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Protocollo HD0803_Versione1_10_05_09 1

STUDIO MULTICENTRICO DI FASE II MBVD IN PAZIENTI ANZIANI E/O CARDIOPATICI AFFETTI

DA LINFOMA DI HODGKIN. HD0803 IINNTTEERRGGRRUUPPPPOO IITTAALLIIAANNOO LLIINNFFOOMMII ((II..II..LL..))

EEUUDDRRAACCTT NNUUMMBBEERR 22000099--001133883399--3377 Coordinatori dello studio: Alessandro Levis Alessandro Pulsoni

Sergio Storti Michele Spina

Centro Raccolta dati ed analisi dati: Gianni Ciccone (Torino) Ileana Baldi (Torino) Proponente Intergruppo Italiano Linfomi: Presidente: Umberto Vitolo (Torino) Segretario: Alessandro Levis (Alessandro)


INDICE

Sinossi

1.0 Introduzione 1.1 Il linfoma di Hodgkin nell’anziano 1.2 Le antraclicline e le problematiche cardiologiche 1.3 La doxorubicina liposomiale TLC D 99 (MYOCET®) 1.4 Le antracicline liposomiali e linfoma di Hodgkin

2.0 Il paziente neoplastico anziano 2.1 La valutazione geriatrica multidimensionale (VGM)

3.0 Criteri di cardiopatia 4.0 Marcatori di danno miocardico in corso di terapia con antracicline 5.0 Obiettivi dello studio 4.1 Obiettivi primari 4.2 Obiettivi secondari 6.0 Disegno statistico dello studio 7.0 Inclusione/Esclusione 6.1 Criteri di inclusione 6.2 Criteri di esclusione 8.0 Diagnosi istologica 9.0 Stadiazione

9.1 Stadiazione iniziale 9.2 Valutazioni da eseguire prima di ogni ciclo di chemioterapia 9.3 Valutazioni da eseguire dopo ogni ciclo di chemioterapia 9.4 Valutazione opzionali da eseguire dopo alla 72° ora dopo la chemioterapia 9.5 Valutazioni da eseguire dopo i primi due cicli di chemioterapia 9.6 Valutazioni da eseguire al termine della terapia 9.7 Valutazioni da eseguire durante il follow-up

10.0 Schema di trattamento 11.0 Modifica della terapia 12.0 Radioterapia di consolidamento 13.0 Terapia di supporto 14.0 Bibliografia 15.0 Appendici

1 schema generale dello studio 2 schema dell’MBVD 3 elenco degli esami 4 Scheda attività di base della vita quotidiana (ADL) 5 Scheda attività strumentali della vita quotidiana (IADL) 6 CIRS-G 7 Sindromi geriatriche 8 Criteri di cardiopatoa 9 Valutazione della risposta 10 Criteri per la valutazione della tossicità 11 CIOMS FORM 12 Contatti


SINOSSI

TITOLO Studio multicentrico di fase II con MBVD in pazienti anziani e/o cardiopatici affetti da linfoma di Hodgkin (HD).

VERSIONE DEL PROTOCOLLO

Versione 1 del 10/05/2009

SPONSOR Non c’è Sponsor commerciale. Lo studio è classificato come studio no-profit. Il proponente dello studio è un’organizzazione no-profit, la fondazione “Intergruppo Italiano Linfomi ONLUS” (IIL). Il farmaco sperimentale del regime di chemioterapia in fase di studio è la Doxorubicina Liposomiale (Myocet®) ed è offerta gratuitamente da Cephalon SPA.

FASE DELLO STUDIO Studio multicentrico di fase II COORDINATORI Alessandro Levis, MD (Alessandria)

Alessandro Pulsoni, MD (Roma) Sergio Storti, MD (Campobasso) Michele Spina MD (Aviano)

POPOLAZIONE IN STUDIO

I pazienti affetti da linfoma di Hodgkin, qualsiasi stadio, di età superiore a 69 anni. I pazienti affetti da linfoma di Hodgkin con cardiopatia concomitante, di età superiore a 18 anni

OBIETTIVI DELLO STUDIO

• Valutare nei pazienti anziani e/o cardiopatici affetti da linfoma di Hodgkin, la tossicità cardiologica del regime MBVD, dove la doxorubicina liposomiale(Myocet®)è sostituita alla doxorubicina nel regime convenzionale di ABVD

• Paragonare con analisi retrospettiva pair-match i risultati ottenuti con MBVD con quelli ottenuti nei pazienti trattati con ABVD o con trattamento VEPEMBa ridotta intensità su pazienti paragonabili per variabili cliniche iniziali.

BACKGROUND E RAZIONALE DELLO STUDIO

L’età avanzata è considerata un fattore prognostico sfavorevole per il linfoma di Hodgkin. E’ inoltre difficile definire quale sia il miglior trattamento nei pazienti anziani affetti da linfoma di Hodgkin, principalmente perché la malattia è poco frequente in età avanzata e finora ci sono a disposizione solamente informazioni limitate provenienti da studi prospettici precedenti. I fattori principali che condizionano l’outcome sfavorevole nei pazienti anziani sono: 1) la particolare biologia della malattia nei pazienti anziani, caratterizzata da un comportamento più aggressivo; 2) la stessa età avanzata e le altre variabili correlate all’età, come ad esempio la co-morbidità; 3) la scarsa compliance e l’alta percentuale di eventi tossici secondari delle terapie convenzionali. Come conseguenza di questi ultimi due punti, l’efficacia dei trattamenti convenzionali è controbilanciata dall’elevato impatto della tossicità e dal fatto che, in questo contesto, è difficile seguire la terapia pianificata (1). E importante capire se è meglio un trattamento convenzionale, oppure una strategia meno tossica elaborata per gli anziani. La tossicità di un trattamento aggressivo come il BEACOPP è inaccettabile (2), e il trattamento convenzionale ABVD è spesso associato a poca compliance e a tossicità cardiaca. I pazienti che entrano in remissione completa con ABVD presentano tuttavia un buon tasso di sopravvivenza libera da malattia e il loro tasso di ricaduta non è più alto di quello osservato in pazienti giovani. La sfida principale è quindi quella di trovare una strategia di trattamento che può


indurre un elevato tasso di remissione, con livelli di tossicità accettabili. I regimi chemioterapici a basso dosaggio, come ChlVPP, CVP / CEB (3) o VEPEMB (4) sono associati a bassa tossicità, ma anche ad un alto tasso di fallimento, in termini sia di remissione completa sia di ricaduta. Uno dei principali problemi nei pazienti anziani è la tossicità cardiaca secondaria alleantracicline e questo è considerato uno dei motivi della tossicità dell’ABVD in età avanzata. La doxorubicina Liposomiale (Myocet®) è stata recentemente approvata per il trattamento del cancro metastatico al seno, con un profilo favorevole di safetycardiaca rispetto alla doxorubicina, ed è stato sperimentato con successo nel trattamento del linfoma non Hodgkin nei pazienti HIV-positivi (5) e nei pazienti anziani (6). E’ pertanto razionale studiare negli anziani l’utilità in termini di rapporto tossicità-efficacia dell’MBVD (uno schema derivato dall’ABVD, in cui la doxorubicina convenzionale è sostituita da doxorucina liposomiale (Myocet®) che è meno cardiotossica). (1) Engert et al. J Clin Oncol,23, 5052-5060, 2005. (2) Ballova ei al. Ann Oncol, 16, 124-131, 2005. (3) Levis et al Haematologica 81, 450-456, 1996. (4) Levis et al. Ann Oncol 15, 123-128, 2004. (5) Levine et al J Clin Oncol 22, 2662-2670, 2004 (6) Federico et al. 11th Congress EHA Abst 195

DISEGNO DELLO STUDIO

Studio multicentrico di fase II

DIMENSIONE DEL CAMPIONE

50 pazienti

CENTRI COIVOLTI 30 centri ematologici italiani CRITERI D’INCLUSIONE ed ESCLUSIONE

Criteri di inclusione: • Diagnosi istologica di Linfoma di Hodgkin, qualunque istotipo ad eccezione

della varietà a predominanza linfocitaria. • Nessun trattamento precedente per LH. (è ammesso un pre-trattamento con

steroidi) • Età > 70 anni • Età >18 anni in presenza di almeno 1 fattore definente la cardiopatia (vedi

punto 3) • HIVnegativi. • Sono ammessi casi HCV+ e HBV+. Per i pazienti HBV+ e i portatori occulti

(AntiHBc+, HbsAg-, AntiHBs+/-) è prevista profilassi con lamivudina. • Aspettativa di vita > 3 mesi • Consenso informato scritto. • Stadiazione con PET-CT • Valutazione geriatrica preliminare (ADL, IADL, co-morbidità e indice di

fragilità) Criteri di esclusione:

• LH a predominanza linfocitaria. • Età < 70 anni in assenza di cardiopatia. • Età < 18 anni


• HIV +. • Precedente trattamento per LH • Neoplasie concomitanti (tranne carcinoma squamoso o epitelioma

basocellulare della cute e carcinoma in situ della cervice uterina) o pregresse (sono ammesse neoplasie in remissione completa da > 5 anni)

• Insufficienza renale (creatinina >x2) o epatica (AST/ALT/bilirubina >x2.5) • Gravidanza in atto • Danno d’organo intercorrente o problemi medici che potrebbero interferire con

la terapia. Comorbidità isolate verranno registrate e graduate ma, se isolate non costituiscono criterio di esclusione. Sono esclusi i casi definiti fragili sulla base della scala di comorbidità: 1 co-morbidità grado 4 o > 3 co-morbidità grado 3 (appendice 6)

• Infezione incontrollata in corso. • Demenza senile • Impossibilità di firmare il consenso informato.

ENDPOINTS Primario: • Valutazione della percentuale di remissioni complete e di tossicità cardiaca

dello schema MBVD in pazienti con linfoma di Hodgkin di età > 70 anni e in pazienti cardiopatici al termine dell’intero trattamento.

Secondario:

• Rispetto della dose intensity teorica prevista. • valutazione delle variazioni dei markers di danno miocardico (troponina I,

ProBNP..) in corso e al termine della chemioterapia • Sopravvivenza libera da progressione • Sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti che ottengono la RC • Sopravvivenza globale • Confronto di efficacia mediante “analisi retrospettiva pair-match” dei risultati

ottenuti con MBVD rispetto a pazienti confrontabili per parametri clinici trattati con ABVD e con VEPEMB.

VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA

• La risposta sarà valutata con la PET dopo 2 cicli di MBVD e alla fine di tutto il piano di chemioterapia, e sarà classificata in base al criteri internazionali convenzionali definita come remissione completa, remissione parziale, malattia in progressione o stabile(1).

(1) Cheson et. J Clin Oncol, 25, 579-586, 2007

PRINCIPALI PARAMETRI DI SAFETY

La sicurezza e gli end points di questo studio sono l'incidenza e la gravità degli eventi avversi in linea alla terminologia comune Criteri per Eventi avversi v3.0 (CTCAEv3.0) e alle variazioni dei parametri di laboratorio (modifiche segni vitali). Responsabile per il monitoraggio e le attività di farmacovigilanza, è il Dottor. Alessandro Levis, segretario dell’IIL.

PROCEDURE DI STUDIO

• Diagnosi istologica di Linfoma Hodgkin. • Stadiazione e procedure di valutazione iniziale, tra cui:

o CT, PET e biopsia del midollo osseo. o Valutazione cardiaca e polmonare. o Valutazione geriatrica.


o Valutazione della qualità della vita. • 2 cicli di MBVD • Early restaging con PET (PET-2) • Il trattamento successivo sarà pianificato come segue:

o Stadio I e IIA I pazienti continueranno con un altro ciclo di MBVD (totale 3 cicli) seguito da radioterapia involved field (30 Gy).

o Età avanzata (IIB-IV) I pazienti continueranno con 4 cicli di MBVD (totale 6 cicli). La Radioterapia limitata al bulky o alle aree dove la remissione non è completa è facoltativa (30-36 Gy).

o Final restaging incluso o CT, PET o Biopsia del midollo osseo, se positiva al baseline. o Valutazione cardiaca e polmonare.. o Valutazione geriatrica. o Valutazione della qualità della vita

• I pazienti che eventualmente presentano PET positive alla fine del trattamento

saranno re-indirizzati al salvataggio o alle cure palliative, in accordo alla valutazione degli sperimentatori basato sull’età dei pazienti e sul performance status.

• Le procedure di Follow up includeranno la valutazione clinical e di laboratorio ogni 6 mesi nei primi 2 anni, in seguito con cadenza annuale. CT scan saranno pianificati una volta all’anno e due volte all’anno alla fine del trattamento d’induzione.

Trattamento MBVD sarà somministrato come segue (q4 settimane):

o Myocet 25 mg/mq i.v. giorno 1 e 15 o Bleomicina 10 mg/mq i.v. giorno 1 e 15 o Vinblastina 6 mg/mq i.v. giorno 1 e 15 o Dacarbazina 375 mg/mq i.v. giorno 1 e 15

Trattamento di supporto con G-CSF e / o eritropoietina sarà programmato in base alle linee-guida internazionali.

CONSIDERAZIONI STATISTICHE

La dimensione del campione è calcolata con il metodo delle due fasi di Brian e Day e si basa end point primario (CR rate). Con questi parametri, sono necessari 47 pazienti.

DURATA DELLO STUDIO

36 mesi: • 30 mesi per il reclutamento dei pazienti • 6 mesi per valutare la RC dell’ultimo paziente entrato in studio.


INTRODUZIONE

1.1 I linfoma di Hodgkin dell’anziano

Il linfoma di Hodgkin ha nei paesi occidentali un’incidenza di circa 3 nuovi casi anno per 100.000

abitanti. Esso presenta classicamente una curva di incidenza per età a distribuzione bimodale, con il

primo picco in età giovanile (II-III decade) ed il secondo intorno alla sesta decade per calare nell’età

più avanzata (1).

La sopravvivenza relativa a cinque anni diminuisce con l'aumentare dell'età: 88% per i pazienti con

meno di 45 anni alla diagnosi, 77% per quelli di età compresa fra 45-54 anni, 67% per quelli con 65-74

anni e 38% per quelli con più di 75 anni, pertanto l’età è considerata un fattore prognostico sfavorevole

nel linfoma di Hodgkin. Diversi sono i motivi che contribuiscono a tale dato:

• Una biologia particolare della malattia che ne determina un decorso più aggressivo.

• Stadi avanzati più frequenti.

• La coesistenza di importanti comorbidità nell’anziano.

• L’alta incidenza di effetti tossici, correlati alla terapia convenzionale, e la ridotta capacità di

superarli.

• Ridotta sopravvivenza dopo eventuale recidiva.

Ne consegue, rispetto al giovane, un bilancio sfavorevole tra i benefici della terapia ed i rischi connessi.

Ciò determina spesso la necessità di ridurre i dosaggi e di dilazionare i tempi rispetto ai trattamenti

pianificati, come evidenziato da un’analisi retrospettiva degli studi del gruppo tedesco GHSG (2). Cicli

aggressivi, come il BEACOPP, sono scarsamente applicabili nella fascia di pazienti di età superiore ai

65 anni. Nel trial GHSG HD9 i pazienti venivano randomizzati tra BEACOPP standard e

COPP/ABVD: i risultati ottenuti in entrambi i gruppi erano nettamente inferiori a quelli ottenuti in

soggetti più giovani (46% FFS e 50% OS), ma nel gruppo BEACOPP vi era il 21% di morti legate ad

eventi tossici acuti.

D’altro canto è importante tenere in considerazione che negli anziani la malattia presenta una maggiore

aggressività. Diversi studi infatti hanno dimostrato che protocolli chemioterapici a ridotta tossicità

come ChlVPP, CVP/CEB (3) or VEPEMB (4), hanno anche una minore efficacia con percentuale di

Remissioni Complete inferiori, ed anche una più alta incidenza di recidive in paragone al classico

protocollo ABVD. Inoltre i pazienti anziani, trattati con ABVD, pur se con maggiori effetti tossici


correlati al trattamento, una volta raggiunta la remissione completa la mantengono al pari dei pazienti

più giovani.

Sarebbe pertanto di notevole utilità clinica l’individuazione di un protocollo terapeutico che possa

avere la stessa intensità dell’ABVD, ma con una minore tossicità.

1.2 Le antracicline e le problematiche cardiologiche

I problemi cardiologici, sia clinicamente evidenti che a livello subclinico, hanno una grossa importanza

nell’ambito della patologia dell’anziano. L’antraciclina (doxorubicina) contenuta nel protocollo

ABVD, a fronte di un rilevante effetto terapeutico, è gravata da una non trascurabile tossicità a livello

cardiovascolare, diventando uno dei maggiori determinanti della ridotta tolleranza alla chemioterapia

nel soggetto anziano.

La riduzione di tale tossicità potrebbe essere un fattore di miglioramento del rapporto rischio/beneficio

nella terapia del morbo di Hodgkin avanzato dell’anziano.

La cardiotossicità delle antracicline si manifesta sia sul versante elettrofisiologico con la comparsa di

aritmie ed altre alterazioni ECGrafiche, sia sulla funzione contrattile del ventricolo sin con un

significativo calo della frazione di eiezione e l’insorgenza di scompenso cardiaco. L’insorgenza di tale

tossicità è spesso subdola con condizioni di asintomaticità o di oligo-sintomaticità che perdurano anche

per anni e talvolta solo tardivamente compaiono le manifestazioni cliniche conclamate. Vi sono

sostanzialmente tre diverse forme di cardiotossicità da antracicline:

• Forma acuta: si presenta come una peri-miocardite che inizia a manifestarsi nella prima giornata

susseguente l’infusione. La sua prognosi è sostanzialmente benigna a lungo termine.

• Forma subacuta: si presenta dopo alcune settimane o mesi (fino a oltre 2 anni) dalla terapia con

antraciclina; la sua prognosi è notevolmente diversa da quella dell’acuta, con mortalità che può

arrivare al 60%

• Forma cronica: si può presentare dai 4 ai 20 anni dopo la terapia con antraciclina, con segni di

scompenso cardiaco associati a modificazioni ecocardiografiche ed istologiche, che possono

essere ben documentate con una biopsia endo-miocardica, che costituisce la metodica

diagnostica più affidabile.

L’incidenza della cardiotossicità è variabile nelle diverse casistiche con un’oscillazione da meno dello

0.5% ad oltre il 40% Numerosi fattori possono determinare una diversa sensibilità individuale a


sviluppare una tossicità cardiaca irreversibile. Alcuni di questi sono legati alla storia del paziente e

sono:

• Età: a maggior rischio sono gli anziani e le fasce di età infantili.

• Preesistenza di una cardiopatia.

• Precedente radioterapia sul mediastino.

• Impiego contemporaneo di alcuni altri chemioterapici come il paclitaxel ed il trastuzumab (che

non hanno al momento impiego in ematologia).

Altri fattori favorenti hanno invece un legame più stretto con l’antraciclina e sono:

• La velocità di infusione ed il suo picco di concentrazione plasmatica.

• Tipo di antraciclcina.

• Dose cumulativa di antraciclina (per la doxorubicina a 400 mg/m2 la tossicità cardiologia si

verifica nel 5-7% dei casi; a 550 mg/m2 nel 26% dei soggetti esposti)

Questi ultimi fattori rivestono notevole importanza sul piano clinico. Tra i meccanismi invocati

per la cardiotossicità vi sono:

• La generazione di radicali liberi da parte dell’antraciclina con perossidazione lipidica e

successivo danno di membrana.

• Il danno mitocondriale

• La diminuzione di attività della pompa Na/K ATP dipendente

• L’inibizione del coenzima Q10

• Il legame dell’adriamicina a cationi bivalenti

• La down-regolazione del TNF alfa a livello miocardico

• L’alterazione nella trasmissione a livello dei ventricoli degli stimoli beta-adrenergici.

In considerazione del ruolo strategico che le antracicline hanno nella terapia antiblastica dei linfomi,

con un allungamento consensuale della sopravvivenza di tali pazienti, che sempre più spesso possono

conseguire la guarigione con normali aspettative di vita, si comprende come diventi importante limitare

o prevenire i danni cardiaci, che potrebbero diventare essi stessi causa di importante morbilità e

mortalità in soggetti guariti.

Diverse strategie sono state proposte nel corso degli anni in vari contesti oncologici per ottenere tale

risultato:


• Una particolare attenzione a non superare una dose soglia, che può variare da antraciclina ad

antraciclina, comunque abbinata ad un attento monitoraggio della funzione cardiaca

• La somministrazione contemporaneamente all’antraciclina di agenti cardioprotettivi come il

desrazoxano

• La sintesi di nuovi analoghi delle antracicline a ridotta tossicità cardiologica

In quest’ultima direzione si muove la incapsulazione liposomiale delle antracicline che sembra

determinare insieme alla ridotta tossicità, anche un aumento dell’efficacia terapeutica. Il liposoma

infatti rappresenta un modello ottimale per il rilascio di farmaci all’interno del tessuto neoplastico, la

cui vascolarizzazione caratterizzata da discontinuità delle pareti, permette un efficiente passaggio

elettivo del liposoma nello spazio extravascolare. Al tempo stesso questo distribuzione del farmaco fa

sì che una quota minore ne arrivi al miocardio, ove peraltro il più lento rilascio da parte dei liposomi

determina un minor picco plasmatico.

Quest’ultima caratteristica può essere favorevolmente sfruttata in tre contesti principali:

• La possibilità di ridurre l’incidenza di tossicità miocardica in soggetti a particolare rischio per

presenza di ipertensione, preesistente cardiopatia, età inferiore a 15 anni o superiore a 70,

precedente o concomitante radioterapia mediastinica o della parete toracica sinistra; il sesso

femminile si e’ dimostrato essere un fattore di rischio indipendente (5).

• La possibilità di evitare danni miocardici a distanza a pazienti che hanno elevate probabilità di

guarigione, anche se al momento del trattamento non presentano particolari fattori di rischio.

• La possibilità di impiegare ripetutamente nel tempo l’adriblastina liposomiale, raggiungendo

dosi cumulative non proponibili con il farmaco standard, in pazienti che presentando patologie

a decorso cronico- recidivante e potrebbero giovarsi delle antracicline in linee di terapia

successive, in combinazioni con farmaci mai impiegati nella storia clinica del paziente e che

potrebbero avere un effetto sinergico con l’antraciclina.

1.3 La doxorubicina liposomiale TLCD99 (MYOCET®)

Il Myocet® contiene la molecola della doxorubicina-citarata incapsulata in un liposoma classico non

pegilato, una struttura vescicolare chiusa costituita da uno o più strati di lipidi (6). I liposomi, date le

loro dimensioni, non sono in grado di extravasare nei tessuti normali poiché questi sono irrorati da

capillari formati da endotelio continuo non fenestrato, mentre possono facilmente extravasare a livello


dei capillari discontinui che irrorano le masse tumorali. Inoltre, l’utilizzo del carrier liposomiale

consente di aumentare l’emivita plasmatica del farmaco e ciò, assieme alla maggior distribuzione del

farmaco nelle cellule tumorali, dovrebbe aumentarne l’efficacia riducendone la tossicità (7-9).

Nell’ambito dei tumori solidi il Myocet® è stato ampiamente studiato nel carcinoma mammario

metastatico ove ha dimostrato un’attività e una efficacia sovrapponibile alla doxorubicina classica con

una significativa riduzione della tossicità cardiaca, gastrointestinale e dell’alopecia (10-18).

Diversi sono gli studi in ambito ematologico ed in particolare nel trattamento dei LNH. Tulpule et al

(19) hanno recentemente pubblicato i risultati di uno studio di fase I/II che prevede l’utilizzo del

Myocet® in associazione alla ciclofosfamide, alla vincristina e al prednisone in 47 pazienti con LNH

aggressivo. I risultati dimostrano una percentuale di RC del 67% con un tasso globale di risposta pari

all’83% con un’ottima tolleranza ematologica ed extraematologica.

Un altro studio condotto dagli stessi sperimentatori ha valutato il Myocet al dosaggio di 50 mg/mq in

uno schema CHOP in pazienti affetti da LNH AIDS-correlato (20). In questo studio sono stati arruolati

24 pazienti di età mediana di 43 anni. Complessivamente, l’incidenza di risposte è stata dell’88%, di

cui il 75% RC e il 13% RP. Con una durata mediana delle RC di 15,6 mesi.

Alcuni studi italiani hanno contribuito allo sviluppo del Myocet® nella terapia dei linfomi aggressivi.

Federico et al. hanno trattato con lo schema R-COMP 75 pazienti anziani (60-80 anni) con LNH

aggressivo. I risultati sono paragonabili a quelli ottenuti dagli altri gruppi con 66% di RC e un 81% di

risposte globali. La tollerabilità è stata buona con solo l’5% di casi di rinvio del trattamento e una

intensità della dose somministrata dell’89,8%. La mediana di frazione di eiezione del ventricolo

sinistro prima e dopo la chemioterapia è risultata sovrapponibile confermando la bassa tossicità

cardiologica del Myocet® (21).

1.4 Antracicline liposomiali e linfoma di Hogkin

Per quanto riguarda il morbo di Hogkin Rigacci e collaboratori in un recente abstract, hanno riportato

una buona tollerabilità del protocollo M(Myocet)BVD in alcuni pazienti cardiopatici (22).

Esistono inoltre ulteriori segnalazioni positive di un analogo protocollo per trattare, senza tossicità

cardiologia, pazienti affetti da morbo di Hodgkin cardiopatici o pre-trattati con antracicline. Un recente

studio del CALGB ha impiegato la doxorubicina liposomiale peghilata in pazienti recidivati. Si trattava

di casi che avevano già ricevuto nelle precedenti linee terapeutiche una dose di antraciclina vicina alla


dose soglia per un alto rischio di cardiotossicità. I questi pazienti un protocollo GVD (Gemcitabina,

Vinorelbina, Doxyl) ha dato il 70% di ORR con il 20% di CR; molti di tali pazienti erano stati in

precedenza sottoposti ad autotrapianto (23).

2.0 Il PAZIENTE NEOPLASTICO ANZIANO

In ambito oncologico geriatrico è utile l’esecuzione di una valutazione geriatrica multidimensionale

(VGM) per valutare la condizioni di fragilità attuali o latenti, in vista di una pianificazione terapeutica

orientata sulle condizioni di base del paziente ancor prima che sulle caratteristiche della malattia. La

VGM prende in considerazione diversi aspetti delle condizioni generali dei pazienti: la disabilità fisica,

funzionale, le condizioni di nutrizione, lo stato psicosociale e depressivo. Infatti la sola scala del

Performance Status (PS) è uno strumento limitato nell’anziano. I due strumenti di maggior rilievo e

più diffusi sono: a) la scala dell’attività di base della vita quotidiana (ADL) creata dal Katz (24), b) la

scala delle attività strumentali della vita quotidiana (IADL) creata da Lawton (25). Nella ADL si

prendono in considerazione le seguenti attività: lavarsi, vestirsi, eseguire le funzioni corporali,

trasferirsi, alimentarsi; invece la IADL considera le seguenti attività: l’uso del telefono, la spesa, la

preparazione del cibo, la pulizia della casa, l’uso di mezzi di trasporto, la responsabilità dei trattamenti

terapeutici, la gestione del denaro. Alcuni studi finora condotti in oncologia, hanno dimostrato che

nell’ambito della VGM le due scale (ADL, IADL) sono più appropriate che il PS nel definire i deficit

funzionali nell’anziano (26-28). Vista la necessità di uno strumento utilizzabile nella pratica quotidiana

in questo studio si propone di utilizzare una VGM modificata che tenga conto delle due scale: ADL,

IADL solo nei pazienti di età superiore ai 70 anni.

E’ inoltre ben documentato che la presenza di una o più comorbidità ha un impatto enorme nella

valutazione della capacità dell’anziano di tollerare una terapia antineoplstica (29). Numerose sono le

scale di valutazione della comorbidità, ma la CIRS-G (Common Illness Rating Scale for Geriatrics)(30)

risulta una delle più diffuse e più facile da applicare (31,32).

Risulta quindi essenziale per ogni protocollo di studio clinico riservato agli anziani, inserire

preliminarmente un’adeguata valutazione geriatrica multidimensionale che comprenda valutazione di

comorbidità e di stato funzionale (33).


3.0 CRITERI DI CARDIOPATIA

Spesso la valutazione della cardiopatia si basa su valutazioni non standardizzate che rendono

difficilmente interpretabili i dati ottenuti non permettendo di applicare su larga scala i risultati di studi

clinici controllati.

Nel presente protocollo si è cercato grazie ad una fattiva collaborazione tra gli oncoematologi e i

cardiologi dei vari centri di stabilire a priori e con metodi riproducibili quei criteri che ci devono fare

considerare un paziente cardiopatico o comunque ad un rischio elevato per l’utilizzo dell’antraciclina.

Per lo studio saranno perciò considerati oltre ai pazienti con età superiore a 70 anni anche i giovani

giudicati cardiopatici in base ai seguenti criteri.

Criteri di cardiopatia

FEVS < 50% Ipertrofia ventricolare sinistra (SS-PP>1.2)

Ipertensione arteriosa moderata-severa non controllata dalla terapia Cardiopatia ischemica documentata

Aritmie ventricolari significative note (Lown 3) Fibrillazione atriale cronica non controllata Ipertensione polmonare (PP > 45 mmHg) Valvulopatia mitralica moderata-severa

Valvulopatia aortica moderata (G medio 20-40)

3.1 FEVS < 50%

Il dato verrà ottenuto misurando i volumi telediastolico e telesistolico con il metodo biplano o in

alternativa con il metodo area–lunghezza secondo le linee guida pubblicate nel 2006 su European

Journal of Echocardiography volume 7, pagg. 79-108 (34).

3.2 Ipertrofia ventricolare sinistra

Si considereranno per lo studio quei pazienti con valori di spessori settali e/o parete posteriore del

ventricolo sinistro superiori o uguali a 1,3 cm nella donna e a valori superiori o uguali a 1,4 cm

nell’uomo come definito dalle linee guida pubblicate nel 2006 su European Journal of

Echocardiography volume 7, pagg. 79-108 (34).


3.3 Ipertensione arteriosa moderata-severa non controllata dalla terapia

Ipertensione arteriosa di grado/stadio 2 nonostante trattamento combinato (vedi linee guida per il

trattamento dell’ipertensione arteriosa).

L’ipertensione può essere di vari livelli e quindi può comportare un diverso grado di rischio

cardiovascolare. Negli ultimi anni sono state fatte tre principali classificazioni dell'ipertensione. Di

seguito è riportata la classificazione JNC IV:

• pressione ottimale: fino a 120/80 mmHg;

• pressione normale: fino a 130/85 mmHg;

• ipertensione borderline: 130-139/85-89 mmHg;

• ipertensione stadio I: 140-159 /90-99 mmHg;

• ipertensione stadio II: 160-179/100-109 mmHg;

• ipertensione stadio III: superiore a 180/110 mmHg.

Una classificazione più semplice comprende due sole categorie:

• stadio 1: pressione sistolica tra 140 e 159 mmHg e diastolica tra 90 e 99 mmHg;

• stadio 2: ipertensione severa, con pressione sistolica superiore a 160 mmHg e diastolica a 100

mmHg.

3.4 Cardiopatia ischemica documentata

Pazienti con storia di cardiopatia ischemica nota così definita:

• pregressa diagnosi di angina stabile in corso di terapia specifica;

• storia di pregresso infarto miocardio antecedente i 6 mesi precedenti la diagnosi di LNH;

• pregresso By-pass aorto coronario;

• pregressa PTCA

3.5 Aritmie ventricolari significative note (Lown 3)

3. 6 Fibrillazione atriale cronica non controllata

3.7 Ipertensione polmonare (PP > 45 mmHg)

3.8 Valvulopatia mitralica moderata-severa

3.8 Valvulopatia aortica moderata (G medio 20-40)


4.0 MARCATORI DI DANNO MIOCARDICO IN CORSO DI TERAPIA CON

ANTRACICLINE

Uno dei problemi più attuali è evidenziare precocemente il danno da antracicline, onde mettere in atto

in questi casi strategie di stretto monitoraggio ed eventuali terapie che possano aiutare a evitare o

ridurre l’entità e la precocità della sintomatologia clinica successiva (35). Poiché una riduzione della

FEVS costituisce un evento tardivo indicativo già di un quadro almeno sub-clinico di cardiopatia si è

sviluppata negli ultimi anni la ricerca di marker biochimici, che a intervalli successivi alla

somministrazione delle antracicline siano in grado di individuare i soggetti in cui vi è stato un insulto

cardiaco predittivo di tendenza all’evoluzione. Troponina T, troponinina I e peptidi natriuretici sono i

marcatori più studiati (36-38). L’innalzamento della troponina I oltre 0.08 ng/ML entro le prime 72 ore

e ancora di più a distanza sembra uno dei marker più efficaci (39). Sta inoltre emergergendo la

possibile utilità di un trattamento con ACE inibitori per la prevenzione della cardiotossicità tardiva nei

pazienti ad alto rischio clinico individuato da innalzamento della troponina I post-chemioterapia (40).

In uno studio su pazienti anziani trattati con antraciclina liposomiale per ridurre il danno miocardico

può quindi essere particolarmente interessante un monitoraggio seriato dei marker biochimici più

indicativi di danno miocardico, primo tra tutti la troponina I (41).

5.0 OBIETTIVI DELLO STUDIO

5.1 Obiettivo primario

- Valutazione della percentuale di remissioni complete e di tossicità cardiaca dello schema M-

BVD in pazienti con linfoma di Hodgkin di età > 70 anni e in pazienti cardiopatici al termine

dell’intero trattamento.

5.2 Obiettivi secondari

- Rispetto della dose intensity teorica prevista.

- valutazione delle variazioni dei markers di danno miocardico (troponina I, ProBNP..) in corso e

al termine della chemioterapia

- Sopravvivenza libera da progressione

- Sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti che ottengono la RC

- Sopravvivenza globale


- Confronto di efficacia mediante “pair-match retrospective analysis” dei risultati ottenuti con

MBVD rispetto a pazienti confrontabili per parametri clinici trattati con ABVD e con

VEPEMB.

END POINTS

• Principale: Remissioni complete e FEV

• Secondari: - Troponina I, ProBNP.

- Sopravvivenza globale

- Sopravvivenza libera da progressione

- Sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti che ottengono la RC.

6.0 DISEGNO STATISTICO DELLO STUDIO

Dalla letteratura (3, 4, 42-44) sono state ricavate le informazioni per fissare come end-point una RC

minima del 70% e una cardiotossicità massima del 20% (definita come riduzione della LVEF ≥15%

rispetto al baseline o evidenza clinica di insufficienza cardiaca congenita, CHF). E’ stato considerato

l’arruolamento sequenziale di 47 pazienti.

Metodo: Studio di fase II sequenziale con obiettivi di efficacia (risposta) e sicurezza (cardiotossicità)

(efficacy and safety). Il dimensionamento dello studio, ottenuto applicando il metodo proposto da

Bryant e Day (45), prevede un disegno a due stadi e tiene conto sia dell’efficacia del trattamento, sia

della tossicità.

- Errore alfa accettato sulla risposta = 0.10

- Errore alfa accettato sulla tossicità = 0.10

- Errore beta = 0.20

- Soglia minima di risposta = 0.70

- Soglia accettabile di risposta = 0.85

- Soglia minima di non tossicità = 0.80 (corrispondente a 20% di tossicità)

- Soglia accettabile di non tossicità = 0.95 (corrispondente a 5% di tossicità)

Con questi parametri sono richiesti 17 pazienti per il primo stadio.

I valori che determinano una interruzione dello studio sono:

- per inadeguata risposta = se si osservano 12 o meno risposte


- per eccessiva tossicità = se si osservano 14 o meno casi esenti da tossicità (corrispondente a 3 o più casi di tossicità)

Se lo studio può proseguire, è necessario raggiungere 47 pazienti in totale.

I valori che determinano una conclusione negativa dello studio sono:

- per inadeguata risposta = se si osservano 36 o meno risposte

- per eccessiva tossicità = se si osservano 40 o meno casi esenti da tossicità (corrispondente a 7 o più casi di tossicità)

7.0 INCLUSIONE/ESCLUSIONE

7.1 Criteri di inclusione

• Diagnosi istologica di Linfoma di Hodgkin, qualunque istotipo ad eccezione della varietà a

predominanza linfocitaria.

• Nessun trattamento precedente per LH. (è ammesso un pre-trattamento con steroidi)

• Età > 70 anni

• Età >18 anni in presenza di almeno 1 fattore definente la cardiopatia (vedi punto 3)

• HIVnegativi.

• Sono ammessi casi HCV+ e HBV+. Per i pazienti HBV+ e i portatori occulti (AntiHBc+,

HbsAg-, AntiHBs+/-) è prevista profilassi con lamivudina.

• Aspettativa di vita > 3 mesi

• Consenso informato scritto.

• Stadiazione con PET-CT

• Valutazione geriatrica preliminare (ADL, IADL, co-morbidity and frailness score)

7.2 Criteri di esclusione

• LH a predominanza linfocitaria.

• Età < 70 anni in assenza di cardiopatia.

• Età < 18 anni

• HIV +.

• Precedente trattamento per LH


• Neoplasie concomitanti (tranne carcinoma squamoso o epitelioma basocellulare della cute e

carcinoma in situ della cervice uterina) o pregresse (sono ammesse neoplasie in remissione

completa da > 5 anni)

• Insufficienza renale (creatinina >x2) o epatica (AST/ALT/bilirubina >x2.5)

• Gravidanza in atto

• Danno d’organo intercorrente o problemi medici che potrebbero interferire con la terapia.

Comorbidità isolate verranno registrate e graduate ma, se isolate non costituiscono criterio di

esclusione. Sono esclusi i casi definiti frail sulla base della scala di comorbidità : 1 comorbidità

grado 4 o > 3 comorbidità grado 3 (appendice …)

• Infezione incontrollata in corso.

• Demenza senile

• Impossibilità a firmare il consenso informato.

8.0 DIAGNOSI ISTOLOGICA

Tutti i campioni bioptici necessari alla diagnosi iniziale verranno valutati dai Servizi di Anatomia

Patologica delle strutture arruolanti; non è prevista revisione centralizzata dei preparati istologici.

9.0 STADIAZIONE

9.1 Stadiazione iniziale

Tutti gli esami di stadiazione devono essere eseguiti entro 60 giorni precedenti la chemioterapia.

− Anamnesi

− Esame obiettivo

− ECG + visita cardiologica

− Ecocardiogramma con valutazione della FEVS, dello spessore del setto interventricolare,

della pressione nell’arteria polmonare e dello stato di funzionalità della valvola mitralica e

della valvola aortica

− Esami ematochimici (emocromo completo con formula leucocitaria, glicemia, creatinina,

acido urico, urea, bilirubina totale e diretta, AST, ALT, γ-GT, fosfatasi alcalina, LDH,

proteine totali, albumina, NA, K, Cl, Ca, P, β−2microglobulina, VES, elettroforesi proteica)


− Valutazione dei marker biochimici di danno miocardio (troponina I, pro-BNP).

− Markers virali (HIV, HBV, HCV)

− TAC collo-torace-addome-pelvi con mezzo di contrasto;

− PET total body

− Diagnosi istologica con immunoistochimica su biopsia linfonodale o altro materiale

patologico

− Biopsia osteomidollare

− Test di gravidanza (se applicabile)

− Consenso informato scritto

− Altri esami quali: RMN cranio/colonna, endoscopie solo a giudizio del curante se

clinicamente rilevanti.

− Compilazione schede ADL e IADL e comorbidità nei pazienti di età > 70 anni.

9.2 Valutazioni da eseguire prima di ogni ciclo di chemioterapia (stesso giorno o giorno

precedente)

− Esame obiettivo


acido urico, bilirubina totale e diretta, AST, ALT);

− Valutazione delle variazioni dei markers di danno miocardico (troponina I, ProBNP..)

9.3 Valutazioni da eseguire al termine dell’infusione di ogni ciclo di chemioterapia

- Valutazione delle variazioni dei markers di danno miocardico (troponina I, ProBNP..)

9.4 Valutazioni da eseguire alla 72° ora da ogni infusione di chemioterapia (opzionale)

- Valutazione delle variazioni dei markers di danno miocardico (troponina I, ProBNP..)

9.5 Valutazioni da eseguire dopo i primi due cicli di MBVD (14° giorno)

− Esame obiettivo


acido urico, urea, bilirubina totale e diretta, AST, ALT, γ-GT, fosfatasi alcalina, VES);


− PET-FDG

− ECG + Visita cardiologica





9.6 Valutazioni da eseguire al termine del trattamento chemio + radioterapico (valutazione finale

tra 30 e 45 giorni dopo la fine della chemioterapia, dopo 60-75 giorni nei pazienti trattati anche

con radioterapia)

− Esame obiettivo


acido urico, urea, bilirubina totale e diretta, AST, ALT, γ-GT, fosfatasi alcalina, proteine

totali, albumina, VES, elettroforesi proteica);



− PET-FDG

− Biopsia osteomidollare se positiva al baseline;

− Rivalutazione strumentale (es RMN) di altre eventuali localizzazioni particolari evidenziate

alla diagnosi





− Compilazione schede ADL e IADL e comorbidità solo nei pazienti di età > 70 anni.

9.7 Valutazioni da eseguire durante il follow-up

I pazienti verranno valutati nel follow-up per una durata di tre anni: ogni 6 mesi per i primi due anni, e

poi una volta all’anno.

Gli esami da eseguire ad ogni visita comprendono:

− Esame obiettivo


acido urico, urea, bilirubina totale e diretta, AST, ALT, γ-GT, fosfatasi alcalina, proteine

totali, VES, elettroforesi proteica);







− Compilazione schede ADL e IADL solo nei pazienti di età > 70 anni.

Da eseguire in aggiunta ai precedenti esami una volta all’anno:


10.0 SCHEMA DI TRATTAMENTO

Lo schema generale del trattamento è riassunto in appendice 1.

Lo schema MBVD e le riduzioni per tossicità sono riassunte nell’appendice 2. Sono previsti i seguenti

farmaci e dosaggi:

Myocet 25 mg/mq ev. (in 60 minuti) giorno 1 e 15

Bleomicina 10 mg/mq e.v. giorno 1 e 15

Vinblastina 6 mg/mq e.v. giorno 1 e 15

Dacarbazina 375 mg/mq e.v. giorno 1 e 15

Tutti i pazienti riceveranno 2 cicli di trattamento (ogni 4 settimane), seguiti dalla rivalutazione con

PET-2.

Il trattamento successivo verrà programmato come segue:

• I pazienti con stadio iniziale I/IIA effettueranno ancora un ciclo di MBVD (3 cicli totali) seguiti

da radioterapia “involved field” (30 Gy)

• I pazienti con malattia in stadio avanzato (IIB-IV) effettueranno altri 4 cicli di MBVD (6 cicli

totali) eventualmente seguiti da radioterapia sulle aree bulky o aree di risposta incompleta (30

Gy).

• I pazienti con PET-FDG francamente positiva dopo 2 cicli o al termine del trattamento escono

dallo studio e verranno avviati a terapia di salvataggio a giudizio del medico curante.

Il Myocet ® verrà fornito gratuitamente dalla Cephalon s.r.l. ai singoli centri che arruoleranno pazienti.


11. MODIFICA DELLA TERAPIA

Il ciclo chemioterapico verrà ripetuto al 15° giorno se vi sarà il completo recupero ematologico (

Neutrofili > 1.500/ml e PLT > 100.000/ml). Con valori inferiori il ciclo verrà rinviato di una settimana.

Se dopo una settimana non vi sarà il completo recupero ematologico il trattamento verrà eseguito con

una riduzione delle dosi come indicato in appendice 2.

Il paziente che svilupperà tossicità extraematologica di grado >3 uscirà dal protocollo.

12.0 RADIOTERAPIA

Per i pazienti con LH stadio I/IIA è prevista la radioterapia sulle aree interessate alla diagnosi (Involved

field) alla dose standard di 30 Gy (con eventuale incremento a 36 Gy nelle aree con residui di minima

PET positività).

I pazienti con LH in stadio avanzato (IIB/IV) verranno sottoposti a radioterapia alla dose standard di 30

Gy limitatamente alle aree “bulky” o alle aree di risposta incompleta sulla base della PET alla fine dei 6

cicli di terapia.

13.0 TERAPIA DI SUPPORTO

- Fattore di crescita granulocita rio:

• G-CSF 5 mg/Kg/die s.c., a giudizio del medico che ha in cura il paziente nei cardiopatici

giovani.

• G-CSF peghilato 1 fiala il giorno successivo la terapia fin dal primo ciclo nei pazienti di

età ≥ 70 anni.

- Se Hb < 11 g/dl fattore di crescita eritropoietico.

- Supporto trasfusionale secondo giudizio clinico in base ai sintomi della cardiopatia.

- Profilassi antibiotica o antifungina a discrezione del curante

- I pazienti antiHBc+, antiHBs +/- (portatori occulti) riceveranno Lamivudina 100 mg/die

dall’inizio della terapia e fino a 12 mesi dalla fine della stessa


Bibliografia

1. Diehl, V., P. M. Mauch, and N. L. Harris. 2001. Hodgkin's Disease. In V. T. DeVita, Jr., S. Hellman, and S. A. Rosenberg (ed.), Cancer: Principles and Practice of Oncology, 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins.

2. Engert A, Ballova V, Haverkamp H, Pfistner B, Josting A, Duhmke E, et al. Hodgkin's lymphoma in elderly patients: a comprehensive retrospective analysis from the German Hodgkin's Study Group. J Clin Oncol,23, 5052-5060, 2005.

3. Results of a low aggressivity chemotherapy regimen (CVP/CEB) in elderly Hodgkin's disease patients. Haematologica. 1996 Sep-Oct;81(5):450-6.

4. Levis A, Anselmo AP, Ambrosetti A, Adamo F, Bertini M, Cavalieri E, Gavarotti P, Genua A, Liberati M, Pavone V, Pietrasanta D, Ricetti MM, Scalabrini DR, Salvi F, Vitolo U, Angelucci E, Boccadoro M, Gallo E, Mandelli F; Intergruppo Italiano Linfomi (IIL). VEPEMB in elderly Hodgkin's lymphoma patients. Results from an Intergruppo Italiano Linfomi (IIL) study. Ann Oncol 15, 123-128, 2004.

5. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Mone SM, et al. Female sex and higher drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. N Engl J Med 1995; 332:1738-1743.

6. Swenson CE, Perkins WR, Roberts O, et al. Liposome technology and the development of Myocet (liposomial doxorubicin citrate). The Breast 2001; 10 (Suppl.2):1-7.

7. Allen MT, Martin FJ: Advantages of Liposomal Delivery Systems for Anthracyclines Semin Oncol 2004, 31(Suppl 13):5-15

8. Bryant J, Picot J, Levitt G: Cardioprotection against the toxic effects of anthracyclines given to children with cancer: a systematic review. Health Technology Assessment 2007; Vol. 11: No. 27

9. Mamot C,Drummond DC, Hong K: Liposome-based approaches to overcome anticancer drug resistance Drug Resistance Updates 6 (2003) 271–279

10. Batist G, Ramakrishnan G, Sekhar R, et al. Reduced cardiotoxicity and preserved antitumor efficacy of liposome-encapsulated doxorubicin and cyclophosphamide compared with conventional doxorubicin and cyclophosphamide in a randomised multicenter trial of metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19:1444-1454

11. Batist G, Harris N, Azarnia L, et al. Improved anti-tumor response rate with decreased cardiotoxicity of non-pegylated liposomal doxorubicin compared with conventional doxorubicin in first-line treatment of metastatic breast cancer in patients who had received prior adjuvant doxorubicin: results of a retrospective analysis. Anticancer Drugs. 2006;17(5):587-95.

12. Schmid P. Crocker J, Jehn G, et al. Primary chemotherapy with gemcitabine as prolonged infusion, non-pegylated liposomal doxorubicin and docetaxel in patients with early breast cancer: final results of a phase II trial. Ann Oncol 2005; 16(10): 1624-1631.

13. Mrozek E, Rhoades CA, Allen J, et al. Phase I trial of liposomal encapsulated doxorubicin (Myocet; D-99) and weekly docetaxel in advanced breast cancer patients. Ann Oncol 2005;16(7):1087-93.

14. Chan S, Davidson N, Jouzaityte E, et al. Phase III trial of liposomal doxorubicin and cyclophosphamide compared with epirubicin and cyclophosphamide as first-line therapy for metastatic breast cancer. Ann Oncol 2004; 15(10): 1527-1534.

15. Swenson CE, Bolcsak LE, Batist G, et al. Pharmacokinetics of doxorubicin administered i.v. as Myocet (TLC D-99); liposome-encapsulated doxorubicin citrate) compared with conventional doxorubicin when given in combination with cyclophosphamide in patients with metastatic breast cancer. Anticancer Drugs 2003; 14: 239-246.

16. Mross K, Niemann B, Massing U, et al. Pharmacokinetics of liposomal doxorubicin (TLC D-99;Myocet) in patients with solid tumors: an open-label, single-dose study. Cancer Chemother Pharmacol 2004; 54: 514-524.

17. Conley BA, Egorin MJ, Withacre MY, et al. Phase I and pharmacokinetics trial of liposome-encapsulated doxorubicin. Cancer Chemother Pharmacol 1993; 33: 107-112.

18. Embree L, Gelmon KA, Lohr A, et al. Chromatograpjic analysis and pharmacokinetics of liposome-encapsulated doxorubicin in NSCLC. J Pharm Sci 1993;82:627-634.

19. Tulpule A, Espina BM, Berman N, et al.: A phase I/II trial of Nonpegylated liposomal doxorubicin, Cyclophosphamide, Vincristine, and Prednisone in the treatment of newly diagnosed aggressive non-Hodgkin lymphoma. Clin Lymphoma Mieloma 2006; 7: 59-64.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14679131?ordinalpos=15&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum




20. Levine AM, Tulpule A, Espina BM, et al.: Liposome-encapsulated doxorubicin in combination with standard agents (cyclophosphamide, vincristine, prednisone) in patients with diagnosed AIDS-NHL: results of therapy and correlates of response. J Clin Oncol 2004;22: 2662-70.

21. Federico M, Caballero MD, Tiel E, et al.: The MYOCAN study: a phase II study of cyclophosphamide, oncovin, Myocet, and prednisone plus rituximab (R-COMP) in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma (DLBCL) [abstract no. 4586]. Proceedings of the 11st Congress of the European Haematology Association. Amsterdam 15-18 June, 2006 (abstract 0195).

22. Rigacci L Nassi L Alterini R et al: lyposomal doxorubicin in the treatment of elderly, cardiopathic or pretreated patients with lymphoma. Haematologica 2005, 90(suppl 3), 382 (abst L035)

23. Bartlett NL, Niedzwiecki D, Johnson JL, et al Cancer Leukemia Group B. Gemcitabine, vinorelbine, and pegylated liposomal doxorubicin (GVD), a salvage regimen in relapsed Hodgkin's lymphoma: CALGB 59804. Ann Oncol. 2007 Jun;18(6):1071-9.

24. Katz S, Ford AB, Moskowitz RW, et al. The index of ADL: a standardized measure of biological and physical function. JAMA 1963;185: 914-919.

25. Lawton MP, Brody EM, Assessment of older people: self monitoring and instrumental activities of daily living. Gerontologist 1969; 9:179-186.

26. Fratino L, Serraino D, La Conca G, et al. Is the comprehensive geriatric assessment more useful than performance status to evaluate the treatment choice in elderly patients with hematological malignancies. Tumori 1997; 83: 244.

27. Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person: a practical approach. Oncologist. 2000;5(3):224-237.

28. Repetto L, Fratino L, Audisio RA, et al. Comprehensive geriatric assessment adds information to Eastern Cooperative Oncology Group performance status in elderly cancer patients: an Italian Group for Geriatric Oncology Study. J Clin Oncol. 2002;20(2):494-502.

29. Extermann M, Overcash J, Lyman JH et al. Comorbidity and functional status are independent in older cancer patients. J Clin Oncol 1998; 16: 1582-1587.

30. Miller MD, Towers A. A manual of guidelines for scoring the Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G). Pittsburg PA, University of Pittsburg, 1991.

31. Fortin M, Hudon C, Dubois MF et al. Comparative assessment of three different indices of multimorbidity for studies on health-related quality of life. Health Qual Life Out 2005; 3: 74.

32. Wedding U, Roherig B, Klippstein A et al. Comorbidity in patients with cancer: prevalence and severity measured by cumulative illness rating scale. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 61: 269-276.

33. Extermann M and Hurria A. Comprehensive geriatric assessment for older patients with cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 1824-1831.

34. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, et al. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiogr 2006; 7 (2): 79-108.

35. Gianni L, Herman EH, Lipshultz SE et al. Anthracycline cardiotoxicity: from brnch to bedsite. J Clo Oncol 2008; 26: 3777-3784.

36. Cardinale D, Sandri MT, Martinoni A et al. Myocardial iniury revealed by plasma troponin I in breast cancer treated with high-dose chemotherapy. Ann Oncol 2002; 13: 710-715.

37. Kilickap S, Barista I, Akgul E et al. cTnT can be a useful marker for early detection of anthracycline cardiotoxicity. Ann Oncol 2005; 16: 798-804.

38. Sandri MT, salvatici M, Cardinale D et al. N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide after high-dose chemotherapy: a marker predictive of cardiac dysfunction ? Clin Chem 2005; 51: 1405-1410.

39. Cardinale D, Sandri MT, Colombo A et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation 2004; 109: 2749-2754.

40. Cardinale D, Colombo A, Sandri MT et al. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation 2006; 114: 2474-2481.

41. Dolci A, Dominici R, Cardinale D et al. Biochemical markers for predictin of chomotherapy-induced cardiotoxicity. Clin Chem 2008; 130: 688-695.

42. Guinee VF, Giacco GG, Durand M et al. The prognosis of Hodgkin’s disease in older adults. J Clin Oncol 1991; 9: 947-953.

43. Stark GL, Wood KM, Jack F et al. Hodgkin’s disease in the elderly: a population-based study. Birt J Haemat 2002; 119: 432-440.


44. Ballova V, Ruffer JU, Haverkamp H et al. A prospective randomized trial carried out by the German Hodgkin Study Group (GSHG) for elderly patients with advanced Hogkin’s disease comparing BEACOPP baseline and COPP-ABVD (study HD) elderly). Ann Oncol 2005; 16: 124-131.

45. Bryant J, Day R. Incorporating toxicity considerations into the design of two-stage phase II clinical trials. Biometrics, 1995; 51:1372-83


APPENDICE 1 Schema generale dello studio

2 MBVD

PET-2

stage IIB -IVstage IA and II A

staging with TC-PETgeriatric assessment

4 MBVD

Supported byG-CSF and EPO

according guideline

I.I.L. Protocol HD0803 MBVD forHodgkin’s disease in the elderly

s


2 MBVD

1 MBVD

PET-6

Final PET

≥70 years old orcardiopathic younger pts

Involved fieldRadiotherapy 30-36 Gy

Radiotherapy limitedto bulky or PET+ areas

IIL HD0803MBVD

Palliative treatment or VEPEMB or PECC or VBM:(treatment and follow-up

data are recorded)

Guide-line: ABVD or VEPEMB (treatment and

follow-up data are recorded)

Staging + multidimensional comprehensive geriatric assessment (ADL–IADL–comorbidity)

≥70 years old orcardiopathic younger pts

FrailEligible

Informed consensus Yes

No




APPENDICE 2 Schema dell’MBVD

MBVD farmaco dose via giorni

mg/mq 1 15 Myocet ® 25 ev * * Bleomicina 10 ev * * Vinblastina 6 ev * * Dacarbazina 375 ev * * ciclo ripetuto ogni 28 giorni

Riduzioni dosi neutrofili Piastrine % farmaci > 1.500 >100 100 % tutti

1.499-1.000 99-70 100 % Blm, 66 % Adm, Vbl, Dcz

< 1.000 <70 rinvio 1 settimana tutti


APPENDICE 3 Elenco degli esami

baseline Prima di

ogni ciclo

MBVD

Al termine di ogni MBVD

72 ore dopo ogni

MBVD

Dopo il 2° MBVD

Dopo il 6° MBVD (IIB-IV)

4 mesi dopo fine

terapia

1 e 2 anni dopo la

fine terapia

Visita + + + + + Misura linfondi palpabili + + + + + peso + + + + + PS (ECOG) + + + + + Scala comorbidità + + Scala ADL + + Scala IADL + + emocromo + + + + + + VES + + + + + Ematochimici (AST, ALT, bilirubina, creatinina, LDH, ecc)

+ + + + + +

TAC (collo, torace, addome) + + + + FDG-PET scan + + + + Bilopsia osteomidollare + + (se +

all’inizio)

Congelamento siero o invio sangue per marker miocardici

+ + + opzionale

+ + +

Ecocardiogramma (FEV) + + + + + Funzionalità respiratoria + + + Quality of life + + + +


APPENDICE 4 Scheda attività di base della vita quotidiana (ADL)

Punteggio

A

) FARE IL BAGNO ( vasca, docce spugnature)

1 1. Fa il bagno da solo (entra ed esce dalla vasca da solo). 1 2. Ho bisogno di assistenza soltanto nella pulizia di una parte del corpo (es. dorso). 0 3. Ha bisogno di assistenza per più di una parte del corpo |__| B) VESTIRSI (prendere i vestiti dall’armadio e/o cassetti, inclusa biancheria intima, vestiti, uso delle allacciature e delle bretelle se utilizzate)

1 1. Prende i vestiti e si veste completamente senza bisogno di assistenza. 1 2. Prende i vestiti e si veste senza bisogno di assistenza eccetto che per allacciare le scarpe. 0 3. Ha bisogno di assistenza nel prendere i vestiti o nel vestirsi oppure rimane parzialmente o completamente svestito. |__| C

) TOILETTE (andare nella stanza da bagno per la minzione e l’evacuazione, pulirsi, rivestirsi)

1 1. Va in bagno, si pulisce e si riveste senza bisogno di assistenza (può utilizzare mezzi di supporto come bastone, deambulatore o sedia a rotelle, può usare vaso da notte o comoda svuotandoli al mattino). 0 2. Ha bisogno di assistenza nell’andare in bagno o nel pulirsi o nel rivestirsi o nell’uso del vaso da notte o della comoda. 0 3. Non è in grado di recarsi in bagno per l’evacuazione. |__| D

) SPOSTARSI

1 1. Si sposta dentro e fuori dal letto e in poltrona senza assistenza (eventualmente con canadesi o deambularore). 0 2. Compie questi trasferimenti se aiutato. 0 3. Allettato, non esce dal letto. |__| E

) CONTINENZA DI FECI E URINE

1 1. Controlla completamente feci e urine. 0 2. <<Incidenti>> occasionali. 0 3. Necessita di supervisione per il controllo di feci e urine, usa il catetere, è incontinente. |__| F) ALIMENTAZIONE 1 1. Senza assistenza. 1 2. Assistenza solo per tagliare la carne o imburrare il pane. 0 3. Richiede assistenza per portare il cibo alla bocca o viene nutrito parzialmente o completamente per via parenterale. |__|

TOTALE ___________


APPENDICE 5

Scheda attività strumentali della vita quotidiana (IADL) Punteggio

A) ABILITA’ AD USARE IL TELEFONO 1 1. Usa il telefono di propria iniziativa: cerca il numero telefonico e lo compone. 1 2. Compone solo pochi numeri ben conosciuti. 1 3. Risponde al telefono, ma non compone i numeri. 0 4. E’ incapace di usare il telefono. |__|

B ) FARE LA SPESA 1 1. Si prende cura della spesa e la fa in maniera autonoma. 0 2. E’ capace di effettuare solo piccoli acquisti. 0 3. Ha bisogno di essere accompagnato per qualunque tipo di acquisto. 0 4. E’ completamente incapace di fare la spesa. |__|

C ) PREPARARE I PASTI 1 1. Pianifica i pasti, li prepara adeguatamente e li serve in maniera autonoma. 0 2. Prepara i pasti solo se gli forniscono tutti gli ingredienti. 0 3. E’ in grado di riscaldare cibi già pronti, oppure prepara i cibi in maniera non costante tanto da non riuscire a mantenere un’alimentazione adeguata. 0 4. Ha bisogno di cibi già preparati e di essere servito. |__|

D ) CURA DELLA CASA 1 1. Riesce a occuparsi della casa autonomamente o con occasionale aiuto per i lavori pesanti. 1 2. Riesce a effettuare i lavori domestici leggeri come lavare i piatti, rifare il letto, ecc. 1 3. Riesce a effettuare i lavori domestici leggeri, ma non è capace di mantenere un livello adeguato di pulizia. 0 4. Ha bisogno di aiuto per tutte le pulizie della casa 0 5. E’ completamente disinteressato a qualsiasi faccenda domestica. |__|

E ) FARE IL BUCATO

1 1. Lava tutta la propria biancheria. 1 2. Lava solo piccoli indumenti. 0 3. Tutto il bucato deve essere fatto da altri. |__|


F ) SPOSTAMENTI FUORI CASA 1 1. Viaggia autonomamente, servendosi dei mezzi pubblici o della propria automobile. 1 2. Fa uso di taxi, ma non è capace di usare mezzi pubblici. 1 3. Viaggia su mezzi pubblici solo se assistito o accompagnato. 0 4. Viaggia in macchina o in taxi quando è assistito o accompagnato da altri. 0 5. Non può viaggiare affatto. |__|

G ) ASSUNZIONE DEI PROPRI FARMACI 1 1. E’ capace di assumere correttamente le medicine. 0 2. E’ capace di assumere le medicine solo se in precedenza già preparate e separate. 0 3. E’ incapace di assumere da solo le medicine. |__|

H ) USO DEL PROPRIO DENARO 1 1. Provvede in modo autonomo alle proprie finanze (conti, fare assegni, pagare l’affitto e le altre spese, andare in banca), controlla le proprie entrare. 1 2. Provvede alle spese e ai conti quotidiani, ma ha bisogno di aiuto per le operazioni maggiori (andare in banca, fare assegni, are grosse spese, ecc.). 0 3. E’ incapace di maneggiare il denaro in modo proprio. |__|

TOTALE______________________


APPENDICE 6 CIRS – G SCALA GERIATRICA DI GRADUAZIONE DELLA COMORBIDITÀ

MALATTIE Punteggio

Cardiologiche

Apparato circolatorio

Ematologiche

Apparato respiratorio

Occhi, orecchie, naso e gola e laringe

Tratto gastroenterico superiore

Tratto gastroenterico inferiore

Fegato

Reni

Apparato genitourinario

Apparato muscoloscheletrico/cute

Sistema nervoso

Endocrinopatie e dismetabolismi

Malattie psichiatriche

Strategia di valutazione: 0 = nessun problema 1 = problema lieve o pregresso (non interferisce con le normali attività, terapia facoltativa, prognosi eccellente) 2 = problema moderato che richiede terapia (interferisce con le normali attività, terapia necessaria, prognosi buona 3= problema severo o incontrollabile (invalidante, terapia urgente, prognosi riservata) 4 = problema estremamente severo o scompenso d’organo (Potenzialmente letale, Terapia di emergenza o inefficace, prognosi grave


APPENDICE 7

SINDROMI GERIATRICHE

o Demenza (diagnosi clinica);

o Delirio (se compare in corso di infezioni banali o in seguito all’assunzione di farmaci

che normalmente non lo causano);

o Depressione (diagnosi clinica);

o Cadute (>3 al mese);

o Incontinenza fecale e urinaria (se completa o incorreggibile);

o Osteoporosi associata a fratture spontanee;

o Trascuratezza e abuso (il malato indossa vestiti sporchi e ha macchie di liquidi

organici per più di due visite consecutive oppure ha segni di maltrattamenti).


APPENDICE 8

Criteri di cardiopatia

FEVS < 50% Ipertrofia ventricolare sinistra (SS-PP>1.2)

Ipertensione arteriosa moderata-severa non controllata dalla terapia

Cardiopatia ischemica documentata Aritmie ventricolari significative note (Lown 3)

Fibrillazione atriale cronica non controllata Ipertensione polmonare (PP > 45 mmHg) Valvulopatia mitralica moderata-severa

Valvulopatia aortica moderata (G medio 20-40)


APPENDICE 9 VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA (International Working Group recommendations) Cheson BD et al, J Clin Oncol 2007; 25: 579-586. Remissione Completa (RC): assenza di ogni segno clinico e radiologico di malattia con scomparsa di tutti i sintomi dovuti al linfoma, compresa l'infiltrazione midollare per un periodo di almeno 28 giorni dal termine del programma terapeutico in assenza di nuove lesioni. Saranno considerati in RC quei pazienti con PET positiva all’esordio o che non hanno eseguito la PET di stadiazione che hanno una massa residua PET negativa al termine della terapia. Remissione Parziale (RP): riduzione delle adenopatie superiore al 50% per un periodo di almeno 28 giorni dalla fine del programma terapeutico in assenza di incremento di alcune lesioni o di comparsa di nuove lesioni. I noduli epatici e splenici devono ridursi di almeno il 50%. Positività alla PET al termine della chemioterapia. Malattia stabile (NR): mancanza dei criteri per RC o RP. Positività alla PET delle sedi iniziali di malattia senza comparsa di nuove lesioni. Progressione (PRO): un aumento superiore al 50% delle dimensioni delle lesioni linfomatose presenti all’inizio del trattamento e/o comparsa di nuove localizzazioni. Comparsa di nuove lesioni alla PET. Response Definitions for Clinical Trials (Cheson BD et al, J Clin Oncol 2007; 25: 579-586) Response Definition Nodal Masses Spleen, Liver Bone Marrow CR Disappearance of

all evidence of disease

FDG-avid or PET positive prior to therapy; mass of any size permitted if PET negative

Not palpable, nodules disappeared

Infiltrate cleared on repeat biopsy; if indeterminate by morphology, immunohistochemistry should be negative

PR Regression of measuable disease and no new sites

50% decrease in SPD of up to 6 largest dominant masses; no increase in size of other nodes FDG-avid or PET positive prior to therapy; one or more PET positive at previously involved site

50% decrease in SPD of nodules (for single nodule in greatest transverse diameter); no increase in size of liver or spleen

Irrelevant if positive prior to therapy; cell type should be specified

SD Failure to attain CR/PR or PD

FDG-avid or PET positive prior to therapy; PET positive at prior sites of disease and no new sites on CT or PET

PD Any new lesion or increase by 50% of previously involved sites from nadir

Appearance of a new lesion(s) > 1.5 cm in any axis, 50% increase in SPD of more than one node, or 50% increase in longest diameter of a previously identifed node > 1 cm in short axis Lesions PET positive if FDG-avid lymphoma or PET positive prior to therapy

> 50% increase from nadir in the SPD of any previous lesions

New or recurrent involvement

Abbreviations: CR, complete remission; FDG, [18F]fluorodeoxyglucose; PET, positron emission tomography; CT, computed tomography; PR, partial remission; SPD, sum of the product of the diameters; SD, stable disease; PD, progressive disease.


APPENDICE 10

NCI (National Cancer Institute) Common Toxicity Criteria Version 1

Category Toxicity Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

Neurological Cerebellar None Slight incoordination, dysdiadokinesis

Intention tremor, dysmetria, slurred speech, nystagmus

Locomotor ataxia Cerebellar necrosis

Neurological Mood No change Mild anxiety, depression

Moderate anxiety, depression

Severe anxiety, depression Suicidal ideation

Neurological Headache None Mild Moderate or severe, transient Severe, unrelenting --

Neurological Constipation None or no change Mild Moderate Severe Ileus >96 Hrs

Neurological Hearing None or no change

Asymptomatic hearing loss on audiometry only

Tinnitus

Hearing loss interfering with function, correctable with aid

Deafness not correctable

Neurological Vision None or no change -- -- Symptomatic

subtotal loss Blindness

Skin Skin None or no change

Scattered macular or papular rash or erythema that is asymptomatic

Scattered macular or papular rash or erythema with pruritis or other symptoms

Generalized symptomatic macular, papular, or vesicular rash

Exfoliative or ulcerating dermatitis

Allergy Allergy None Transient rash, drug fever <38°

Urticaria, drug fever = 38° mild bronchospasm

Serum sickness, bronchospasm requiring parenteral meds

Anaphylaxis

Fever/No infection Fever/No infection None 37.1 - 38.0° 38.1 - 40.0° >40° for <24 hrs

>40° for >24 hrs or fever accompanied by hypotension

Tissue Local None Pain Pain & swelling with inflammation or phlebitis

Ulceration Plastic surgery indicated

Weight gain/Loss Weight gain/Loss <5.0% 5.0 - 9.9% 10.0 - 19.9% >20% --

Metabolic Hyperglycemia <116 116 - 160 161 - 250 251 - 500 >500 or ketoacidosis

Metabolic Hypoglycemia >64 55 - 64 40 - 54 30 - 39 <30 Metabolic Amylase WNL <1.5 x N 1.5 - 2.0 x N 2.1 - 5.0 x N >5.1 x N Metabolic Hypercalcemia <10.6 10.6 - 11.5 11.6 - 12.5 12.6 - 13.5 >13.5 Metabolic Hypocalcemia >8.4 8.4 - 7.8 7.7 - 7.0 6.9 - 6.1 <6.0 Metabolic Hypomagnesemia >1.4 1.4 - 1.2 1.1 - 0.9 0.8 - 0.6 <0.5

Pulmonary Pulmonary None or no change

Asymptomatic with abnl PFT's

Dyspnea on significant exertion

Dyspnea with normal activity Dyspnea at rest

Cardiac Dysrhythmias None Asymptomatic, transient requires no Rx

Recurrent or persistent requires no Rx Requires Rx

Requires monitoring; or hypotension; or vent. Tachycardia/ fibrillation

Cardiac Function WNL Asymptomatic, resting ejection fraction Ø'd

Asymptomatic, resting ejection fraction Ø'd

Mild CHF, responds to Rx.

Severe, refractory CHF


by <20% of baseline by >20% of baseline

Cardiac Ischemia None Nonspecific T-wave flattening

Asymptomatic, ST/T wave changes suggesting ischemia

Angina without evidence for infarction

Acute myocardial infarction

Cardiac Pericardial None Asymptomatic effusion, no Rx. required

Pericarditis - rub, chest pain, ECG changes

Symptomatic effusion, drainage required

Tamponade; drainage urgently required

Blood pressure Hypertension None or no change

Asymptomatic, transient _ by >20 mm (D) or to >150/100 if previously WNL. No Rx.

Recurrent/persistent _ by >20 mm (D) or to >150/100 if previously WNL. No Rx.

Requires Rx. Hypertensive crisis

Blood pressure Hypotension None or no change

Changes not requiring Rx (includes transient orthostatic hypotension)

Requires fluids or other Rx but not hospitalized

Requires Rx and hospitalization; resolves within

Requires therapy and hospitalization for >48 h after stopping agent

Neurological Sensory None or no change

Mild paresthesias, loss of deep tendon reflexes

Mild or moderate objective sensory loss; moderate paresthesias

Severe objective sensory loss or paresthesias that interfere with function

--

Neurological Motor None or no change

Subjective weakness, no objective findings

Mild objective weakness, no significant loss of function

Objective weakness with loss of function Paralysis

Blood/Bone marrow

WBC (x 1000/mm3) >4.0 3.0 – 3.9 2.0 - 2.9 1.0 - 1.9 <1.0

Blood/Bone marrow PLT (x 1000/mm3) WNL 75.0 - WNL 50.0 - 74.9 25.0 - 49.9 <25.0

Blood/Bone marrow Hgb (gm/dl) Wnl 10.0-Wnl 8.0-10.0 6.5-7.9 <6.5

Blood/Bone marrow

ANC (x 1000/mm3) >2.0 1.5 - 1.9 1.0 - 1.4 0.5 - 0.9 <0.5

Blood/Bone marrow

Lymph (x 1000/mm3) >2.0 1.5 - 1.9 1.0 - 1.4 0.5 - 0.9 <0.5

Hemorrhage Hemorrhage None Mild, no Tx per episode

Gross, 1-2 units Tx per episode

Gross, 3-4 Units Tx per episode

Massive, >4 units Tx per episode

Infection Infection None Mild Moderate Severe Life-threatening

Gastrointestinal Nausea None Able to eat Able to eat reasonable intake

Unable to eat Ø intake --

Gastrointestinal Vomiting None 1 emesis/24 h 2-5 emeses/24 h 6-10 emeses/24 h >10 emeses/24 h or parenteral support

Gastrointestinal Diarrhea None _ of 2-3 stools/d over pre-Rx

_ of 4-6 stools/d moderate cramping nocturnal stools

_ of 7-9 stools/d severe cramping incontinence

_ of >10 stools/d parenteral support grossly bloody stools

Gastrointestinal Stomatitis None Erythema, painless ulcers, mild soreness

Painful erythema, edema, ulcers can eat

Painful erythema, edema, ulcers cannot eat

Parenteral or enteral support

Hepatic Bilirubin WNL -- < 1.5 x N 1.5 - 3.0 x N >3.0 x N Hepatic SGOT/SGPT WNL < 2.5 x N 2.6 - 5.0 x N 5.1 - 20.0 x N >20.0 x N

Hepatic Alk Phos/5'nucleotidase WNL < 2.5 x N 2.6 - 5.0 x N 5.1 - 20.0 x N >20.0 x N

Hepatic Clinical -- -- -- Precoma Hepatic coma


Renal/Bladder Creatinine WNL <1.5 x N 1.5 - 3.0 x N 3.1 - 6.0 x N >6.0 x N

Renal/Bladder Proteinuria No change 1+ or <0.3 gm% (<3 gm/L)

2-3+ or 0.3-1.0 gm% (3-10 gm/L)

4+ or >1.0 gm% (>10 gm/L)

Nephrotic syndrome

Renal/Bladder Hematuria Neg. Microscopic Gross, no clots Gross + clots Requires Tx Alopecia Alopecia No loss Mild hair loss Near or total hair loss -- --

Neurological Cortical None Mild somnolence, agitation

Moderate somnolence, agitation

Severe somnolence, agitation, confusion, disorientation, hallucinations

Coma, seizures, toxic psychosis

Coagulation Fibrinogen WNL 0.99 - 0.75 x N 0.74 - 0.5 x N 0.49 - 0.25 x N <0.24 x N Coagulation Protrombin time WNL 1.01 - 1.25 x N 1.26 - 1.5 x N 1.51 - 2.0 x N >2.0 x N

Coagulation Partial thromboplastin time WNL 1.01 - 1.66 x N 1.67 - 2.33 x N 2.34 - 3.0 x N >3.0 x N


APPENDICE 11

CIOMS FORM - SAE/SUSAR

Study ID - TITLE:

SUSPECT ADVERSE REACTION REPORT

EudraCT number:

I. REACTION INFORMATION 1. PATIENT

INITIALS AND CODE

1a. COUNTRY 2. DATE OF BIRTH 2a. AGE 3. SEX

4-6 REACTION ONSET 8-12 CHECK ALL

(first, last) Day Month Year Years Day Month Year APPROPRIATE TO ADVERSE REACTION

7+13 DESCRIBE REACTION(S) (including relevant tests/lab data/)

PATIENT DIED

INVOLVED OR PROLONGED INPATIENT HOSPITALISATION

INVOLVED PERSISTENT OR SIGNIFICANT DISABILITY OR INCAPACITY

LIFE THREATENING

CONGENITAL ANOMALY

OTHER MEDICALLY IMPORTANT CONDITION


II. SUSPECT DRUG(S) INFORMATION (TRIAL MEDICATIONS) 14. SUSPECT DRUG(S) (include generic name) 20. DID REACTION

ABATE AFTER STOPPING DRUG?

YES NO NA

15. DAILY DOSE(S) 16. ROUTE(S) OF ADMINISTRATION 21. DID REACTION REAPPEAR AFTER REINTRO- DUCTION?

YES NO NA

17. INDICATION(S) FOR USE

18. THERAPY DATES (from/to) 19. THERAPY DURATION

III. CONCOMITANT DRUG(S) AND HISTORY 22. CONCOMITANT DRUG(S) AND DATES OF ADMINISTRATION (FROM/TO) (exclude those used to treat reaction)

23. OTHER RELEVANT HISTORY (e.g. diagnoses, allergies, pregnancy with last menstrual period, etc.)

IV. MANUFACTURER INFORMATION 24a. NAME AND ADDRESS OF MANUFACTURER 26-26a. NAME AND ADRESS OF REPORTER (INCLUDE ZIP

CODE)

ORIGINAL REPORT NO. 24b. MFR CONTROL NO.

24c. DATE RECEIVED BY MANUFACTURER

24d. REPORT SOURCE

STUDY LITERATURE HEALTH PROFESSIONAL REGULATORY AUTHORITY OTHER

DATE OF THIS REPORT 25a. REPORT TYPE

INITIAL FOLLOW-UP


APPENDICE 12 Contatti INVESTIGATOR SPONSOR Intergruppo Italiano Linfomi (IIL) Address (Sede Legale): Piazza Turati 5, 15100 Alessandria – C.F. 96039680069 P.IVA 02143940068 Secretary: c/o S.C. Ematologia, AO SS Antonio e Biagio, Via Venezia 16, 15100 – ALESSANDRIA Phone no.: +39-0131-206129-206156; fax no.:+39-0131-261029; e-mail: [email protected]; web: www.iilinf.it STUDY COORDINATORS 1. Alessandro Levis, M.D. Address: Divisione di Ematologia, Azienda Ospedaliera "SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo", Via Venezia 16, 15121 Alessandria Phone no.: +39-0131/206262 – 206156 Fax no.: +39-0131/502250 email: [email protected] 2. Alessandro Pulsoni , M.D. Address: Ematologia, Università La Sapienza, Via Benevento 6, 00161 Roma Phone no.: +39-06 - 857951 Fax no.: +39-06 - 44241984 email: [email protected] 3. Michele Spina M.D. Address:Divisione di Oncologia Medica A, Centro di Riferimento Oncologico, IRCCS, Via Franco Gallini 2, 33081 Aviano (PN) Phone no.: +39-0434-659730/659284, Fax no.: +39-0434-659531 email: [email protected] 4. Sergio Storti. M.D. Address: Onco-Ematologia, Università Cattolica di Campobasso, Contrada Tappino 35, 86100 Campobasso Phone no.: +39-0874-312317 email: [email protected]

mailto:[email protected]


Registrazione dei pazienti e Centro raccolta ed analisi dati: Responsible: Giovannino Ciccone, M.D.

Address: SCDU Epidemiologia dei Tumori, Università degli Studi di Torino e Azienda Ospedaliero Universitaria San Giovanni Battista – Torino

Phone no.: +39-011-6336857 Fax no.: +39-011-6706692 PHARMACOVIGILANCE

Responsible: Alessandro Levis, M.D. Address: S.C. Ematologia Azienda Ospedaliera Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo - Alessandria Phone no.: +39-0131-206129-206156 Fax no.: +39-0131-261029

STUDIO MULTICENTRICO DI FASE II MBVD IN PAZIENTI … · Federico et al. 11th Congress EHA Abst 195...

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