calcolate dalle dosi dell'adulto usando l'età, il peso corporeo o l'area della superficie corporea, o con una combinazione di questi fattori. I metodi più affidabili sono quelli basati sull'area della superficie corporea. Possono poi essere basate su intervalli di età (primo mese, fino ad 1 anno, 1-5 anni, 6-12 anni).Il peso corporeo può essere usato per calcolare le dosi espresse in mg/kg . I bambini più piccoli possono richiedere una dose per chilogrammo più alta degli adulti a causa della loro maggiore velocità di metabolizzazione. Devono essere considerate altre differenze. Per esempio, il calcolo per peso corporeo nel bambino obeso può comportare che venga somministrata una dose molto più alta di quella necessaria; in simili casi, la dose dovrebbe essere calcolata partendo da un peso ideale, correlato all’altezza e all’età.Le stime basate sull'area della superficie corporea sono più accurate per calcolare le dosi in ambito pediatrico rispetto a quelle basate sul peso corporeo poiché molti fenomeni fisiologici sono meglio correlati all’area della superficie corporea. L’area media di superficie corporea di un uomo di 70 kg è circa 1,8 m2. Pertanto, per calcolare la dose per un bambino può essere usata la formula seguente:  

dose approssimativa per il bambino = [area sup. del bambino (m2) / 1,8 ] x dose adulto 

Valori della superficie corporea più precisi possono essere calcolati con un nomogramma peso-altezza.

Geriatria

1. Politerapia: aumenta il rischio di interazioni, di reazioni avverse e può compromettere la compliance. Anche se si dovrebbe evitare di prescrivere farmaci quando non sono indispensabili, ai pazienti anziani non dovrebbero essere negati trattamenti di provata efficacia, per esempio per la profilassi dell' ictus cerebrale, per la fibrillazione atriale o per l'osteoporosi.

2. Preparazioni farmaceutiche: i pazienti anziani o debilitati hanno difficoltà a inghiottire le compresse le quali, nel caso rimangano in bocca, rischiano di provocare ulcerazioni. Dovrebbero quindi essere sempre incoraggiati ad assumere compresse o capsule con quantità di liquidi adeguate; in alcuni casi è utile discutere con il paziente la possibilità di prescrivere, se disponibile, il farmaco in forma liquida. Si ricordi anche la problematica delle compresse divisibili (non sempre facilmente divisibili).

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3. Manifestazioni dell’invecchiamento e sensibilità ai farmaci: nei soggetti molto anziani i segni fisiologici dell’invecchiamento possono essere mal interpretati come sintomi di malattia e portare a una prescrizione inappropriata. Per esempio, i farmaci come la proclorperazina sono spesso prescritti in modo scorretto per il trattamento delle vertigini dovute alla perdita dell’equilibrio posturale data dall’età avanzata. Non solo la cura è inefficace, ma il paziente può manifestare gravi effetti collaterali come parkinsonismo, ipotensione ortostatica e stato confusionale.Durante l’invecchiamento il sistema nervoso mostra un aumento di sensibilità a molti farmaci utilizzati comunemente, come analgesici oppioidi, benzodiazepine, antipsicotici e farmaci antiparkinsoniani, tutti da usare con cautela. In modo analogo, altri organi potrebbero essere più sensibili all’effetto di alcune molecole come per esempio gli antipertensivi o i FANS.

4. Autoprescrizione: l’autoprescrizione di farmaci da banco o di farmaci assunti in precedenza per una malattia analoga (anche di un’altra persona) può essere una complicazione aggiuntiva. È utile avere colloqui con il paziente e i suoi familiari così come fare visite domiciliari per stabilire con precisione quali medicinali sono stati assunti.

Farmacocinetica nell’anzianoL’effetto più importante legato all'avanzare dell’età è la riduzione della clearance renale. Molti anziani eliminano i farmaci lentamente e sono assai suscettibili ai farmaci nefrotossici. Le malattie acute possono portare a una rapida riduzione della clearance renale, soprattutto se accompagnate da disidratazione. Pertanto, un paziente stabilizzato con un farmaco che abbia uno stretto margine tra dose terapeutica e tossica (per esempio digossina) può sviluppare rapidamente eventi avversi nel periodo che segue un infarto del miocardio o un'infezione del tratto respiratorio.Anche il metabolismo dei farmaci a livello del fegato può essere ridotto nell'anziano.Inoltre, la composizione corporea si modifica con l’età è può influire sulla distribuzione di alcuni principi attivi.Le variazioni nella cinetica di un farmaco determinano, in genere, un aumento di oltre il 50 per cento delle concentrazioni tessutali; i pazienti debilitati possono avere variazioni anche superiori.

Linee guida per la prescrizione

1- LIMITARE IL NUMERO DEI FARMACI: il farmaco è davvero indicato?2- RIDURRE LA DOSE: in genere, è opportuno prescrivere all'anziano una dose ridotta rispetto a quella indicata per un paziente più giovane; di solito si inizia con una quantità pari a circa il 50% della dose adatta all'adulto giovane.3- RIVEDERE REGOLARMENTE: le prescrizioni che vengono ripetute vanno riesaminate con regolarità. In molti pazienti il farmaco potrebbe essere sospeso, tenendo sotto controllo il miglioramento clinico. Può essere inoltre necessario ridurre la dose di alcuni medicamenti se la funzionalità renale diminuisce.4- SEMPLIFICARE GLI SCHEMI POSOLOGICI: i pazienti anziani traggono beneficio da uno schema posologico semplificato. Andrebbero prescritti solo i farmaci che hanno una indicazione chiara e da assumere 1 o 2 volte al giorno. In particolare, vanno evitati i regimi posologici che richiedono una serie di intervalli di dose soggetti a confusione. 5- LIMITARSI NELLE RICETTE RIPETIBILI E FAR ELIMINARE LE SCORTE DI FARMACI: istruire il paziente su che cosa deve fare quando i farmaci finiscono e come eliminare quelli che non servono più. Cercare di limitare la prescrizione alle quantità necessarie. Seguendo queste linee guida, la maggior parte dei soggetti anziani saprà usare in modo appropriato i farmaci prescritti. Se così non fosse, è essenziale chiedere aiuto a una terza persona, di solito un parente o un amico.

Insufficienza renaleRicordare che l’insufficienza renale modifica un parametro farmacocinetico essenziale: il tempo di emivita (vedere appunti del corso di farmacologia del IV anno).Il livello di funzionalità renale al di sotto del quale la posologia del farmaco deve essere ridotta dipende dal fatto che il farmaco sia eliminato interamente attraverso l’escrezione renale o sia parzialmente metabolizzato e dalla sua tossicità.Per molti farmaci che non causano o causano solo lievi effetti collaterali dose-dipendenti non sono necessarie riduzioni accurate del regime posologico, ma può essere sufficiente utilizzare un semplice schema per la riduzione della dose. Per i farmaci più tossici con margine di sicurezza ristretto, bisognerebbe scegliere un regime posologico che tenga conto della velocità di filtrazione glomerulare.

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Per i farmaci la cui efficacia e tossicità dipendono strettamente dalle concentrazioni plasmatiche, i regimi raccomandati devono essere intesi solo come una guida per il trattamento iniziale; il trattamento successivo deve essere corretto tenendo conto della risposta clinica e delle concentrazioni plasmatiche.Poiché l’emivita plasmatica dei farmaci escreti dal rene è maggiore nell'insufficienza renale, la riduzione della posologia può far sì che debbano passare diversi giorni prima che vengano raggiunte concentrazioni plasmatiche nell'intervallo terapeutico.La dose di carico dovrebbe solitamente essere equivalente alla dose iniziale per un paziente con funzione renale normale (salvo particolari casi). La dose giornaliera totale di mantenimento di un farmaco può essere ridotta sia riducendo le singole dosi sia aumentando l’intervallo tra le somministrazioni.Per alcuni farmaci, se si prevede la necessità di somministrare una dose di mantenimento ridotta, al fine di ottenere un effetto immediato è importante somministrare una dose di carico.Se possibile, i farmaci nefrotossici non dovrebbero essere somministrati a pazienti con insufficienza renale, in quanto è probabile che la nefrotossicità sia ancora più grave quando la riserva renale è già ridotta.

Utilizzo delle tavole posologiche: le raccomandazioni posologiche sono basate sulla gravità dell'insufficienza renale. Quest'ultima viene espressa in termini di velocità di filtrazione glomerulare (VFG), che viene solitamente misurata con la clearance della creatinina. Alternativamente, è possibile utilizzare la concentrazione sierica della creatinina come indice della funzionalità renale, ma essa costituirà una guida solo molto approssimativa, se non viene corretta per età, peso e sesso. Sono disponibili dei nomogrammi per effettuare le correzioni opportune, e il loro utilizzo è cruciale nei casi in cui la precisione è importante.

Per facilitare la prescrizione, l'insufficienza renale viene arbitrariamente classificata in 3 gradi.La funzionalità renale declina con l'età e molti pazienti anziani hanno una VFG < 50 ml/min, che, a causa della ridotta massa muscolare, potrebbe non essere svelata da un aumento della creatinina sierica.Quando effettua una prescrizione nell'anziano, è consigliabile assumere che vi sia almeno una lieve insufficienza della funzionalità renale.

FORMULA DI COCKCROFTClearance della creatinina (ml/min) nell’uomo oltre i 20 anni:

oppure

EpatopatieLe malattie epatiche possono modificare la risposta ai farmaci in molti modi. È quindi importante che ai pazienti con insufficienza epatica grave si prescriva il numero minore di farmaci possibile. I problemi maggiori si presentano nei pazienti con ittero, ascite o segni di encefalopatia. Metabolismo: il metabolismo epatico è la via principale di eliminazione di molti farmaci, ma, poiché la riserva epatica è ampia, solo malattie epatiche gravi sono in grado di alterare significativamente il metabolismo del farmaci. I normali test di funzionalità epatica non forniscono indicazioni veramente utili sulla capacità del fegato di metabolizzare i farmaci e non è possibile prevedere fino a che punto sia compromesso il metabolismo di un dato farmaco nei singoli pazienti. Un gruppo ristretto di farmaci, come rifampicina e acido fusidico, vengono escreti immodificati nella bile e possono accumularsi nei pazienti con ittero ostruttivo intraepatico o extraepatico.Ipoprotidemia: nell'insufficienza epatica grave l'ipoalbuminemia è associata a una riduzione del legame alle proteine plasmatiche con un aumento della tossicità di alcuni farmaci altamente legati a esse come fenitoina e prednisolone. Alterazioni della coagulazione: attenzione agli anticoagulanti e antiaggreganti.Encefalopatia epatica: in presenza di malattie epatiche gravi, alcuni farmaci possono ulteriormente alterare le funzioni cerebrali e concorrere a precipitare l‘encefalopatia epatica. Tra questi farmaci sono compresi tutti i sedativi, gli analgesici oppioidi, i diuretici che inducono ipopotassiemia e i farmaci che causano stitichezza.Sovraccarico di volume: nelle malattie epatiche croniche, i farmaci che causano ritenzione di liquidi, come farmaci antinfiammatori non steroidei e corticosteroidi possono esacerbare gli edemi.  

Grado VFG(vn 125 ml/min)

Creatinina sierica(vn 50-110 mmoli/l)

Lieve 20-50 ml/min 150-300 mmoli/lModerato 10-20 ml/min 300-700 mmoli/lGrave <10 ml/min 700 mmoli/l

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Farmaci epatotossici: l'epatotossicità può essere sia dose-dipendente sia imprevedibile (idiosincrasica). I farmaci con tossicità dose- dipendente possono essere tossici a dosi più basse che nei pazienti con funzionalità epatica normale e, per alcuni farmaci, la frequenza delle reazioni idiosincrasiche può essere maggiore nei pazienti con malattie epatiche.

DosaggioSe l’albumina è <30 g/Lt o se l’INR è elevato:

- farmaci ad elevata clearance epatica - ¯ 50%- farmaci a bassa clearance epatica - ¯ 25%- utilizzare farmaci eliminati per via renale

Gravidanza e allattamento

Effetti dei farmaci sulla gravidanza I farmaci possono avere effetti dannosi sul feto in qualsiasi periodo della gravidanza. È importante tenere sempre presente questo aspetto prima di effettuare la prescrizione in una donna in età fertile.In generale, in gravidanza i farmaci dovrebbero essere prescritti solo se i benefici attesi per la madre sono di gran lunga maggiori del rischio a cui si espone il feto (epilessia, asma,…).I farmaci che sono stati estensivamente utilizzati in gravidanza, e che perciò appaiono generalmente sicuri, andrebbero preferiti ai farmaci nuovi o non valutati, ed è norma generale somministrare la minima dose efficace.Se possibile, nessun farmaco dovrebbe essere somministrato nel primo trimestre. Nel secondo e terzo trimestre, i farmaci possono alterare la crescita e lo sviluppo funzionale del feto o avere effetti tossici sui tessuti fetali. I farmaci somministrati subito prima o durante il travaglio di parto possono avere effetti indesiderati sul parto stesso o sul neonato immediatamente dopo la nascita (es. FANS, antidepressivi).È impossibile tenere a mente i farmaci che possono avere effetti nocivi sulla gravidanza. Pertanto è necessario saper consultare i repertori esistenti (ad esempio: Farmaci e gravidanza, Briggs, TERIS– vedi Lezione sulle fonti di documentazione).

Categorie di rischio, secondo l’FDA- A definizione FDA: studi controllati nell'uomo non hanno dimostrato un rischio per il feto nel I

trimestre (e non c'è evidenza di rischio nella seconda parte della gravidanza), e la possibilità di danno fetale sembra remota

- B definizione FDA: studi riproduttivi sugli animali non hanno mostrato un rischio per il feto ma non esistono studi controllati sull'uomo oppure, studi sugli animali hanno mostrato un effetto dannoso (oltre a un decremento della fertilità) che non è stato confermato con studi controllati in donne nel I trimestre (e non c'è evidenza di danno nelle fasi avanzate della gravidanza

- C definizione FDA: studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto (teratogenico, letale o altro) e non ci sono studi controllati in donne oppure non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale. Il farmaco dovrebbe essere dato solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto

- D definizione FDA: c'è un evidenza di rischio fetale nell'uomo, ma i benefici dell'uso in gravidanza potrebbero essere accettabili nonostante il rischio (ad es. se il farmaco è necessario per la sopravvivenza della paziente oppure per una grave malattia per la quale farmaci più sicuri non possono essere usati o sono inefficaci)

- X definizione FDA: studi negli animali o nell'uomo hanno evidenziato anomalie fetali o c'è evidenza di rischio fetale basato sull'esperienza umana o entrambe le situazioni, e il rischio dell'uso del farmaco in gravidanza chiaramente supera ogni possibile beneficio. Il farmaco è controindicato in donne che sono o potrebbero diventare gravide

Effetti della gravidanza sui farmaciIn gravidanza aumentano la gittata cardiaca e la VFG ( aumento clearance renale) e c’è induzione degli enzimi epatici ( aumento clearance epatica); in più aumenta il volume di distribuzione e diminuisce la concentrazione relativa di albumina.Può essere necessario aumentare i dosaggi.

AllattamentoLa tossicità nel bambino può esplicarsi quando il farmaco viene escreto nel latte in quantitativi farmacologicamente significativi. La concentrazione nel latte di alcuni farmaci (come gli ioduri) può addirittura superare quella nel plasma materno e, per questa ragione, le dosi terapeutiche per la madre diventano tossiche per il bambino. La somministrazione di alcuni farmaci (come ergotamina) a donne

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che allattano al seno può causare tossicità al bambino mentre la somministrazione di altri farmaci ha solo scarsi effetti sul neonato.Alcuni farmaci inibiscono la produzione del latte (come la bromocriptina); altri farmaci (come il fenobarbital) inibiscono il riflesso di succhiamento nel bambino. Tutti i farmaci che vengono escreti nel latte possono, almeno teoricamente, causare ipersensibilità nel bambino anche quando sono in concentrazioni troppo basse per avere effetti farmacologici.Per molti farmaci non esistono elementi sufficienti per formulare linee guida e durante l'allattamento al seno è pertanto consigliabile somministrare alle madri solo i farmaci indispensabili, facendo uso di repertori che però spesso non forniscono informazioni esaurienti sotto questo profilo.

Il monitoraggio delle terapie farmacologiche

- IL FARMACO VIENE ASSUNTO DAL PAZIENTE?- IL FARMACO ARRIVA AL SITO D’AZIONE?- IL FARMACO PRODUCE L’EFFETTO DESIDERATO?- L’EFFETTO SI TRADUCE IN BENEFICIO PER IL PAZIENTE?- IL FARMACO VIENE BEN TOLLERATO?

Il monitoraggio farmacodinamico può essere effettuato attraverso la valutazione di parametri laboratoristici o indagini che valutino direttamente l’effetto del farmaco (es. emoglobina glicata, FEV1…).Il monitoraggio farmacocinetico, quindi la valutazione dei livelli plasmatici, è necessario per quei farmaci il cui livello plasmatico non sia direttamente riconducibile alla dose, per i farmaci a basso IT, per quelli la cui concentrazione plasmatica correla con la risposta terapeutica: ad esempio Litio, antiepilettici, Digitale. Si può valutare la concentrazione di steady-state o le concentrazioni di picco (dopo l’assunzione) e/o di valle (appena prima della somministrazione successiva).Il monitoraggio della tollerabilità si effettua per:

- STATINE: valutazione periodica CPK, enzimi epatici- CLOZAPINA: conteggio leucociti (settimanale!) e formula leucocitaria- TICLOPIDINA: conteggio leucociti e piastrine (ogni 15 gg nei primi 3 mesi)- DAPSONE: valutazione metemoglobinemia- RIBAVIRINA: monitoraggio valori emoglobina- Farmaci che prolungano l’intervallo QT dell’ECG (antiaritmici di classe III e molti farmaci non

impiegati per patologie cardiovascolari): monitoraggio ECGLe schede tecniche, purché aggiornate, sono spesso utile fonte di informazioni (possono anche avere valore medico-legale).

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Terapia medica

1. Cardiopatia ischemica

• Angina cronica stabile• Sindromi coronariche acute

– Angina instabile– Infarto miocardico senza sopraslivellamento ST– Infarto miocardico con sopraslivellamento ST

• Insufficienza cardiaca• Morte improvvisa• Ischemia silente

EpidemiologiaIn Italia le malattie cardiovascolari sono causa del 45-50% della mortalità globale; la cardiopatia ischemica da sola è a sua volta responsabile del 35% dei decessi dovuti a malattie cardiovascolari. Si stima che la mortalità annuale per le forme tipiche della cardiopatia ischemica (angina, infarto e morte improvvisa) sia tra 70.000 e 80.000 casi. In Italia vivono circa un milione di soggetti affetti da cardiopatia ischemica nelle sue forme più tipiche.L’aterosclerosi coronarica è di gran lunga la causa più frequente di cardiopatia ischemica e da un punto di vista pratico essa può esserne considerata la causa esclusiva.Numerosi studi epidemiologici, condotti negli ultimi venticinque anni, hanno consentito di individuare alcune variabili individuali che si associano a un maggior rischio di malattia; queste variabili sono state definite fattori di rischio coronarico.Fattori di rischio non modificabili: età, sesso, fattori genetici (iperomocisteinemia), storia personale.Fattori di rischio parzialmente modificabili: ipertensione arteriosa, diabete, ipercolesterolemia, basso HDL, obesità.Fattori di rischio modificabili: fumo, abuso di alcool.

In condizioni basali il cuore consuma circa 6,5-10 ml O2/min/100 gr di tessuto; tale dispendio serve per il 3-5% per l’attività elettrica, per il 20% per il mantenimento dell’integrità cellulare e per il 72-75% per l’attività contrattile. A livello miocardico per l’elevata l’estrazione di O2 (circa il 70%) l’unico meccanismo di compenso in caso di aumentato fabbisogno di O2 è rappresentato da un proporzionale aumento del flusso coronarico, determinato da una vasodilatazione del distretto coronarico arteriolare (vasi di resistenza). La capacità massima di vasodilatazione secondaria a uno stimolo metabolico è definita riserva coronarica. La patologia ischemica può quindi insorgere o in seguito ad aumento delle richieste o in seguito ad occlusione totale o parziale del circolo coronarico.

Angina stabile o da sforzoIschemia miocardica acuta transitoria associata a sforzo fisico o emozione che si produce in condizioni omogenee e stabili nel tempo (costante e ripetibile discrepanza fra domanda di O 2 da parte del miocardio e insufficiente disponibilità di flusso coronarico).Sintomi: dolore in sede retrosternale con irradiazione al dermatomero T1 (regione mediale di braccio e avambraccio sx, ovvero zona ulnare), respiro corto, vertigini, palpitazioni, debolezza. Il dolore tipico durante lo sforzo è di breve durata (in genere 5 min, comunque < 20 min), c’è regressione con il riposo e sensibilità ai nitroderivati.Diagnosi:

– ECG, ECG da sforzo (sottoporre a coronarografia e a valutazione della funzione ventricolare sn i pazienti con angina refrattaria o test da sforzo positivo)

– Scintigrafia miocardica da stress (sforzo, adenosina, dipiridamolo)– Ecocardiografia da sforzo e da stress– TC spirale multislice (16-64)– Angiografia

Terapia:• Identificazione e correzione dei fattori di rischio• Aspirina (negli allergici clopidogrel)• -bloccanti: riducono il consumo miocardico di O2 diminuendo frequenza cardiaca, PA e

contrattilità miocardica; riducono mortalità nei pazienti con storia di infarto. I più utilizzati sono i 1-selettivi (metoprololo e atenololo) a dosi che determinano una frequenza cardiaca di 50-60/min a riposo e 90-100/min dopo sforzo. Sono controindicati in pazienti con BPCO e/o marcata bradicardia.

• Nitrati: effetto antianginoso consistente nell’aumento della capacitanza venosa che riduce il volume e la pressione ventricolare e migliora la perfusione subendocardica; questo effetto è

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aumentato dalla vasodilatazione coronarica, dal miglioramento del flusso collaterale e dalla riduzione del postcarico.

- Nitroglicerina sublinguale (0.3-0.6 mg) o spray (0.4 mg/erogazione): picco d’azione 2 min, durata 30 min. Da assumere non appena si avverte angina pectoris o prima di attività a rischio

- Nitrati a lunga durata d’azione: isosorbide-5-mononitrato, isosorbide dinitrato. Indicati nel trattamento a lungo termine dell’angina refrattaria al -bloccante

- Nitroglicerina transdermica: applicare per 12-14 ore al giornoEffetti collaterali: cefalea, vampate, ipotensione.“Tolleranza da nitrati”: Questo fenomeno si può verificare con tutti i tipi di preparazioni per cui è importante lasciare, nell’arco delle 24 ore, un intervallo libero da nitrati

• Calcio antagonisti: effetto antianginoso dovuto a vasodilatazione coronarica diretta e a riduzione delle resistenze vascolari periferiche. Essendo potenti vasodilatatori sono particolarmente indicati nel vasospasmo coronarico (angina di Prinzmetal). Hanno potenziale effetto inotropo negativo, ma la funzione cardiaca è di solito preservata per la riduzione del postcarico. Sono indicati nell’angina stabile e instabile e sono di scelta nei pazienti che non tollerano -bloccanti e nitrati.

- Nifedipina: sconsigliata nell’angina instabile a meno che non si somministri assieme a -bloccante; è tachicardizzante

- Verapamil: ha marcato effetto inotropo negativo, antiaritmico; usare con cautela in associazione a -bloccanti

- Diltiazem: minori effetti inotropi negativi e meno bradicardizzante- Amlodipina, felodipina, nicardipina: non riportati bradicardia e blocco AV

• Terapia della iperdislipidemia (statine)• Rivascolarizzazione

- Interventi coronarici percutanei• Angioplastica con palloncino (PTCA)• Stent intracoronarico

- By-pass aortocoronarico- Farmaci da utilizzare:

• Aspirina indefinitamente• Clopidogrel per 30 giorni dopo stent• Eparina durante procedura percutanea

Angina instabile e NSTEMIIl dolore toracico è simile per qualità a quello dell’angina da sforzo, sebbene spesso sia più intenso, possa persistere fino a 30 min e possa svegliare il paziente dal sonno. Il riposo e i nitrati per via sub-linguale, che controllano l’angina cronica, spesso danno un sollievo solo temporaneo ed incompleto. A.i. evolutiva: angina di nuova insorgenza (entro gli ultimi 2 mesi) per sforzi minimi o a riposoAngina ingravescente (entro gli ultimi 2 mesi); aggravamento di una angina preesistente per la comparsa di episodi anginosi più intensi, prolungati, frequenti e causati da sforzi meno intensi.C’è rischio di progressione a infarto miocardio.Diagnosi:

• Generalmente ECG alterato: sottoslivellamento ST, inversione intermittente delle T• Nell’infarto aumento enzimi di citonecrosi: troponina, CPK-MB

Terapia• Aspirina (100-325 mg/dì)• Clopidogrel, ticlopidina (Clopidogrel 75 mg/dì)• Eparine a basso peso molecolare (es. enoxaparina 1 mg/kg s.c. due volte al giorno)• Inibitori del recettore glicoproteico (GP) IIb/IIIa piastrinico: abciximab• Terapia antianginosa

– Nitroglicerina e.v. per 24 ore poi nitrati a lunga durata per os– -bloccante, se non controindicazioni– Verapamil o diltiazem: seconda scelta– Farmaci ipolipemizzanti: statine

• Analgesici (nel dolore refrattario a terapia medica aggressiva: solfato di morfina)• Rivascolarizzazione (precoce coronarografia consente stratificazione del rischio basata

sull’anatomia coronarica ed eventuale rivascolarizzazione)

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Infarto miocardico acuto – STEMIHa una mortalità del 33%, di cui la metà entro un’ora dall’esordio; viene però ridotta da una rapida ospedalizzazione con idoneo trattamento.Diagnosi:

– clinica (anamnesi + sintomatologia)– alterazioni ECG (ischemia, necrosi: monitoraggio)– aumento enzimi di miocardiocitonecrosi (valutazioni ripetute)– Ecocardiografia con Doppler: per valutazione funzionale– Coronarografia

Terapia• Identificare pazienti per terapia riperfusionale• Alleviare il dolore ischemico• Riconoscere e trattare le complicanze potenzialmente fatali: aritmie, ipotensione, edema

polmonare• Misure generali

– Riposo a letto– Incannulazione vena periferica– Prelievo per enzimi, emogramma, Na, K, Mg, colesterolo– Monitoraggio continuo ECG, segni vitali, saturazione O2

• Antiaggreganti piastrinici (Aspirina 160-325 mg)• Anticoagulanti

– Eparina e.v. 60-80 U/kg in bolo poi 14 U/kg/ora– Eparina a basso peso molecolare s.c.– Attenzione se si somministra streptochinasi !!

• -bloccanti– Riducono l’ischemia miocardica e possono limitare l’estensione dell’infarto– Evitarli se segni di edema polmonare, FC <60, PA <90, PR >250 msec, BAV avanzato,

BPCO, severa vasculopatia periferica– Metoprololo e.v. 5 mg in bolo ripetibile tre volte ogni 5 min poi 50 mg per os ogni 6-12

ore• Nitroderivati (Nitroglicerina e.v. 10 mg/min con aggiustamento della dose mediante

monitoraggio FC e PA)• Trattamento analgesico (Solfato di morfina 2-4 mg e.v. ripetibile fino a controllo del dolore o a

comparsa di effetti collaterali; riduce catecolamine circolanti e consumo miocardico di O2)• Sedazione (Benzodiazepine)• Ossigenoterapia (2-4 l/min mediante cannula nasale)• Soluzione “ripolarizzante” (Sodi-Pallares: Glucosata + insulina + KCl)

Riperfusione coronarica acuta Il 90% dei pazienti con IMA hanno un’occlusione trombotica completa della arteria correlata all’infarto: la riperfusione riduce la mortalità a 6 mesi.Terapia fibrinolitica: entro 3-4 ore. Ha vasta disponibilità e rapida somministrazione; c’è un rischio di emorragia intracranica dello 0.7-0.9%. Determina lisi del trombo nel 60-90%, normalizzazione del flusso nel 30-60%. Sono controindicazioni assolute: emorragie in atto, procedure chirurgiche recenti, traumi severi recenti, ictus, gravidanza, sospetta dissecazione aortica; si valuta ssulla base di costi, efficacia, facilità di somministrazione.

• Streptochinasi e.v.: induce uno stato fibrinolitico generalizzato e dà ipotensione nel 10%.• Alteplase e.v.: attivatore tissutale del plasminogeno ricombinante: è tromboselettivo e non

causa reazioni allergiche o ipotensione• Reteplase• Tenecteplase

PTCA primaria (angioplastica): determina riperfusione meccanica di una occlusione trombotica coronarica con ripristino del flusso nel 95%. Ha tempi più lunghi di esecuzione e non è disponibile in tutti gli ospedali. Terapie aggiuntive alla PTCA:

• Aspirina• Eparina per 24-48 ore• Stent intracoronarici• Contropulsazione aortica con pallone

By-pass aortocoronarico in emergenza: nei pazienti nei quali PTCA è fallita o con complicanze meccaniche dell’IMA.

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Complicanze dell’IMA• Aritmie

– Sopraventricolari– Ventricolari– BAV

• Shock cardiogeno• Edema polmonare acuto• Ipertensione• Pericardite• Rottura del setto interventricolare• Rottura di una corda tendinea• Aneurisma del ventricolo sn• Embolie periferiche• Embolia polmonare

Terapia successiva all’IMA• Progressiva ripresa dell’attività motoria• Controllo della dieta e dell’alvo• Sedazione leggera• Antiaggreganti (Aspirina, clopidogrel)• Anticoagulanti (Eparina in trattati con

trombolitici a breve emivita o PTCA, scompenso cardiaco, FA, IMA anteriore esteso)

• ACE inibitori (riducono la mortalità a breve termine se iniziati entro 24 ore; Captopril o ramipril. Attenzione all’ipotensione)

• -bloccanti (per prevenzione secondaria)

• Nitrati (molti consigliano di continuare terapia transdermica o orale nei pazienti con infarto esteso o in pazienti con infarto complicato da insufficienza cardiaca o ischemia ricorrente)

2. Scompenso cardiaco

L’insufficienza cardiaca è una patologia che colpisce, dopo i 25 anni, circa 4 persone su 100; si tratta della progressiva incapacità del cuore di fare fronte alle necessità dell’organismo. La diminuzione della gittata dà una sintomatologia presente prima solo in caso di esercizio fisico, ma progressivamente il pz lamenta incapacità allo sforzo crescente, fino all’assoluta impossibilità a svolgere le azioni quotidiane.Dal punto di vista fisiologico assistiamo a modifiche progressive sia della struttura che delle dimensioni del cuore, con una iniziale ipertrofia che riesce temporaneamente a sopperire alle carenze di contrazione, ma che poi esita in un ulteriore affaticamento del cuore a causa della maggiore necessità di ossigeno: le miocellule iniziano a sfibrarsi, aumenta il tessuto fibroso e appaiono miociti di tipo fetale; il cuore, infine, si dilata e si irrigidisce.Ovviamente, sin dai primi momenti di deficienza funzionale, entrano in campo vari sistemi ormonali volti a sopperire alle mancanze del cuore: inizialmente il calo della gittata stimola i barocettori con attivazione sia del sistema simpatico (effetto inotropo e cronotropo positivo), sia del sistema renina – angiotensina – aldosterone, che causa un aumento delle resistenze periferiche sinergico a quello simpatico, nonché ritenzione di sodio ed acqua. L’aldosterone inoltre media il rimodellamento del cuore. Se questi sistemi inizialmente compensano le carenze del cuore, poi però lo affaticano ulteriormente con l’aumento sia del precarico che del postcarico: si hanno quindi poi edema e congestione venosa polmonare e/o sistemica.Si parla a questo punto di scompenso cardiaco, ovvero incapacità del cuore a mantenere una gittata cardiaca adeguata a soddisfare le richieste metaboliche dell’organismo. Ha morbilità e mortalità elevate.

L’approccio terapeutico: è differenziato in base allo stadio del pz: inizialmente tuttavia si procede con una riduzione dei fattori di rischio (dislipidemie, diabete, ipertensione) sia basata sulla modifica dello stile di vita che farmacologica; si inizia poi con la terapia farmacologica specifica dello scompenso, che in prima battuta vede gli ACE inibitori o gli ARB; una volta che i livelli di questi si siano stabilizzati ma il pz lamenti ancora i sintomi si aggiungerà un beta-bloccante; lo step successivo vede l’aggiunta dello spironolattone. Se ancora il pz è sintomatico si aggiungerà un diuretico ed infine un inotropo positivo come la digitale. I pz con scompenso grave sono candidabili al trapianto cardiaco.

Cause determinanti:– Insufficienza miocardica: difetto della capacità contrattile per cardiomiopatie,

cardiopatia ipertensiva, cardiopatia ischemica, valvulopatie– Alterazione del pre-carico: condizione di inadeguato o impedito riempimento

ventricolare, per stenosi mitralica o tricuspidalica, pericardite essudativa...– Alterazione del post-carico: sovraccarico di lavoro cardiaco, per insufficienza aortica,

crisi ipertensive acute...

Cause precipitanti: infezioni, anemia, aritmie, abusi fisici o dietetici, stress emotivi, embolia polmonare, ipertiroidismo, farmaci e agenti inotropi negativi (antiaritmici, alcool).

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Patogenesi– Alterazione della contrattilità miocardica: disfunzione sistolica– Alterato rilasciamento e riempimento ventricolare con normale funzione contrattile:

disfunzione diastolica– Disfunzione sisto-diastolica

Classificazioni delle forme di insufficienza cardiaca– Insufficienza cardiaca sistolica (manifestazioni cliniche: astenia, ipoperfusione

periferica) e diastolica (sintomi secondari all'aumento della pressione di riempimento)– Insufficienza cardiaca ad alta portata (soprattutto nei pazienti scompensati affetti da

ipertiroidismo, anemia, fistola artero-venosa, beri-beri, malattia di Paget, stato di gravidanza) e bassa portata (soprattutto nei pazienti con insufficienza cardiaca secondaria a cardiopatia ischemica, ipertensione, miocardiopatia dilatativa, malattie valvolari e pericardiche)

– Insufficienza cardiaca acuta e cronica– Insufficienza cardiaca destra (quando il processo patologico interessa primitivamente

il ventricolo destro: sono più evidenti i sintomi da ipertensione venosa sistemica come edema ed epatomegalia congestizia) e sinistra (quando è presente sovraccarico meccanico del ventricolo sinistro o depressione muscolare dello stesso con sintomi quali dispnea e ortopnea)

– Insufficienza cardiaca anterograda (per un inadeguato svuotamento del ventricolo sinistro nel sistema arterioso) e retrograda (uno dei due ventricoli non è in grado di espellere in modo normale il suo contenuto o di riempirsi adeguatamente)

Clinica• Scompenso cardiaco prevalentemente sinistro: edema polmonare acuto

– Dispnea ingravescente con ortopnea– Ascoltazione polmonare: rantoli a marea montante– Rx torace: cardiomegalia, ridistribuzione vascolare del flusso con segni di trasudazione,

strie di Kerley, versamento pleurico• Scompenso cardiaco prevalentemente destro:

– Edema periferico– Turgore delle giugulari– Epatomegalia dolente

• Scompenso cardiaco congestizio (sinistro e destro)– Segni e sintomi dello scompenso cardiaco sinistro e del destro

Terapia: in primo luogo è necessario inquadrare il paziente valutando causa e fattori precipitanti del suo scompenso, segni vitali, peso, volume urinario, effettuando l’esame obiettivo e le indagini diagnostiche di primo livello (rx torace, ECG, PA, emogasanalisi, esami laboratoristici). Gli obiettivi della terapia sono:

• Ridurre il lavoro cardiaco • Contrastare gli effetti del sistema neuro-ormonale • Aumentare la contrattilità miocardica • Ridurre il volume circolante (nei pazienti con sovraccarico di volume)

Principi generali del trattamento:• Non farmacologici:

– Mettere il paziente a riposo– Restrizione di liquidi e Na– Ossigenoterapia

• Farmacologici:– Vasodilatazione– Controllo della ritenzione di Na e liquidi– b-bloccanti– Supporto inotropo della funzione del ventricolo sn depressa– Diuretici vanno riservati ai pazienti con sovraccarico di volume– Ridurre i farmaci con effetto inotropo negativo (b-bloccanti, verapamil, diltiazem)

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A. VasodilatazioneI farmaci con proprietà vasodilatatrici arteriose (in assenza di ostacoli al deflusso dal ventricolo sn) riducono il postcarico riducendo le resistenze vascolari sistemiche, determinando un aumento della gittata cardiaca, una riduzione delle pressioni di riempimento ventricolare e una riduzione dello stress di parete miocardico. I farmaci con proprietà venodilatatrici riducono il precarico e le pressioni di riempimento ventricolare.

• Beneficiano di riduzione del postcarico con vasodilatatori arteriosi:– scompenso cardiaco grave con elevate resistenze vascolari periferiche– scompenso cardiaco con associata ipertensione arteriosa– pazienti con insufficienza valvolare

Volume intravascolare e precarico condizionano efficacia e tossicità della terapia vasodilatatrice: i vasodilatatori arteriosi e venosi possono determinare ipotensione, insufficienza renale prerenale. Bisogna utilizzare i vasodilatatori con cautela nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (gittata cardiaca fissa) o con cardiomiopatia restrittiva (predominante disfunzione diastolica).

1. Vasodilatatori orali: da utilizzare nel paziente con scompenso cardiaco cronico e alla sospensione della terapia parenterale; vanno utilizzati farmaci con breve emivita.

a. Nitrati (nitroglicerina, isosorbide dinitrato, isosorbide-5-mononitrato)Sono prevalentemente venodilatatori e contribuiscono ad alleviare i sintomi della congestione venosa e polmonare; riducono le pressioni di riempimento ventricolare e dilatano le arterie coronarie con conseguente riduzione dell’ischemia miocardica.Possono causare ipotensione nei pazienti con ridotto precarico.

b. IdralazinaAgisce sul muscolo liscio arterioso producendo vasodilatazione e riducendo il postcarico. È utile nello scompenso da insufficienza valvolare; da usare con cautela nella cardiopatia ischemica in quanto può dare tachicardia riflessa e aumento del consumo di O2.

c. ACE inibitori (captopril, enalapril, ramipril, fosinopril, ecc)Riducono la vasocostrizione, l’ipoperfusione degli organi vitali, l’iponatriemia, l’ipokaliemia, la ritenzione di liquidi secondaria all’attivazione del sistema renina-angiotensina; riducono le pressione di riempimento ventricolare e le resistenze ventricolari sistemiche; aumentano la gittata cardiaca con scarsa variazione della PA e della frequenza cardiaca: nel complesso, migliorano la sopravvivenza. Possono determinare ipotensione e insufficienza renale, se il precarico è ridotto; possono determinare insufficienza renale acuta, se il pz ha stenosi bilaterale dell’arteria renale. Controllare periodicamente funzione renale (ed eventualmente aggiustare il dosaggio) e associare con cautela risparmiatori di K.

d. Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (irbesartan, losartan, valsartan)Inibiscono il sistema renina-angiotensina attraverso un blocco specifico dei recettori dell’angiotensina II; si valutano nei pazienti che non tollerano ACE-inibitori.

e. Calcio antagonistiRilasciano direttamente la muscolatura vascolare liscia e inibiscono l’ingresso di Ca nelle cellule miocardiche. Hanno effetto benefico sul rilasciamento diastolico e sono utili nel trattamento della cardiopatia ischemica. Ricordare che l’effetto benefico vasodilatatorio è controbilanciato dalle proprietà inotrope negative (diltiazem, verapamil).

2. Vasodilatatori parenteraliDa utilizzare nel paziente con scompenso cardiaco grave con posologia guidata dai parametri emodinamici. Iniziare a basse dosi e, prima di sospendere, ridurre gradatamente.

• Nitroglicerina: potente vasodilatatore, prevalentemente venoso, riduce la congestione venosa polmonare e sistemica. È un efficace vasodilatatore coronarico per cui è il farmaco preferito nello scompenso cardiaco in corso di infarto miocardico o angina instabile.

• Nitroprussiato di sodio: potente vasodilatatore, prevalentemente arterioso, reduce il postcarico ed è efficace nei pazienti con ipertensione arteriosa e con grave insufficienza valvolare. Da usare con grande cautela nei pazienti con ischemia miocardica.

• Enalaprilato: metabolita dell’enalapril, utilizzabile e.v., ad azione rapida.

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B. Antagonisti dei recettori -adrenergici (-bloccanti)Bloccano gli effetti cardiaci della stimolazione adrenergica cronica che comprendono la tossicità diretta sui miociti e la down-regulation dei -recettori adrenergici. Hanno effetti benefici su stato funzionale e sopravvivenza e dovrebbero essere aggiunti alla terapia vasodilatatrice e diuretica nel paziente con quadro clinico di insufficienza cardiaca stabilizzata.Iniziare con basse dosi controllando PA e FC.

• Metoprololo: 1 selettivo, migliora sopravvivenza e stato funzionale in pazienti con cardiopatia sia ischemica che non ischemica. Iniziare con 12.5-25 mg/dì per os (in due somministrazioni o in una se si utilizza prodotto a lento rilascio)

• Bisoprololo: 1 selettivo• Carvedilolo: antagonista non selettivo 2,1 e

C. DiureticiIn associazione alla restrizione di Na e liquidi; è importante non determinare una eliminazione di liquidi troppo rapida, per evitare una deplezione di volume intravascolare. In terapia diuretica è necessario controllare la funzione renale e gli elettroliti.

• Diuretici dell’ansa (furosemide, torasemide, acido etacrinico): da utilizzare nei pazienti in cui si desidera diuresi significativa e nei pazienti con ridotta funzione renale. La Furosemide riduce acutamente il precarico determinando, se somministrata e.v., vasodilatazione diretta: utile in scompenso cardiaco grave ed edema polmonare acuto

• Diuretici tiazidici (idroclorotiazide, clortalidone): nei pazienti con funzione renale normale in cui si desidera solo lieve incremento della diuresi.

• Risparmiatori di potassio (antialdosteronici: spironolattone): da soli non realizzano un effetto diuretico potente, ma lo Spironolattone a basso dosaggio migliora la sopravvivenza. Il rischio di iperkaliemia è accentuato dall’uso concomitante di ACE-inibitori o FANS e dalla presenza di insufficienza renale.

D. Agenti inotropi positivi

1. Farmaci simpaticomimetici: effetti sia benefici che avversi determinati dalla stimolazione dei recettori miocardici -adrenergici. Il principale effetto collaterale sono le aritmie: questa terapia necessità di attento monitoraggio emodinamico ed ECG.

2. Dopamina: l’effetto inotropo positivo si realizza a dosi di 2-8 mg/kg/min e.v. ed è secondario alla stimolazione dei recettori 1-adrenergici. Da utilizzare prevalentemente per la stabilizzazione dei pazienti ipotesi.

• 1-3 mg/kg/min: vasodilatazione renale e mesenterica; • 7-10 mg/kg/min: stimolazione recettori -adrenergici con conseguente vasocostrizione

periferica che può essere deleteria in pazienti con insufficienza cardiaca

3. Dobutamina: analogo sintetico della dopamina che stimola selettivamente i recettori 1-adrenergici (poco i 2 e ). Iniziare 1-2 mg/kg/min ed aumentare progressivamente fino ad effetto emodinamico desiderato (è meno tachicardizzante).

4. Inibitori della fosfodiesterasi: aumentano la contrattilità miocardica e producono vasodilatazione, aumentando l’adenosin-monofosfato ciclico intracellulari.

5. Amrinone: indicato nel trattamento a breve termine dello scompenso cardiaco refrattarioHa effetti favorevoli simili alla dobutamina, ma ha maggiore effetto vasodilatatore. Iniziare con bolo e.v. di 750 mg/kg in 2-3 min seguito da infusione continua di 2.5-10 mg/kg/min.Principali effetti collaterali: aritmie atriali e ventricolari, trombocitopenia

6. Glicosidi digitaliciAumentano la contrattilità miocardica; il carico può essere effettuato per os o ev, la terapia di mantenimento è calibrata su età, peso e funzione renale. A causa della tossicità è necessario un attento monitoraggio dei livelli sierici (ipokaliemia e ipossiemia la accentuano).Principale indicazione di impiego: FA (fibrillazione atriale) per ridurre la risposta ventricolare. Controindicati in BAV (blocchi atrio-ventricolari).Segni di intossicazione: BAV, aritmie, sintomi gastrointestinali e neuropsichici

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Edema polmonare acuto – schema di trattamento• Edema polmonare acuto con pressione arteriosa normale o alta, gittata cardiaca normale o

bassa, ipoperfusione sistemica:– Il paziente va posto in posizione seduta– Solfato di morfina 2.5mg e.v. ripetibile: riduce l'ansia e dilata le vene polmonari e

sistemiche– Furosemide (iniziare con 20-40 mg e.v.) potente venodilatatore, riduce la congestione

polmonare dopo pochi minuti dalla somministrazione e.v., prima che inizi la sua azione diuretica (salasso bianco)

– Nitroglicerina e.v.:potente venodilatatore (riduce il ritorno venoso)• Edema polmonare acuto con ipotensione arteriosa sistemica moderata (sistolica 70-100

mmHg), gittata cardiaca normale o bassa, ipoperfusione periferica presente:– Dobutamina per migliorare la contrattilità miocardica. Dose iniziale 2-3μg/Kg/min– Nitroglicerina o nitroprussiato e.v. se la pressione arteriosa è > 100mmHg.

• Edema polmonare acuto con ipotensione arteriosa spiccata (sistolica<70), funzione cardiaca depressa, ipoperfusione sistemica importante

– Dopamina (4-5 μg/Kg/min) per la sua azione inotropa positiva associata a quella vasopressoria α1-agonista. Se non si ottengono valori pressori superiori o uguali a 80 mmHg si può associare Noradrenalina in infusione continua

CPAP - Maschera a pressione positiva continua delle vie aeree: consiste nell’applicazione di una pressione superiore a quella atmosferica alle vie aeree di un paziente in respiro spontaneo durante tutto il ciclo respiratorio. Viene applicata tramite una maschera facciale a tenuta, collegata a una valvola limitatrice di pressione. Il paziente deve essere vigile e collaborante. Inizialmente si applica una pressione CPAP di 5 cm H2O monitorando la PaO2 e la SaO2; se PaO2 rimane <60 mmHg (SaO2

<90%) incrementare fino a 10-15 cm H2O (cautela in paziente con BPCO, ipercapnia, ipotensione severa). Gli obiettivi sono l’aumento della PaO2 e la riduzione del lavoro dei muscoli respiratori, entrambi conseguiti attraverso il “reclutamento” di unità polmonari collassate o ripiene di liquido.

Scompenso cardiaco cronico – schema di trattamentoInizialmente si procede con una ricerca ed eventuale rimozione delle cause, associata a riposo e attività fisica controllata, dieta iposodica e riduzione dei fattori di rischio cardiovascolari generici; si inizia poi con la terapia farmacologica specifica dello scompenso, che in prima battuta vede gli ACE inibitori o gli ARB; una volta che i livelli di questi si siano stabilizzati ma il pz lamenti ancora i sintomi si aggiungerà un beta-bloccante; lo step successivo vede l’aggiunta dello spironolattone. Se ancora il pz è sintomatico si aggiungerà un diuretico, l’Aspirina ed infine un inotropo positivo come la digitale. I pz con scompenso grave sono candidabili al trapianto cardiaco.Se si associa angina si somministrano amlodipina o nitroderivati; se c’è fibrillazione atriale, FE<30% o trombi atriali si associano dicumarolici.

Supporto circolatorio: da prendere in considerazione nei pazienti in cui la terapia farmacologica ha fallito, nei pazienti con disfunzione cardiaca transitoria, nei pazienti in attesa di procedura definitiva

– Contropulsatore intraortico con palloncino– Dispositivi di assistenza ventricolare

Trapianto cardiaco: in pazienti selezionati (<65 anni) con malattia cardiaca grave allo stato terminale (NYHA III-IV), refrattaria alla terapia medica, e per la quale non vi siano altre opzioni terapeutiche.

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3. Ipertensione arteriosa

L’ipertensione è una patologia ad altissima incidenza specie nell’età medio-avanzata, in cui si raggiungono prevalenze anche del 50%; si definisce ipertensione la presenza di Ps>140 mmHg e Pd>100 mmHg.Nella maggior parte dei casi (>90%) l’ipertensione è definita essenziale perché non è possibile individuare una causa organica alla base della disfunzione; si pensa però che si tratti di un complesso di alterazioni a livello dei sistemi di regolazione. In più, possono intervenire anche stili di vita errati come un’alimentazione con eccessivo apporto di sodio.La regolazione della pressione arteriosa è affidata in prima battuta al sistema nervoso simpatico, che reagisce ai cali di pressione rilevati dai barocettori con vasocostrizione ed aumento della gittata, volti a ripristinare valori ottimali di pressione. a lungo termine invece la regolazione della pressione è dovuta all’attivazione del sistema R-A-A, che tramite la renina secreta dal rene provoca la formazione di AII e Ald, i quali aumentano il volume ematico agendo sul rene.

In meno del 10% dei casi si parla di ipertensione secondaria ad alterazioni organiche:• Ipertensione renale

– Nefrovascolare (per stenosi dell’arteria renale o di uno dei suoi rami)– Parenchimale (per glomerulonefrite, pielonefrite cronica, malattia policistica del

rene…)• Ipertensione endocrina (surrenale, ipertiroidismo, acromegalia, iperparatiroidismo)• Coartazione dell’aorta• Iatrogena (amine simpaticomimetiche, cortisone, ciclosporina, F.A.N.S., contraccettivi orali)

In questi casi la terapia dovrà essere mirata alla condizione di base; è da sospettare un’ipertensione secondaria nei casi ad insorgenza acuta o che compaiono prima dei 30 o dopo i 60 anni, e nei casi di ipertensione resistente al trattamento.

Ipertensione essenziale

Considerazioni generali• Effettuare più misurazioni in assenza di condizioni stressanti• Utilizzare sfigmomanometro calibrato• Rilevare la PA in entrambe le braccia (utilizzare valore più alto)• Rilevazione in clino e in ortostatismo• Monitoraggio della PA (holter PA)• Può essere considerata significativa una sola misurazione se >210/120 o se sono già presenti

danni di un organo bersaglio• Attenzione alla pseudoipertensione dell’anziano (per vasi rigidi)• Eseguire esami laboratoristici di screening (emogramma, creatinina, esame urine, glicemia,

potassiemia, calcemia, creatinina, clearance della creatinina, uricemia, colesterolo, trigliceridi), Rx torace, ECG, Ecocardiografia e Fundus oculi

Varianti cliniche atipiche• PA sistolica aumentata, isolata (>140): frequente nell’anziano; si inizia con terapia

non farmacologica per poi utilizzare farmaci per ridurre la pressione a meno di 160 (se era >180) o per ridurre PA di 20 (se era 160-180).

• Crisi ipertensiva: urgenza ipertensiva. Aumento consistente della PA (di solito diastolica >120); è necessario ridurre la PA nell’arco di diverse ore.

• Emergenza ipertensiva: PA >210/130, presenza di cefalea, offuscamento della vista, sintomi neurologici focali, papilledema (ipertensione maligna). Necessaria immediata riduzione della PA per prevenire o ridurre al minimo i danni d’organo: encefalopatia ipertensiva, emorragia intracranica, infarto miocardico, edema polmonare, aneurisma dissecante dell’aorta, eclampsia.

Scopo primario della terapia è ridurre la PA a meno di 140/90 per prevenire le conseguenze a lungo termine sugli organi bersaglio e ridurre il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare. Nei pz con altre condizioni di rischio (diabete, IMA, ictus, IRC, proteinuria) il valore da raggiungere è 130/80.

Terapia non farmacologica• Abolizione del fumo

PA sistolica PA diastolicaNormale <130 <85

Normale alta 130-139 85-89Ipertensione: 1°

stadio140-159 90-99

2° stadio 160-179 100-1093° stadio ³180 ³110

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• Riduzione del peso corporeo se in sovrappeso• Dieta ipolipidica• Dieta iposodica (NaCl 6 g/dì): in commercio sostituti del sale da cucina con meno

sodio e più potassio• Consumo moderato di alcoolici (<300 ml di vino)• Incrementare l’attività fisica (attività isotonica per 30-45’ per 3 volte/settimana)• Non più di 2 caffè al giorno, distanziati• Evitare farmaci che aggravano ipertensione: contraccettivi orali, steroidi, FANS,

simpaticomimetici

Terapia farmacologicaIniziare subito con una terapia farmacologica aggressiva se sono già presenti danni d’organo o altri fattori di rischio cardiovascolare (diabete, ipercolesterolemia, fumo, ecc.), o se l’ipertensione è diagnosticata al 2° stadio o oltre. La riduzione della PA dovrà essere graduale per evitare ischemia tissutali. È fondamentale l’educazione del paziente: il trattamento infatti sarà nella maggior parte dei casi a vita, nonostante la sintomatologia iniziale sia poca o nulla. Si deve far capire quali complicanze il pz rischia senza trattamento, e come la sua prognosi migliori se lo segue correttamente.

1. DiureticiUtili nel ridurre l’incidenza di ictus e di eventi cardiovascolari, promuovono la natriuresi e successivamente la riduzione del volume intravascolare. Di solito sono impiegati a bassi dosaggi in associazione con altri farmaci.

• Tiazidici (idroclorotiazide, clortalidone): bloccano il riassorbimento di Na nel tubulo contorto distale. Effetti collaterali (si riducono a bassi dosaggi): ipostenia, crampi, impotenza, IPOKALIEMIA, iperlipemia, IPONATRIEMIA.

• Diuretici dell’ansa (furosemide, acido etacrinico): bloccano il riassorbimento di Na nell’ansa ascendente di Henle (sono i più efficaci nel paziente con creatinina >2.5 mg/dl). Effetti collaterali: IPOKALIEMIA, OTOTOSSICITA’.

• Spironolattone: antialdosteronico, risparmiatore di K. Effetti collaterali: IPERKALIEMIA, GINECOMASTIA.

• Triamterene, amiloride: risparmiatori di K. Effetti collaterali: danno tubulare renale e calcoli renali.

2.1. Inibitori dell’enzima di conversione da angiotensina I a II (ACE-inibitori)• Captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, fosinopril: possono avere effetti benefici nei

pazienti con concomitante insufficienca cardiaca o malattie renali e ridurre il tasso di mortalità, infarto miocardico e ictus nei pazienti con insufficienza cardiaca o bassa frazione di eiezione. Sono molto efficaci nella ipertensione con renina elevata. Utili nei diabetici perché riducono l’insulino resistenza e ritardano il danno renale.

– Riducono le resistenze vascolari periferiche senza aumentare la gittata cardiaca, la frequenza e la contrattilità

– Bloccano la produzione di angiotensina II, un vasocostrittore, inibendo competitivamente l’ACE con conseguente vasodilatazione arteriosa e venosa e natriuresi

– Riducono la secrezione di aldosterone con conseguente lieve natriuresi e risparmio di K– Aumentano i livelli di bradichinine vasodilatatrici– Alcuni stimolano direttamente la produzione di prostaglandine vasodilatatrici– Non causano tachicardia riflessa– Effetti collaterali: tosse secca (20%), per il Captopril disturbi del gusto, leucopenia,

glomerulopatia con proteinuria; peggioramento della funzionalità renale in pazienti con preesistente insufficienza renale. Possono determinare IPERKALIEMIA, per cui devono essere usati con cautela in pazienti con ridotto filtrato glomerulare e in pazienti trattati con diuretici risparmiatori di k. Sono controindicati in gravidanza. Possono causare aumento degli enzimi epatici, angioedema e sincope da prima dose.

2.2. Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (ARA) - • Losartan, valsartan, irbesartan: efficaci, sono un’utile alternativa nei pazienti che non tollerano

ACE-inibitori. Antagonizzano gli effetti vasocostrittori sulla muscolatura liscia con conseguente riduzione delle resistenze vascolari periferiche e on aumentano i livelli di bradichinina, che possono essere responsabili di alcuni effetti collaterali degli ACE-inibitori.

– Effetti collaterali: raramente tosse; rari: angiodema, reazioni allergiche, rash cutaneo.

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3. Calcio antagonistiSono efficaci, non hanno effetti significativi sul SNC. Determinano vasodilatazione arteriolare mediante blocco selettivo dei canali del calcio; inizialmente determinano anche natriuresi, che può scomparire. Sono metabolizzati nel fegato.

• Difenilalchilamine (verapamil) e Benzotiazepine (diltiazem) hanno effetto inotropo e cronotropo negativo

• Diidropiridine (1° generazione: nifedipina. 2° generazione: amlodipina, felodipina: sono più vasoselettivi e hanno emivita più lunga)

Effetti collaterali – Verapamil: stipsi, nausea, cefalea, ipotensione ortostatica– Diltiazem: nausea, cefalea, rash cutanei– Diidropiridine: edemi arti inferiori, vampate, cefalea, rash cutanei, maggiore incidenza

di infarto in ipertesi con diabete di tipo 2

4.1. -bloccantiSi distinguono in -bloccanti non selettivi (1 e 2) e -bloccanti cardioselettivi (1):

• Atenololo e metoprololo (1)• Propranololo e nadololo (1 e 2) • Pindololo (antagonisti con attività agonista parziale, ASI – attività simpaticomimetica

intrinseca: causa meno bradicardia)Utili in pazienti con aumentata attività adrenergica, ipertrofia ventricolare sn, pregresso infarto miocardico; inibiscono gli effetti delle catecolamine sui recettori -adrenergici con riduzione della frequenza cardiaca e della gittata sistolica, riducono la renina plasmatica e determinano rilascio di prostaglandine vasodilatatrici.Effetti collaterali:

• Blocchi A-V, insufficienza cardiaca, impotenza, Raynaud• Effetti negativi su trigliceridi e HDL di -bloccante senza ASI• Somministrare bloccanti con cautela in BPCO, diabete, vasculopatia• Sospensione improvvisa può determinare aumento PA e può precipitare angina pectoris

4.2. -bloccanti• Doxasozina, terasozina: bloccano gli 1 -recettori postsinaptici determinando vasodilatazione

arteriosa e venosa. Effetti collaterali spesso transitori: ipotensione ortostatica, sincope, vertigini, cefalea.

4.3. Farmaci con azione mista e -bloccante• Labetalolo, carvedilolo: bloccano recettori e recettori periferici; l’effetto sui recettori

si riduce con trattamento cronico. Effetti collaterali: ipotensione ortostatica, danno epatocellulare, sindrome simil lupus.

4.4. Farmaci adrenergici ad azione centrale• Clonidina, metildopa: sono potenti antipertensivi; la Clonidina è disponibile in commercio

anche in cerotto transdermico settimanale. Agiscono mediante stimolazione dei recettori 2-adrenergici presinaptici nel SNC con conseguente riduzione del tono simpatico periferico che riduce le resistenze vascolari sistemiche. Determinano modesta riduzione della gittata e della frequenza cardiaca. Effetti collaterali:

– Ipotensione ortostatica, bradicardia, secchezza delle fauci, incubi, disfunzioni sessuali– Sindrome della sospensione acuta: aumento PA, tachicardia– Anemia emolitica secondaria a metildopa

4.5. Altri simpaticolitici• Reserpina, guanetidina: sono stati fra i primi antipertensivi disponibili, oggi sono poco

utilizzati per gli effetti collaterali. Inibiscono il rilascio di noradrenalina dai neuroni periferici; la Reserpina ha anche effetti sul SNC. Effetti collaterali

– Reserpina: determina grave depressione– Guanetidina: può determinare grave ipotensione ortostatica

5. Vasodilatatori ad azione diretta• Idralazina, minoxidil: sono potenti antipertensivi attualmente riservati alle ipertensioni

refrattarie (quindi ai casi che non rispondono al trattamento con almeno altri due farmaci). Producono vasodilatazione arteriosa diretta; l’azione antipertensiva cronica è limitata per la

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ritenzione di Na e liquidi e per iperattività simpatica riflessa (tachicardia), per cui si rende necessario l’associazione di diuretici o -bloccanti. Effetti collaterali:

– Cefalea, nausea, vomito, tachicardia, ipotensione posturale– Usare con grande cautela in coronaropatici– Sindrome simil lupus (idralazina)– Minoxidil: aumento di peso, ipertricosi, ritenzione idrica, versamento pericardico

6. Farmaci per l’emergenza ipertensiva

6.1. Nitroprussiato di sodio e.v: è il farmaco di scelta nella maggior parte delle emergenze; vasodilatatore arterioso e venoso diretto, riduce rapidamente la PA. Ha breve durata di azione. È preferibile limitare l’uso a 48-72 ore per evitare intossicazione, se insufficienza renale, da tiocianato (parestesie, tinnito, visione offuscata, delirio, crisi comiziali) e, se insufficienza epatica, da accumulo di cianuro (acidosi metabolica, dispnea, atassia, sincope).

6.2. Nitroglicerina e.v.: da utilizzare nei casi in cui è controindicato il nitroprussiato (insufficienza coronarica, renale, epatica). Da preferirsi nell’ipertensione moderata in corso di ischemia coronarica acuta.

6.3. Labetalolo e.v.: l’effetto antagonista -adrenergico è superiore all’affetto antagonista -adrenergico, quando somministrato e.v.; è utilizzabile nella crisi ipertensiva anche in paziente con infarto miocardico acuto in fase precoce e nell’emergenza ipertensiva in gravidanza. È necessario tenere il paziente supino in quanto può dare severa ipotensione ortostatica. Si somministra a boli intermittenti. È utile nei casi di iperattività adrenergica: feocromocitoma, sospensione clonidina, post bypass coronarico.

6.4. Esmololo e.v.: -bloccante cardioselettivo a breve durata d’azione, può essere utilizzato in associazione. Utile nella dissecazione aortica.

6.5. Nicardipina e.v.: calcio-antagonista da somministrare con catetere venoso centrale, utilizzato nell’ipertensione post-operatoria. Effetti collaterali: cefalea, vampate, tachicardia.

6.6. Enalaprilato e.v.: ACE-inibitore utilizzato con successo in ipertensione maligna, ma riportati anche risultati variabili.

6.7. Diazossido, idralazina e.v.: poco utilizzati, a parte idralazina in gravidanza.

Terapia orale nella crisi ipertensiva• Clonidina (0.2 mg seguiti da 0.1 mg/ora) con aggiunta, dopo alcune ore, di diuretico• Nifedipina sublinguale: ricordare i potenziali effetti cardiovascolari avversi• Captopril sublinguale: meno effetti collaterali

Algoritmo terapeutico• Farmaci di 1° scelta: ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina, calcio-

antagonisti, -bloccanti, -bloccanti, diureticiNell’ipertensione in stadio 1 e 2 spesso può bastare un solo farmaco, la cui scelta è influenzata da fattori coesistenti: età, angina, insufficienza cardiaca, insufficienza renale, obesità, dislipidemia, broncospasmo. Si ricordi che i diuretici tiazidici e i -bloccanti riducono mortalità e morbilità cardiovascolare e cerebrovascolare. La risposta della PA a farmaci della stessa classe è di solito simile, per cui se un farmaco non è efficace conviene cambiare classe; una variazione nell’ambito della stessa classe può essere utile per ridurre gli effetti collaterali . Utilizzare la minima dose efficace.

Alcune indicazioni: • Nel giovane preferire ACE inibitori, calcio antagonisti, (-bloccanti) • Nell’anziano sono utili i diuretici, sicuri ACE inibitori e calcio antagonisti• Nel diabetico in terapia con antidiabetici orali sono sconsigliati i diuretici e i -bloccanti,

mentre sono sicuri gli ACE inibitori• Nei pazienti con BPCO sono controindicati i -bloccanti• Nei dislipidemici sono sconsigliati -bloccanti e diuretici tiazidici• In gravidanza: riposo a letto e come farmaci utilizzare metil dopa o clonidina• Ca antagonisti sembrano più utili nei confronti dell’ictus• ACE inibitori sembrano più utili nei confronti degli eventi coronarici

Terapia farmacologica aggiuntiva: se il primo farmaco è inefficace aggiungerne un secondo, di un’altra classe: si avrà un effetto aggiuntivo. Scegliere il secondo fra quelli di 1° scelta, di solito

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preferendo un diuretico (in commercio esistono molte associazioni). Se la risposta terapeutica è insoddisfacente considerare compliance, stile di vita, interazioni farmacologiche, ipertensione secondaria.

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4. Malattia tromboembolica

I farmaci anticoagulantiSono controindicati nei pazienti con diatesi emorragiche congenite, nei pazienti con lesioni a rischio di emorragie, nei pazienti non collaboranti.

• Eparina: promuove l’inattivazione della trombina e del fattore Xa da parte dell’AT-III, mentre non influenza il fattore VIIa, determinando quindi un allungamento del tempo di trombina e dell’aPTT. L’effetto anticoagulante si manifesta immediatamente dopo somministrazione e.v. Ha emivita di 1 h. Si somministra sulla base del peso e in seguito si provvede ad aggiustare dosaggio sulla base di aPTT: bolo 60-80 U/kg e.v. seguito da 14-18 U/kg/h in infusione continua e.v. Complicazioni: manifestazioni emorragiche (fatali <1%) accentuate da associazione con antiaggreganti; esiste un antagonista, il solfato di protamina e.v. (1 mg/100 U di eparina in circolo; calcolare metà della dose oraria di eparina).

• Eparine a basso peso molecolare: somministrate per via s.c., inattivano il fattore Xa più della trombina per cui aPTT e tempo di trombina sono poco modificati. Hanno un’attività anticoagulante più prevedibile ed un minor rischio emorragico, pertanto non necessitano di monitoraggio laboratoristici. La Protamina annulla parzialmente l’effetto anticoagulante.

• Eparina calcica: utilizzo s.c.; 5000 U ogni 8-12 h per uso profilattico e 12500 U ogni 12 ore per uso terapeutico. Si controlla il dosaggio sulla base di aPTT. È da impiegare nei casi in cui sono controindicate eparine a basso peso molecolare.

Piastrinopenia da eparina: nel 3-9% benigne e transitorie, ma nel 0.1-0.2% gravi, immunomediate, dovute ad anticorpi antipiastrine che provocano aggregazione piastrinica: sospendere il farmaco e associare aspirina. Possono associarsi a trombosi venose e arteriose che possono determinare embolie polmonari, ictus, infarti.

• Dicumarolici: warfarin, acenocumarolo. Inibiscono la conversione della vit. K nella sua forma attiva con conseguente riduzione dei fattori della coagulazione vit. K dipendenti (protrombina - II, VII, IX, X) e delle proteine C e S. Assorbito per via orale, l’effetto anticoagulante completo si realizza in 4-5 giorni. Ha emivita 36-42 ore. Inizialmente si somministrano 5 mg/dì per os poi regolare il dosaggio su INR:

– Mantenere INR fra 2-3 in trombosi venose profonde– INR fra 2.5-3.5 in pazienti con protesi valvolari meccaniche

Complicazioni: diatesi emorragica nel 5%; antagonista Vit. K per os o e.v., plasma fresco. Attenzione alle interazioni farmacologiche (Aspirina, FANS, fenitoina, alcuni antibiotici). Essendo teratogeno, non va usato nel 1° trimestre di gravidanza.

Per ottenere uno stato ipocoagulativo immediato– Iniziare con eparina e.v. in bolo (5000 U) seguito da eparina in infusione continua

(1000 U/h)– Iniziare in contemporanea warfarin 5 mg per os e poi dosare la posologia del warfarin

sull’INR– Sospendere eparina quando INR nel range terapeutico– Continuare solo con warfarin

Per ottenere uno stato ipocoagulativo rapidamente– Iniziare con eparina a basso peso molecolare s.c. a dosaggio pieno– Iniziare in contemporanea warfarin 5 mg per os e poi dosare la posologia del warfarin

sull’INR– Sospendere eparina a basso peso molecolare quando INR nel range terapeutico– Continuare solo con warfarin

MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSAPuò derivare da stasi, ipercoagulabilità, alterazione traumatica della superficie endoteliale delle vene.

1. Tromboflebite superficiale: frequente nelle vene varicose, può essere il primo sintomo di uno stato di ipercoagulabilità. Terapia:

– Elevazione dell’arto– Applicazione di calore– FANS

Posologia peruso profilattico

Posologia peruso terapeutico

Nadroparina 0.3-0.6 ml ogni 24 h(2850-5700 U)

0.4-1 ml ogni 12 ore(3800-19000 U)

Enoxaparina 2000-4000 U ogni 24 h 100 U/kg ogni 12 h

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– Calze compressive– Nei casi recidivanti prendere in considerazione trattamento anticoagulante e chirurgico

(stripping)

2. Trombosi venosa profonda: edema, dolore ed arrossamento dell’arto interessato: più frequentemente arto inferiore; si diagnostica con ecografia, eco-color-Doppler, flebografia.Terapia:

– Terapia anticoagulante: Eparina e.v. o Eparina a basso peso molecolare s.c. poi Dicumarolici per os; durata da 6 mesi ad anni, da riprendere in condizioni di rischio.

– Calze elastiche K2 (mobilizzare il paziente quando INR in range terapeutico)– Filtro cavale nei pz. con controindicazioni assolute alla terapia anticoagulante– Terapia trombolitica nei pazienti selezionati con trombosi ileo-femorale massiva

Complicanze: embolia polmonare (50% nelle non trattate) e sindrome postflebitica: edema cronico, dolore, ulcerazioni.

Profilassi della trombosi venosa profonda: diminuisce l’incidenza di trombosi venosa e di embolia polmonare. Va protratta fino a completa mobilizzazione del paziente.

• Nel paziente medico con infarto o ictus ischemico, ricoverato in Terapia intensiva coronarica, ricoverato con fattori di rischio (allettato, scompenso cardiaco, presenza di neoplasia, polmonite), con catetere venoso centrale

– Eparina a basso peso molecolare a basse dosi s.c.– Calze elastiche K2– Sistema di compressione sequenziale

• Nel paziente chirurgico– Calze elastiche K2– Eparina a basso peso molecolare a basse dosi s.c.– entrambe nei pazienti >40 anni con fattori di rischio e nei pazienti >60 anni

• Nel paziente ortopedico– Eparina a basso peso molecolare a basse dosi s.c.

3. Trombosi venosa degli arti superiori: di solito secondaria all’uso di cateteri venosi centrali o cateteri elettrodi; è da valutare la presenza di cause anatomiche favorenti: es. costa cervicale soprannumeraria. Si diagnostica tramite ecografia, eco-color-Doppler, flebografia.Terapia:

– Elevazione dell’arto– Se possibile rimozione del catetere– Compressione calda– Terapia anticoagulante: Eparina e.v. o Eparina a basso PM s.c. poi Dicumarolici per os,

con durata fino a 3 mesi dopo la rimozione del catetere.Complicanze: embolia polmonare: 20% nelle non trattate.

EMBOLIA POLMONAREImportante causa di morbilità e mortalità, specie nei pazienti ospedalizzati; origina prevalentemente da trombosi venosa profonda degli arti inferiori e da trombosi della vena succlavia.Fattori predisponenti: flebopatie profonde arti inferiori, neoplasie, scompenso cardiaco, interventi chirurgici recenti (specie del piccolo bacino), immobilizzazione, apparecchi gessati, gravidanza, familiarità per trombosi venosa. Sintomi: dispnea, ansia, palpitazioni, dolore toracico, tosse.Diagnosi:

– Emogasanalisi: ipossiemia con ipocapnia– D-dimero (<500 ng/ml esclude embolia polmonare)– ECG: P polmonare, blocco di branca dx, deviazione assiale dx– Rx torace: utile solo per escludere altre patologie– Scintigrafia polmonare ventilatoria/perfusionale: zona normoventilata ipoperfusa– TC spirale con m.d.c.– Arteriografia polmonare (specie in pazienti con compromissione emodinamica)

Terapia– O2

– Terapia anticoagulante: Eparina e.v. o a basso PM poi dicumarolico per os per 6 mesi / a vita

– Calze K2 (mobilizzare il paziente quando INR in range terapeutico)– Filtro cavale nei pazienti con controindicazioni assolute alla terapia anticoagulante o

con recidive durante adeguata terapia anticoagulante

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– Terapia trombolitica: Streptokinasi, urokinasi (accelerano il dissolvimento del trombo e riducono la morbilità, ma non la mortalità). Da valutare nei pazienti a basso rischio emorragico con con embolia acuta massiva e instabilità emodinamica

– Embolectomia polmonare (mediante catetere o chirurgica): da riservare ai rari pazienti che rimangono in shock nonostante la terapia trombolitica

ICTUS CEREBRIÈ un’emergenza medica che richiede diagnosi e trattamento tempestivi.

• Ictus emorragico• Ictus ischemico: sintomi e deficit neurologici ad esordio acuto per l’interruzione dell’apporto

ematico in un’area cerebrale. Vanno definiti con precisione momento di esordio della sintomatologia e progressione dei sintomi, eventuali traumi (dissecazione secondaria di vasi extracerebrali può determinare ictus ischemico), patologie internistiche che possono essere responsabili di ictus (aritmie, cardiopatie valvolari, collagenopatie) o infine fattori di rischio per ictus (ipertensione, diabete, fumo, contraccettivi orali)

Diagnosi differenziale: TC cerebrale senza m.d.c.

Programma di gestione del paziente con ictus1. Ai primi segni dell’ictus chiamare il 1182. L’operatore del 118 sulla base di poche domande può già identificare il paziente con ictus e

quindi attivare un rapido trasporto del paziente in ospedale attrezzato (codice giallo ictus)3. All’arrivo in P.S. visita medica e neurologica completa, monitoraggio dei parametri vitali (PA,

ossimetria, ECG), esami laboratoristici di screening4. TC cerebrale senza mezzo di contrasto urgente (criteri Aspect): in caso di sospetto ictus

emorragico si procederà con una valutazione neurochirurgica; in caso di ictus ischemico si passa il punto 5.

5. in caso di ictus ischemico identificato entro 3 ore dall’esordio può essere effettuata terapia fibrinolitica con attivatore tissutale del plasminogeno ricombinante – rt-PA (alteplase) in centri autorizzati con presenza di competenze specifiche e di alta tecnologia (TC, RM, angiografia).

5.1. Criteri di esclusione5.1.a. Esordio > 3 ore5.1.b. Interventi chirurgici recenti5.1.c. Trauma cranico5.1.d. Emorragia gastrointestinale o urinaria in atto5.1.e. Disturbi della coagulazione o terapia anticoagulante in atto5.1.f. Ipertensione severa non controllabile5.1.g. Età avanzata

5.2. Complicanze: emorragie, emorragie cerebrali

6. Attenta valutazione clinico-neurologica7. Ridurre PA (<185/110), ma non ridurla eccessivamente8. Altri esami: ecocardiografia9. Iniziare precocemente terapia riabilitativa

Terapia dell’ictus su base aterosclerotica– Aspirina 300 mg/dì, o altro antiaggregante– Eventuale endoarterectomia carotidea

Trattamento dell’embolia cardiogena– Terapia anticoagulante

Trattamento dei fattori di rischio– Controllo ipertensione– Controllo diabete– Ipolipemizzanti– Sospendere il fumo– Sospendere i contraccettivi orali

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5. Asma bronchiale e BPCO

ASMA BRONCHIALEMalattia delle vie aeree caratterizzata da infiammazione ed iperreattività a vari stimoli con conseguente ostruzione delle vie aeree, di varia gravità. È parossistica con fasi di esacerbazione separate da periodi intercritici asintomatici: gli attacchi asmatici sono dovuti a esposizione ad agenti irritanti; le esacerbazioni sono favorite da infezioni virali, esposizione ad allergeni, ecc.Valutazione clinica mediante anamnesi, esame obiettivo, RX torace, emogasanalisi e PFR.

Terapia dell’attacco acuto di asma bronchiale• Valutazione della gravità e anamnesi (valutazione del N° accessi in PS, dell’uso di steroidi per

os; episodi pregressi di insufficienza respiratoria o crisi epilettiche in attacchi precedenti)• Esame obiettivo (ricorda che l’intensità dei sibili non è indice attendibile di gravità)• Elementi di gravità

– Dispnea a riposo, sudorazione, agitazione– Difficoltà a pronunciare frasi intere– Frequenza respiratoria >28/min– Frequenza cardiaca >110/min– Polso paradosso >25 mmHg– Respiro alternante toracico/addominale– PEF (peak espiratory flow) o FEV1 (V di flusso espiratorio al 1° sec) <50% del teorico– PaO2 <60 (è l’alterazione più importante)– PaCO2 normale o bassa in gradi di ostruzione lieve-moderata; normale o elevata in

gradi di ostruzione severa• Ossigenoterapia: mantenere saturazione O2 >90%• Broncodilatatori

– Agonisti b2 short acting per via inalatoria: salbutamolo (farmaco di prima linea) 2.5 mg + fisiologica 4 ml a 8 l/min, ripetibile ogni 20 min (fino a risoluzione o comparsa di segni di tossicità quali tachicardia, broncospasmo paradosso, ipopotassiemia). Nelle forme più gravi si associa a ipratropio (anticolinergico).

– Broncodilatatori per via parenterale: aminofillina (derivato xantina) ev. ha un ruolo discusso: provoca infatti aritmie come effetti collaterali, e ha una finestra terapeutica ristretta. La clearance è variabile in funzione di coesistenti situazioni patologiche e delle numerose interferenze farmacologiche. Sono utilizzati nelle forme refrattarie per effetto positivo sulla performance dei muscoli respiratori.

• Carico: 6 mg/kg in 20 min (1/2 dose se già in terapia)• Mantenimento: 0.6 mg/kg/h (1/3 dose se insufficienza cardiaca o epatica)

• Adrenalina (salvavita per reazioni anafilattiche): 0.3 ml 1:1000 sc ogni 20 min fino a tre dosi• Corticosteroidi: Metilprednisolone 20-80 mg ev x 2-4/dì; prednisone 1 mg/kg/dì. Dopo la

risoluzione si attua una progressiva riduzione del dosaggio con associazione di cortisone per via inalatoria (es. beclometasone, fluticasone). Hanno azione antiflogistica, antiallergica e sull’adenilciclasi ® riducono edema della mucosa bronchiale, aumentano clearance muco-ciliare, aumentano sensibilità dei recettori b2.

• Provvedimenti generali: mantenere il pz a riposo SENZA sedativi che possono deprimere la funzione respiratoria; eliminare i fattori scatenanti come allergeni o fumo, idratare il pz, umidificare le vie aeree, correggere acidosi (sempre presente) e turbe elettrolitiche. Attenzione a freddo, esercizio fisico, infezioni virali e RGE.

Terapia cronica dell’asma bronchialeLa terapia ha come obiettivi il controllo e la prevenzione di tosse e dispnea, mantenendo stabile la funzione respiratoria e prevenendo le riacutizzazioni. Oltre alla terapia farmacologica è importante l’educazione del paziente, che deve essere in grado di riconoscere ed evitare i fattori scatenanti (es. acari, forfora d’animali, fumo, aria fredda e sforzo fisico, aspirina e FANS) e di monitorare come sta controllando la malattia. Farmaci

• Salbutamolo per via inalatoria 2-3 erogazioni/dì• Salmeterolo (broncodilatatore a lunga durata) per via inalatoria 2-3 erogazioni/dì• Corticosteroide per via inalatoria 2-3 erogazioni/dì• Teofillina per os• Corticosteroidi per os• Sodio cromoglicato (stabilizza membrana dei mastociti)• Inibitori dei leucotrieni (azione antinfiammatoria e broncodilatatrice): zafirlukast, montelukast• Immunoterapia: efficacia non adeguatamente documentata

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BRONCO-PNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA

Terapia delle riacutizzazioni• Ossigenoterapia a basso flusso (obiettivo: PaO2 55-60; SaO2 88-90%)• Ventilazioni meccaniche• Broncodilatatori

– Agonisti b2 adrenergici per via inalatoria– Anticolinergici per via inalatoria– Teofillina (impiego controverso)

• Corticosteroidi (metilprednisolone 0,5 mg/kg ev ogni 6 h)• Antibioticoterapia: impiego controverso, a meno che non sia documentato focolaio

broncopneumonico o patologia di base molto grave o riacutizzazioni particolarmente severe• Fisioterapia toracica

Terapia a lungo termineHa come obiettivi rallentare la progressione dell’ostruzione delle vie aeree e la perdita della capacità vitale, migliorare la sintomatologia e gestire le riacutizzazioni.

• Astensione assoluta dal fumo; evitare fumo passivo• Broncodilatatori

– Agonisti b2 adrenergici per via inalatoria– Anticolinergici per via inalatoria– Teofillina per os

• Corticosteroidi per via inalatoria e/o per os• Ossigenoterapia, meglio in continuo: obiettivo: PaO2 60• Trattamento del cuore polmonare cronico• Vaccino antiinfluenzale, antipneumococco• Usare poco gli psicofarmaci• Inibitori a1-proteinasi in deficit a1-antitripsina• Terapia chirurgica ® trapianto

6. Infezioni del tratto respiratorio

FARINGITISono prevalentemente ad eziologia virale (ricordare mononucleosi, cytomegalovirus, HIV). Nell’adulto effettuare esame colturale se c’è anamnesi positiva per febbre reumatica, contatti con soggetti con faringiti streptococciche, infezioni di grado severo (febbre, essudato, adenopatie), persistenza di sintomi nonostante antibioticoterapia.Terapia: la maggior parte si autolimita e non richiede terapia antibiotica; nella mononucleosi usare claritromicina 500 mg x 2/dì per os (non amoxicillina perché può dare rash cutanei).Streptococco b-emolitico gruppo A:

- Penicillina V 500 mg x 2/dì per os per 10 gg- Eritromicina 250 mg x 4/dì per os per 10 gg o macrolidi (es. claritromicina)- Penicillina G benzatina 1.200.000 U im una sola volta

Profilassi secondaria (nella prevenzione della febbre reumatica ricorrente nei pazienti ad alto rischio)- Penicillina G benzatina 1.200.000 U im ogni 4 settimane- Eritromicina 250 mg x 2/dì per os o macrolidi- Penicillina V 250 mg x 2/dì per os

EPIGLOTTITEConsulenza ORL per valutare la pervietà delle vie aeree; somministrare antibiotici attivi contro H. influenzae: Ceftriaxone, cefotaxime, cefuroxime.

SINUSITE ACUTAStrepto. pneumoniae, H. influenzae, rinovirus, batteri anaerobi. Si caratterizza per tosse, secrezione purulenta, dolore. Ad antibiotici quali Amoxicillina/clavulanato, cotrimoxazolo, cefuroxime si associano decongestionanti sistemici e nasali (fenilefrina) e irrigazioni nasali con soluzione salina.

SINUSITE CRONICA+ S. aureo, Corynebacterium diphteriae. Si caratterizza per congestione, ostruzione nasale, dolore. Ad antibiotici con azione anche contro anaerobi (amoxicillina o clindamicina) si associa uno teroide per uso topico.

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BRONCHITE ACUTAAccessi di tosse, produzione di espettorato, con o senza febbre. Ha eziologia prevalentemente virale; raramente Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia pneumoniae, Bordetella pertussis.Terapia

• Sintomatica– per tosse: es. destrometorfano 15 mg x 4/dì per os– per febbre: analgesico-antipiretico es. paracetamolo, aspirina

• Riposo, no fumo attivo e passivo, evitare disidratazione• Controverso l’uso routinario di antibiotici

– Se tosse persistente o come profilassi in pz con insufficienza cardiaca o polmonare: eritromicina 250-500 mg x 4/dì per os o doxiciclina 100 mg x 2/dì per os o ampicillina 250 mg x 4/dì per os, per 14 giorni

– Se pertosse: eritromicina 500 mg x 4/dì per os

RIACUTIZZAZIONE DI BRONCHITE CRONICATosse con espettorato per almeno tre mesi all’anno per due anni; l’eziologia più frequente è S. pneumoniae, H. influenzae. È spesso scatenata dall’esposizione a fumo, inquinamento, infezioni virali, allergie, ecc. che devono essere allontanati.Terapia (parzialmente efficace):

• Sintomatici (antitussigeni e fluidificanti)• Antibiotici

– Cotrimoxazolo 160/800 mg x 2/dì per os– Doxiciclina 100 mg x 2/dì per os– Amoxicillina/clavulanato 875 mg x 2/dì per os– Fluorochinolonici di 3° generazione: es. levofloxacina 250-500 mg/dì per os

BRONCOPOLMONITI – POLMONITIFebbre, tosse, espettorato, dispnea. Diagnosi con esame obiettivo, RX torace ed esame dell’escreato.Eziologia: Strepto. pneumoniae (più comune), anaerobi (Staphylo. aureo, H. influenzae, Chlamydia pneumoniae) e virus respiratori: influenza A e B, respiratorio sinciziale, parainfluenzale (in alcuni casi sovrainfezioni batteriche).Terapia generica: adeguata idratazione, sedativi della tosse solo se davvero necessari, antipiretici ed antidolorifici, ossigenoterapia se vi sono cianosi e/o dispnea.

1. BRONCOPOLMONITI – POLMONITI ACQUISITE IN COMUNITÀTerapia empirica

• Paziente domiciliare <40 aa. immunocompetente: – Macrolide (azitromicina, claritromicina, eritromicina) o doxiciclina

• Paziente <60 aa. immunocompetente o con patologie concomitanti– Macrolide o fluorochinolone

• Paziente >60 aa. o con patologie concomitanti– Cefalosporine di 2° generazione o amoxicillina-clavulanato con o senza macrolide

• Paziente ospedalizzato– Cefalosporina di 2° (es. cefuroxima) - 3° generazione (es. cefotaxima, ceftriaxone),

betalattamico con inibitore delle betalattamasi (piperacillina-tazobactam) con o senza macrolide oppure fluorochinolone

• Pazienti in condizioni critiche– Includere macrolide o fluorochinolone (per rischio Legionella p.)

2. POLMONITI NOSOCOMIALI (0.3-0.7% degli ospedalizzati)Paziente ospedalizzato da almeno 2 giorni con infiltrato polmonare di nuova comparsa, con febbre, con o senza tosse. Si effettuano esami colturali su liquido pleurico, sangue, broncolavaggio. Agenti eziologici più frequenti: G- (klebsiella, enterobacter, serratia, pseudomonas), Staphyilo. Aureo.

Terapia empirica• Antibiotici contro G-

– Aminoglicosidi: gentamicina, amikacina, ecc.– Derivati della penicillina: mezlocillina, piperacillina, ecc.

Terapia razionale: basata su antibiogramma

Terapia chirurgica: drenaggio degli empiemi

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7. Malattie di esofago, stomaco e duodeno

ACALASIAIncapacità dello sfintere esofageo inferiore di rilasciarsi con la deglutizione e mancata peristalsi del corpo dell’esofago. Sintomi principali: disfagia, rigurgito, dolore toracico, calo ponderale, polmonite ab ingestis. Rischio relativo (x 33) di sviluppare carcinoma a cellule squamose.Indagini strumentali: radiografia con pasto baritato (graduale riduzione del diametro dell’esofago distale), endoscopia (per escludere una stenosi o una neoplasia), manometria.Terapia:

• Miorilassanti: nitrati (isosorbide dinitrato) o calcio antagonisti (nifedipina). Sono poco efficaci e sono indicati solo come provvedimento temporaneo

• Iniezione perendoscopica di tossina botulinica nel LES: attenua i sintomi; utile in anziani e debilitati; può indurre fibrosi.

• Dilatazione pneumatica: distrugge le fibre muscolari lisce circolari. Può residuare reflusso gastro-esofageo. Nel 3-5% perforazione.

• Miotomia chirurgica: può residuare reflusso gastro-esofageo.

SPASMO ESOFAGEO DIFFUSOAlterazione spastica della peristalsi esofagea; sono presenti le onde peristaltiche primarie, ma si verificano anche contrazioni non peristaltiche durante la deglutizione. Può esserci rilasciamento incompleto del LES.Sintomi principali: disfagia, dolore toracicoIndagini strumentali: manometria, radiografia con pasto baritato (esofago a schiaccianoci).Terapia:

• Miorilassanti (nitrati o calcio antagonisti): danno miglioramento dei sintomi• Antidepressivi triciclici (es. imipramina) o altri antidepressivi (es. trazodone) a basse dosi:

possono attenuare il dolore• Dilatazione pneumatica, iniezione tossina botulinica, miotomia: solo nei pazienti con disfagia

grave e rigurgito

IPOMOTILITÀ ESOFAGEAÈ di solito idiopatica ma può associarsi a connettivopatie, a diabete mellito e ad esofago di Barrett. La sclerodermia può provocare una fibrosi che determina assenza di peristalsi e atonia dell’esofago distale e del LES.Sintomi principali: disfagia, pirosi retrosternaleTerapia

• Soppressione della secrezione acida• Farmaci procinetici: metoclopramide, domperidone. Danno però benefici minimi

MALATTIA DA REFLUSSO GASTRO-ESOFAGEO (MRGE)Reflusso del contenuto gastrico nell’esofago con incapacità ad eliminare rapidamente dall’esofago il materiale refluito. Si presenta nelle varianti erosiva (ERD) e non erosiva (NERD).Sintomi: bruciore retrosternale; dolore toracico, tosse, asma, raucedine, singhiozzo.Sintomi allarmanti: disfagia, inappetenza, calo ponderale, sanguinamenti.Complicanze: ulcerazioni, stenosi, anemia, esofago di Barrett (sostituzione dell’epitelio squamoso esofageo con epitelio metaplastico colonnare di tipo intestinale).Indagini strumentali: endoscopia (stadiazione della esofagite sia macroscopica [classificazione di Los Angeles: grado A, B, C, D] che eventualmente bioetica); pH metria; IPP test.Terapia:

• Modificazioni dello stile di vita– Pasti piccoli e frequenti– Non fare sforzi fisici in fase postprandiale– Coricarsi 2-3 ore dopo il pasto– Alzare la testata del letto– Ridurre l’assunzione di grassi, cioccolata, caffè, alcoolici– Smettere di fumare– Calo ponderale, se in sovrappeso

• Evitare, se possibile, farmaci che favoriscono il reflusso quali antispastici, teofillinici, b-stimolanti, calcio-antagonisti, nitroderivati, benzodiazepine

• Evitare, se possibile, farmaci lesivi per l’esofago quali antinfiammatori, potassio, alendronato

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• Antiacidi (efficacia di breve durata)– Idrossido di Al + idrossido di Mg (es. Maalox®) + Na alginato (Gaviscon®) da

assumere 1-3 ore dopo i pasti, prima di coricarsi e/o al bisogno• Procinetici (aumentano pressione del LES)

– Metoclopramide (antagonista della dopamina) 10 mg, 20 minuti prima dei pasti e prima di coricarsi: può aumentare l’efficacia degli IPP

– Domperidone 10 mg prima dei pasti• IPP – Inibitori della pompa protonica

– Omeprazolo 20 mg/dì, rabeprazolo 20 mg/dì, lansoprazolo 30 mg/dì, esomeprazolo 40 mg, ecc., sono più efficaci di anti-H2. Il dosaggio può essere raddoppiato, se inefficace (es. omeprazolo 20 mg x 2/dì); terapia di mantenimento con dosaggio dimezzato (es. omeprazolo 10 mg/dì).

• Anti-H2: es. ranitidina 150 mg x 2/dì. Miglioramento nel 60% dei casi (poco utilizzati da quando ci sono IPP)

• Terapia chirurgica

Terapia iniziale:• Pz. con diagnosi clinica o esofagite A-B: IPP a dose standard per 4-6 settimane• Pz. con esofagite C-D o non responsivo a dose standard: IPP a dose doppia per 4-8 settimane• Al termine, se c’è remissione dei sintomi, dose dimezzata per 4 settimane poi, se possibile,

sospensioneTerapia intermittente “al bisogno”: IPP a dose minima efficace per 2-4 settimane in caso di recidive non frequentiTerapia di mantenimento: si somministra la dose standard nei pz con esofagite severa, esofago di Barrett, recidive frequenti o persistenza di sintomi anche dopo guarigione endoscopica.

ULCERA PEPTICAL’ulcera gastrica e l’ulcera duodenale sono la conseguenza di molteplici fattori quali la riduzione delle difese della mucosa e l’aumento dei fattori aggressivi quali l’acido e i farmaci gastrolesivi (aspirina, FANS). La maggior parte delle ulcere peptiche (90% delle duodenali e 70% delle gastriche) si associa ad una infezione da Helicobacter Pylori (bacillo spirale, G-, produttore di ureasi).Sintomo principale: pirosi epigastrica (ritmo a 3 e 4 tempi)Complicanze: emorragia, perforazione, penetrazione, stenosiIndagini strumentali: endoscopia (con biopsie per ulcera gastrica), radiografia con pasto baritato. È indispensabile documentare la guarigione nelle ulcere gastricheTerapia:

• Modificazioni dello stile di vita– Fare 3-4 pasti al giorno– Evitare pasti abbondanti– Evitare i cibi che accentuano la sintomatologia (tuttavia non esistono diete “utili”)– Evitare i farmaci gastrolesivi (es. aspirina, FANS) e, se indispensabili, assumerli a

stomaco pieno e associare farmaci gastroprotettori– Ridurre l’assunzione di alcoolici, specie a digiuno– Smettere di fumare (il fumo rallenta la guarigione e favorisce la recidiva)

• Antiacidi– Idrossido di Al + idrossido di Mg (es. Maalox®) + Na alginato (Gaviscon®) da

assumere 1-3 ore dopo i pasti, prima di coricarsi e/o in caso di sintomi. Utilizzati soprattutto come terapia sintomatica, di supporto

– Ricordare che riducono l’assorbimento di anti-H2 e IPP• Altri farmaci

– Sucralfato 1 g 1h prima dei pasti: svolge un ruolo di protezione della mucosa gastrica– Misoprostolo (derivato sintetico della prostaglandina E) 200 mg per os x 4/dì, può

aiutare a prevenire gastrolesività da FANS• IPP – Inibitori della pompa protonica

– Omeprazolo 20 mg/dì per os, rabeprazolo 20 mg/dì, lansoprazolo 30 mg/dì, esomeprazolo 40 mg, ecc. (sono più efficaci di anti-H2) per 4-8 settimane in caso di ulcera duodenale, o 8-12 in caso di ulcera gastrica.

– Dosaggio può essere raddoppiato, se inefficace (es. omeprazolo 20 mg x 2/dì)– L’uso parenterale deve essere riservata al trattamento delle complicanze o dei pazienti

che non possono assumere farmaci per os• Anti-H2: es. ranitidina 150 mg x 2/dì. Miglioramento nel 60% dei casi (oggi poco utilizzati)• Terapia chirurgica: riservata al trattamento delle complicanze

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In caso di positività ad H.Pylori è di fondamentale importanza terapeutica l’eradicazione del batterio: la presenza di HP può essere accertata mediante test sierologici, il breath test, ricerca nelle feci o biopsia endoscopica con test rapido all’ureasi e/o esame istologico.

• Primo ciclo terapeutico:– IPP a dose standard 1 cp x 2/dì per 7 giorni– Claritromicina 500 mg 1 cp x 2/dì per 7 giorni– Amoxicillina 1 g 1 cp x 2/dì per 7 giorni o Nitroimidazolico (metronidazolo o

tinidazolo) 500 mg 1 cp x 2/dì per 7 giorni– a seguire trattamento con IPP a dose standard 1 cp/dì per altre 4 settimane, se è

presente ulcera peptica• Ciclo terapeutico in caso di mancata eradicazione (per almeno 7 gg):

– IPP a dose standard 1 cp x 2/dì– Bismuto 120 mg 1 cp x 4/dì– Metronidazolo o tinidazolo 500 mg 1 cp x 3/dì– Tetraciclina 500 mg 1 cp x 4/dì

• In alternativa terapia antibiotica sulla base dell’esame colturale e del relativo antibiogramma

Emorragia digestiva da ulcera pepticaNel 20% delle ulcere duodenali e nel 10% delle ulcere gastriche. Rappresenta il 50% delle emorragie digestive superiori. Manifestazioni cliniche: ematemesi, melena ® shock ipovolemico.

• Provvedimenti terapeutici in emergenza:– Ripristino della volemia (emotrasfusioni, plasma expander)– Correzione della eventuale coagulopatia– Sondino naso-gastrico (con eventuale lavaggio con soluzione fisiologica a temperatura

ambiente), protezione delle vie aeree– IPP (es. omeprazolo 40 mg) e.v. x 2-4/dì

• Una volta stabilizzato il quadro emodinamico:– EGDS per la definizione della causa dell’emorragia digestiva superiore– Trattamento perendoscopico della lesione ulcerosa sanguinante mediante iniezione di

sclerosanti e adrenalina nella sede del sanguinamento ® se inefficace chirurgia

ALTRE MALATTIE DELLO STOMACO

Gastrite acuta erosiva: da farmaci, alcool, stress– Prevenzione del sanguinamento– IPP e.v. poi per os– Sospendere sostanze gastrolesive per os

Gastrite cronica erosiva– Terapia sintomatica: antiacidi, anti-H2, IPP per os– Evitare sostanze gastrolesive

Gastrite cronica non-erosiva– Terapia sintomatica della dispepsia– Eradicazione dell’Helicobacter Pylori, se presente

USO DEGLI IPP COME PREVENZIONE DELLA PATOLOGIA PEPTICA• In prevenzione primaria: la cura con IPP può rappresentare una buona pratica clinica nei:

– Pazienti con doppia terapia antiaggregante– Pazienti trapiantati– Pazienti con cirrosi epatica grave– Pazienti con neoplasie avanzate– Paziente dializzati con insufficienza renale

Il trattamento con IPP non è raccomandato nella prevenzione primaria dei pazienti trattati con:– Eparine a basso peso molecolare– Steroidi glicoattivi– Anticoagulanti orali– Bifosfonati

• In prevenzione secondaria nei pz con pregressa ulcera gastrica o duodenale o pregresso sanguinamento digestivo

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DISPEPSIA “Dolore o malessere cronico o recidivante localizzato a livello addominale superiore”. Può avere una causa organica o funzionale; può essere simil-ulcerosa, simil-motoria o non specificata.È necessario eseguire un’anamnesi clinica e farmacologica completa, ed eventualmente una EGDS nei pz con segnali clinici di allarme e in caso di comparsa dopo i 50 anni. Si deve ricercare l’HP tramite il breath test o l’antigene fecale.

Dispepsia funzionale: terapia• Dieta equilibrata, abolizione di fumo e caffé, astensione dagli alcolici (non chiare evidenze

scientifiche)• Trattamento empirico con

- procinetici, alginati, antiacidi per os- anti-H2 o IPP per os per 2-4 settimane (non rientra in nota 48 e nota 1)

• Eventuale terapia eradicante HP (efficacia modesta)• Trattamenti psicoterapici

Nei pazienti che non rispondono a trattamento empirico eseguire (se non è già stata fatta) EGDS.

8. Malattie del piccolo e grosso intestino

MORBO DI CROHN – ENTERITE REGIONALEPatologia infiammatoria cronica intestinale, ad interessamento transmurale, che colpisce più di frequente la parte distale dell’ileo ma che può localizzarsi, in maniera segmentaria, in qualunque tratto del tubo digerente, dal cavo orale all’ano. Può manifestarsi con diarrea, dolori addominali, calo ponderale. Principali complicanze: fistole, stenosi, ascessi

COLITE ULCEROSAPatologia infiammatoria cronica del retto (sempre) e del colon, caratterizzata da infiammazione e ulcerazione della mucosa. Di solito si manifesta clinicamente con diarrea ematica di varia entità, a seconda della gravità e della estensione della malattia. Principali complicanze: emorragia, megacolon tossico, degenerazione neoplastica.

TERAPIA DELLE IBD• Farmaci che rilasciano 5-aminosalicilati (5-ASA) sulla mucosa intestinale

– Sulfasalazina: raggiunge il colon dove viene metabolizzata a 5-ASA e sulfapiridina (quindi da utilizzare nelle forme che interessano il colon). Fino a 1.5 g x 4/dì per os nella fase acuta. Nel mantenimento 1 g x 2-4/dì. Effetti collaterali della sulfapiridina: cefalea, vomito, anoressia, diarrea, anemia, ridotto assorbimento dei folati.

– Mesalazina (5-ASA senza sulfapiridina) in diverse formulazioni. Da 0.5 a 1.5 g per os x 3-4/dì. Meno effetti collaterali.

• Cortisonici– Utili per ottenere la remissione della fase attiva della malattia. Possono essere utilizzati

assieme ad altri antinfiammatori nelle forme moderate-severe e nelle riesacerbazioni. Terapia di attacco: prednisone 1mg/kg/dì al mattino. Se risposta: scalare progressivamente 10 mg ogni 5-10 giorni. Sarebbero da evitare nella terapia di mantenimento (oltre 2-3 mesi).

– Budenoside: per os in formulazioni che si liberano nell’ileo terminale o nel colon (minori effetti sistemici).

• Immunosoppressori– Azatioprina 1-1.5 mg/kg di peso corporeo per os/dì. Determina la preferenziale

soppressione dell’attivazione e del riconoscimento antigenico delle cellule T. Determina meno effetti collaterali dei glucocorticoidi e viene impiegata nelle forme gravi o refrattarie per ridurre il dosaggio dei glucocorticoidi. La risposta è tardiva. Da ricordare fra gli effetti collaterali la soppressione reversibile del midollo osseo, pancreatite e reazioni allergiche.

– Altri meno utilizzati: metotrexato (25 mg sc/sett o 15 mg im/sett), ciclosporina, micofenolato mofetile

• Antibiotici– Metronidazolo (250-500 mg per os x 3/dì) come prima linea o in associazione nel

Crohn lieve-moderato– Ciprofloxacina (500 mg per os x 2/dì). Anche in associazione al metronidazolo per

lunghi periodi nel Crohn perianale– Trimetoprim-sulfametossazolo

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– Cefalosporine di III gen. + aminoglicoside in forme gravi (es. megacolon tossico)• Infliximab: anticorpo monoclonale diretto contro il tumor necrosis factor-alfa (TNF-a) che

induce la lisi delle cellule infiammatorie legandosi ai recettori per il TNF-a sulla superficie cellulare. È approvato l’impiego nel Crohn fistolizzato (fino a 3 infusioni e.v. di 5 mg/kg a distanza di 4-6 settimane) e nel Crohn semplicemente infiammatorio (infusione singola di 5 mg/kg). Effetti collaterali modesti e di breve durata.

• Terapia locale– La colite ulcerosa del retto e del colon distale può essere trattata efficacemente con

microclismi, schiume o supposte di 5-ASA e/o glucocorticoidi x 2/dì– Il Crohn perianale può trarre beneficio dall’uso locale di analgesici, creme

all’idrocortisone in associazione alla terapia sistemica

Terapia di supporto• Farmaci antidiarroici (es. loperamide): possono essere impiegati in pz con esacerbazioni lievi-

moderate. Sono controindicati nelle riacutizzazioni gravi e nel megacolon tossico.• Dieta e nutrizione

– Nelle fasi di remissione non è necessaria nessuna restrizione– Nelle forme lievi-moderate una dieta povera di fibre può contribuire a ridurre la

sintomatologia– Nelle forme gravi la nutrizione parenterale totale consente di mettere a riposo

l’intestino, di migliorare la sintomatologia e di dare un adeguato apporto calorico/nutrizionale

– Possono essere necessari (specie nel Crohn dell’intestino) supplementi di vitamine (B12, A, D, folati), sali (Mg, Fe) e micronutrienti

Terapia chirurgica: riservarla alle complicanze

Alcuni suggerimenti• Sottoporre i pazienti con colite ulcerosa a periodici controlli endoscopici e bioptici per una

diagnosi precoce di displasia• Se possibile non effettuare resezioni multiple nel Crohn per evitare la sd da intestino corto• I farmaci immunosoppressori devono essere sospesi prima dell’intervento• Nel megacolon tossico trattare prontamente disidratazione e squilibri elettrolitici. Evitare

farmaci anticolinergici ed oppioidi. Iniziare terapia intensiva con corticosteroidi (idrocortisone 100 mg e.v. ogni 6 ore) e antibiotici a largo spettro. Considerare la colectomia d’urgenza.

• Nella malattia di Crohn si possono formare stenosi che possono dare luogo ad una ostruzione intestinale che in alcuni casi è transitoria (e si risolve con sondino naso-gastrico, riposo intestinale e alimentazione parenterale), mentre in altri casi necessita di intervento chirurgico

SINDROMI DA MALASSORBIMENTOSindromi che derivano da un alterato assorbimento delle sostanze nutritive da parte dell’intestino tenue. Il malassorbimento si può verificare per molte sostanze nutritive o per sostanze specifiche (grassi, carboidrati, ecc.).Sintomi principali:

Causati dalle sostanze osmoticamente attive o dai deficit nutrizionali che si sviluppano (anemia microcitica [Fe] o megaloblastica [B12], dolore osseo o tetania [Ca, vit. D], ecchimosi [vit K], parestesie [B1, B12], stomatite [B2]) o in relazione alla causa di malassorbimento (es. pancreatite cronica, ischemia mesenterica, ecc.)

Perdita di peso, flatulenza, distensione addominale, diarrea, steatorrea Edema da malassorbimento proteico Deficit endocrini secondari (es. amenorrea)

1. Malattia celiaca (sprue celiaca, enteropatia da glutine)Malassorbimento intestinale causato dall’intolleranza al glutine (proteina che si trova in farina, orzo, segale).Diagnosi:

Antitransglutaminasi, antiendomisio, (antigliadina) Biopsia intestinale (assenza parziale-totale dei villi)

Terapia: Dieta aglutinata per tutta la vita: fornire elenco dettagliato dei cibi da evitare Nei casi gravi: supplementi vitaminici, ecc.; può essere necessario ricorrere temporaneamente a

nutrizione parenterale

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Nelle forme refrattarie ricorrere a cortisonici (prednisone 1 mg/kg/dì come attacco poi ridurre in 2-4 settimane); ma la causa più frequente di refrattarietà è la scarsa aderenza alla dieta

Ricordare come complicanza il linfoma intestinale

2. Sprue tropicaleMalattia acquisita ad eziologia sconosciuta (batteri, virus, parassiti, tossine alimentari), caratterizzata da malassorbimento, da deficit nutrizionali multipli e da alterazioni del piccolo intestino. Si verifica soprattutto in India, Asia, Caraibi sia nella popolazione indigena che nei turisti.Diagnosi:

Sospettarla in paziente che ha vissuto in area endemica ed in cui compare malassorbimento Biopsia intestinale: assenza parziale-totale dei villi, infiltrazione infiammatoria

Terapia: Tetracicline, ossitetracicline 250 mg per os x 4/dì per 1-2 mesi, poi 250 mg x 2/dì per 6 mesi (a

seconda della gravità della malattia e della risposta al trattamento). In alternativa ampicillina o cotrimoxazolo

Dieta ipercalorica, iperproteica, ipolipidica. Se necessario integrare con polivitaminici

3. Intolleranza ai carboidratiDiarrea e distensione addominale causate dall’incapacità di digerire i carboidrati per la mancanza di uno o più enzimi intestinali. Il più comune è il deficit di lattasi, deficit selettivo nell’orletto a spazzola delle cellule intestinali. Si può avere deficit temporaneo nelle enteriti virali e batteriche.Diagnosi: breath test all’idrogeno, test di tolleranza al lattosio, test di tolleranza al glucosio/galattosio o ex adiuvantibus.Terapia:

Eliminazione degli zuccheri che non possono essere assorbiti: es. eliminare i derivati del latte dalla dieta

Nei bambini utilizzare il fruttosio al posto di glucosio/galattosio

4. Linfangectasia intestinaleMalformazione dei vasi linfatici congenita o acquisita (da fibrosi retroperitoneale, pancreatite, pericardite costrittiva)Diagnosi: biopsia intestinale: teleangectasie linfatiche. Presenza di ascite chilosaTerapia: di supporto. Dieta a basso contenuto di grassi, somministrazione di trigliceridi a catena media.

5. Sindrome dell’intestino cortoÈ di solito il risultato di una estesa resezione intestinale o di un bypass digiuno-ileale per obesità patologica.Terapia: correzione parenterale delle gravi carenze di vitamine, sali e nutrienti.

6. Malattia di WhippleMalattia rara causata dal batterio Tropheryma whippleii caratterizzata da anemia, pigmentazioni cutanee, poliartralgie, perdita di peso, diarrea, malassorbimento.Diagnosi: biopsia intestinale: macrofagi schiumosi PAS+.Terapia: antibiotici: Penicillina G procaina 1.200.000 U im/dì (o ceftriaxone) + streptomicina per 10-14 giorni, poi tetraciclina 250 mg per os x 4/dì per 10-12 mesi o cotrimoxazolo

7. Infezioni batteriche e viraliPossono provocare un malassorbimento transitorio per danno transitorio dei villi.

8. Infezioni batteriche croniche dell’intestino tenueSono rare a parte la sindrome dell’ansa cieca: tetraciclina o amoxicillina-clavulanato o ciprofloxacina a cicli di 2 settimane. Eventuale correzione chirurgica.

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INTESTINO IRRITABILE

Disturbo della motilità che può coinvolgere l’intero tubo digerente. La causa è sconosciuta; non è stata identificata alcuna causa organica. Fattori emozionali, dieta e farmaci possono aggravare il quadro clinico. Sintomi diurni: dolore e distensione addominale, alvo alterno, muco nelle feci, sensazione di evacuazione incompleta dopo la defecazione, ecc.Diagnosi: è indispensabile escludere la presenza di patologie organiche.Terapia: di supporto e palliativa: informare e rassicurare il paziente ed instaurare un buon rapporto. Insegnargli a riconoscere i fattori scatenanti.

Dieta di solito libera. Se aumentata flatulenza può essere utile suggerire l’eliminazione di fagioli, cavoli, cioè degli alimenti che contengono carboidrati fermentabili. Se intolleranza al lattosio ridurre latte e prodotti caseari

Aumento delle fibre nella dieta. Es. crusca cruda iniziando con piccole dosi ai pasti insieme ad una maggiore assunzione di liquidi (non eccedere nel dosaggio >25 g/dì: rischio distensione addominale e diarrea). In alternativa mucillagine idrofilica di psillio

Nei pazienti con stipsi uso di lassativi con cautela. Polietilen-glicole (SELG®: soluzione elettrolitica lavaggio gastro-intestinale)

Farmaci anticolinergici - antispastici: es. iosciamina 0.125 mg per os 30’ prima dei pasti; otilonio bromuro 40 mg x 2-3/dì

Simeticone e carbone attivo: se marcato meteorismo (utilità dubbia) Nei pz con diarrea si può somministrare loperamide 2-4 mg prima dei pasti (non in cronico) Antidepressivi possono essere utili: amitriptilina, imipramina 50-100 mg per os/dì Benzodiazepine: utilità dubbia

STIPSI

Una stipsi di lunga durata è di solito funzionale, mentre stipsi recente può essere indicativa di patologia organica. Può essere favorita da farmaci (anticolinergici, Ca-antagonisti, oppiacei), da malattie sistemiche (diabete, ipotiroidismo), da scarso esercizio fisico, da patologie anali (ragadi, emorroidi).Terapia

Adeguato apporto idrico e attività fisica regolare Dieta ricca di cereali e verdure Supplementi di fibre: farina di crusca o psyllium con acqua x 2-4/dì Catartici stimolanti: olio di ricino, antrachinonici (cascara, senna). Uso cronico determina

melanosi del colon e atonia colica per atrofia della muscolatura e danno del plesso mioenterico. Catartici osmotici: sali o carboidrati non assorbibili. Lattulosio, lattitolo, latte di magnesia,

soluzioni di polietilen-glicole (SELG), fosfati non assorbibili (fosfosoda) Lassativi emollienti (per clisma): sali di docusato e oli minerali Clisteri

DIARREA

1. Diarrea acuta• Reidratazione per os o ev

Infezioni batteriche e virali: E. coli, Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia, virus: spesso sono episodi autolimitanti che non richiedono terapia. Terapia empirica in attesa degli esami colturali:

• Fluorochinolonici: ciprofloxacina 500 mg per os x 2/dì per 3 gg; norfloxacina 400 mg per os x 2/dì per 3 gg.

• Cotrimoxazolo (Trimetoprim 160 mg + sulfametossazolo 800 mg) po x 2/dì per 5 gg.

Colite pseudomembranosa: in corso di terapia antibiotica, causata da tossine del Clostridium difficile:• Metronidazolo 250-500 mg per os (o e.v.) x 3/dì per 7-14 gg.• Vancomicina 125-250 mg per os (o e.v.) x 4/dì nelle forme resistenti al metronidazolo• Saccharomycetes boulardii 500 mg per os x 2/dì per 30 giorni come adiuvante• Colestiramina 1 g per os x 3-4/dì per ridurre la diarrea (due ore dopo gli antibiotici)

Infezioni parassitarieAmebiasi: ricerca trofozoiti o cisti nelle feci, test anticorpale sierico

• Metronidazolo 750 mg per os (o 500 mg e.v.) x 3/dì per 5-10 gg., poi paromomicina 500 mg per os x 3/dì per 7 gg

Giardiasi: ricerca trofozoiti nelle feci, nell’aspirato duodenale• Metronidazolo 250 mg per os (o 500 mg e.v.) x 3/dì per 5-7 gg.• Tinidazolo 2 g in dose singola

Diarrea correlata a farmaci (lassativi, digitale, antibiotici, antiacidi): sospensione del trattamento.

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2. Diarrea cronicaProduzione di feci liquide, con o senza aumento della frequenza delle evacuazioni, per oltre un mese. È necessario effettuare un esame microscopico delle feci, e distinguere tra diarrea acquosa (secretiva ed osmotica), diarrea infiammatoria o steatorrea.

Diarrea nella infezione da HIV: può essere causata da agenti opportunisti: Cryptosporidium, Microsporidium, Mycobacterium, infezioni veneree e non veneree, linfoma intestinale, sarcoma di Kaposi.

Terapia sintomatica della diarrea Idratazione adeguata Loperamide 2-4 mg fino a 4 volte/dì Octreotide 100-200 mg x 2-4/dì (in alcuni casi come seconda scelta) Colestiramina 1 g fino a 4 volte/dì se diarrea da sali biliari

DIVERTICOLOSI

Molto frequente (50% sopra i 50 anni), è generalmente asintomatica. Possibili complicanze: diverticolite, emorragia diverticolare.

Diverticolite: infiammazione intramurale o extracolica di un diverticolo. Sintomi di presentazione: dolore addominale, febbre anche con brivido, aumento GB e alterazioni dell’alvo.

• Terapia– Digiuno (riposo delle funzioni intestinali), infusione di liquidi e.v.– Antibiotici: ciprofloxacina 500 mg per os x 2/dì e metronidazolo 500 mg x 3/dì per 10-

14 giorni. Nei pazienti ospedalizzati antibiotici a largo spettro e.v. (aminoglicosidi e/o cefalosporine di 3° generazione e/o metronidazolo)

– Intervento chirurgico in emergenza se complicanze• Prevenzione delle recidive

– Evitare stipsi– Rifaximina 400 mg o paromomicina 500 mg per os x 2/dì per 7 gg al mese

9. Epatiti virali

Profilassi pre-esposizione• HAV: vaccino in persone a rischio di esposizione• HBV: in Italia vaccinazione obbligatoria dal 1991 per neonati e al compimento dei 12 anni;

consigliata in persone a rischio

Profilassi post-esposizione• HAV: IG 0.02 ml/kg e vaccino• HBV: HBIG 0.04.0.07 ml/kg e vaccino entro 48 ore; 2° dose dopo 30 gg

1. EPATITE VIRALE ACUTA

Terapia: nella maggior parte dei casi non è necessaria alcuna terapia, ma solo un monitoraggio clinico-laboratoristico e un trattamento degli eventuali sintomi: nausea e vomito. I pazienti non necessitano di restrizioni dietetiche particolari, salvo eliminare ogni tipo di bevanda alcolica. Se compaiono segni di insufficienza epatica acuta: ricovero ospedaliero in ambiente con competenze specifiche (si può arrivare fino al trapianto di fegato in emergenza).

2. EPATITE ACUTA DA ALTRE CAUSE (FARMACI, FUNGHI, ALCOOL)Come sopra, a meno che non esistano antidoti specifici come nel caso dell’intossicazione da Paracetamolo ( Acetilcisteina).

3. EPATITE CRONICA HBV-CORRELATA

La terapia non si somministra a tutti i pz HBV+: i pazienti con HBV DNA > 2 x 104 UI/mL e ALT persistentemente normali non vanno trattati. La biopsia epatica va considerata con 1 < ALT < 2 volte i limiti, età > 40 anni e IgM anti-HBc > 0.200: se alla biopsia lo score di Ishak è ≥ S2 si inizia la terapia con IFN (180 mcg alla settimana), per poi passare agli analoghi nucleosidici quando l’epatite diventa severa. Nella cirrosi scompensata si associano adefovir e lamivudina.Il monitoraggio si effettua quantificando le copie del genoma virale nel siero: se a seguito della monoterapia con NUC non ci sono diminuzioni, si deve valutare il profilo di resistenza del virus.

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• Interferone (IFN): IFN pegilato a-2a 180 mg s.c. una volta alla settimana per 6-12 mesi. Effetti collaterali: sintomi simil-influenzali, leuco-piastrinopenia, disturbi dell’umore, ipo-ipertiroidismi

• Analoghi dei nucleosidi– Lamivudina 100 mg per os/dì: pochi effetti collaterali. Determina la comparsa di ceppi

mutanti resistenti.– Adefovir dipivoxil 10 mg per os /dì. L’insorgenza di resistenza è più rara.– Entecavir 0,5 mg per os/dì– Telbivudina 600 mg per os/dì

4. EPATITE CRONICA HCV-CORRELATA

• Interferone (IFN): IFN pegilato a-2b 1.5 mg/kg s.c. o IFN pegilato a-2a 180 mg s.c. una volta alla settimana per 6-12 mesi (a seconda del genotipo e della risposta al farmaco). Effetti collaterali: sintomi simil-influenzali, leuco-piastrinopenia, disturbi dell’umore, ipo-ipertiroidismi

• + Ribavirina: 800-1200 mg per os/dì, suddiviso in due somministrazioni, per la stessa durata. Effetti collaterali: emolisi reversibile, teratogenicità.

I genotipi che rispondono meglio sono il 2 e il 3.- HCV1: IFN-PEG 180 mcg/sett + 1,2 g Ribavirina / die, per 48 settimane (risponde il 50% circa)- HCV2-3: IFN-PEG 180 mcg/sett + 0,8 g Ribavirina / die, per 24 settimane (risponde l’80%

circa, che aumenta al 90% dosando la Ribavirina sul peso)Dopo 12 settimane si controlla la viremia: se le copie del virus sono diminuite di almeno 2 logaritmi si prosegue per altre 12 settimane per il 2 e il 3, e per altre 24 per il 1; se non sono diminuite si sospende il trattamento per rivalutare il paziente. La biopsia epatica si effettua, a differenza dell’HBV, solo in caso di fallimento della terapia o per valutare un pz in apparente buona salute.Nel pz HIV non si deve somministrare Didanosina con malattia epatica avanzata, né Zidovudina insieme alla Ribavirina. OK gli inibitori della proteasi.

5. EPATITE CRONICA AUTOIMMUNE

• Prednisone 40-60 mg/dì. Ottenuto il miglioramento clinico e bioumorale viene progressivamente ridotto il dosaggio fino a dose di mantenimento di 5-10 mg/dì. In alcuni pazienti è necessaria la terapia di mantenimento per tutta la vita

• Azatioprina: eventualmente in associazione: 1-2 mg/kg per os/dì

6. MALATTIE EPATICHE CRONICHE COLESTATICHE

- Cirrosi biliare primitiva- Colangite sclerosante primitiva

Terapia: non esistono trattamenti curativi. Proposto l’impiego di: Acido ursodesossicolico 15 mg/kg per os/dìTerapia delle complicanze:

• Colestiramina 4 g per os prima dei pasti, per il prurito (eventualmente anche antistaminici)• Vitamine liposolubili (A, D, E, K) per carenze da malassorbimento• Vitamina D (25-colecalciferolo) e Ca per osteoporosi e osteomalacia

Trapianto

10. Cirrosi epaticaLa terapia della cirrosi epatica è la terapia delle sue complicanze, poiché la cirrosi, come condizione istologica, non è curabile.

1. ENCEFALOPATIA EPATICA

Sindrome caratterizzata da alterazione dello stato di coscienza fino al coma. La terapia inizia con l’identificazione e, se possibile, rimozione dei fattori precipitanti:

- Farmaci tranquillanti, sedativi- Emorragia gastro-intestinale- Infezioni- Eccesso di terapia diuretica (overdiuresi), insufficienza renale- Stipsi- Dieta iperproteica- Shunt porto-sistemico (chirurgico o TIPS)

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Si somministra poi:• Dieta modicamente ipoproteica (30-40 g/dì) nelle fasi iniziali arricchita con AA a catena

ramificata• Disaccaridi non assorbibili: lattulosio, lattitolo per os e per clisma• Neomicina 1 g per os x 4/dì o metronidazolo 250 mg per os x 3/dì

2. EMORRAGIE DIGESTIVE

Importanza della endoscopia per il riconoscimento e la stadiazione dei segni endoscopici di ipertensione portale: varici esofagee, varici gastriche, gastropatia ipertensiva.

1. Profilassi del primo sanguinamento: deve essere effettuata nei pazienti cirrotici che non hanno mai sanguinato e che, alla endoscopia digestiva, presentano varici e/o gastropatia ipertensiva a rischio emorragico medio-alto (es. varici esofagee medie-grosse). È evidente pertanto l’importanza di effettuare, nei pazienti cirrotici, periodici controlli endoscopici del tratto digestivo superiore.Terapia:

• Beta-bloccanti non selettivi (propanololo, nadololo) ad un dosaggio tale da ridurre la frequenza cardiaca del 25%, comunque non al di sotto di 55/min. Il trattamento è efficace se la pressione portale scende al di sotto di 12 mmHg o se scende almeno del 20%.

• Nitrati (isosorbide 5 mononitrato 20-40 mg per os x 2/dì): impiegati in associazione ai beta-bloccanti, ma la loro efficacia è dubbia.

• Legatura perendoscopica delle varici esofagee, nei pazienti non-responder al trattamento.

2. Terapia della emorragia in atto• Stabilizzazione emodinamica

- Emoderivati, plasma expander (mantenere Hb 8-9 g/dl)- Derivati della vasopressina: terlipressina (2 mg e.v. ogni 4-

6 ore per 24 ore poi 1 mg e.v. ogni 6 ore per 4 gg), somatostatina (250 mcg/ora e.v. per 5 gg), octreotide

- Sonda di Sengstaken-Blakemore (varici esofagee, immagine a lato) o di Linton (varici gastriche)

• Endoscopia diagnostica e terapeutica- Varici esofagee: legatura o scleroterapia- Varici gastriche: iniezione di colle (bucrilato, cianoacrilato)

Nei non-responder:• TIPS (Trans-jugular Intrahepatic Porto-systemic Shunt) in urgenza• Shunt porto-cava (elevata mortalità)

3. Prevenzione del risanguinamento: deve essere effettuata nei pazienti cirrotici che hanno già presentato un episodio di emorragia digestiva superiore da varici e/o da gastropatia ipertensiva.Terapia:

• Beta-bloccanti non selettivi (come sopra)Nei non-responder in successione:

1. Nitrati in aggiunta ai beta-bloccanti2. Legatura o scleroterapia (iniezione di sostanze sclerosanti: atossisclerolo, polidocanolo, ecc.)

perendoscopica delle varici esofagee fino alla loro eradicazione3. TIPS (shunt transgiugulare intraepatico porto-sistemico)4. Shunt chirurgico porto-cava o spleno-renale

3. ASCITE

Accumulo di liquido nella cavità addominale (gradiente siero-ascite di albumina >1.1 g/dl).1. Dieta iposodica (2 g/dì); restrizione idrica (<1 l/dì); riposo a letto2. Diuretici (calo ponderale non deve essere >0.5-1 kg/dì)

- Spironolattone 100 – 400 mg per os/dì- Furosemide 20 – 80 mg per os/dì (cp 25 mg; fiala 20 mg)

3. Albumina umana e.v. se c’è ipoalbuminemia severa (<2.5 g/dl)4. Paracentesi (ascite tesa); ricordarsi di infondere 6 g di albumina per ogni Lt di ascite rimossa5. TIPS

3B. PERITONITE BATTERICA SPONTANEA (>250 neutrofili/ml)

• Cefalosporine di 3° generazione: ceftriaxone 2 g e.v./dì o cefotaxime 1-2 g e.v. x 3/dì per 5 gg• Norfloxacina 400 mg per os/dì riduce recidive

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4. SINDROME EPATO-RENALE

- Tipo I – progressione rapida a prognosi severa- Tipo II – progressione lenta

Proposte terapeutiche: sospensione diuretici, infusione albumina, midodrina, octreotide, MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System).

5. INSUFFICIENZA EPATICA CRONICA PROGRESSIVA (Child-Pugh score>9): trapianto di fegato (OLT).

6. EPATOCARCINOMA

• Resezione segmentaria• Chemioembolizzazione arteriosa• Trattamento loco-regionale eco-guidato: alcolizzazione, termoablazione• OLT: in certe condizioni e con adeguata selezione

11. Calcolosi biliare

Nei casi asintomatici• Nessuna terapia farmacologica• Consigli dietetici: evitare un eccesso di alimenti con effetto colecistocinetico (es. uova)

Eventualmente, nei casi di calcolosi biliare colesterinica (radiotrasparente) <1-2 cm, con colecisti normofunzionante:

• A. ursodesossicolico 10 mg/kg/dì (% di dissoluzione a 2 anni: 20-50%; recidive 50%)• Litotrissia extracorporea con onde d’urto + ac. urso: non viene più eseguita

Nei casi sintomatici, quindi nei casi di colica biliare, colecistite o coledocolitiasi:• Digiuno• Antispastici (es. butilscopolamina 20 mg e.v.) e/o FANS e.v.• Antibioticoterapia (se colecistite): cefalosporine di 3°gen e.v. (es. ceftriaxone) o ampicillina• Colecistectomia laparoscopica o convenzionale• Se coledocolitiasi: ERCP con papillosfinterotomia e asportazione della litiasi o colecistectomia

12. Pancreatiti

1. PANCREATITE ACUTA

Cause più frequenti: alcool, calcolosi biliareTerapia:

• Sospensione dell’alimentazione per os: NPT• SNG, specie se ileo o nausea e vomito protratti• Correzione e.v. degli squilibri idro-elettrolitici: attenzione a K, Ca, glucosio e perdite idriche• Analgesici narcotici: es. meperidina 100-150 mg i.m. ogni 3-4 ore (scarsi effetti sull’Oddi al

contrario di morfina)• ERCP con papillosfinterotomia in urgenza, se coledocolitiasi• Soppressione della secrezione gastrica con IPP (per prevenire ulcera da stress)• Antibioticoterapia: controverso l’utilizzo di routine; da utilizzare se rischio di ascessi, febbre

(es. imipenem)• Farmaci di frequente impiego ma di non provata efficacia:

- Gabexato (antienzima che blocca le proteasi lisosomiali) - Somatostatina, octreotide

2. PANCREATITE CRONICA

Causa più frequente: alcolismo cronicoTerapia:

• Astinenza dagli alcoolici• Dieta povera di grassi• Terapia del dolore: possono essere necessari anche narcotici• Enzimi pancreatici, se malassorbimento da insufficienza esocrina pancreatica• Supplementazione con vitamine liposolubili• Eventuale terapia insulinica del diabete secondario• ERCP con papillosfinterotomia, se calcolosi o stenosi papillare• Drenaggio (eco o TC-guidato) delle eventuali pseudocisti• Terapia chirurgica ?!

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13. Infezioni urinarie

• Infezioni delle basse vie urinarie• Infezioni delle alte vie urinarie, del parenchima renale (pielonefriti, cistopieliti – quasi

esclusivamente per via ascendente)

1. INFEZIONI DELLE BASSE VIE URINARIE

Più frequenti in età giovanile e senile per fenomeni legati alla igiene, alla incontinenza e, nella donna, in concomitanza con i rapporti sessuali e la gravidanza.

• Prima infezione• Recidiva (dallo stesso germe)• Reinfezione (da germi diversi dalla prima)

Si sottolinea l’importanza di un esame colturale ben fatto al fine di evitare eradicazioni incomplete ed insorgenza di resistenze.

UretriteSintomi locali: bruciore alla minzione, emissione di pus dal meatoRegrediscono spontaneamente o con trattamento minimo se sono date da patogeni comuni:

Cotrimoxazolo (trimetoprim + sulfametossazolo) o fluorochinolonico per 3-14 giorni Se Clamidia: azitromicina o doxiciclina Se Tricomonas: metronidazolo Se gonorrea: ceftriaxone

ProstatiteSintomi locali (pollachiuria, disuria) ed eventualmente brividi e febbre.Terapia:

• Forma acuta: trimetoprim 160 mg + sulfametossazolo 800 mg x 2/dì o fluorochinolonico (norfloxacina 400 mg x 2/dì; ciprofloxacina 250-500 mg x 2/dì) o ceftriaxone 1 g/dì per 10-14 giorni

• Forme recidivanti: terapia antimicrobica prolungata (4-12 settimane), se possibile esami colturali

CistitiPossono dare sintomi sistemici (febbre preceduta da brivido) e locali (disuria, stranguria, pollachiuria, ematuria). Nelle donne 80% da E.coli e 5-15% da Staphylo saprophyticus.Profilassi

• Igiene accurata della regione genitale• Cambio frequente degli assorbenti• Terapia idropinica• Trattare la stipsi

Terapia• Trimetoprim + sulfametossazolo (cotrimoxazolo) x 3-7 giorni• Fluorochinoloni (non indicati in gravidanza)• Tetraciclina x 7 giorni, se Clamidia

Cistiti ricorrentiEsame colturale e terapia mirata sull’antibiogramma.

• Profilassi con cotrimoxazolo 1 cp o cefalexina 250 mg 1 cp dopo il rapporto sessuale o cotrimoxazolo ½ cp al dì o a dì alterni.

Si ricordi l’esistenza della “cistite interstiziale”, con sintomatologia analoga ma assenza di infezione, che ha forte componente psicogena e necessita di trattamento di supporto psicoterapeutico.

Infezioni da cateteriPer contaminazione diretta dal catetere, per via indiretta (tra mucosa e catetere). È causa frequente di sepsi da G- in ospedalizzati.Prevenzione

• tecnica asettica per l’inserzione del catetere• sistema di drenaggio chiuso• rimozione del catetere appena possibile

Terapia: la batteriuria asintomatica è frequente nei cateterizzati; instaurare la terapia solo quando vi sono sintomi.

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2. INFEZIONI DELLE ALTE VIE URINARIE

Pielonefrite acutaEdema e insufficienza del rene affetto, febbre settica, leucocitosi, dolore lombare, Giordano +, rene palpabile e dolente. All’ecografia il rene appare di dimensioni aumentate; c’è giuria (assente se c’è ostacolo dell’uretere) e può esserci necrosi papillare (specie in diabetici).Terapia: eseguire urino ed emocolture; in attesa iniziare terapia antibiotica (es. chinolonico per os, se non c’è vomito); poi:

• E. coli: ampicillina 1-2 g ev x 4/dì eventualmente + gentamicina 1 mg/kg x 3/dì• Stafilococco: ceftriaxone 2 g ev/dì• Pseudomonas o Klebsiella: cefalosporine a dosaggio pieno associate, all’inizio, a gentamicina

(1.5 mg/kg x 3/dì)Altri antibiotici frequentemente utilizzati:

• Piperacillina-tazobactam• Ampicillina-sulbactam• Aztreonam• Imipenem-cilastatina

Proseguire antibioticoterapia sulla base dell’antibiogramma per almeno 20 gg e comunque per almeno 7 giorni dopo la guarigione; nelle forme severe utilizzare somministrazione ev e continuarla per alcuni giorni dopo miglioramento clinico e defervescenza, poi terapia orale.Eliminare le sorgenti di infezione e/o i fattori favorenti (calcoli, reflusso, anomalie anatomiche, ecc).

Pielonefrite cronica battericaPuò seguire una forma acuta o esordire cronicamente (per sintomatologia tardiva). Il rene viene deformato (distorsione di calici e bacinetto, alterazioni del contorno) e si rimpicciolisce; spesso si formano calcoli di struvite “a stampo”. È frequente la batteriuria, associata a proteinuria, ematuria, cilindri leucocitari.Terapia: antibioticoterapia per almeno 45 giorni, embricando ogni 15 giorni nuovo antibiotico a cui il germe sia sensibile, poi ciprofloxacina o trimetoprim + sulfametossazolo per 2 mesi.Trattare, se presenti, calcolosi, anomalie delle vie escretrici, ipertrofia prostatica

CistopieliteSeguire le indicazioni della pielonefrite.

Tubercolosi renaleÈ la forma più frequente di tbc extrapolmonare.Terapia: dosi massime per almeno 8 mesi sulla base dell’antibiogramma e comunque impiego di almeno tre farmaci:

• Isoniazide 7 mg/kg/dì + rifampicina 10 mg/kg/dì + etambutolo 20 mg/kg/dì per 8 mesiPoi, ogni due mesi, progressiva sospensione di etambutolo, rifampicina e isoniazide.

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14. Calcolosi renale

Presenza di calcoli nel tratto urinario (possono formarsi in ogni tratto delle vie urinarie). Possono essere unici, multipli, monolaterali, bilaterali (40%), recidivanti (70-80%); hanno maggiore frequenza nel sesso maschile: M/F = 2/1, con età di insorgenza adulto-giovanile (30-40 anni). C’è una spiccata familiarità, con ereditarietà per cistinuria e iperossaluria congenita.

Composizione chimica dei calcoli:• Nefrolitiasi calcica (70-80%)

– Ossalato di calcio (60%)– Ossalato di calcio + fosfato di calcio

(30%)– Fosfato di calcio (10%)

• Nefrolitiasi mista (5-10%): ossalato di calcio + acido urico + fosfato di calcio (30%)

• Nefrolitiasi urica (5-15%): acido urico• Nefrolitiasi da infezione (10-15%)

– Struvite (fosfato-ammonio-magnesio)– Struvite + carbonato apatite o urato di

ammonio– Fosfato di calcio

• Nefrolitiasi cistinica (1-2%): cistina• Nefrolitiasi rarissime (0.1%): xantina,

ipoxantina, colesterolo, acidi grassi, 2,8-idrossiadenina

La colica renale è un dolore acuto dell'uretere. Tale dolore viene provocato dal passaggio dei calcoli, il movimento provoca prima dilatazione e in seguito spasmi. Tra i sintomi il più comune è il dolore addominale diffuso a livello lombare, anteriore, con irradiazione verso il basso, fino all'inguine, con irradiazione talvolta fino ai genitali. Esso ha caratteristiche di dolore "colico" cioè scompare per qualche minuto per poi diventare più intenso, dolori posteriori (o laterali ed irradiati posteriormente o verso la schiena) di norma non sono dovuti a coliche renali. L'entità del dolore non è commisurata alle dimensioni del calcolo: calcoli molto piccoli possono dare dolore molto intenso e frequentemente l'irradiazione del dolore si sposta man mano che il calcolo procede nell'uretere verso la vescica. Il dolore cessa quando il calcolo passa nella vescica (dove spesso subito dopo viene eliminato). Il cessare del dolore, tuttavia può essere anche dovuto al fatto che il calcolo si è arrestato nell'uretere. Tale evenienza può impedire il normale deflusso di urina attraverso l'uretere, in questo caso si assiste alla dilatazione dell'uretere e in seguito del rene che può seriamente danneggiarsi e comportare infezioni. Tale condizione è rilevabile con una ecografia renale e a volte è necessario intervenire per via chirurgica, endoscopica o con il bombardamento con onde d'urto.

Terapia della colica renale• Riposo• Abbondante introduzione di liquidi: terapia idropinica (>2 litri/dì di acqua oligominerale, basso

residuo). Una diuresi di 2-3 l/dì riduce l’incidenza di calcolosi del 75%• Antidolorifici (FANS (diclofenac, ketorolac), meperidina)• Antispastici: il loro impiego è dubbio; es. ioscina, floroglucina• Antibiotici se c’è febbre; preferibilmente mirati su urinocoltura• Bagni caldi

L’espulsione del calcolo è spontanea in 48-72 ore nell’80% dei casi se il calcolo è <4mm, nel 50% se è <6mm e nel 10% se è >6mm. Se il calcolo si blocca nell’uretere a causa delle dimensioni, con il tempo il tessuto si dilata e il dolore scompare, benché permanga l’ostruzione al deflusso di urina. Poiché un ostacolo al deflusso provoca idronefrosi che se dura oltre le 4 settimane causa danno irreversibile del parenchima, nonché aumento del rischio di infezioni, c’è indicazione al ricovero ospedaliero nei casi di:

• Rene unico• Febbre, leucocitosi e batteriuria• Diametro >6 mm• Insufficienza renale (aumento creatininemia, azotemia)• Nausea e vomito che non permettono il carico idrico per os

URINE

ALCALINE

URINE

ACIDE

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• Sintomatologia dolorosa intrattabile a domicilioTerapia specifica a seconda della composizione dei calcoli

1. Litiasi calcicaSconsigliare alimenti

• ricchi di calcio (latte e latticini): tuttavia il Ca nella dieta non deve essere ridotto <0.4 g/dì se no aumenta escrezione renale di ossalato e diminuisce quella di pirofosfato

• ricchi di ossalato: spinaci, cioccolata, coca cola, cavoli, pomodoriConsigliare alimenti ricchi di acido fitico (cereali) che legando il calcio formano composti insolubili e non assorbibili.Terapia farmacologica:

- Diuretici tiazidici (clortalidone e idroclorotiazide): riducono calciuria (aumentando riassorbimento nel tubulo distale) e aumentano escrezione urinaria di pirofosfato, zinco e magnesio

- Fosfato di sodio e/o di potassio (1.5 g x 3/dì): riducono l’assorbimento intestinale del calcio con riduzione della calciuria ed aumento dell’escrezione di citrati e pirofosfati. Da evitare se patologie gastrointestinali, ipertensione, insufficienza renale cronica, infezioni urinarie

- Ossido di magnesio (500 mg/dì): chela l’ossalato a livello intestinale- Piridossina (200-400 mg/dì): riduce la formazione di ossalati- Citrato di potassio: è un inibitore della cristallizzazione dell’ossalato e del fosfato di Ca- Fosfato di cellulosa: resina a scambio ionico che riduce assorbimento intestinale del calcio e

aumenta quello dell’ossalato

2. Litiasi uraticaSconsigliare alimenti ricchi di purine: acciughe, aringhe, sardine, crostacei, fegato, animelle, rognoni, cuore, selvaggina, oche, piccioni.

- Alcalinizzanti urinari (possono sciogliere calcoli già formati): citrato di potassio o bicarbonato di sodio (pH urinario ottimale: 6.7 – 7).

- Allopurinolo (300-600 mg/dì) se c’è iperuricemia

3. Litiasi da struvitePoiché è secondaria ad infezioni ricorrenti anche dovute a malformazioni delle vie, la terapia è l’eradicazione dell’infezione e la correzione chirurgica della eventuale malformazione delle vie urinarie. Ovviamente vanno rimossi gli eventuali calcoli presenti.

4. Litiasi cistinicaSconsigliare alimenti ricchi di metionina (precursore della cistina): uova (specie albume), carne di maiale e di vitello, latte vaccino, acciughe, frutta secca.

- Alcalinizzare le urine con citrato di potassio o bicarbonato di sodio (pH ottimale: 7 – 7.5)- Penicillamina (250-300 mg prima dei pasti): trasforma la cistina in sostanza solubile: poco

tollerata quindi poco impiegata

Indicazioni alla rimozione dei calcoli• Persistenza del dolore• Ematuria e/o infezione• Lesioni renali• Gravi infezioni persistenti o ricorrenti• Ostruzione al deflusso dell’urina: idronefrosi

Controindicazioni alla rimozione chirurgica dei calcoli• Assenza di sintomi, di infezioni e di danni renali• Calcoli intraparenchimali• Calcoli a stampo in soggetti anziani o defedati, relativamente asintomatici• Danno renale così importante da giustificare la nefrectomia (se l’altro rene è normofunzionante)

Controindicazioni alla litotrissia extracorporea• Episodi flogistici acuti• Gravi aritmie cardiache• Scompenso cardiaco• Portatore di pace-maker• Calcificazioni dell’aorta addominale o dell’arteria renale• Gravi coagulopatie• Grave scoliosi• Creatininemia > 3 mg/dl• Calcoli nel tratto pelvico

Dimensioni Trattamento<5 mm asintomatici Non trattare5-30 mm Litotrissia>30 mm o <10 mm ma nel polo renale inferiore

Nefrolitotomia percutanea

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• Gravidanza15. Anemia

È fondamentale inquadrare l’anemia, definendone causa, grado e rapidità di comparsa. Parametri fondamentali:

• Hb• Hct (ematocrito)• VCM (volume corpuscolare medio)• Reticolociti• Esame dello striscio periferico• Conta globuli bianchi e piastrine• Altri test: elettroforesi Hb, glucosio-6-fosfato-deidrogenasi, sideremia, transferrina, ferritina,

ecc.• Biopsia del midollo osseo

1. ANEMIE DA RIDOTTA PRODUZIONE DI G.R.

a. Anemia da carenza di FeAnemia ipocromica microcitica

• Da perdita: mestruale, gastrointestinale, ecc.• Da ridotto assorbimento: celiachia, post-gastrectomia, ecc.• Da aumentato fabbisogno: allattamento, infanzia

Terapia: eziologica e somministrazione di ferro- Orale: Solfato ferroso o Saccarato di ferro. Vanno somministrati prima dei pasti, e possono dare

epigastralgie, nausea, crampi, stipsi, “pseudomelena”.- E.V: Ferro gluconato in infusione lenta (per rischio di sincope e di anafilassi). Fe mg necessari

= 0.14 x kg x {100-[(Hb g/dl / 14.8)x 100]}

b. TalassemieÈ un’anemia microcitica.Malattie congenite caratterizzate dalla ridotta produzione delle catene a o b-globina della Hb ® danno di membrana, eritropoiesi inefficace, anemia emolitica. La beta talassemia è più grave della alfa (talassemia minor, intermedia, maior (Cooley)).Terapia

- Emotrasfusioni per mantenere Hb pre-trasfusione >9-10 g/dl (le emotrasfusioni possono causare aumento dei depositi di Fe: necessità di terapia ferrochelante: desferrioxamina)

- Splenectomia (per rimuovere la sede di emolisi extravascolare) quando aumenta il fabbisogno di emotrasfusioni e/o la splenomegalia crea ingombro (sconsigliata sotto i 5 anni)

- Trapianto di midollo in casi selezionati: nei giovani con talassemia maior- Trapianto di cellule staminali (dal cordone ombelicale di fratelli sani)- Tentativi di manipolazioni genetiche- Consigliate le vaccinazioni antiinfluenzale, antipneumococcica, ecc.

c. Anemie megaloblasticheAnemia macrociticaAlterazioni delle cellule emopoietiche da alterazione della sintesi del DNA per deficit di ac. folico (ridotto apporto per etilismo, malassorbimento, aumentato fabbisogno) o vit. B12 (anemia perniciosa, gastrectomia, ileite, parassitosi intestinale, insuff. pancreatica).Sintomi: anemia, glossite, subittero, splenomegalia; B12: atassia, parestesie, ridotta sensibilità vibratoria e propriocettiva.Aumento LDH e bilirubina indiretta per eritropoiesi inefficace e distruzione precoce dei G.R.Terapia

- Ac. folico 1 mg/dì per os- Vit. B12 – cianocobalamina 1 mg/dì im per 7 gg, poi /sett, poi /mese- In 1/3 dei casi si associa deficit di Fe, che deve quindi essere somministrato

d. Anemia da insufficienza renale cronicaHct 20-30%, VCM normalePuò comparire quando clearance della creatinina <50 ml; è dovuta a carenza di eritropoietina.Terapia: Eritropoietina e.v. nei dializzati o s.c. (piano terapeutico): 50-100 U/kg x 3/sett poi per mantenimento: 75 U/sett.

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e. Anemia da malattie cronichePer alterazioni del metabolismo del Fe, della produzione o del metabolismo dell’eritropoietina, per l’inibizione della eritropoiesi da parte di sostanze circolanti.Terapia: diretta alla patologia di base ed alla eliminazione dei fattori aggravanti.

2. ANEMIE DA AUMENTATA PERDITA O DISTRUZIONE DI G.R.

a. Anemia da perdita occulta o manifestaIdentificare la causa e la sede del sanguinamento.Terapia: trasfusionale. Si ricordi che è indispensabile il consenso del paziente. Deve sempre essere annotata e verificata la compatibilità; in un adulto medio una unità di GR fa aumentare l’Hb di 1 g/dl. La richiesta di emotrasfusione si deve basare su causa e gravità dell’anemia, età del paziente, eventuali patologie associate.

b. Anemie emolitiche- Emolisi intravascolare

- Aptoglobina bassa, può esserci emoglobinuria- Febbre, brividi, tachicardia, dolore lombare

- Emolisi extravascolare- Aptoglobina normale o lievemente ridotta- Ittero e splenomegalia

b1. Anemia falciforme (Hb anomale – HbS)- Evitare ipossia e disidratazione- Profilassi antimicrobica nei bimbi- Terapia sintomatica delle crisi dolorose venocclusive (fino ad oppioidi)- Emotrasfusioni- Idrossiurea (nell’adulto) 15-35 mg/kg/dì per os aumenta HbF e riduce episodi dolorosi

b2. Deficit di G6PDNell’area mediterranea episodio emolitico da contatto con fave.Terapia:

- Evitare il contatto con fave- Adeguata idratazione per salvaguardare funzione renale- Eventuali trasfusioni- Evitare una serie di farmaci

- Rischio stabilito di causare emolisi- Nitrofurantoina- Chinolonici- Sulfonamidi: cotrimoxazolo- Primachina

- Rischio probabile di causare emolisi- Aspirina- Clorochina- Probenecid- Chinidina- Chinino

b3. Anemia emolitica autoimmune- Da anticorpi caldi (Coombs positivo per IgG)

- Idiopatica o associata a neoplasia, collagenopatia, farmaci- Aptoglobina ridotta, LDH alto- Terapia: della malattia di base, cortisone (prednisone 1-2 mg/kg), splenectomia,

sospensione farmaci responsabili, ac. folico. Trasfusione G.R. ?

- Da anticorpi freddi (Coombs positivo C3)- Episodi di emolisi extravascolare e crisi vasocclusive da freddo- Cronica da paraproteina o acuta e transitoria dopo infezione- Terapia: della malattia di base e solo supporto per la fase acuta

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16. Alterazioni della tiroide

IPOTIROIDISMO

Ipotiroidismo primario• Malattia di Hashimoto (causa più frequente)• Iatrogeno (per tiroidectomia, terapia radiometabolica)

Dosaggio TSH molto elevato, fT4 normale-basso

Ipotiroidismo secondario• Da ridotta secrezione di TSH

Dosaggio TSH normale-basso; fT4 basso

Terapia: Tiroxina per tutta la vita. Si inizia con un dosaggio molto basso (12.5-25 mg/die al mattino a digiuno) per crescere progressivamente (fino a 75-150 mg/die):

– nell’ipotiroidismo primario fino a normalizzazione del TSH (controlli prima trimestrali, poi annuali)

– nell’ipotiroidismo secondario fino a normalizzazione fT4

IPERTIROIDISMO

• Morbo di Basedow• Gozzo multinodulare tossico• Adenoma di Plummer• Iodio-indotto (mezzi di contrasto, amiodarone)• Tiroidite subacuta (transitoria)• Tiroidite postpartum (transitoria)• Per eccessiva assunzione di tiroxina

La diagnosi differenziale è indispensabile per la terapia che si basa su radioiodio, tionamidi e tiroidectomia. Sono indispensabili controlli periodici in quanto l’ipertiroidismo può recidivare oppure può insorgere ipotiroidismo.

Terapia sintomatica• b-bloccanti: riducono cardiopalmo, tremore, ansia

- Atenololo 25-50 mg/dì per os- Propanololo 20-40 mg/dì per os

• Verapamil per tachicardia

Opzioni terapeutiche• Tionamidi: per 6-24 mesi; monitorare il livello di fT4.

- Tiamazolo/metimazolo 10-60 mg/dì- Propiltiouracile (inibisce la sintesi di ormoni e la conversione periferica di T4 in T3):

iniziare con 100-200 mg x 3/dì per os [non in vendita in Italia]• Terapia radiometabolica (eccetto gravidanza)• Tiroidectomia subtotale/totale

17. Diabete mellito- Tipo 1 – da distruzione immunomediata delle cellule b del pancreas- Tipo 2 – gruppo eterogeneo caratterizzato da gradi variabili di insulino-resistenza, alterata

secrezione insulinica e aumentata produzione di glucosio- Secondario a malattie del pancreas esocrino, a pancreasectomia, a malattie endocrine (es.

Cushing), all’uso di farmaci- Gestazionale (complica il 4% delle gravidanze e di solito si risolve dopo il parto)

Diagnosi: effettuata tramite il rilevamento di una glicemia a digiuno >126 mg/dl in almeno 2 rilievi e con la curva da carico di glucosio.Terapia: ha come obiettivi alleviare i sintomi, raggiungere un buon compenso metabolico e prevenire le complicanze acute e croniche. Si basa sul monitoraggio autogestito della glicemia, sul controllo periodico di Hb glicata, fruttosamina e chetonuria, sull’educazione del pz a gestire la sua malattia, sulla dieta e sull’esercizio fisico, che migliora la sensibilità all’insulina, riduce la glicemia a digiuno e postprandiale, assicura effetti positivi metabolici, cardiovascolari e psicologici, nonché sui farmaci.

Dieta:- 40-45 cal/kg/dì: magro o giovane in crescita o che svolge attività fisica- 30-35 cal/kg/dì: non obeso di media età- 25 cal/kg/dì: sovrappeso o ospedalizzato

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• Suddivisione delle calorie nell’arco della giornata: 2/11 colazione, 3/11 pranzo, 3/11 cena, tre spuntini da 1/11.

• Suddivisione delle calorie fra i vari costituenti:- 50-60% zuccheri (4 cal/g): 80% complessi (polisaccaridi: amidi di cereali e

leguminose) e 20% semplici- 10-20% proteine (4 cal/g): 50% di origine vegetale- <30% grassi (9 cal/g). privilegiare grassi di origine vegetale (ricchi di polinsaturi);

grassi saturi <30%• Alcool (9 cal/g): ridurre l’apporto; infatti favorisce l’acidosi lattica, può aggravare neuropatia e

ipertrigliceridemia, ostacola la gliconeogenesi• Fibre alimentari (crusca con almeno 40% di fibre): aggiungerne alla dieta 40 g/dì; riducono

colesterolo, trigliceridi e, con meccanismo non chiaro, l’assorbimento dei carboidrati• Sali minerali e vitamine sulla base del fabbisogno• Dolcificanti: saccarina o aspartame (ac. aspartico e fenilalanina)

Insulina• Umana e analoghe

- Semisintetica: ottenuta dalla suina sostituendo l’alanina con la treonina alla fine della catena B

- Biosintetica: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante da E. coli e, più recentemente, dal lievito del pane

- Lispro: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante con una lisina e una prolina in posizione 28-29 invertite; azione rapida e breve

- Aspart: insulina pronta; differisce dalla umana per la sostituzione in posizione 28 della catena b della prolina con acido aspartico

- Glargine: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante; azione inizia dopo 1.5 h, la durata è di 20 h

• Suina: differisce da quella umana per un AA della catena B • Bovina: differisce per tre AA da quella umana

La risposta anticorpale è massima con l’insulina bovina e minima con quella umana; oggi un nuovo trattamento deve iniziare con insulina umana o analoga.

Ipoglicemizzanti orali – Antidiabetici oralia. Solfanilureeb. Biguanidic. Inibitori degli enzimi intestinalid. Glitazonie. Meglitinidi

a. Solfaniluree (derivati sulfamidici)- Stimolano la liberazione di insulina da parte del pancreas- Diminuiscono la liberazione di glucosio dal fegato- Trattamenti protratti aumentano il numero dei recettori periferici all’insulina

Di scelta nei pazienti normopesoControindicate in gravidanza, allattamento, insufficienza renale, cirrosi epatica, allergie, condizioni acute di “stress” (infezioni, episodi cardiovascolari acuti, interventi chirurgici).

• Solfaniluree – 1° generazione- Tolbutamide cp 0.5 g: 1-4 cp/dì- Clorpropamide cp 0.25 g: 1-2 cp/dì

• Solfaniluree – 2° generazione- Glibenclamide cp 5 mg: 1-2 cp/dì- Glipizide cp 5 mg: 1-2 cp/dì- Glicazide cp 80 mg: ½ - 1 cp prima dei pasti- Glimepiride cp 2 mg: 1 cp/dì

Effetti collaterali: crisi ipoglicemiche, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, iposodiemia, potenziamento azione insulinica, aumento di peso, ecc.Interferenze farmacologiche

- Farmaci che antagonizzano l’effetto ipoglicemizzante (diuretici tiazidici, corticosteroidi, estrogeni, fenilidantoina, ecc.)

InsulineInizio(h)

Picco(h)

Durata effetto (h)

Durata max (h)

Lispro 0,1-0,5 0,5-2,5 3-4Aspart 0,1-0,3 0,5-1,5 4-6Glargine 2-4 nessuno 20-24Regolare 0,5-1 2-3 8-10 4-6NPH 2-4 4-10 12-18 14-18Lenta 2-4 4-12 12-20 16-20Ultralenta 6-10 10-16 18-24 20

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- Farmaci che potenziano l’effetto ipoglicemizzante (cumarinici, salicilati, fenilbutazone, propanololo, clofibrato, etanolo, ecc.)

b. Biguanidi- Aumentano la penetrazione intracellulare del glucosio a livello periferico- Diminuiscono la gluconeogenesi epatica- Diminuiscono l’assorbimento intestinale del glucosio- Aumentano la glicolisi anaerobica intracellulare e la lipolisi dei tessuti adiposi- Inibiscono il glucagone

Di scelta nei pazienti in sovrappesoNon provocano ipoglicemieAgiscono solo nei diabeticiVanno sospese prima di interventi chirurgici o indagini con mezzo di contrasto (angiografie, urografie, ecc) che possono ridurre temporaneamente la funzione renale e predisporre all’acidosi lattica.

• Metformina cp 500 mg: 2-4 cp/dì• Fenformina (in commercio solo in associazione a solfaniluree)

Effetti collaterali: nausea, astenia, vomito, stipsi, diarrea, sapore metallico in bocca, dimagrimento, acidosi lattica letale.Controindicazioni all’impiego delle biguanidi: insufficienza epatica o renale, ipossia tissutale, abuso di alcoolici, pancreatite, dopo interventi chirurgici, terapia intensiva, anziani, gravidanza, storia di acidosi lattica, impiego di mezzi di contrasto ev.

c. Inibitori degli enzimi intestinaliIn monoterapia, associati alla dieta o in associazione ad una solfanilurea riducono la glicemia post-prandiale e l’Hb glicata.

• Acarbosio cp 100 mg: oligosaccaride di origine microbica, rallenta l’assorbimento degli zuccheri inibendo gli enzimi intestinali a glicosidasi che degradano i polisaccaridi a livello della mucosa del tenue. 25-100 mg 10’ prima dei pasti

Effetti collaterali locali: flatulenza, diarrea, meteorismo, ridotto assorbimento del FePuò essere associato a solfaniluree, ma non a metforminaControindicazioni: gravidanza, enteropatie

d. Glitazoni• Troglitazone (ritirato dal commercio per tossicità epatica).

- Meccanismo di azione: riduce le resistenze all’insulina, la gluconeogenesi, la liberazione di glucosio, la sintesi di trigliceridi nel fegato, la liberazione di acidi grassi nel tessuto adiposo, aumenta la captazione e l’utilizzazione di glucosio nel muscolo scheletrico

- Riduce glicemia e ipertrigliceridemia, non provoca ipoglicemia, può determinare aumento ponderale

- Effetti collaterali: tossicità epatica• Rosiglitazone

- Stessa efficacia del troglitazone- Finora non rilevata tossicità epatica

• Pioglitazone- Unico approvato dalla FDA per l’uso in associazione all’insulina

e. Meglitinidi• Repaglinide

- Stimola la liberazione di insulina anche se non ha nella struttura la solfanilurea, provoca meno ipoglicemie

- Dosaggio 1-4 mg 30’ prima dei pasti- Può essere impiegato solo o in associazione alla metformina- Utile in corso di insufficienza renale cronica

Indicazioni alla terapia insulinica e controindicazioni agli antidiabetici orali- Diabete giovanile- Diabete instabile dell’adulto- Diabete con tendenza alla chetoacidosi- Pazienti con infezioni frequenti e gravi- Pazienti in preparazione per interventi

chirurgici

- Intolleranza agli antidiabetici orali- Gravidanza- Insufficienza renale- Insufficienza epatica severa- Coma diabetico chetoacidosico- Paziente “acuto”

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DIABETE MELLITO TIPO 1Obiettivi ottimali da raggiungere

• Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl• Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl• Hb glicata <7%

Insulina s.c.: fabbisogno teorico 0.5-0.75 U/kg/dì. Iniziare con un dosaggio minore del fabbisogno previsto, suddiviso in 2/3 al mattino e 1/3 alla sera, dei quali 2/3 intermedia e 1/3 rapida. In seguito si adatta il dosaggio sulla base dell’autocontrollo della glicemia preprandiale e prima di coricarsi.Se somministrazioni multiple:

• 40-50% insulina intermedia o protratta in 1-2 somministrazioni (insulinizzazione) • 50-60% insulina rapida suddivisa prima dei tre pasti (empiricamente o sulla base del contenuto

di carboidrati)Alcuni problemi particolari:

• Iperglicemia del mattino- Troppo cibo o basso dosaggio serale: aumentare dose serale NPH- Effetto Somogy: iperglicemia del mattino dopo ipoglicemia notturna: graduale

riduzione del dosaggio serale- Sindrome dell’alba: ridotta sensibilità tissutale all’insulina nelle prime ore del mattino

(5-8) forse in rapporto a picchi del STH• Fattori che aumentano la richiesta di insulina

- Aumento del peso- Aumento del cibo- Gravidanza- Infezioni- Ipertiroidismo, acromegalia, ipersurrenalismo- Farmaci iperglicemizzanti: cortisone, estroprogestinici, difenilidantoina, diuretici- Fumo

• Farmaci ipoglicemizzanti- Salicilati, fenilbutazone, dicumarolici, morfina, barbiturici

DIABETE MELLITO TIPO 2Obiettivi ottimali da raggiungere

• Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl• Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl• Hb glicata <7%• Calo ponderale in pazienti in sovrappeso

Antidiabetici oraliInsulina

- Se iperglicemia refrattaria alla terapia orale- Se complicanze- In gravidanza- In condizioni in cui sono controindicati gli antidiabetici orali

CHETOACIDOSI DIABETICA – COMA DIABETICO CHETOACIDOSICO

Glicemia >250pH <7.3Bicarbonati <15 mEq/lChetoni nel siero

• Insulina: bassi dosaggi del tipo rapido: 0.1 U/kg e.v. seguiti da 0.1 U/kg/h in infusione continua (glicemia non deve scendere di oltre 50 mg/h per rischio edema cerebrale); se glicemia non scende raddoppiare i dosaggi; se glicemia <300 dimezzare i dosaggi. Nelle prime 12-24 ore mantenere glicemia non <200, e continuare insulina ev fino a scomparsa di chetoni nelle urine

• Liquidi: vigorosa terapia reidratante con soluzione fisiologica (NaCl 0.9%): 1 litro nella prima ora poi calare fino a circa 4.5 ml/kg/h (ipotonica se ipernatremia). Glucosate al 5% quando glicemia <250, per evitare ipoglicemie

• Elettroliti: - Potassio 10 mEq/h controllando potassiemia ed ECG. Non

somministrare insulina prima di avere reintegrato il K.- Bicarbonato: usarlo solo se pH <7.1 o K >6.5: 50-100

mEq/l ipotonica, fino a riportare pH >7,2 e bicarbonati >12 mEq/l.

ConcentrazioneK

Dose da somministrare

< 3 mEq/l 0.8 mEq/kg/h3-4 0.64-5 0.35-6 0.2>6 no

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• Cateterizzare il paziente• SNG, se necessario• Terapia antimicrobica se infezioni• Controllo orario della glicemia• Eparina a basso peso molecolare (per prevenzione TVP)

COMA IPEROSMOLARE

Glicemia >600Osmolarità >310 mOsm/l Osmolarità mOsm/l = 2 [Na + K] + [glucosio (mg/dl)/18]pH >7.3Bicarbonati >14 mEq/lGap anionico normale <14 mEq/l

• Insulina del tipo rapido a dosaggi più bassi rispetto al coma cheto-acidosico: 0.05-0.1 U/kg/h • Liquidi: terapia reidratante fino a 4-6 litri in 8-10 h (iniziare da 1-2 l/h, poi calare fino a 150-

250 ml/h)- soluzione ipotonica (NaCl 0.45%) se Na >155- soluzione fisiologica (NaCl 0.9%) se il paziente è in coma- glucosata 5% 500 ml + 8 U insulina rapida se glicemia <300, per evitare ipoglicemie- può essere necessario somministrare albumina o sangue

• Elettroliti- Sulla base delle necessità: potassio 10 mEq/h fino a controllo (controllare potassiemia,

fosfatemia, ECG)• Controllare equilibrio acido-base• Cateterizzare il paziente• SNG se necessario• Terapia antimicrobica se infezioni• Controllo orario glicemia

COMA DA ACIDOSI LATTICA

pH <7.3Bicarbonati <15 mEq/lGap anionico >15 mEq/lLattato sierico >5 mmol/lChetoni assentiPuò essere provocato dalle biguanidi (fenformina); ha mortalità elevata.

• Ristabilire la perfusione tissutale- Dopamina se c’è shock- Trattamento della ipossia

• Alcalinizzanti: bicarbonato 70-80 mEq/h inizialmente e poi in base alle necessità (mantenere pH >7.2)

• Emodialisi: può essere utile se bicarbonato mal tollerato

COMA IPOGLICEMICO IATROGENO (DA ANTIDIABETICI O INSULINA)• Glucosata e.v. 20 ml al 33% poi al 10%• Glucagone 1 mg i.m. o s.c.

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18. Iperdislipidemie

Target dei valori di LDL (mg/dl)– <130 nel soggetto normale– <100 nel soggetto con rischio medio– < 70 nel soggetto con rischio elevato

a. Dieta: va fatta per alcuni mesi prima di iniziare la terapia farmacologica.• Ipocalorica, se eccesso ponderale• Colesterolo <300 mg/dì• Grassi <30% (10% saturi, 10% monoinsaturi, 10% polinsaturi)• Se ipertrigliceridemia: no alcool, ipoglicidica, povera di grassi

Alcuni suggerimenti:• Evitare cibi ricchi in colesterolo: uova, carni grasse, fegato • Preferibili gli acidi grassi vegetali (olio di mais, di soia crudi) a quelli animali (burro, latte

intero, panna, insaccati, certi formaggi)• Abbondanti fibre vegetali: frutta, crusca, verdura• Utili le leguminose: fagioli, piselli ecc.• Dieta a base di soia• Uso controllato di caffè e alcoolici• Non fumare• Attività fisica: se fatta costantemente (30-40 minuti di esercizio aerobico 3-4 volte alla

settimana) aumenta HDL e riduce LDL e VLDL

b. Inibitori della HMG-CoA reduttasi – Statine (nota 13)• Simvastatina cp 10-20 mg: riduce colesterolemia del 40%• Pravastatina cp 20 mg: riduce colesterolemia del 35%• Fluvastatina cp 40 mg: riduce colesterolemia del 25%• Atorvastatina cp 10-20-40 mg: riduce colesterolemia del 50% e trigliceridi

Monosomministrazione serale (la sintesi del colesterolo è massima fra le 24 e le 3); hanno effetto massimo dopo 4-6 settimane.Effetti collaterali: disturbi intestinali, mialgie, rabdomiolisi, cefalea, nausea, prurito, aumento transaminasi. L’associazione con gemfibrozil, eritromicina, ciclosporina predispone a miopatia e rabdomiolisi.

c. EzetimibeRiduce l’assorbimento intestinale del colesterolo agendo a livello dell’orletto a spazzola dell’intestino tenue, si trova in commercio in Italia dal novembre ’05, per ora solo in associazione con la simvastatina (ezetimibe 10 mg + simvastatina 10-20-40 mg). Non agisce sui trigliceridi.

• Evitare in caso di epatopatie• Rischio di miopatie se associato a ciclosporina

d. Derivati dell’acido nicotinicoAcipimox cp 250 mg. È più attivo sulle ipertrigliceridemie.

e. Fibrati• Gemfibrozil cp 600 mg; riduce trigliceridi del 25% e colesterolo del 10%• Bezafibrato cp 200-400 mg• Fenofibrato cp 200 mg

Effetti collaterali: disturbi intestinali, alopecia, dolori scheletrici, anemia, leucopenia. L’associazione con statine predispone a miopatia e rabdomiolisi.

f. Resine sequestranti sali biliariBloccano i sali biliari a livello intestinale con conseguente ridotto assorbimento del colesterolo; sono di 1° scelta solo in bambini e in gravidanza.

• Colestiramina bustine 4 g. Va assunto prima dei pasti

g. Altri farmaci• Ormoni tiroidei• Neomicina (antibiotico ad azione topica intestinale)• Estrogeni (nelle donne in post-menopausa)• Tiadenolo (azione simile a clofibrato, ma strutturalmente diverso)• Grassi omega-3• Carbone attivato• LDL-aferesi

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18b. IperuricemiaPuò essere primitiva o secondaria (da iperproduzione o da ridotta escrezione).

ATTACCO ACUTO DI GOTTA

• riposo, applicazione di ghiaccio• FANS (indometacina, naproxene, diclofenac) [salicilati di solito inefficaci]• Colchicina (oggi di 2° scelta)• Cortisonici: utili in pazienti che non rispondono a FANS

Non iniziare il trattamento per l’uricemia in vicinanza dell’attacco acuto, ma aspettare almeno 2 mesi (c’è rischio che diventi refrattario). È importante evitare farmaci che possono scatenare l’attacco acuto bloccando eliminazione di ac. urico: diuretici, acido nicotinico, etambutolo, alcool.

TERAPIA CRONICA (mantenere uricemia <6 mg/dl)• Dieta: escludere cibi particolarmente ricchi di purine (acciughe, aringhe, sardine, crostacei,

fegato, animelle, rognoni, selvaggina); abbondante introduzione di liquidi• Uricosurici (ma possono favorire formazione di calcolosi renale: alcalinizzare le urine)

- Probenecid, sulfinpirazone, benziodarone• Inibitori della uricogenesi: Allopurinolo 100-300 mg al mattino• Uricolitici: Rasburicasi: per il trattamento ev dell’iperuricemia grave da lisi tumorale in caso

di neoplasie ematologiche (alto costo)

Indicazioni alla terapia farmacologica- Iperuricemia asintomatica >13 mg/dl nell’uomo e

>10 mg/dl nella donna- Uricosuria >1100 mg/dì- Chemio o radioterapia- Frequenti crisi di gotta (>4/anno)

- Tofi- Artropatia gottosa- Calcolosi renale

19. OsteoporosiPrevenzione

• Attività fisica• No fumo, ridurre alcool e caffè• Attenzione ai fattori favorenti: menopausa, cortisone, insufficienza renale cronica,

ipertiroidismo, immobilizzazione prolungata• Dieta ricca di latte e latticini, Ca e vit. D• Densitometria ossea: utile per stabilire la necessità di instaurare la

terapia per prevenire o trattare l’osteoporosi• Estrogeni: aumentano la massa ossea riducendone il riassorbimento. Tuttavia, per l’aumento del

rischio di Ca endometriale (rischio ridotto con l’associazione di un progestinico) e della mammella, e per l’aumento del rischio cardiovascolare oggi non sono di prima scelta se la menopausa non è sintomatica.

Terapia• Raloxifene: modulatore selettivo dei recettori degli estrogeni, ha effetto simil-estrogenico su

osso e cardiovascolare, effetto antiestrogenico su utero e mammella con minor rischio di tumori della mammella. Effetti collaterali: rischio tromboembolico, crampi, vampate di calore

• Difosfonati: inibiscono gli osteoclasti riducendo il riassorbimento osseo. Sono efficaci nel prevenire le fratture nelle donne in menopausa con osteoporosi.

- Alendronato 5 (prevenzione) – 10 (trattamento) mg/dì- Risedronato 5 mg/dì o 35 mg/sett. Effetti collaterali: epigastralgie, esofagite, dolore

addominale, diarrea- Zoledronato ev.

• Calcitonina: inibisce il paratormone e diminuisce il riassorbimento osseo mediante inibizione degli osteoclasti. Oggi è poco impiegata dopo un periodo di entusiasmo.

• Paratormone ricombinante: aumenta la densità dell’osso stimolandone la formazione• Tibolone: steroide per os con lieve azione estrogenica, progestinica e debolmente androgenica

Osteomalacia• Ricerca e rimozione delle cause, quali deficienze dietetiche, malassorbimento, terapia

anticonvulsivante.• Vitamina D: 50.000 U/dì poi ogni 1-2 settimane per 6-12 mesi, poi 400 U/dì• Calcio: 800 mg/dì (utile ed economico carbonato di Ca)• Fosforo: 2-4 g/dì se fosfaturia

Ca Vit D19-50 aa. 1000 mg/dì 200 U/dì>50 aa 1200 mg/dì 400 U/dì (600 >70aa)

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• Alcalinizzanti se c’è acidosi tubulare renale20. Artrite reumatoide e malattie del connettivo

ARTRITE REUMATOIDE

Malattia sistemica caratterizzata da infiammazione simmetrica dei tessuti sinoviali, da manifestazioni extraarticolari (noduli reumatoidi, fibrosi polmonare, sierositi, vasculiti) e dalla presenza nel siero del fattore reumatoide. Sindrome di Felty: AR con splenomegalia e granulocitopenia.Ha decorso cronico e progressivo; il trattamento è combinato medico, riabilitativo e chirurgico.Scopi del trattamento:

- soppressione dell’infiammazione articolare e degli altri tessuti- mantenimento della funzione articolare e muscolare e prevenzione delle deformità- riparazione del danno articolare per alleviare il dolore e migliorare la funzione

Nel caso di articolazione infiammata in modo sproporzionato considerare la possibilità della coesistenza di una artrite settica.

Terapia farmacologica• FANS (es. naproxene, ibuprofene, ecc.) e inibitori della Cox-2 (alcuni ritirati dal commercio:

es. rofecoxib): costituiscono la terapia iniziale, sono dei sintomatici. Preferire i preparati a lunga durata di azione

• Corticosteroidi: sono tra i più potenti antinfiammatori ma non modificano la storia naturale della malattia. Una volta iniziati è difficile sospenderli. Indicazioni all’impiego:

- Terapia sintomatica in attesa di azione degli immunosoppressori- Sinovite persistente nonostante le altre terapie- Gravi sintomi generali o extra-articolari

Dosaggio: Prednisone da 5 mg/dì per os fino a 1 mg/kg/dì. È possibile la somministrazione intra-articolare

• Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs: DMARD (immuno-modulatori e immuno-soppressori): incidono sulla storia naturale della malattia ritardando la progressione delle erosioni ossee e la perdita di cartilagine. Non hanno immediato effetto analgesico (utilizzati in aggiunta a FANS o corticosteroidi), hanno un inizio di azione lento e richiedono regolare monitoraggio degli effetti collaterali.

- Idrossiclorochina, sulfasalazina: scelta iniziale per AR lieve- Metotrexato: scelta iniziale per AR medio-severa. Iniziare con basse dosi 7.5-15

mg/sett. Provoca intolleranza gastrointestinale, tossicità midollare, tossicità epatica, polmonite da ipersensibilità; la tossicità è ridotta dalla somministrazione di acido folico

- Leflunomide: inibitore della sintesi pirimidinica (efficace come i precedenti)- Inibitori del TNF (etanercept s.c., infliximab e.v.): utilizzati soli o in combinazione ai

precedenti se è insoddisfacente la risposta ai precedenti- Anakinra: antagonista del recettore dell’interleuchina-1- Azatioprina: immunosoppressore, può essere efficace in pazienti con AR refrattaria e

vasculite- Sali d’oro: oggi poco impiegati, sostituiti dal metotrexato- Penicillamina: ormai utilizzata solo in pazienti che non tollerano altre terapia

Proposte terapeutiche:• Iniziare con un FANS e un DMARD

1. Idrossiclorochina: se AR lieve2. Insuccesso con idrossiclorochina ® sulfasalazina1. Metotrexato: se AR moderata/severa2. Insuccesso con metotrexato ® leflunomide

• Inibitori TNF in sostituzione o in associazione a metotrexato se inefficace o anche come DMARD di prima scelta

• Terapia di associazione può essere più efficace di monoterapia• Procedure chirurgiche-ortopediche

- Sinoviectomia- Sostituzione articolare- Artrodesi

• Altri provvedimenti combinati- Buon rapporto fra attività fisica e riposo- Fisioterapisti, psicologi, infermieri, sociologi

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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO – LESMalattia multisistemica ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da autoanticorpi antinucleo. Ha decorso variabile ed imprevedibile con manifestazioni cliniche estremamente variabili: da fatica, malessere, artrite, artralgie, febbre, eritema e sierosite fino a forme severe con trombocitopenia, anemia emolitica, nefrite, encefalite, vasculite, polmonite, miosite, miocardite.Il LES può recidivare nel terzo trimestre di gravidanza e nel periodo vicino al parto

Terapia farmacologica: molte sono forme benigne che richiedono solo terapia di supporto e pochi farmaci.

• FANS, Inibitori della Cox-2: controllano le artralgie ma non altre manifestazioni cliniche. Evitarne l’impiego se c’è nefrite, per la epato-nefrotossicità.

• Idrossiclorochina: utile nel trattamento di eritema, artralgie, LES cutaneo• Corticosteroidi: d utilizzare nei pazienti con glomerulonefrite, interessamento del SNC, anemia

emolitica e con manifestazioni debilitanti e refrattarie alle terapie.- Prednisone 1-2 mg/kg/dì in dosi refratte, poi calo del dosaggio del 10% ogni 7 gg

• Immunosoppressori: in pazienti complessi (vedi cortisone) e/o con importanti effetti collaterali degli steroidi

- Ciclofosfamide- Azatioprina- Metotrexate

• Plasmaferesi: ha risultati transitori, ma spesso notevoli

SCLERODERMIA

Malattia sistemica ad eziologia sconosciuta caratterizzata da ispessimento e indurimento della cute e dei visceri. Può essere diffusa o limitata (sindrome CREST – calcinosi, Raynaud, esofagite, sclerodattilia, teleangectasie).

Terapia• Evitare l’esposizione al freddo• Fisioterapia per evitare le contratture• Ridurre il reflusso gastro-esofageo (IPP)• Nessun farmaco è in grado di influenzare la storia naturale della malattia

POLIMIOSITE – DERMATOMIOSITE

È paraneoplastica nel 25% dei pazienti di età >40 anniNelle forme primitive:

• Prednisone 1 mg/kg/dì per un mese, poi a scalare: dose di mantenimento oltre 2 anni• Immunosoppressori

POLIMIALGIA REUMATICA

• Prednisone 0.5 mg/kg/dì per un mese, poi a scalare: dose di mantenimento 2 anni

POLIMIALGIA REUMATICA + ARTERITE TEMPORALE

• Prednisone 1-2 mg/kg/dì per un mese, poi a scalare: dose di mantenimento oltre 2 anni

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21. Tubercolosi

Malattia sistemica causata da M. tubercolosis. In Italia si è osservato un incremento del numero dei casi a partire dalla metà degli anni ‘80 per diffusione dell’infezione da HIV e immigrazione da paesi ad elevata prevalenza. Da riattivazione di infezione primaria o da recente acquisizione.Localizzazioni: polmonare (più frequente) o extra (infonodale, genitourinaria, ossea, disseminazione miliare, meningite, pericardite, peritonite).Diagnosi: coltura (anche sistemi di coltura radiometrici e sonde di DNA specie-specifiche) e antibiogramma su tutti gli isolati iniziali e su quelli dei pazienti non responsivi alla terapia.Prevenzione

1. Identificazione dei casi contagiosi e loro appropriato trattamento 2. Vaccinazione con BCG: bacillo di Calmette-Guerin da ceppo attenuato di M. Bovis. Esistono

molti vaccini preparati con BCG con diversa efficacia (0-80%); in Italia la vaccinazione con BCG è obbligatoria dal 1970 per alcune categorie di persone negative all’intradermoreazione:

- Soggetti di età compresa fra 5 e 15 anni, figli di tubercolotici o abitanti in nuclei familiari di ammalati o ex ammalati di tubercolosi

- Figli di personale di assistenza in sanatori- Soldati all’arruolamento- Addetti agli ospedali, cliniche ed ospedali psichiatrici- Persone tra i 5 e 15 anni che vivono in zone depresse ad alta morbosità - Controindicata in pazienti con infezione HIV sintomatica

3. Chemioprofilassi (terapia della TBC latente): il test cutaneo alla tubercolina è l’unico mezzo per diagnosticare una TBC latente. Il 5% dei soggetti con TBC latente sviluppa la malattia tubercolare attiva entro 2 anni dall’infezione, e i candidati alla chemioprofilassi vengono identificati sottoponendo a test cutaneo con PPD (derivato proteico purificato) gli appartenenti a gruppi a rischio elevato Va somministrata dopo aver escluso la TBC attiva.

- Isoniazide 300 mg/dì per 9 mesi- in alternativa Rifampicina 600 mg/dì per 4 mesi- oppure Rifampicina 600 mg/dì + Pirazinamide 20-25 mg/Kg per 2 mesi

Terapia della TBC: somministrare in contemporanea almeno due agenti a cui il batterio sia sensibile (riduce il rischio di resistenze) con un trattamento protratto per un lungo periodo (tempo di riproduzione dei micobatteri molto lungo). Spesso l’aderenza a regimi polifarmacologici protratti è scarsa.

Farmaci di 1° scelta: isoniazide, rifampicina, pirazinamide, etambutolo, streptomicina. Sono dotati di attività battericida e sterilizzatrice.

• Isoniazide: è il più efficace, meno tossico, meno costoso- Posologia: 10 mg/kg/dì per os. Nell’adulto 300 mg/dì- Metabolizzato a livello epatico, metaboliti eliminati per via renale- Effetti collaterali: neuropatie (associare 10-25 mg /dì di piridossina-B6), convulsioni,

atassia, epatotossicità- Controindicazioni: epatopatie

• Rifampicina- Posologia: 600 mg/dì per os- Eliminazione per via biliare e renale- Effetti collaterali: disturbi intestinali, epatotossicità, alterazioni ematologiche

(trombocitopenia, anemia emolitica, leucopenia), nefrite interstiziale, uveite, dismenorrea, sd simil influenzale. I liquidi biologici possono colorarsi di rosso (anche le lenti a contatto).

- Ha importanti interazioni farmacologiche, in particolare riduce l’attività di analgesici, ß-bloccanti, glucocorticoidi, ipoglicemizzanti orali, contraccettivi, verapamil, warfarin

• Pirazinamide- Posologia: bambini 15-30 mg/Kg/dì per os; adulti <50 Kg = 1.5 g/dì; >50 Kg = 2 g/dì;

>75 Kg = 2.5 g/dì- Metabolizzato a livello epatico, eliminato per via renale- Effetti collaterali: epatotossicità, disturbi intestinali, fotosensibilizzazione, artralgie,

iperuricemia- Controindicazioni: gravidanza

Gruppo a rischioReazione tubercolina (mm)

Infezione HIV ³ 5Contatti stretti ³ 5Lesioni fibrotiche al Rx torace ³ 5Soggetti infettati recentemente ³ 10Condizioni mediche a rischio elevato* ³ 10* diabete, terapia prolungata con corticosteroidi, terapia immunosoppressiva, tossicodipendenza, alcune malattie ematologiche, malattia renale allo stadio terminale

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• Etambutolo- Posologia: 20 mg/kg/dì per 2 mesi, poi 15 mg/Kg/dì per os- Eliminazione per via renale- Effetti collaterali: neurite ottica, aumento transaminasi, dermatiti, artralgie, febbre,

iperuricemia, reazioni anafilattiche• Streptomicina: aminoglicoside, utilizzato come sostituto dell’etambutolo nei casi di M.

Tubercolosis resistente. Non supera la barriera emato-encefalica.- Posologia: 15 mg/Kg/dì i.m. - Effetti collaterali (10-20%): tossicità sull’ VIII n.c., tossicità renale, febbre, vertigini

Farmaci di 2° scelta: rifabutina, chinolonici, capreomicina, amikacina, kanamicina, acido paraminosalicilico (PAS), tiacetazone, etionamide, cicloserina. Da utilizzare per forme farmaco-resistenti o quando i farmaci di prima scelta non possono essere impiegati.

Cortisone: uso controverso, può essere associato in forma miliare ipertossica, nelle pericarditi, pleuriti, peritoniti, meningiti.

Terapia chirurgica: oggi impiegata raramente.

SCHEMI DI TERAPIA

1. TBC polmonareFase iniziale – battericida – durata 2 mesi: deve di norma includere 4 farmaci.

• Isonizide + rifampicina + pirazinamide + etambutolo (o streptomicina, a scelta fino ai risultati dei test di sensibilità)

Fase di consolidamento – durata 4 mesi:• Isoniazide + rifampicina; se il paziente è a rischio di deficit vitaminico (alcolismo,

denutrizione, gravidanza, HIV, ecc) associare Piridossina (10-25 mg/dì)Schemi alternativi

• isoniazide + rifampicina + pirazinamide per 6 mesi• isoniazide + rifampicina per 9 mesi• rifampicina + etambutolo per 12 mesi• isoniazide + etambutolo per 18-24 mesi

2. TBC extra-polmonare: negli adulti può essere trattata nello stesso modo della localizzazione polmonare con regimi terapeutici di 6-9 mesi.

3. TBC in gravidanza • Isoniazide e rifampicina per 9 mesi• L’etambutolo può essere inizialmente impiegato• Evitare pirazinamide e streptomicina• Associare piridossina

4. TBC farmaco-resistente: comparsa in Italia dagli anni ’90. Resistenza primitiva: in pazienti mai trattati prima; resistenza acquisita: insorta durante trattamento, spesso conseguente a monoterapia, o alla non corretta assunzione della terapia.Resistenza all’ isoniazide (forma più comune): sospendere il farmaco e mantenere i restanti tre per tutta la durata del trattamento.Resistenza a isoniazide + rifampicina o multifarmacoresistenza: effettuare l’antibiogramma.

• Utilizzare almeno tre farmaci a cui il microrganismo sia sensibile• Proseguire per almeno 12 mesi (possibilmente 24) dopo la negativizzazione dei colturali• Consultare centri esperti

Proposte per aumentare la “compliance” al trattamentoAdoperare schemi intermittenti (3 volte/settimana o tutti i giorni per 2 mesi poi 2 volte/settimana), formulazioni di combinazioni di più farmaci, educazione del paziente e supervisione.

Monitoraggio effetti collaterali della terapia: emogramma, funzione epatica e renale, controlli mensili della vista durante l’assunzione di etambutolo, istruzione del paziente.

Valutazione della risposta alla terapia • Esami batteriologici-colturali (ove possibile) ogni 1-2 sett fino a negativizzazione poi 1/mese• Esami clinico-strumentali

Se fallimento terapia: aggiungere almeno 2, preferibilmente 3 farmaci, che non siano mai stati utilizzati.Se recidive: iniziare con tutti i 5 farmaci di prima scelta.

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22. Stati febbrili e sepsi

FEBBRE

Rialzo della temperatura corporea che supera le normali variazioni giornaliere: febbricola, febbre, iperpiressia. Misurazione: ascellare, timpanica, orale, rettale.Tipi di febbre: febbricola, intermittente, remittente, ondulante, erratica, ricorrente (terzana, quartana)Si sottolinea il ruolo fondamentale di anamnesi, esame obiettivo, indagini di laboratorio e strumentali, esami microbiologici; la maggior parte delle febbri è di origine virale, quindi a risoluzione spontanea.L’uso routinario di antipiretici non è giustificato e può mascherare il quadro clinicoObiettivi del trattamento della febbre

- ridurre l’elevata soglia ipotalamica- facilitare la dispersione di calore

Non vi è evidenza che la febbre faciliti il recupero da una infezione o che stimoli il sistema immunitario. Trattare la febbre non rallenta la risoluzione delle comuni infezioni virali o batteriche.La terapia della febbre con antipiretici riduce anche i sintomi sistemici associati come cefalea, mialgie e artralgie; la febbre incrementa il fabbisogno di ossigeno e può aggravare una preesistente insufficienza cardiaca, polmonare o cerebrovascolare. Nei bambini con anamnesi di convulsioni ridurre la febbre in maniera aggressiva per rischio recidive .Terapia reidratante: importante in bambini e anzianiTerapia con mezzi fisici:

- materassi termici: solo nei casi più gravi per rischio ipotermia- bagni freddi o borse di ghiaccio da sconsigliare; meglio bagnare il corpo con acqua tiepida

Terapia farmacologica• Paracetamolo: di 1° scelta• Acido acetilsalicilico: non consigliato come solo antipiretico (gastrolesivo, effetto su

coagulazione e piastrine, interazione con dicumarolici, sindrome di Reye nel bambino: encefalopatia e steatosi epatica)

• Ibuprofene (FANS): azione rapida e più duratura del paracetamolo; gastrolesivo, interferisce con aggregazione piastrinica

Vie di somministrazione: orale, parenterale, rettale. Anche i glucocorticoidi hanno effetto antipiretico.

BATTERIEMIA

Presenza di batteri nel torrente sanguigno

SEPSI

Grave infezione, localizzata o batteriemica, accompagnata da manifestazioni sistemiche di infiammazione. Quadro tipico: segni sistemici di infezione con tachipnea, brividi, picco febbrile.

- Infezioni sovradiaframmatiche più frequentemente G+- Infezioni sottodiaframmatiche più frequentemente G-

Terapia: rimuovere presidi invasivi che potrebbero essere responsabili (es. cateteri endovascolari o urinari); iniziare antibioticoterapia empirica dopo aver raccolto le emocoltura e procedere al drenaggio o intervento chirurgico di eventuali raccolte. Il ritardo comporta aumento della mortalità.

SHOCK SETTICO

Lo shock è una condizione clinica in cui si ha una diffusa, marcata riduzione della perfusione tissutale che, se dura nel tempo, porta ad una generalizzata compromissione delle funzioni cellulari.La riduzione del flusso è la conseguenza di una insufficiente gittata cardiaca o di maldistribuzione del flusso periferico, in genere accompagnata da ridotta circolazione periferica, ipotensione e contrazione della diuresi. Emergenza ad altissimo rischio, gravata da elevata mortalità.

– 3-20% shock tossico (avvelenamenti e intossicazioni)– 40-70% shock settico– >85% shock cardiogeno

La diagnosi di shock conclamato è per lo più facile; più difficile è riconoscere gli aspetti clinici precoci.Nello shock il danno cellulare è secondario all’ipossia e l’evoluzione non è immediata. È necessario un certo tempo perché si instauri un deficit funzionale ed anatomico incorreggibile. Questo decorso temporale distingue lo shock da altre cause di morte su base ischemica.I meccanismi patogenetici dello shock possono essere ricondotti sostanzialmente a tre:

1. Volume circolatorio inadeguato (caratteristica principale dello shock ipovolemico)2. Compromissione del tono vascolare (caratteristica principale dello shock distributivo)3. Deficit critico della portata cardiaca (caratteristica principale dello shock cardiogeno)

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CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA DELLO SHOCK 

1. SHOCK IPOVOLEMICOPerdita di liquidi all’esterno:

• Emorragia esterna (traumi, ematemesi, rettorragia, ...)• Perdite gastrointestinali: vomito, diarrea• Perdite renali:

– Diabete mellito (poliuria)– Diabete insipido (poliuria)– Abuso di diuretici

• Perdite cutanee:– Ustioni– Lesioni essudative– Sudorazione intensa e prolungata non

reintegrataSequestro interno:

• Emorragie interne (fratture, emotorace, emoperitoneo)• Occlusione intestinale• Ascite

2. SHOCK CARDIOGENO (riduzione prima della gittata):Miopatico:

• Infarto miocardico acuto• Miocardiopatia dilatativa• Depressione contrattilità cardiaca

Meccanico:• Insufficienza mitralica o aortica acuta• Rottura del setto interventricolare (post-infartuale)

Aritmico

3. SHOCK OSTRUTTIVO (riduzione della gittata per ostacolo al riempimento o all’eiezione):Embolia polmonare massivaPnemotorace iperteso bilaterale Aneurisma dissecante dell’aortaTamponamento cardiacoIntracardiaco

• Mixoma atriale• Trombo valvolare a palla

4. SHOCK DISTRIBUTIVO (da disregolazione del tono vasomotorio):Neurogeno:

• Tossicità da farmaci: eroina, anestetici, ipotensivanti, nitroderivati, fenotiazine, barbiturici, ganglioplegici.

• Trauma midollare• Ipotensione ortostatica

Settico Anafilattico

5. ALTRI SHOCKInsufficienza endocrina

• Addison• Mixedema

ASPETTI CLINICI GENERALIIl riconoscimento di uno stato di shock è legato alla presenza di almeno due delle seguenti condizioni:

• PA max <90 mmHg o diminuzione della stessa di almeno 40 mmHg dai livelli basali• Flusso urinario <0.5 ml/kg/ora• Riduzione del flusso ematico periferico: cute fredda ed umida (estremità cianotiche,

marezzature cutanee)• Alterazioni dello stato mentale• Acidosi metabolica

Non confondere i valori della PA con il grado di perfusione tissutale: vi possono essere pazienti ipotesi non in shock e pazienti normotesi in shock!!!È importante ricordare che la batteriemia non è indispensabile per sviluppare una sepsi; possono essere sufficienti la diffusione di molecole segnale o di tossine microbiche. 

Microrganismi più frequentemente responsabili di sepsi:

AEROBI (O ANAEROBI FACOLTATIVI)1) Gram positivi:Cocchi: Stafilococco aureo, Streptococco piogeno (gruppo A), Streptococco pneumoniae (pneumococco), Streptococco faecalis (enterococco gruppo D)Bacilli: Listeria monocytogenes, Antracis2) Gram negativi:Cocchi: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis (meningococco)Bacilli: Enterobatteriacee: Acinetobacter Escherichia coli, Citrobacter, Salmonella, ShigellaKlebsielle: Klebsiella, Enterobacte, SerratiaProteiformi: Proteus, ProvidenciaPseudomonasHaemophilus

ANAEROBI1) Gram positivi:Cocchi* Peptococco, PeptostreptococcoBacilli Clostridi (perfrigens, difficile, botulino)2) Gram negativi:Bacilli Batteroidi

* sono di solito rilevati in infezioni miste. Il loro ruolo patogenetico non è noto

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EpidemiologiaLa batteriemia da Gram negativi e lo shock settico si verificano prevalentemente nei pazienti ospedalizzati, che hanno patologie concomitanti.Sono fattori favorenti diabete mellito, cirrosi, leucemie, linfomi, carcinomi metastatizzati, terapie antiblastiche o immunosoppressive, interventi chirurgici, infezioni biliari, urinarie e gastrointestinali.Sono pazienti a alto rischio bambini, gravide, anziani con ipertrofia prostatica. Incidenza di batteriemia da Gram negativi: 12 casi/1000 ricoveri.Nella batteriemia da Gram positivi sono fattori favorenti i cateteri vascolari, i dispositivi meccanici permanenti, le ustioni e l’uso di sostanze stupefacenti.

Quadro clinicoLa setticemia inizia bruscamente con

• Brividi• Febbre: è quasi sempre presente ma i periodi febbrili sono talora di breve durata e possono

passare inosservati se non si misura la Tc ogni 4 ore.• Nausea, vomito, diarrea, prostrazione (specialmente nelle sepsi da Gram-)

Quando alla setticemia si aggiunge lo shock compaiono i segni tipici:• Tachicardia, tachipnea, ipotensione, estremità fredde e pallide, talora cianotiche, confusione

mentale, oliguriaUnici segni possono essere:

• Ipotensione inspiegabile, confusione e disorientamento ingravescenti, iperventilazione Talora ipotermia (difficile diagnosi).Col progredire dello shock si instaurano le complicanze tipiche:

• Oliguria, insufficienza cardiaca, respiratoria, coma, CID

TerapiaQuando ci si trova di fronte ad un paziente con una grave sepsi che sta evolvendo verso lo shock conclamato non si può e non si deve aspettare l’esito dell’emocoltura per iniziare il trattamento antibiotico. Tuttavia un’antibioticoterapia mirata è il cardine per una corretta risposta terapeutica.In questi casi la condotta terapeutica più appropriata consiste nell'iniziare subito un’antibioticoterapia sulla base dell’esame obiettivo e del sospetto clinico.

1. Effettuare emocoltura. Se il paziente non è critico, si effettuano due o più emocolture ottenute durante il picco febbrile (o i brividi) da vene diverse. Prelevare l’urina per urinocoltura.

2. Ricercare e rimuovere foci o cateteri o protesi infette. Eseguire un attento esame della cute (compresa regione perianale) e delle mucose.

3. Antibiotici di prima istanza:– Sospetto Gram negativi: Ceftriaxone 2-4 g/die o Ceftazidime 1-6g/8-12h– Sospetto Gram positivi: Vancomicina 1g/12h in 60’ o Teicoplanina 400mg il primo

giorno e 200mg/die successivamente anche monodose.– Sospetto anaerobi si aggiunge Clindamicina 25mg/Kg/die in 4 somministrazioni.

N.B. : Non appena possibile iniziare antibioticoterapia mirata che deve essere prolungata per almeno 10 gg dopo la scomparsa della febbre.

4. Sostegno emodinamico e respiratorio5. Cristalloidi/colloidi 1-2 litri in 1-2 ore6. Se espansione inefficace

– dopamina; dobutamina se ridotta funzione cardiaca; eventualmente associate– se inefficaci: noradrenalina

7. Cortisonici: Metilprednisolone 30mg/Kg e.v. seguiti da 10-30/mg/Kg/8-12h e.v. Controverso il loro impiego; comunque da sospendere non appena le condizioni del paziente si stabilizzano e non richiedono supporto.

8. Antagonisti dei mediatori della sepsi: anticorpi antiendotossine, anti-TNF, antagonisti dei recettori per IL1 e recettori solubili del TNF: finora non dimostrata riduzione significativa della mortalità.

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