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SVILUPPO DI UNA SPECIALITA’ MEDICINALE

Risultato di una complessa attività di ricerca e sviluppo, molto onerosa sotto il profilo economico-finanziario.

Il ciclo di vita di un prodotto farmaceutico iniziacon la scoperta di un principio attivo

caratterizzato da potenzialità terapeutiche.

Prima che il prodotto venga lanciato sul mercato, sono necessarie lunghe fasi di sperimentazione e controllo sull'efficacia e la sicurezza del farmaco.

Questo comporta che, per un periodo medio di circa dodici anni, le aziende farmaceutiche non abbiano

alcun ritorno economico sugli investimentieffettuati.

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Sviluppo di un medicinale

Sintesi/estrazione isolamento del principio attivo

Sicurezza del principio attivo su volontari

Efficacia terapeutica su pazienti

Registrazione e immissione in

commercioFarmacovigilanza

Produzione industrialeSul mercato

Forma farmaceutica

Verifica delle proprietà biologiche

Test di sicurezza e di efficacia clinica

fase I effetti del farmaco su un numero ristretto di volontari sani (dosi, forme

farmaceutiche, tempi di somministrazione)

fase II valutazione dell'attività di un farmaco su un numero ristretto di pazienti

affetti da una forma morbosa specifica: l'attività farmacologica può essere

confrontata con placebo, o con uno o più farmaci di controllo.

fase III amplia in maniera consistente sia il numero di pazienti sia quello dei

criteri clinici coinvolti; anche tale ciclo di studi si attua solitamente usando

come controllo il placebo o altri farmaci.

fase IV riguarda la sorveglianza da adottare allorché un farmaco è già sul

mercato e, quindi, ampiamente diffuso a livello terapeutico (farmacovigilanza).

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L’industria Farmaceutica è orientata allo sviluppo di

forme farmaceutiche innovative anzichè a quello di

nuove entità chimiche (nuovi farmaci).

Il tempo di sviluppo di una forma farmaceutica innovativa è

valutabile in 3-5 anni.

Il rischio di fallimento è assai inferiore dato che il profilo

farmacodinamico/tossicologico del farmaco è già noto.

acido citrico, sodio citrato monobasico,sodio bicarbonato, sodio carbonato,concentrato d’arancia, aroma di arancia inpolvere, saccarosio, saccarina, E 110

citrato monosodico, sodioidrogeno carbonato, acido citricoanidro, mannitolo, acidoascorbico, aroma cola, aromaarancio, aspartame

calcio stearato, amido di mais, mannitolo, aspartame, acidoascorbico, acido citrico anidro, magnesio carbonato, amidopregelatinizzato, aroma di mandarino, aroma arancia, sodiocarbonato, sodio carbossimetilcellulosa, aroma rinfrescantedi limone, E 110

acetil salicilico 400mg + ac ascorbico 240 mgcitrato monosodico, sodio bicarbonato, sodiocarbonato, acido citrico anidro

ASPIRINA

amido di mais,cellulosa polvere

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Acido malico, aroma arancia, povidone, saccarosio, sodio bicarbonato, sodiocarbonato anidro, sodio laurilsolfato, sodio saccarinato

CON O SENZ’ACQUA?

citrato monosodico, sodio idrogeno carbonato, acido citrico anidro, mannitolo, acido ascorbico, aroma cola, aroma arancio, aspartame

Aspartame, acido citrico anidro, gelatina, mannitolo

Saccarosio, Sorbitolo, Aroma dibanana su maltodestrina, Aroma difrutta, Polivinilpirrolidone insolubile,Metilidrossipropilcellulosa, Aspartame,Glicirrizinato d'ammonio, Gommaxantan, Polisorbato 20, Sodiolaurilsolfato, Giallo arancio S (E 110)

Povidone, silice colloidale,idrossipropilmetilcellulosa, eudragit EPO,sodio dodecil solfato, acido stearico,magnesio stearato, aspartame, mannitolo,xilitolo, talco, aroma lime, aroma limone,aroma frescofort

MOMENT

Compresse rivestite (confetti) 200 mg

Compresse rivestite con film (ACT) 400 mg

Capsule molli 200 mg

Capsule molli 400 mg

Bustine (rosa) 200 mg

Bustine 200 mg

Gocce

Compresse effervescenti 200 mg

Bustine 400 mg

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ibuprofene sodico diidrato 512 mg (corrispondenti a 400 mg di ibuprofene);eccipienti: saccarosio, potassio bicarbonato, aroma arancia, acesulfame potassico, aspartame

ibuprofene 200 mgEccipienti: Etilcellulosa; cellulosaacetoftalato; amido di mais; cellulosamicrocristallina; saccarina; sodiocroscarmellosio; aroma fragola; acidofumarico; silice colloidale; magnesiostearato; calcio fosfato dibasico anidro

ibuprofene mg 200Eccipienti: silice colloidale idrata; talco; sodio carbossimetilamido; polivinilpirrolidone; cellulosa microcristallina; amido di mais; eritrosina lacca; polietilenglicole 400; titanio biossido; idrossipropilmetilcellulosa

COMPRESSA GASTRORESISTENTECOMPRESSA GASTRORESISTENTE

COMPRESSA RIVESTITA CON FILM

COMPRESSA RIVESTITA CON FILM

BUSTINEBUSTINE

CIBALGINA

Compresse o capsule gastroresistenti

Forme farmaceutiche che consentono un rilascio non convenzionale

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FORME FARMACEUTICHE A RILASCIO MODIFICATO

FF che modificano la velocità, il tempo, il luogo delrilascio del p.a.

SCOPO

Rilascio del p.a. al sito d'azione, nella quantitàidonea per il tempo necessario a coprire unaspecifica esigenza terapeutica.

SISTEMI A RILASCIO PROLUNGATO

rilascio di farmaco per un lungo periodo di tempo

SISTEMI A RILASCIO CONTROLLATO

controllo sulla velocità con cui il farmaco vienerilasciato dalla forma farmaceutica (controllotemporale)

controllo sul tessuto a livello del quale il farmacoviene rilasciato (controllo spaziale). Es. site-specific systems e targeted-delivery systems.

FORME FARMACEUTICHE A RILASCIO MODIFICATO

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Vantaggi

Ridurre la frequenza delle somministrazioni

Aumentare l'efficacia terapeutica

Diminuire la dose di P.A. somministrata

sistema terapeutico Intervalloterapeuticoarbitrario

forma convenzionale

sistema a rilascio prolungato

FORME A RILASCIO MODIFICATO PER USO ORALE

A causa del basso costo e della relativa facilitàcon cui possono essere fabbricati i sistemicontrollati dalla dissoluzione e dalla diffusionesono stati i primi ad aver avuto successo per lasomministrazione dei farmaci per uso orale.

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SISTEMI CONTROLLATI DALLA DISSOLUZIONE

SISTEMA A

strati alternati di farmaco e dirivestimento a velocità didissoluzione controllata.

Lo strato esterno di farmaco saràprontamente rilasciato e i livelli difarmaco in vivo salirannorapidamente, le dosi successiveconsentiranno di mantenere alungo i livelli di concentrazioneraggiunti. Il profilo sarà pulsante

SISTEMA B

granuli di farmaco rivestiticiascuno con film di rivestimentocon spessore diverso.

La loro dissoluzione avverrà inmaniera progressiva: la dose inizialesarà liberata a seguito delladissoluzione del rivestimento dispessore minore.

Film di rivestimentocon spessore diverso

Rivestimento solubile

Strati di farmaco

farmaco

SISTEMI CONTROLLATI DALLA DIFFUSIONE

I sistemi diffusionali sono quei sistemi per i quali lavelocità di rilascio del farmaco dipende dallavelocità con la quale diffonde attraverso unamembrana inerte.

I sistemi diffusionali si suddividono in:

SISTEMI A RISERVA

SISTEMI MATRICE

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SISTEMI DIFFUSIONALI A RISERVA

caratterizzati da una riserva di farmaco circondata dauna membrana polimerica che controlla la velocità dirilascio.

membrana

C(o) Cm(o)

Riserva di farmacoCm(d)

membrana

d

C(d)

SISTEMI DIFFUSIONALI A MATRICE

caratterizzati da una dispersione omogenea delfarmaco in una matrice polimerica

Il farmaco a contatto con il mezzo di dissoluzione sidissolve e successivamente diffonde fuori dalla matricepolimerica.

Affinché il rilascio sia basato sulla diffusione è necessarioche la velocità di dissoluzione delle particelle di farmaconella matrice sia più veloce della diffusione del farmacodisciolto fuori dalla matrice.

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tempo = 0

Farmaco dispersonel polimero

matrice polimericapriva di farmaco

Csfarmaco solido

tempo = t

d, h

SISTEMI CONTROLLATI DALLA PRESSIONE OSMOTICA

un nucleo di farmaco più un elettrolita rivestito da unamembrana permeabile all'acqua, ma non permeabile alfarmaco

Pompe osmotiche a singolo comparto (elementari)

Pompe osmotiche a comparto multiplo (push-pull)

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Pompe osmotiche a singolo comparto

Volmax (salbutamolo) - Glaxo Allen S.p.A.

foro laser 250 m

Pompe osmotiche a comparto multiplo (push-pull)

Adalat Crono (nifedipina) - Bayer

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Idrogel superporoso (Kos Pharmaceuticals)

Sistemi ritentivi a bassa densità

Sistemi ritentivi per ingombro

SISTEMI GASTRORITENTIVI

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Sw

ellin

g

Idrogel superporoso

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KOS Pharmaceutical

Si tratta di un idrogel superassorbente.

La sua capacità di idratarsi dipendedal materiale a dalla presenza di fori che favoriscono l’ingresso di liquidi

Ritenzione gastrica per swelling e galleggiamento

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Modules Assembled in Void Configuration

Modules stuck or soldered with concave bases facing each others

Modules stuck in void configurationduring the dissolution test

T= 0T= 720’T= 120’ T= 240’

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Sistemi ritentivi per “ingombro”

Compresse o capsule gastroritentive o gastroresistenti

Accordion Pill™

Forme farmaceutiche che consentono un rilascio non convenzionale

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Somministrazione buccale

• Applicazione topica

• sublingualemucoadesiva

•• attività sistemica attività locale

•attività sistemica

L’introduzione delle forme mucoadesive per uso buccalerisale al 1981 quando Nagai propose l’uso di unaforma di dosaggio buccale contenete insulina in unsistema composto da un nucleo di burro di cacao edun rivestimento di HPC e di acido poliacrilico(Carbopol®)

bassa percentuale di insulina assorbita

AFTACH

AFTAB

Nel 1985 apparve incommercio il primo prodotto,AFTACH, una compressa adoppio strato, contenentetriamcinolone con Carbopol®

e HPC, ed un secondo stratodi lattosio.

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Rapida dissoluzione nella cavità buccale (compresse ostrips)

Rilascio di macromolecole quali proteine e peptidi.

MonoSolRx™ is a leading drug delivery company that uses film as afast-dissolve oral drug delivery platform. MonoSolRx’s FDTAB®film oral dosage form looks like a postage stamp and dissolvesreadily on the tongue to deliver drug to a patient, replacing the use ofconventional tablets and capsules.

MonoSolRx also employs its proprietary film technology on a range ofveterinary and nutraceutical products.

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Insomnia Relief StripsMelatoninPeppermint Flavor

Ingredient List:Modified CelluloseNatural and Artificial flavorPolyethylene oxideMelatoninPectinPolydextroseSucraloseMasking flavorMagnesium stearateSilicaGlyceryl monooleateTitanium dioxideMonoammonium glycyrrhizinateCyclohexane carboxamideButylated hydroxy tolueneFD&C Blue # 1

Thin-Film®

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Una società americana la GENEREX ha sviluppato unnuovo sistema (device) per la somministrazione deifarmaci direttamente nel cavo orale sottoforma di spray-dosato.

Il farmaco viene assorbito attraverso la mucosa orale.

La tecnologia Rapidmist™ è stata studiata per lasomministrazione di molecole ad elevato PM comel’insulina.

Oral-lyn™ è l’unica formulazione orale a base di insulinache somministrata tramite Rapidmist™ direttamente nelcavo orale viene rapidamente assorbita attraverso lamucosa orale.

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Forme farmaceutiche ad applicazione cutanea per il rilascio sistemico di farmaci

Metodi fisici di promozione della permeazione cutanea

Ionoforesi

Sonoforesi

Microiniezioni

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Aumento del trasporto di farmaci ionici attraverso la cute sottol’influenza di un campo elettrico, applicazione di una differenza dipotenziale, in grado di creare vie di passaggio transitorio

elettroporazione

Ionoforesi

Ionoforesi

This works for three reasons:

1. The driving electrode repels ions

2. The flow of current decreases theresistance of the skin, thereforeincreasing permeability

3. Electroosmosis, or the flow of solventin the pores and subsequently thedissolved particles in the solvent

Silver and silver chlorideare the preferredmaterials.

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E-Trans – Alza Corporation (Janssen-Cilag)

Cerotti a base difentanil che utilizzanoun debole campoelettrico per favorire ilpassaggio del farmacoattraverso la cute.

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• Autirizzato FDA  maggio 2006

• commercializzato da Ortho‐McNeil

• Autorizzato EMEA (EMA)  gennaio 2006

• Sospeso EMEA (EMA) novembre 2008

•Ionsys è stato commercializzato in 12 stati membri dell’UE, ma non in Italia

Lidosite® – lidocaina, epinefrina

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La TransPharma Medical, compagniaisraeliana, usa frequenze radio (RF)per creare pori acquosi attraverso lostrato corneo con profondità di circa100 m. Quando i canali si sonoformati la corrente si fermaautomaticamente ed un avvisatoreacustico segnala la fine delprocesso. Il sistema di porazioneviene rimosso e successivamente siapplica il cerotto contenente ilfarmaco. I micropori rimangonoaperti per circa 24 ore.

I canali occupano solo l’epidermide equindi la procedura non è dolorosa,dato che non vi è stimolazione dimuscoli o nervi.

Elettroporazione

Sonoforesi• Aumento della permeazione cutanea sotto l’influenza di un campo ultrasonico

vibrazioni acustiche con frequenza al di sopradella soglia dell’udito umano (20kHz)

• Tecnica non invasiva, usata per favorire la penetrazione cutanea di farmaci sia informa ionica che non ionica, con veicoli acquosi ed oleosi.

Può essere utilizzata in associazione conaltri sistemi per:

• aumentare la velocità di permeazione

• ridurre il lag time

• produrre un passaggio del farmaco adimpulsi addizionato alla normalediffusione passiva

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SonoforesiMeccanismo di azione: cavitazione

formazione ed oscillazione di bolle d’aria

bolle cavitazionali

cheratinocita

doppio strato ordinato

cheratinocita

fase lipidica disordinata

Via intercellulare

Via transcellulareDoppio stratodisordinato

Doppio stratoordinato

Vantaggi e svantaggi

• IONOFORESI

Efficace nei confronti di farmaciionici

Applicabile solo nel caso di mezziacquosi

Profondità di penetrazione: pochimm

Aumento della permeazione di 1-2 ordini di grandezza

Miniaturizzazione fattibile poichéil circuito elettrico è piuttostosemplice.

SONOFORESI

Efficace per farmaci ionici e non

Applicabile nel caso di mezzi acquosie oleosi

Profondità di penetrazione: superioreai 5 cm

Piccoli aumenti della permeazione

Miniaturizzazione molto difficilepoiché la presenza di un generatore edun trasduttore di certe dimensioni nelimita la riduzione in grandezza.

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Microiniezioni

Formazioni rigide o semirigide, solide o cave, in grado di perforare gli stratisuperficiali cutanei creando vie di penetrazione supplementari per i farmaci

Applicazione sulla cute diper creare vie di permeazione preferenziali per ifarmaci attraverso epidermide e strato corneo

Unità singole (microaghi ipodermici)

Serie di microaghi applicabili a sistemi

transdermici tradizionali

MICROAGHI

LUNGHEZZA: da 50 a 1000 m

CARATTERISTICHE DEI MICROAGHI

FORMA VARIABILE: piramidale, conica, cilindrica

MICROCAPILLARI

MICROPUNTE

o solid microneedles,privi di cavità

o hollowmicroneedles,

percorsi internamente da canali o cavità

MATERIALE: silicone, metallo, vetro, polimeri

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La lunghezza delle punte può variare da 200 a 430 m

Serie di micropunte piramidali(430 µm) ottenute da una laminain titanio (30 µm).

La densità è pari a 240micropunte/cm2

Macroflux® - Zosano Pharma

Applicatore

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http://www.msn.com/it-it/notizie/eroidelnostrotempo/nanopatch-i-vaccini-del-futuro-senza-ago/ss-AA93gYh

NANOPATCH - vaccini

Microcapillari

Allo stato attuale i microcapillari (singoli e serie) rappresentanoun’alternativa alle iniezioni tradizionali.

Lo scopo è quello di somministrare fluidi attraverso la pelle senzaprovocare dolore

In-plane(con apici bidimensionali)

Out-of plane(con apici tridimensionali)

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Attualmente gli studi sono concentrati sui metodi di fabbricazione chepermettono di ottenere microcapillari di diversi materiali e con formecomplesse che permettano un deflusso ottimale dei fluidi attraverso lacute

MEDIPADAutosomministrazione SC pazientinon specializzati

facile da usare

resistente all’acqua

vasta gamma di molecole Peptidi e proteine

Consente una somministrazione costante e prolungata neltempo (48 ore)

essendo piccolo e discreto può essere indossatotranquillamente durante le normali attività quotidiane

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STRUTTURA

Microinfusore dotato di ago

85mm x 62mm x 20mm

1. Caricamento della cartuccia di farmaco nel serbatoio

2. Adesione del dispositivo al torace o all’addome

3. Rimozione della linguetta di sicurezza

4. Avvio del dispositivo

1

2

3

4

All’interno del sistema è presente unacella elettrochimica che, tramite unsemplice circuito, avvia la produzionedel gas impiegato per generare lapressione d’infusione

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Le iniezioni senz’ago sono state descritte per la prima volta da Marshall Lockhartnel 1936.

Nei primi anni ‘40 Hingson e altri svilupparono “pistole” ad alta pressione usandoun getto liquido molto sottile di farmaco per forare la pelle e depositare il farmaconel tessuto sottocutaneo.

1961-1971 il brevetto è acquistato dalla Sherer che produce HYPOSPRAY(vaccino)

1972 Antares Pharma diventa pioniere della tecnologia. Produce e distribuisceiniettori per l’insulina dal 1979 e per l’ormone della crescita dal 1994

Due principali svantaggi

ne preclusero la diffusione:

natura riutilizzabile dell’apparecchio e inerente rischio di contaminazioneincrociata

complessità di preparazione dell’apparecchio prima dell’uso

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Il design degli iniettori è variato nel tempo

No deformazione PesantiPeriodica sterilizzazione della camera contenente il farmaco

Dalla metà del 1990 iniettori in acciaio rimpiazzati da quelli in 

plastica

»Ricerca di nuovi materiali

»Dimensioni più piccole

»Costi ridotti

I primi congegni erano in acciaio

I nuovi iniettori hanno le dimensionie la forma di una piccola torcia esono costituiti da :•Molla elicoidale•Siringa•Pistone a stantuffo

premendo il bottone la mollafornisce energia per ilfunzionamento;il liquido viene spinto attraverso lasiringa e fuoriesce come un agoliquido a pressione sufficiente dapenetrare la pelle.

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Intraject - DoseProDispositivo per iniezioni senz’ago

Intraject è stato progettato per essere:

‐di facile utilizzo 

‐monouso

Una iniezione monouso puòessere praticata in meno di 5secondi seguendo tre semplicipassaggi

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TecnologiaIntraject usa una cartuccia compatta di gasper spingere il farmaco attraverso la pellesenza l’uso dell’ago.

Lo strumento è composto da due partiprincipali, un attuatore e un contenitore difarmaco assemblato asetticamente.Il meccanismo di rilascio dello strumentopreviene le iniezioni fino a che non è stataraggiunta la pressione di contatto ottimaletra l’ugello e la pelle.

La configurazione è ottimizzata per creare un chiaro e caratterizzato profilodi pressione.La somministrazione non altera il farmacoQuesto permette ai partner farmaceutici di usare i farmaci esistenti senzail bisogno di riformularli.

La somministrazione sottocutaneacon intraject è equivalente aquella con ago e siringa.

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Il sistema PowderJect consiste nellacombinazione di un dispositivo di rilascio privodi ago, con farmaco in polvere e non in veicololiquido. Le particelle di farmaco superano lostrato corneo in modo completamente indolore.

Preparazioni suppositorie

Forme farmaceutiche di consistenza solida o molle, destinate all'introduzione rettale, vaginale o uretrale.

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“Preparazioni destinate all’uso rettale allo scopo di ottenere un effetto sistemico o locale, oppure a fini diagnostici.“ (FU XII)

Le mucose rettali sonoriccamente vascolarizzate dallevene emorroidarie inferiori,medie e superiori; le prime dueconducono direttamente nelcircolo generale, mentre le venesuperiori attraversano il fegato.L'ampolla rettale contiene unliquido, il cui pH (~ 7.2), nonessendo tamponato, può variarein funzione della naturadell'eventuale medicamentointrodotto.

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via di somministrazione di farmaci ad azione locale e/o sistemica;

Somministrabile anche in caso di vomito

Rapido effetto sistemico senza interferenza col cibo

Ridotti effetti first-pass

Evita l'inattivazione dei succhi gastrici

Facilità di somministrazione ai bambini

Possibile espulsione/scarsa tollerabilità soggettiva

Modesta area di assorbimento con modestocontenuto di liquido

Scarsa accettabilità

“Preparazioni solide a dose unica. La forma, il volume e la consistenza delle supposte sono adatti alla somministrazione rettale.“

“Le supposte contengono uno o più principi attivi dispersi o disciolti in un eccipiente semplice o composto, che può essere solubile, dispersibile in

acqua o che può fondere alla temperatura corporea.”

“Eccipienti quali diluenti, adsorbenti, tensioattivi, lubrificanti, conservanti antimicrobici e coloranti, autorizzati dall’Autorità competente, possono

essere aggiunti se necessario.”

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PREPARAZIONE

Classi di eccipienti:

lipofili (p.f. 33-35°C);

idrosolubili

idrodispersibili (o con tensioattivi)

anche con p.f.> 37°C

burro di cacao; Suppocire®

Span® o Tween®

polietilenglicoli (Carbowax®)

In linea di principio il passaggio rate-determining è rappresentato dallaripartizione del farmaco tra eccipiente e muco rettale:

i farmaci idrofili verranno rilasciati più velocemente da eccipienti lipofili,per i quali hanno affinità ridotta;

al contrario, i farmaci lipofili diffonderanno più velocemente da eccipientiidrofili.

MECCANISMO DI RILASCIO

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PREPARAZIONE DELLE SUPPOSTE

FUSIONE: il farmaco viene disperso nell’eccipiente fuso sotto agitazione epoi colato in stampi raffreddati.

la massa fusa viene versata negli stampi asolidificazione incipiente.Gli stampi sono opportunamente raffreddati perfacilitare la solidificazione senza però che lesupposte si frantumino (raffreddamento drastico).

Temperaturadella massa fusa

Materiali idrosolubili vengono lavorati per ottenere una pasta estrudibile a pressione nelle valve

Dopo graduale raffreddamento le valve vengono sigillate, tagliate e confezionate

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OVULI VAGINALI

Forma farmaceutica destinata a svolgere un'azione locale alivello della mucosa vaginale e dell'utero.

La ricca vascolarizzazione della mucosa vaginale rendecomunque possibile l'assorbimento di farmaci.

Eccipiente: deve consentire una cessione del farmaco lentae continua, in modo da mantenere, a livello della mucosainteressata, una concentrazione che garantisca per untempo adeguato l'effetto terapeutico richiesto

SAGGI PER SUPPOSITORI

Uniformità di massa

Uniformità di contenutoFU XII

Uniformità delle unità di dosaggio

Dissoluzione

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Cilindro di vetro nel quale èinserito un dispositivo costituitoda due dischi forati in acciaiodistanziati di 30 mm. Lesupposte vengono inserite neldispositivo, immerse in acqua a37° C e capovolte ogni 10 min.

Dopo 30 min se le supposte hannoeccipiente lipofilo, 60 min sel’eccipiente è idrosolubile le suppostedevono essere disaggregate, oppurerammollite cambiando forma

Disaggregazione

Determinazione del tempo di rammollimentodi supposte lipofile

Tempo che passa primache una suppostamantenuta in acquarammollisca al punto danon offrire più resistenzaquando venga applicato unpeso definito

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Preparazioni nasali

gocce nasali e spray nasali liquidi, polveri nasali, preparazioni semisolide nasali, lavaggi nasali, bastoncini nasali.

La progettazione di un prodotto finito prevede la preparazione sia della formulazione che del contenitore, cioè del dispositivo

adatto alla somministrazione.

Entrambi (formulazione o dispositivo) avranno caratteristiche diverse a

seconda che il farmaco si debba depositare nella cavità nasale o polmonare

Gli aerosol inalatori comprendono preparazioniliquide, solide o semisolide, destinate allasomministrazione di un principio attivo nelle vieaeree superiori (cavità nasale) e/o nelle vie aereeinferiori (polmoni) per ottenere un effetto locale osistemico.

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I polmoni possono essere utilizzati come via di somministrazioneper ottenere un effetto sistemico (somministrazione di peptidi, proteine)

La somministrazione di macromolecole tramite questa via diventa diparticolare interesse grazie alla ridotta attività enzimatica e all’elevatapermeabilità della mucosa polmonare

In seguito alla scoperta dell’esistenza di un trasporto diretto tra la regioneolfattiva della cavità nasale e il liquido cerebrospinale la via nasale è studiata peri farmaci diretti al SNC

Si riesce ad evitare la barriera ematoencefalica che limita il passaggio dei soluti dal sangue al cervello rendendo

problematico il raggiungimento di concentrazioni efficaci di farmaco nel SNC dopo somministrazione orale o parenterale

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Buona solubilità in acqua Basso peso molecolare Attivo a basse dosiNon irritante o dannoso

che permetta la somministrazione nasale che permetta la liberazione del farmaco nella cavità nasale

Un prodotto nasale è costituito dal farmaco, dalla formulazione e dal dispositivo

La sostituzione del dispositivo può portare a variazioni della biodisponibilità

• Deposizione della formulazione sulla mucosa nasale

• Liberazione del principio attivo dalla formulazione

• Passaggio del principio attivo attraverso lo strato di muco

• Trasporto del principio attivo attraverso le cellule epiteliali

respiratorie e l’endotelio capillare.

La quantità e la velocità con cui un principio attivo viene assorbito attraverso la mucosa nasale determinano

l’efficacia terapeutica della somministrazione nasale

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l'azione farmacologica si manifesta ad un più basso dosaggio di farmaco, riducendo i possibili effetti collaterali non desiderati

possono rappresentare una via alternativa e spesso più favorevolmente accettata dal paziente, rispetto alla via parenterale.

Via non invasivaInfezioni minime

Somministrazione facile e indolore

Evita l’effetto di primo passaggio epatico e il metabolismo

gastrointestinale

il farmaco viene assorbito velocemente grazie all’elevata permeabilità e alla

ricca vascolarizzazione

MUCOSA NASALE

Il naso è diviso in due cavità da un setto. Il volume diciascuna cavità è approssimativamente 7.5 ml e la superficiedi circa 75 cm2

Tre distinte regioni funzionali: Vestibolare Respiratoria Olfattiva

La regione respiratoria è quella più importante per quanto

riguarda il rilascio sistemico di farmaci.

L’epitelio è ricoperto da uno strato di muco (pH 5.5-6.5) che si rinnova ogni

10-15 min. ed è mosso dalle cilia ad una velocità di 5/6 mm/min, per cui la

clearance di una particella dal naso è di circa 20 min.

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A causa della clearance mucociliare le preparazioni farmaceutichetradizionali somministrate all’interno della cavità nasale, gocce o spray,vengono facilmente allontanate

Tanto minore è la grandezza delle particelle tanto maggiore è la loro capacità penetrativa nell'albero bronchiale.

fosse nasali, laringe e faringe oltre 30 mtrachea 20-30 mbronchi e polmoni 10-20 mbronchioli terminali 3-10 mcanali alveolari e alveoli polmonari meno di 3 m

La quantità di farmaco e il suo sito di deposizione all’interno deipolmoni sono strettamente dipendenti dalle caratteristiche delpaziente e dalle proprietà fisiche dell’aerosol:

dimensione delle particelle densità forma carica elettrica e igroscopicità delle particelle

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• Elevata area superficiale disponibile per l’assorbimento (140 m2)• Elevata vascolarizzazione• Assenza di degradazione enzimatica e dell’effetto di primo passaggio epatico• Possibilità di somministrazione dei farmaci a basso dosaggio

• Difficoltà di realizzare efficienti e regolari deposizioni di farmaco nelle regioni dell’albero respiratorio• Possibilità di rimozione delle particelle di farmaco depositate da parte del meccanismo di clearance mucociliare

Forma farmaceutica contenente il farmaco dissolto, sospesood emulsionato in un propellente o in una miscela di

propellenti e solventi.

somministrazione in un distretto corporeo (cutaneo)

somministrazione in una cavità corporea (auricolare, rettale, vaginale)

somministrazione orale (buccale o sublinguale)

somministrazione orale o nasale (inalatoria)

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PROPELLENTIGas liquefatti (CFC, HFC)Gas compressi (azoto)

Prodotto pronto per l’uso Facile utilizzazione

Prodotto protetto da forme di contaminazione (batteri, umidità…)

Somministrazione di una quantità precisa di principio attivo grazie alla presenza di una valvola dosatrice

l'utilizzazione di spray e di schiume riduce o elimina l'irritazione provocata dall'applicazione meccanica dei medicamenti sulla cute lesa

le schiume per uso rettale e vaginale assicurano un maggiore contatto del prodotto con le mucose

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Il parametro che viene utilizzato per caratterizzare dimensionalmente le particelle di un aerosol è il

diametro aerodinamico (dae)

dae = d √

d=grandezza della particella=densità della particella

Affinchè le particelle di un aerosol vengano depositate nel tronco respiratorio senza raggiungere i polmoni devono

avere un diametro superiore a 10 m

Il diametro ottimale per una deposizione nasaleè compreso tra 50 e 200 m

Dispositivi per liquidi

Pompe spray predosate Flaconi squeezeble

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Aerosol terapia tradizionale

Nebulizzatori pneumatici ad aria compressa

Nebulizzatori ad ultrasuoni

Semplicità

Facilità di ottenere goccioline molto piccole

Possibilità di somministrare dosi superiori a 1 g

Difficilmente trasportabili

Costo più elevato degli altri dispositivi

Trasformazione della soluzione acquosa contenente

il farmaco in una nube di aerosol che viene inalata dal

paziente

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Questi piccoli dispositivi sono in commercio da diversi anni sotto forma di bombolette pressurizzate di piccole dimensioni e di uso facile e rapido.

Il farmaco è solubilizzato o sospeso nel liquido propellentecostituito da idrofluorocarburi (hydro-fluoro-alkane, HFA)addizionati a piccole quantità di tensioattivo per impedirel’aggregazione delle particelle.

Dispositivi piccoli, portatili, facili da usare

Rilasciano una dose precisa di farmaco

deposizione riproducibile a livello dei polmoni

Solo una piccola quantità della dose rilasciata arriva ai polmoni

elevata velocità delle particelle che supera il flusso inspiratorio

difficoltà di sincronizzare attuazione dell’aerosol e atto inspiratorio

(buona capacità di coordinazione: è necessario aspirare esattamente nel momento in cui il farmaco esce dalla bomboletta)

insorgenza di effetti collaterali conseguenti all’eccessiva deposizione delfarmaco nell’orofaringe (candidosi orale, tosse).

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Per ovviare all’inconveniente della sincronizzazioneerogazione-inalazione, sono stati prodotti particolariaerosol pressurizzati (Autohaler), dotati di unmeccanismo valvolare che si attiva automaticamentecon flussi inspiratori di 30L/min.

Con l’impiego di camere distanziatrici digrosse dimensioni (750ml) è possibile quasiraddoppiare la quantità di principio attivoche raggiunge le vie aeree distali.

Con il Babyhaler è possibile somministrare ifarmaci anche a bambini molto piccoli (>6mesi) nel corso di 5-10 atti respiratori.

Per aumentare la quota polmonare del farmaco somministrato, sono disponibili vari tipi di camere

distanziatrici interposte tra MDI e bocca del paziente per favorire la coordinazione e ottenere un ritardo tra

erogazione e inalazione

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spesso contengono lattosio (può provocare irritazione delle vie aeree)la quantità erogata può variare in relazione alla igroscopicità o all’umidità

non necessitano coordinazione tra erogazione e inalazione, perchèvengono aspirate con un normale atto inspiratorio non contengono propellenti un costo più contenuto maggiore stabilità dei principi attivi, presenti in forma solida

Dose di farmaco dispensata in capsule digelatina o in blister inseriti nel dispositivo

Serbatoio contenente un numero di dosipredeterminato e campionate daldispositivo stesso durante l’attuazione

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DirectHalerTM è predosato e il device trasparenteconsente di avere completa visibilità del livello difarmaco presente

Le dimensioni ridotte lo rendono facilmente trasportabile e comodo da usare

Non contiene conservanti (dispositivo monodose)

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Quando il paziente soffia nel dispositivo la

cavità nasale viene isolata completamente

L’aria esalata, mescolata con la

polvere di farmaco, entra in una narice …… passa attraverso

la zona posteriore al setto nasale …

… ed esce dall’altra narice

Durante l’uso la posizione del dispositivo rimane fissa

L’aria che passa attraverso il naso proviene dalla bocca del paziente, pertanto viene eliminata la sensazione di freddo

provocata dagli spray tradizionali

Viene eliminato il retrogusto in fondo alla gola

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FluMist deve essere conservato in freezer a -15°C

FluMist deve essere scongelato appena prima della somministrazione.

Oppure scongelato in frigo e conservato a 2-8°C per non più di 60

ore prima dell’uso

LAMINA o corpo ungueale

LETTO UNGUEALE: base su cui poggial’unghia

MATRICE ungueale nascosta dalla cuticola

LUNULA: parte visibile della matrice a formadi mezza luna biancastra

CUTICOLA: strato corneo della piegaprossimale

IPONICHIO: la parte più distale del letto

Ventral nail plate

Intermediate nail plate

Dorsal nail plate Nail plate

Distal groove

Hyponychium Nail bed Nail matrix Bone

Lateral nail fold Lunula

Cuticle

Proximal nail fold

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PATOLOGIE dell’APPARATO UNGUEALE

ONICOMICOSI(infezioni dell’unità ungueale dovute a miceti)

•Responsabili di oltre il 50% delle patologie dell’unghia•Colpiscono il 3-10% della popolazione europea

PSORIASI (malattia infiammatoria di origine poligenica

caratterizzata da ispessimento e desquamazione)

TRATTAMENTI MEDICI

Procedure meccaniche (asportazione chimica o chirurgia)

I farmaci sistemiciraggiungono il letto

dell’unghia attraverso la circolazione sistemica,

distribuendosi in tutta la lamina ungueale

TERAPIA ORALE

I farmaci topici penetranoe si accumulano nellalamina ungueale: le

concentrazioni più alte siritrovano in prossimità

della superficie ungueale

TERAPIA TOPICA

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SMALTI MEDICATI

FORMULAZIONI

• PRINCIPIO ATTIVO (farmaci antifungini)

• POLIMERO (azione filmogena)

• PLASTICIZZANTI (regolazione della flessibilità del film)

• SOLVENTI

AUMENTO DELLA DIFFUSIONE DEL FARMACO ATTRAVERSO LA

LAMINA UNGUEALE

Film saturo di farmaco che riduce la perdita d’acqua dalla superficie ungueale creando uno stato di iperidratazione

TERAPIA TOPICA

Sistemi per la somministrazione oftalmica

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APPROCCI PER AUMENTARE LA

BIODISPONIBILITA’ OCULARE

• VEICOLO

MATERIALI POLIMERICI

aumento di viscosità

effetto mucoadesivo

FORME SOLIDE

aumento del tempo di residenza nel sito di assorbimento

PROMOTORI DI PERMEAZIONE

metodo chimici

metodi fisici

Cationic Emulsion Rationale

• Strong electrostatic attraction between cationic emulsions and negatively charged cell surface

– Adherence of opposite surface charges 

– Enhancement of drug absorption

(Tamilvanan – Gursoy & Benita 2002)

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Cationic Emulsion

Droplet Size: 150 nmZeta Potential: +40 mV

200 nm

Electronic Micrograph

PhospholipidsStabilize the interface

Oily CoreSolubilizes the drugs

Applications of Cationic Emulsions

• Ocular– Filmogenic / Better wettability– Increased Bioavailability– Retinal Delivery

• Oral– Reduction of variability– Enhanced bioavailability

• Injectable– Eliminates crystallization 

problems– Stealth properties

• Topical– Bioadhesion properties – Permeation Enhancement

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Cationic Emulsions in Ophthalmology

ConventionalEye Drops

AnionicEmulsion

CationicEmulsion

washout Electrostatic Repulsion

Electrostatic Attraction

INSERTI OCULARI

LENTI A CONTATTO

TAPPI LACRIMALI

INSERTI INTRAVITREALI

FORME SOLIDE

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INSERTI SVILUPPATI

Ocusert

SODI

Collagen shield

Midriasert

Lacrisert

NODS

Minidisc

BODI

Ocufit

Gelatine hydrogels and lyophilisates

Ophthacoil

Gelfoam

Punctal plug

QLT IncLatonoprostOlopatadine

phase II

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I-vation SurModicsImpossibile v isualizzare l'immagine.

Impossibile v isualizzare l'immagine.

titanium helical coil coated with

poly(methyl methacrylate)

and EVA

IONOFORESI OFTALMICA

Applicazione di un campo elettrico per favorire lapermeazione di farmaci polari attraverso lacornea.

Le prime ricerche sulla ionoforesi oftalmica furonosvolte da David Maurice negli anni ’70/’80 ed indicaronole promettenti possibilità di questa tecnica ai finiterapeutici

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Ionoforesi transcorneale

Applicatore EyeGate (Optis, France)

400 A - 2 mA

Applicatore OcuPhor (Iomed, USA).

Ionoforesi transsclerale

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Preservatives

ToxicityXUnit-dose

Multiuse bottles thatprevent contamination

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INSULINA INALATORIA

Exubera®, è stato sviluppato in collaborazione tra Nektar, Pfizer e Aventis

Saggi FU

Uniformità di contenuto Uniformità di dose erogata

Dose di particelle finiValutazione aerodinamica di particelle fini (2.9.18)

Numero di erogazioni per inalatore

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CHEWING GUM MEDICATI

• 1848: primo chewing gum messo in commercio negliStati Uniti (resina di abete rosso)

• 1869: rilascio del primo brevetto di chewing gumper l'igiene orale

• 1928: ASPERGUM primo chewing gum medicatocontenente acido acetilsalicilico

• 1939-1945: utilizzo di gomme sintetiche data lascarsa reperibilità delle gommenaturali

• Anni '50: messa a punto di metodi e sostanze peraddolcire i chewing gum

1980: realizzazione del primo chewing gumaccettato come drug delivery (nicotina)

1998: introduzione in Ph. Eur.

Oggi: chewing gum medicati a rilascio controllato

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DEFINIZIONE

Le gomme da masticare medicate sono preparazioni solide a dose unica con una base costituita essenzialmente da gomma, destinate ad essere masticate ma non inghiottite.

Contengono uno o più principi attivi che vengono rilasciati con la masticazione. Dopo dissoluzione o dispersione dei principi attivi nella saliva, le gomme da masticare sono destinate:

al trattamento locale di affezioni della cavità buccale,

all’azione sistemica dopo assorbimento attraverso la mucosa buccale o attraverso il tratto gastrointestinale.

…sono prodotte per compressione o rammollimento o fusione delle basi di gomma e successiva aggiunta di altre sostanze.

COSTITUENTI DEL CHEWING GUM

Gomma base: elastomeri stirene butadiene

poli (vinil acetate)

polietilene.

Resine, grassi, emulsionanti, sostanze di riempimento ed antiossidanti

• Modificatori di sapore: sostanze edulcoranti,estratti di frutta, sciroppi ed oli essenziali

• Rivestimento esterno: sostanze cerose

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PRODUCT DRUG INDICATION (S)

Nicorette®

Zymafluor®

Vitaflo CHX®

Stay Alert®

Travell®

Nicotine

Fluoride

Chlorhexidine

Caffeine

Dimenhydrinate

Smoking cessation

Prevention of dental caries

Antibacterial Prevention of caries

Energy gum

Motion sickness