La contraccezione ormonale nella terapia dell’endometriosi

Prof. R. MarciFacoltà di Medicina e Chirurgia

Dpt. Scienze Biomediche e Terapie AvanzateUniversità di Ferrara

Endometriosi

Condizione patologica progressiva, spesso debilitante, caratterizzata dall’impianto in sede ectopica di tessuto

endometriale

Epidemiologia

Prevalenza nelle donne in età riproduttiva: 3-15%;

Età media alla diagnosi: 25-30 anni; 5-20% nelle pazienti con dolore pelvico

cronico; 20-40% nelle pazienti infertili; Si manifesta raramente prima del menarca e

tende progressivamente a regredire con la menopausa

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Interessa le donne in età riproduttiva, con un picco di incidenza tra i 30 ed i 40 anni.

Fattori di rischio:

- nulliparità

- prima gravidanza dopo i 30 anni

- classi sociali più elevate (queste donne si sottopongono più facilmente ad esami che consentono la diagnosi di endometriosi)

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Dismenorrea tardiva Dispareunia profonda Algie pelviche intermestruali Dischezia Sterilità

SINTOMATOLOGIASINTOMATOLOGIA

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Altri sintomi

A causa di localizzazioni endometriosiche in sedi particolari:

Spotting premestruale endometriosi cervico-vaginale

Ematuria, disuria, tenesmo vescicale endometriosi vescicale

Rettorragie ricorrenti endometriosi intestinale

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AnamnesiEsame obiettivo generale e ginecologico

(presenza di tumefazioni, dolorabilità,..)

DIAGNOSIDIAGNOSI

Ecografia pelvica (cisti di ecogenicità variabile con setti e spessa capsula iperriflettente e a margini sfumati,..)

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Laparoscopia

Consente la diagnosi definitiva, permettendo l’esecuzione di biopsie mirate sulle lesioni sospette.

Consente la stadiazione, eseguita valutando le lesioni in sede ovarica, tubarica e peritoneale.

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Dosaggio plasmatico del CA 125

Il CA 125 è una proteina antigenica presente sulla superficie degli epiteli di origine celomatica e mülleriana (peritoneo, pleura, pericardio,..)ma prodotto anche dalle cellule endometriosiche.

Il suo dosaggio nel plasma è utile per il monitoraggio della terapia nelle forme gravi.

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Altre indagini

RMN

Cistoscopia

Rettocolonscopia

Quando si sospettano

localizzazioni vescicali o intestinali

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La scelta tra le varie opzioni si basa su:

- Grado di severità della malattia

- Età della paziente

- Presenza o meno di sterilità

- Eventuale esistenza di altre cause di sterilità

- Gravità soggettiva dei sintomi

TERAPIATERAPIA

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Terapia medica

Utile per il controllo della sintomatologia, ma non per raggiungere la guarigione definitiva o per migliorare la prognosi riproduttiva.

• Danazolo• Analoghi del GnRH• Gestrinone• Estroprogestinici• Progestinici• FANS• Farmaci inibitori dell’aromatasi

Pain-Medical therapy(Comparative Trials)

• GnRHa vs. Danazol• 15 Trials No difference

• GnRHa vs. Progestins• 2 Trials, No difference

• GnRHa vs. OCP• 1 Trial, No difference for pelvic pain,

GnRH more effective for dysmenorrhea and dyspareunia

Established Medical Therapy for Total Pain

• These drugs are equally effective in reducing the endometriotic implant mass/severity of the disease as well as reducing pelvic pain associated with endometriosis

• Initial treatment the choice should be based on cost and side effect profile of the drug

• NSAID’s appropriate and successful in many cases

• GnRH agonists have been proved effective after the failure of a prior medical hormonal therapy

OC: razionale

L’endometriosi è una patologia ormone-dipendente che risponde alle terapie che inducono uno stato di ipoestrogenismo

DysmenorrheaOCP vs. Placebo

Proctor et al 2002

50 mcg monophasicGPRG 1968

Nakano 1971Cullberg 1972

Subtotal

80 mcg biphasicButtram 1968

Common OR

OR for reduction in dysmenorrhea N = 320

Placebo OCP

OC razionale

• Soppressione dell’ovulazione: minor rischio di formazione di endometriomi

• Amenorrea: blocco sanguinamento impianti endometriosici

• Azione anti-infiammatoria

Terapia sintomatica, non curativa

OC: razionale

La sintomatologia si ripresenta alla sospensione del farmaco

La terapia medica deve essere concepita con una

durata di anni!!

Terapia medica

Caratteristiche della terapia medica ideale:

• Efficacia

• Sicurezza

• Somministrabile per lunghi periodi

• Buona compliance

• Economica

Terapia medica

Caratteristiche della terapia medica ideale:

• Efficacia

• Sicurezza

• Somministrabile per lunghi periodi

• Buona compliance

• Economica

Tutte le terapie mediche utilizzate nel trattamento dell’endometriosi consentono un buon controllo della sintomatologia algica

Efficacia della terapia medica nel dolore associato ad endometriosi

• La soppressione della funzione ovarica per 6 mesi riduce il dolore associato ad endometriosi

• OC, medrossiprogesterone-acetato, GnRH agonisti, danazolo hanno uguale efficacia nel trattamento del dolore associato ad endometriosi

• La LNG IUS riduce il dolore associato ad endometriosi

The ESHRE Guidelines onENdometriosis 2008

Terapia medica

Caratteristiche della terapia medica ideale:

• Efficacia

• Sicurezza

• Somministrabile per lunghi periodi

• Buona compliance

• Economica

Gli effetti avversi dei diversi farmaci fanno la differenza!!

The optimal medical treatmentNo menopausal symptoms

No proliferation

Menopausal Symptoms

Proliferation of implants

Estradiol levelpg/ml

Therapeutic Window

Terapia medica: effetti avversi

Danazolo:• Acne• Seborrea• Irsutismo• Vampate• Atrofia vaginale• Riduzione della

libido• Abbassamento del

tono della voce

Gestrinone:• Dim. HDL, Aum.

LDL• Aumento di peso• Irsutismo• Seborrea• Acne

GnRH Agonisti:• Vampate• Secchezza

vaginale• Diminuzione della

libido• Riduzione della

densità ossea

ESTROPROGESTINICI

• Utilizzo a lungo termine

• Ottima compliance

• Attività anti-infiammatoria

• Somministrazione in continuo

PROGESTINICI

• Atrofia Endometriale

• Modulazione Recettori per Estrogeni

• Modulazione citochinica (TNF-b)

• Soppressione della produzione di metalloproteasi della matrice, enzimi coinvolti nella crescita ed impianto di endometrio ectopico

EFFETTI COLLATERALI

• Nausea

• Incremento ponderale

• Ritenzione idrica

• Spotting intermestruale

• Depressione

• Turbe dell’umore

NORETISTERONE ACETATO (NETA)

CIPROTERONE ACETATO

MEDROSSIPROGESTERONE ACETATO

LEVONORGESTREL

LGN IUSPRO

• Utilizzo a lungo termine• Non necessita di

somministrazioni ripetute• Contraccezione ripetuta• Elevata compliance• Concentrazione elevata a

livello locale• Minor impatto metabolico

CONTRO• Iniziali disordini mestruali• Tasso di espulsione 5%• Rischio di infezione 1.5%• Incidenza di algie pelviche

crampiformi nelle nullipare aumentata

Terapia medicaCaratteristiche della terapia medica ideale:

• Efficacia

• Sicurezza

• Somministrabile per lunghi periodi

• Buona compliance

• Economica

Danazolo, gestrinone, GnRH-a limitato a 6 mesi!!

OC e progestinici possono essere utilizzati a lungo termine

Terapia medicaCaratteristiche della terapia medica ideale:

• Efficacia

• Sicurezza

• Somministrabile per lunghi periodi

• Buona compliance

• Economica

I OC ed i progestinici sono considerati grazie a sicurezza ed affidabilità

FIRST LINE THERAPY

• CO, Danazol, Gestrinone, MPA, An.GnRH. sono risultati ugualmente efficaci nel trattamento del dolore.• Alla sospensione della terapia, i sintomi tendono a recidivare. • La terapia deve essere somministrata a lungo termine.

•In considerazione degli effetti collaterali che limitano la somministrazione prolungata (> 6 mesi) per alcune di queste terapie ormonali, i CO risultano preferibili per la buona compliance, il basso costo e la possibilità di prolungare la terapia senza limiti.

•Le donne affette da dismenorrea che utilizzano il CO ciclico possono trarre giovamento dalla assunzione continua.(The Royal College of Obst and Gynec. 2000; Cochrane review 2004; ESHRE guidelines 2005;

1.Trattamento empirico di pazienti con dolore pelvico cronico con diagnosi sospetta ma non accertata di endometriosi

2. Trattamento del dolore pelvico cronico in pazienti con diagnosi di endometriosi senza indicazione al trattamento chirurgico

CO ED ENDOMETRIOSI