TERAPIA CHEMIOANTIBIOTICA

Gli antibiotici rappresentano uno degli esempi più importanti del progresso della

medicina moderna.

La potente e specifica attività dei farmaci antibiotici è dovuta alla loro selettività

per bersagli altamente specifici, che possono essere unici dei microrganismi o

molto più importanti in essi che non nell’uomo.

POSSIBILI BERSAGLI:

• enzimi coinvolti nella sintesi della parete cellulare

• enzimi coinvolti nella sintesi del ribosoma batterico

• enzimi necessari per la sintesi degli acidi nucleici

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MIC e MBC

Il metodo più corretto per determinare l’efficacia di un

antibiotico nei confronti di un microrganismo consiste nello

stabilire, per ogni farmaco antibatterico, la concentrazione

minima inibente (MIC) e la concentrazione minima

battericida (MBC).

MIC (Minimal Inhibitory Concentration): laconcentrazione minima di antibiotico in grado di inibirela crescita batterica (e non che il batterio venga ucciso).

MBC (Minimal Bactericidal Concentration): la più bassa concentrazione di antibiotico in grado di distruggere i batteri (è generalmente superiore (2-4 volte) la MIC).

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EFFETTO POST-ANTIBIOTICO

L’attività antibatterica persiste anche quando le

concentrazioni sieriche non sono più dosabili

(es. aminoglicosidi).

riflette :

- tempo necessario a riparare danni subletali

- persistenza del farmaco nello spazio periplasmico

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CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

tempo-dipendente:

l'entità del killing aumenta

tanto più a lungo la

concentrazione

dell'antibiotico è

mantenuta sopra la MBC

(β-lattamine, vancomicina)

BATTERICIDI BATTERIOSTATICI

concentrazione-dipendente:

l'entità del killing aumenta

aumentando la concentrazione

(aminoglicosidi, chinoloni)

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CARATTERISTICHE DI UN ANTIBIOTICO IDEALE

• tossicità selettiva

• battericida

log

n°

ce

lls

time

A

fase di latenza

B fase esponenziale

C fase di stasi

D fase di letalitàBatteriostatici (cloramfenicolo)

Battericidi (penicilline)

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CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

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Alterazione del metabolismo energetico

Alterazione della sintesi o metabolismo degli

acidi nucleici

Inibizione della sintesi o danneggiamento

della parete batterica

Meccanismo di azione

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

Sulfamidici, trimetoprim,

dapsone, isoniazide

Chinoloni, rifampicina,

nitrofurantoina, nitroimidazolici

Penicilline, cefalosporine,

monobattami, carbapenemi,

bacitracina, vancomicina

agente antimicrobico

Inibizione della sintesi o danneggiamento

della membrana citoplasmaticaAntifungini, polienici

Inibizione od alterazione della sintesi

proteica

Aminoglicosidi, tetracicline

macrolidi, cloramfenicolo

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Alterazione del metabolismo energetico

Alterazione della sintesi o metabolismo degli

acidi nucleici

Inibizione della sintesi o danneggiamento

della parete batterica

Meccanismo di azione

CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

Sulfamidici, trimetoprim,

dapsone, isoniazide

Chinoloni, rifampicina,

nitrofurantoina, nitroimidazolici

Penicilline, cefalosporine,

monobattami, carbapenemi,

bacitracina, vancomicina

agente antimicrobico

Inibizione della sintesi o danneggiamento

della membrana citoplasmaticaAntifungini, polienici

Inibizione od alterazione della sintesi

proteica

Aminoglicosidi, tetracicline

macrolidi, cloramfenicolo

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1. La struttura fondamentale e’ costituita da un anello tiazolidinico,

legato ad uno lattamico che e’ a sua volta legato ad una catena

laterale attraverso un ponte amidico.

2. Il nucleo penicillinico [acido 6-amino-penicillanico (anello lattamico +

tiazolidinico)] porta con se’ gran parte dell’attivita’ biologica e

antimicrobica ed e’ il sito di attacco delle penicillinasi

3. La catena laterale dell’anello lattamico influenza le proprieta’

farmacologico-cliniche delle penicilline.

Chimica e struttura-attivita’

B A

PENICILLINE

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2. Limiti delle Penicillina G:

-Sensibile alle β-lattamasi (penicillinasi)

-Relativamente inattiva contro Gram –

- Instabile a pH acido (niente via orale)

R

Sviluppo di penicilline semisintetiche penicillinasi-resistenti,

stabili a pH acido e con buon spettro Gram +/-www.slidetube.it

Alcuni analoghi della penicillina G

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MECCANISMO D’ AZIONE

PARETE CELLULARE BATTERICA

Solo nei gram-negativiGram - positivi

G: N-acetilglucosamina

M: acido N-acetilmuramicowww.slidetube.it

1. Blocco della transpeptidazione [legame tra ponte pentaglicinico di un

peptidoglicano e la penultima alanina del pentapeptide di una altro

peptidoglicano, con eliminazione dell’ alanina terminale]

MECCANISMO D’AZIONE

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+ D-Ala

INIBIZIONE DELLA SINTESI DEL PEPTIDOGLICANO

PBP

+

antibiotici β-lattamici

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Attivita’ antibatterica

2. Legame a PBPs (4 nello s. aureus, almeno 7 in E. Coli); alcune di

queste si identificano negli enzimi della transpeptidazione.

Le Penicillin binding proteins (PBP) sono localizzate sulla membrana interna citoplasmatica della parete batterica.

Le PBP variano di affinità per i diversi antibiotici beta-lattamici.

Alcune sono necessarie per il mantenimento della forma a bastoncino e la formazione del setto durante la divisione.

L'inibizione della transpeptidasi causa formazione di sferoplasti e rapida lisi.

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3. Attivazione di enzimi autolitici per rimozione del relativo inibitore.

La lisi batterica è dipendente dall'attività di un enzima autolitico oautolisina o mureina idrolasi, un enzima normalmente coinvolto nella sintesidella parete cellulare batterica.

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1. Diminuzione del numero o della affinita’ di PBPs

Meccanismi di resistenza

2. Diminuzione della permeabilità all’antibiotico - Diminuzione delle porine

Il caso estremo e’ rappresentato dallo Pseudomonas Aeruginosus, che ne e’ virtualmente privo

5. Sintesi di una pompa di estrusione

I micorganismi gram-negativi sintetizzano tali meccanismi che sono costituiti da componenti

proteici citoplasmatici e periplasmatici (estrusione della nafcillina dalla Salmonella

typhimurium)

4. Inibizione ma non batteriolisi

In alcuni casi (Stafilo- strepto- cocchi, Listeria) le penicilline si comportano da batteriostatici

piuttosto che battericidi per deficit/mutazioni dei meccanismi di autolisi che abitualmente si

attivano dopo inibizione della transpeptidazione.

3. Ruolo delle-lattamasi

La sensibilita’ alle lattamasi puo’ essere diminuita rendendo l’ anello lattamico inaccessibile

agli enzimi, per esempio inserendo un metile che dà ingombro sterico (meticillina).

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COSA SONO : Sono gli enzimi che rompono l’anello β-lattamico

presente in penicillina, cefalosporine, monobattami, e carbapenemi.

[Nel caso delle penicilline, la rottura dell’anello β-lattamico

trasforma il nucleo centrale (acido 6-amino-penicillanico) in acido

penicilloico (sprovvisto di attivita’ farmacologica ma ancora

immunogeno)]

LATTAMASI (PENICILLINASI)

Proprietà sensibilizzanti a seguito del legame con le proteine dell’ospite.

Anche i prodotti dell’idrolisi alcalina delle penicilline contribuiscono al

processo di sensibilizzazione.

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DOVE SI TROVANO : Prevalentemente nello spazio periplasmico (tra

membrana citoplasmatica e peptidoglicano)

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DA DOVE VENGONO

Possono essere inducibili (cromosomiche) o codificate da plasmidi

veicolati da batteriofagi. Alcune di esse (prodotte da S. Aureus,

haemophilus, E. coli) esibiscono substrato-specificità (per le

penicilline ma non per le cefalosporine); altre (prodotte da

Pseudomonaas e Enterococchi) hanno spettro piu’ ampio.

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INIBITORI DELLE -LATTAMASI

I.

Caratteristiche generali

1. In quanto tali hanno scarsa attivita’ antibatterica

2. Agiscono inibendo le -lattamasi e cosi’ facendo prevengono

l’idrolisi di antibiotici con anello -lattamico (il piu’ ampio spettro

d’azione delle cefalosporine si spiega anche con la loro maggiore

stabilità alle -lattamasi)

3. Attualmente disponibili in associazione con penicilline, sono attivi

prevalentemente contro le -lattamasi plasmidiche

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INIBITORI DELLE LATTAMASI

II.

1. Acido clavulanico, sulbactam, tazobactam

2. Le dosi consigliate sono le stesse consigliate per le singole

penicilline

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LA RESISTENZA BATTERICA A

VOLTE PUO’ ESSERE SUPERATA

• Utilizzando Penicilline resistenti alle penicillinasi

• Utilizzando inibitori delle β-lattamasi

• Aumentando le dosi

• Attraverso l'associazione con altri antibiotici

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1. Le iniezioni intramuscolo di penicilline sono dolorose, quindi, molto

spesso si preferisce l’infusione lenta o intermittente.

Farmacocinetica

- Quelle stabili a pH acido vanno comunque somministrate a piu’ di 30 minuti

dai pasti per minimizzarne il legame alle proteine alimentari

2. Una volta in circolo le penicilline si distribuiscono piuttosto

omogeneamente nei fluidi ma poco o nulla nei lipidi e quindi nei tessuti.

Per ritardare l’assorbimento e ottenere concentrazioni plasmatiche piu’ basse

ma piu’ durature sono state studiate formulazioni quali penicillina G-

benzatina o la penicillina-procaina (ad es., 0.02 g/ml per 10 giorni e poi

0.006 g/ml dopo 0.75 g IM)

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3. Gli unici distretti dove la concentrazione di penicillina è più bassa

che nel siero sono l’occhio e il sistema nervoso centrale.

4. La penicillina e’ attivamente eliminata per via renale [molto (90%)

per secrezione tubulare e poco (10%) per filtrazione glomerulare]. Ne

deriva che la clearance renale e’ molto alta (fino a 2 g/ora in un adulto

sano normale) ma diminuisce in caso di insufficienza renale. In questi

casi conviene usare la nafcillina, che viene eliminata prevalentemente

con la bile e poco con le urine. In un paziente normo-renale la

secrezione tubulare puo’ essere bloccata col probenecid.

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PENICILLINE ANTI­STAFILOCOCCICHE

Classico esempio di come una semplice modifica strutturale renda

resistente l’anello β-lattamico resistente alle penicillasi

Non usata per os poichè poco assorbita e distrutta dal contenuto

acido gastrico.

Per la somministrazione iv deve essere disciolta solo in siero

clorurato, poichè la soluzione glucosata ha un pH acido 4-5 che

precipita e inattiva la meticillina.

Eliminazione:renale e biliare

Nefrotossica

A. METICILLINA

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PENICILLINE ANTI­STAFILOCOCCICHE

• Relativamente stabili in ambiente acido e adeguatamente assorbiti

per os; più assorbiti a stomaco vuoto.

• La Dicloxacillina é la più attiva.

90% legate alle proteine.

Eliminazione renale e biliare

B. ISOSSAZOLILPENICILLINE:

Oxacillina, Cloxacillina e Dicloxacillina.

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PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO

AMINOPENICILLINE : Ampicillina e Amoxicillina

• Simile attività antibatterica

• Inattivate dalle β-lattamasi (sia di G- che G+) e perciò inefficaci contro la maggior parte delle infezioni stafilococciche.

• Un pò meno attive della Penicillina G verso i cocchi G+ sensibili.

• Nei bambini sono stati isolati ceppi di Haemophilus influenzae da casi di meningite altamente resistenti ad essi.

• 30-50% di E.Coli, molti Proteus mirabilis, molti ceppi di Shigella e Salmonella e praticamente tutte le specie di Enterobatteri sono diventati resistenti.

• La concomitante somminitrazione di inibitori delle β-lattamasi ne allarga lo spettro d'azione.

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PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO

AMOXICILLINA

• Più rapidamente e completamente assorbita per os dell'ampicillia: questa è la principale differenza. Il cibo non influenza l'assorbimento e forse per il più completo assorbimento l'incidenza di diarrea con questo farmaco è minore.

• 20% legame con le proteine come Ampicillina; la maggior parte è escreta con le urine in forma attiva e il probenecid ne riduce l'escrezione.Eliminata in parte anche per via biliare

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INDICAZIONI DELLE AMINOPENICILLINE

• Infezioni vie aeree superiori: otiti medie, sinusiti, esacerbazioni acute dibronchiti croniche, ed epiglottiti. Le faringiti batteriche dovrebbero esseretrattate con Penicillina G o Penicillina V poichè lo Streptococcus piogenes éil patogeno principale.

• Meningite: nei bambini è più spesso dovuta a Haemophilus influenzae, S.pneumoniae o Neisseria meningitidis. Ampicillina è ancora frequentementeusata; poichè il 20-30% sono ora resistenti si associa ad una cefalosporina diIII generazione. (attiva contro Listeria monocytogenes causa di meningitenell’immunodepresso

• Infezioni da Salmonella: Il farmaco di scelta è un Fluorochinolone oCeftriaxone, ma sono anche efficaci Trimetoprim­Sulfametossazolo, o altedosi di Ampicillina.

[Ampicillina ed amoxicillina sono anche disponibili con uno dei numerosi inibitori delle β-lattamasi: acido clavulonico, sulbactam o tazobactam]

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PENICILLINE ANTIPSEUDOMONAS

Carbossipenicilline e Ureidopenicilline

• Le Carbossipenicilline (Carbenecillina, Ticarcillina) sono attive contro la maggior parte di Pseudomonas Aeruginosa e certi Proteus indolo-positivi resistenti all’ampicillina

• Le Ureidopenicilline (Piperacillina) sono anche attive contro Pseudomonas Aeruginosa; inoltre la piperacillina è utile per le infezioni da Klebsiella. Si somministrano in glucosata o in acqua distillata piuttosto che in fisiologica, a causa del loro alto contenuto in sodio (sali disodici).

Le Carbossipenicilline e le Ureidopenicilline sono sensibili alle β-lattamasi

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1. Allergia

- Tutte le penicilline possono provocare reazioni allergiche (sensibilizzazione e

allergia crociata). Lo stesso dicasi di cibi o cosmetici contenenti penicillina.

- I soggetti positivi sono quelli con piu’ alta incidenza di reazioni allergiche in seguito a

successivo contatto con il farmaco. Il processo e’ mediato da IgE.

- La sintomatologia e’ quella dello schock anafilattico; piu’ frequentemente si hanno

febbre, eruzioni cutanee, glomerulopatie o nefriti interstiziali (soprattutto da

metcillina); eosinifilia. In genere, le crisi anafilattoidi sono piu’ frequenti dopo

somministrazione parenterale piuttosto che orale.

- Il rischio di reazioni allergiche può essere attenuato co-somministrando penicillina e

glucocorticoidi. La desensibilizzazione con dosi decrescenti rappresenta un’ alternativa.

Effetti sfavorevoli-collaterali e tossicita’

- Gli allergeni sono identificabili nell’ acido penicilloico e nei prodotti di idrolisi

alcalina. L’ antigene completo si forma per legame a proteine dell’ ospite.

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-Locale

Edemi, dolore, tromboflebiti, neuriti, specie se a dosi che danno concentrazioni

plasmatiche superiori a 1mg/ml

-Neurologica

Come detto, le penicilline sono poco o nulla tossiche verso cellule animali. Si osserva

tuttavia un possibile effetto irritativo sulla corteccia cerebrale (stati agitativi-

confusionali) dopo somministrazioni intratecali massicce (ad es, 20.000 U di

Penicillina G/die, corrispondenti a circa 16 mg delle formulazioni piu’ comuni).

-Gastrointestinale

Nausea, vomito, diarrea; superinfezioni da Proteus, Pseudomonas, lieviti, strepto-

stafilo- cocchi, fino a vere e proprie enteriti [questo si osserva soprattutto dopo terapie

protratte con penicilline ad ampio spettro quali ampi- e amoxi- cilline; in questi casi

l’ ampicillina puo’ anche dar luogo a reazioni cutanee non sempre di chiara origine

allergica]

2. Tossicita’

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- L’ uso eccessivo ed indiscriminato di penicilline ha portato alla

sensibilizzazione dello 1-5% della popolazione.

Conseguenza di un uso eccessivo

- In ambienti ospedalieri la “saturazione” in penicillina ha portato alla

selezione e proliferazione di stafilococchi -lattamasi positivi, responsabili

dello 80% delle infezioni stafilococciche nelle comunita’.

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1. Lattamasi sensibile:

la penicillina G, e’ attiva contro gram-positivi, cocchi gram-negativi, anaerobi β-

lattamasi negativi (gonococchi, streptococchi, spirochete, stafilococchi lattamasi-

negativi, ecc) ma non contro bacilli gram-.

SUMMARY

2. Lattamasi-resistenti, e quindi indicate in infezioni - ospedaliere o di comunita’-

sostenute da stafilococchi che producono penicillinasi.

meticillina, oxa- e dicloxa- cillina, e nafcillina

3. Attive anche su gram-negativi (H. Influenzae, Proteus mirabilis o E. Coli).

Non sono lattamasi-resistenti, e quindi sono inefficaci sui ceppi (sempre piu’ numerosi) di

Gram - lattamasi-secernenti.

Ampi-, amoxi- e bacampacillinawww.slidetube.it

CEFALOSPORINE

Le cefalosporine sono derivati dell’acido 7-aminocefalosporanico e

contengono l’anello beta-lattamico.

Sono classificate in cefalosporine di prima, seconda e terza

generazione.

B A

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-Inibiscono la sintesi della parete cellulare legandosi alle PBP, come

gia’ descritto per le penicilline. Sono battericide sui microrganismi

sensibili.

-Rispetto alle penicilline sono meno sensibili alle β-lattamasi di origine

stafilococcica. Non e’ pero’ una regola generalizzabile. Molti batteri

secernono varianti di β-lattamasi capaci di idrolizzare il nucleo lattamico

delle cefalosporine.

-Altri meccanismi di resistenza sono simili a quelli descritti per le

penicilline (Diminuzione del numero o della affinita’ di PBPs, diminuzione

delle porine, etc.)

Batteri resistenti alla metcillina (stafilococchi metcillino-

resistenti) sono resistenti anche alle cefalosporine

Meccanismo d’azione e resistenza

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-Alcune sono disponibili per via orale, ma la maggior parte di esse e’

somministrata per via parenterale.

Farmacocinetica e Metabolismo

-Quelle di prima e seconda generazione quasi mai attraversano le meningi,

neanche se infiammate

-Quelle con catene laterali sono suscettibili di metabolismo epatico, ma la

la via di eliminazione principale e’ indubbiamente quella renale (con

meccanismo di secrezione tubulare attiva). Solo alcune (cefoperazione e

ceftriaxone, entrambe di terza generazione) sono eliminate per via biliare.

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Usi clinici delle cefalosporine

1. Prima generazione

Capostipite : cefazolina (parenterale)

Altre: cefalexina (orale)

- Infezioni da, o profilassi chirurgica contro cocchi-positivi(stafilo, strepto);

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2. Seconda generazione

Capostipite : cefamandolo (mandokef)

Altre: cefaclor, cefotetan, cefoxitina

- Infezioni da, o profilassi chirurgica contro gram negativi

- Ricordarsi la peculiare sensibilita’ dello H. influenzae

H. influenzae al cefaclor e alla cefuroxima

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3. Terza generazione

Capostipite : cefoperazone

Altre: cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxone

- Superano la barriera ematoencefalica

- Attive su gram negativi resistenti a penicilline ed altre

cefalosporine

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4. Quarta generazione

Capostipite : cefepime

- Resistenti alle β-lattamasi di gram-negativi come Hemophilus,

Neisseria, Enterobacter

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Effetti sfavorevoli-collaterali e tossicita’

1. Allergia

- Variano da eritemi cutanei fino a veri e propri

shock anafilattici; complessivamente, pero’, sono

meno frequenti che nel caso delle penicilline.

- Puo’ esserci sensibilità crociata a cefalosporine e penicillina,

ma questa e’ generalmente incompleta (max 10-15%).

Come ci si comporta? Se c’e’ anamnesi sicura di anafilassi alle

penicilline, le cefalosporine non andrebbero usate. Se c’e’

anamnesi di reazioni lievi a penicilline, le cefalosporine

possono talvolta essere somministrate.

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2. Tossicita’

- Locale (dolore nella sede di iniezioni i.m., flebiti dopo iniezioni e.v.)

- Aumentano la nefrotossicita’ degli aminoglicosidi (se somministrati insieme)

- Quelle di terza generazione possono sopprimere la sintesi di vitamina K da

parte della flora batterica intestinale e quindi indurre (indirettamente) uno stato

di ipoprotrombinemia.

sanguinamento

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2. Tossicita’

- Alcune possono indurre piastrinopatie ed emorragie.

moxalactam

-Il gruppo di cefalosporine con un gruppo metiltiotetrazolico (es.

cefoperazone) possono provocare sindromi da intolleranza all’alcol

(disulfiram-simile)

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ANTIBIOTICI GLICOPEPTIDICI

VANCOMICINA E TEICOPLANINA

CARATTERISTICHE COMUNI:

• spettro d’azione selettivo (gram positivi)

• attività battericida

• inibizione della sintesi del peptidoglicano della partete cellulare

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VANCOMICINA TEICOPLANINA

Molecole voluminose e polari che non penetrano la

membrana lipidica esterna dei batteri gram -www.slidetube.it

VANCOMICINA

Caratteristiche generali

1. Glicopeptide

2. Inibisce la sintesi della parete batterica legandosi al dipeptide D-Ala-D-Ala

terminale del pentapeptide peptidoglicanico. Ciò porta ad un blocco della

formazione di legami crociati e ad un indebolimento del peptidoglicano.

3. Un’altra tappa metabolica inibita dalla vancomicina è la transglicosidazione

(reazione coinvolta nella crescita del peptidoglicano per aggiunta

di acido N-acetilmuramico e N-acetilglucosamina)

4. La resistenza insorge per sostituzione D-Ala D-Lattato, con relativa perdita

di possibilità di formare legami a idrogeno

5. Scarsamente assorbita per os, attiva contro Gram + rappresenta l’alternativa

alla penicillina nel trattamento di infezioni da stafilococchi metcillina-resistenti.

6. la somministrazione insieme agli aminoglicosidi aumenta il rischio di ototossicità e

nefrotossicità

7. Sindrome dell’uomo rossowww.slidetube.it

INDICAZIONI

• infezioni gravi da gram-positivi aerobi ed anaerobi

• infezioni strepto-stafilococciche ad alto rischio in pazienti

allergici alle β-lattamine

• endocardite stafilococcica, ostiomeliti, polmoniti e peritoniti

• infezioni pneumococciche penecillino-resistenti

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TEICOPLANINA

• Antibiotico glicopeptidico molto simile alla vancomicina per spettro

antimicrobico e per meccanismo d’azione

• può essere somministrato sia per im che per iv

• lunga emivita che permette la somministrazione una volta al giorno

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