Stroke ischemico/TIA: profilassi secondaria farmacologica ideale e reale Trento 21 Novembre 2008...

Stroke ischemico/TIA:profilassi secondaria farmacologica “ideale” e reale

Trento 21 Novembre 2008

Roberto Currò Dossi

Stroke unit - Dipartimento di Medicina Interna

Azienda Sanitaria dell’Alto Adige

Comprensorio Sanitario di Bolzano

Guidelines Ischaemic Stroke 2008

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Prevenzione secondaria

• Controllo dei fattori di rischio– Ipertensione arteriosa

– Ipercolesterolemia

– Diabete mellito

• Terapia antitrombotica– Antiaggreganti

– Anticoagulanti


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Ipertensione arteriosa

• Basi scientifiche– Una meta-analisi di sette trials randomizzati ha

mostrato che i farmaci anti-ipertensivi riducono il rischio di recidiva di stroke dopo stroke e TIA (RR 0.76; 95% CI 0.63-0.92)1

– Il target pressorio assoluto e l'entità della riduzione pressoria non sono definiti e dovrebbero essere individualizzati

– La riduzione del rischio di stroke avviene indipendentemente dal valore pressorio di partenza e dal tipo di stroke2

1: Rashid P et al.: Stroke (2003) 34:2741-82: PROGRESS group: Lancet (2001) 358:1033-41


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Controllo dei fattori di rischio

Raccomandazioni E’ indicato un controllo regolare della pressione arteriosa.

Dopo la fase acuta dello stroke l'abbassamento della pressione arteriosa è indicato anche nei pazienti normotesi (Classe I, Livello A)

Raccomandazione 12.6 Grado B

Nei pazienti con pregresso ictus o TIA è indicatoil miglior controllo possibile dell’ipertensione arteriosa usando preferibilmente farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, calcio antagonistie diuretici.

Nei pazienti con ictus o TIA è indicato l’uso dell’ACE-inibitore perindopril, associato al diuretico indapamide, o il sartanico eprosartan, per ottenere un’adeguata riduzione pressoria e la prevenzionedi nuovi eventi cerebrovascolari.


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• Basi scientifiche– L’atorvastatina (80mg) reduce il rischio di recidiva di

stroke del 16%1

– La simvastatina (40mg) riduce il rischio di eventi vascolari in pz con pregresso stroke e il rischio di stroke in pz. con altra patologia vascolare (RR 0.76)2

– L’ ARR per la terapia con statine è basso (NNT 112-143 for 1 year)1

Ipercolesterolemia

1: Amarenco P et al.: N Engl J Med (2006) 355:549-5592: Heart Protection Study: Lancet (2002) 360:7-22


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Controllo dei fattori di rischio

Raccomandazioni La terapia con statine è indicata in pazienti con ictus non

cardioembolico (Classe I, Livello A)

Update to the AHA/ASA recommendations for the prevention Update to the AHA/ASA recommendations for the prevention of stroke in patients with stroke and transient iof stroke in patients with stroke and transient ischemic attackschemic attack

Nuova raccomandazione

In base allo studio SPARCL, la somministrazione di statine con

effetto ipolipemizzante intensivo è raccomandata nei pazienti con

stroke ischemico o TIA aterosclerotici e senza nota coronaropatia,

per ridurre il rischio di stroke e di eventi cardiovascolari (Classe I,

Livello B )

Stroke. 2008;39:1647-1652Stroke. 2008;39:1647-1652


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Terapia antitrombotica

• Basi scientifiche: ASA– RRR 13% di stroke dopo stroke o TIA1

– I dosaggi più studiati sono quelli tra 50 e 150 mg

– L’incidenza di effetti collaterali gastrici è dose-dipendente

– Non è stata rilevata una differenza di efficacia tra il dosaggio basso (< 160mg), medio (160 – 325mg) o alto (500 - 1500mg)

1: Antithrombotic Trialists' Collaboration: BMJ (2002) 324:71-86


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• Basi scientifiche: clopidogrel– Clopidogrel è lievemente ma significativamente più

efficace dell’ASA a dosaggio intermedio (RRR 8.7%, ARR 0,5%) nel prevenire gli eventi vascolari in pazienti con pregresso stroke, IMA o arteriopatia periferica1

1: CAPRIE Steering Committee: Lancet (1996) 348:1329-1339


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• Basi scientifiche: dipiridamolo + ASA – RRR di morte vascolare, stroke o IMA

significativamente maggiore rispetto ad ASA (RR 0.82; 95%CI 0.71-0.91)1,2. ARR 1.0% per anno (NNT 100)2

1: Diener HC et al.: J Neurol Sci (1996) 143:1-132: Halkes P et al.: Lancet (2006) 367:1665-1673

N Engl J Med 2008;359:1238-51.

Aspirin and extended-release dipyridamole vs clopidogrel for recurrent stroke

PRoFESS


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Raccomandazioni E’ indicato che i pazienti con pregresso stroke ischemico

o TIA vengano trattati con terapia antitrombotica (Class I, Level A)

E’ indicato che i pazienti che non necessitano di anticoagulanti vengano trattati con antiaggreganti (Classe I, Livello A).

Ove possibile, dovrebbero essere somministrati ASA + dipiridamolo o clopidogrel da solo. Alternativamente possono essere utilizzati ASA o triflusal da soli (Classe I, Livello A)


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• Basi scientifiche: clopidogrel + ASA– Paragonata a clopidogrel da solo, la combinazione di

clopidogrel + ASA non riduce il rischio di stroke ischemico, IMA, morte vascolare o di nuova ospedalizzazione1

– Paragonata ad ASA da sola, la combinazione di clopidogrel + ASA non riduce il rischio di IMA, stroke o morte cardiovascolare2

– La combinazione clopidogrel + ASA aumenta il rischio di emorragie maggiori o a rischio per la vita1,2

1: Diener H et al.: Lancet (2004) 364:331-3372: Bhatt D et al.: N Engl J Med (2006) 354:1706-1717

Lancet Neurol 2007; 6: 961–69

Fixed-effects meta-analysis of 90-day risk of combined outcome of stroke, transient ischaemic attack, acute coronary syndrome, and all-cause death in patients enrolled within 24 h of onset of stroke or transient ischaemic attack

absolute stroke risk reduction = 3·8%


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Raccomandazioni La combinazione di ASA + clopidogrel non è indicata in

pazienti con stroke ischemico recente, eccetto nei pazienti con specifiche indicazioni (p.e. angina instabile o IMA non-Q, stenting recente); tale trattamento dovrebbe essere continuato fino a un massimo di 9 mesi dall’evento (Classe I, Livello A)


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Raccomandazioni E’ indicato che i pazienti con recidiva di stroke ischemico

durante terapia anti-aggregante debbano essere rivalutati riguardo alla fisiopatologia ed ai fattori di rischio (Classe IV, GCP)


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Anticoagulazione

• Basi scientifiche:– La TAO (INR target 2.0 – 3.0) riduce il rischio di

recidiva di stroke ischemico in pazienti con FA non valvolare (cronica o parossistica)1

– La TAO è una profilassi ben stabilita per altre cause di cardioembolia come le protesi valvolari meccaniche, la valvulopatia reumatica, l’aneurisma ventricolare e la cardiomiopatia dilatativa

– Non c’è indicazione alla TAO nello stroke ischemico non cardioembolico2

1: EAFT Study Group: Lancet (1993) 342:1255-12622: Mohr JP et al.: N Engl J Med (2001) 345:1444-1451


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Anticoagulazione

• Situazioni particolari– In pazienti con FA e coronaropatia stabile l’ASA non

dovrebbe essere aggiunta alla TAO1

– Alcuni studi retrospettivi suggeriscono che l’anticoagulazione può essere efficace nell’ateroma aortico2, negli aneurismi fusiformi dell’arteria basilare3 o nelle dissezioni dei vasi epiaortici4

– Non è chiaro se i pazienti con PFO traggano beneficio dalla TAO5

1: Flaker GC et al.: Am Heart J (2006) 152:967-732: Dressler FA et al.: J Am Coll Cardiol (1998) 31:134-83: Echiverri HC et al.: Stroke (1989) 20:1741-7 4: Engelter ST et al.: Stroke (2007) 38:2605-115: Mas JL et al.: N Engl J Med (2001) 345:1740-6


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Raccomandazioni La TAO (INR 2.0–3.0) è indicata dopo stroke ischemico

associato a FA (Classe I, Livello A)

La TAO (INR 2.0-3.0) è indicata dopo stroke ischemico cardioembolico non correlato a FA se il rischio di recidiva è alto (Classe III, Livello C)


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Raccomandazioni La TAO non dovrebbe essere utilizzata dopo stroke

ischemico non cardioembolico eccetto in alcune situazioni specifiche come l’ateroma aortico, l’aneurisma fusiforme dell’arteria basilare, le dissezioni dei vasi epiaortici o un PFO associato a TVP o aneurisma del setto interatriale (Class IV, GCP)

Raccomandazione 12.14 Grado C

In pazienti portatori di protesi valvolari meccaniche con recidiva di ictus dopo ictus ischemico o TIA, durante un trattamento con anticoagulanti orali a dose appropriata, è indicata l’associazionedi anticoagulanti orali e dipiridamolo 400 mg/dieo ASA 100 mg/die.


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Raccomandazioni L’età avanzata di per sé non è una controindicazione alla

TAO (Classe I, Livello A)

La TAO non è raccomandata in pazienti con comorbidità come tendenza alle cadute, scarsa compliance, epilessia non controllata o emorragie gastro-intestinali (Classe III, Livello C).

In caso di controindicazioni alla TAO è indicato il trattamento con ASA + dipiridamolo (Class IV, GCP)

Studio SIRIO (2005)Studio SIRIO (2005)

N. pazienti 3.018 N. pazienti 3.018

M 1.710 (56.7%) M 1.710 (56.7%)

F 1.308 (43.3%)F 1.308 (43.3%) Età media aa 72.2±12.2Età media aa 72.2±12.2 Stroke ischemico Stroke ischemico

2.573 (85.3%) 2.573 (85.3%) Stroke emorragicoStroke emorragico

445 (14.7%)445 (14.7%)

Registro REACH (2003-2004)

68.129 pazienti in 5.580 centri* in 44 paesi.

*fino a 15 pazienti/centro (fino a 20 negli USA)

1.931

27.78617.923 5.657

5.916

2.872

Giappone 5.197

Nord America

America Latina

Europa occidentale

Europa orientale

Medio Oriente

Asia

Australia

847

83,9

37,2

16,1

62,8

0

20

40

60

80

100

Not needingantithrombotics

Needingantithrombotics

%

Not treated Treated

Terapia antitrombotica pre-evento

Trattamento dei pazienti conaterotrombosi dei grossi vasi

0

20

40

60

80

100

AntiaggregantiAnticoagulanti Eparina Niente

Maschi Femmine

%

Trattamento dei pazienti con stroke lacunare

0

20

40

60

80

100


Maschi Femmine

%

Trattamento dei pazienti confibrillazione atriale

0

10

20

30

40

50

60


Maschi Femmine

%

ASAticlopidineclopidogrel

antithrombotic

100

80

60

40

20

0

38.1%

…

0.8%

60.9%

85.0%

99.2%

1.0%15.0%

…

above recommended

recommended

below recommended

dose level

Prescrizione di antitromboticiAdeguatezza del dosaggio

%

Undertreatment dei fattori di rischio vascolarinei pazienti ambulatoriali con aterotrombosi

PA ≥140/90 mmHg Colesterolemia ≥200 mg/dL

0

20

40

60

80

100

Nord AmericaAmerica LatinaEuropa occidentaleEuropa orientaleMedio OrienteAsiaAustraliaGiappone

40

53

6065

5652

56

44

28

4348

64

34

43

24

43Pazienti

%

Bhatt DL et al. JAMA 2006;295:180-189

Sottoutilizzo delle terapie stabilite nei pazienti ambulatoriali con aterotrombosi

1418 18

46

24

44

36

28

0

10

20

30

40

50

60

CAD(n=40.258)

CVD(n=18.843)

AOP(n=8.273)

Fattori di rischiomultipli (n=12.389)


pazienti non trattati

Antiaggreganti

Statine

Pazienti%

I pazienti con PAD e CVD hanno meno possibilitàdei pazienti con CAD di utilizzare le terapie stabilite

pazienti trattati

97,4

85,6 82,5 80,9

94,1

81,8 82,2

61,3

92,481,7

85,6

70,0

0

20

40

60

80

100

Anti-ipertensivi Antiaggreganti Antidiabetici orali Ipolipemizzanti

Pazienti con sola CAD

Pazienti con sola CVD

Pazienti con sola PAD


Pazienti%

Hypertension treatment and control in five European Countries, Canada, and

the USA

0

10

20

30

40

50

60

70

80

consapevolezza terapia controllo

Popolazione(%)

USACanadaItaliaSveziaSpagnaInghilterraGermania

Wolf-Maier et al. Hypertension 2004;43:10–17

* Livello soglia sist/diast = 140/90 mm Hg

Antithrombotic drug prescription per risk category according to the CHADS2 score

Nieuwlaat, R. et al. Eur Heart J 2006 27:3018-3026

Congestive heart failureHypertensionAge >75 yearsDiabetes mellitusStroke/TIA

Dentali, F. et al. Arch Intern Med 2007;167:117-124.

Risk for arterial thromboembolism in patients receiving aspirin + oral anticoagulant (OAC) therapy or OAC therapy alone


Risk for major bleeding in patients receiving aspirin + oral anticoagulant (OAC) therapy or OAC therapy alone


Risk for all-cause mortality in patients receiving aspirin + oral anticoagulant (OAC) therapy or OAC therapy alone

• Cosa è già noto

– L’efficacia dei farmaci antiaggreganti, anti-ipertensivi (soprattutto in

combinazione) e ipocolesterolemizzanti nel ridurre il rischio di eventi

vascolari in pazienti con malattia cerebrovascolare è attualmente stabilita

anche nei pazienti geriatrici

– L’uso di questi farmaci nel prevenire le recidive di stroke è stato inoltre

dimostrato essere economicamente vantaggioso

– Dato l’aumentato rischio di stroke nei pazienti geriatrici, la necessità di

una prevenzione secondaria è ancora maggiore

J Public Health. 2007;29(3):251-257

Missed opportunities for secondary prevention of cerebrovascular disease in elderly british men from 1999 to 2005: a population-based study

• Risultati dello studio

– Età avanzata, diagnosi di TIA piuttosto che di stroke e assenza di

coesistente coronaropatia sono associate a un minor uso di specifiche

classi di farmaci, soprattutto di statine

– Il sottoutilizzo della profilassi secondaria farmacologica sembra in gran

parte riflettere un’insufficiente prescrizione e non un’insufficiente

compliance da parte dei pazienti cerebrovascolari

J Public Health. 2007;29(3):251-257

Missed opportunities for secondary prevention of cerebrovascular disease in elderly british men from 1999 to 2005: a population-based study

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