1

Lo “Stroke” in Pediatria

Sapienza Università di Roma

TROMBOSI INFANTILI

Centro aderente al R.I.T.I. (Registro Italiano Trombosi Infantili)

FM Perla Oncoematologia Pediatrica

2

Premesse

I

3

DEFINIZIONE (OMS)

STROKE

“S. clinica basata sulla

rapida insorgenza di

segni neurologici

focali o di una

disfunzione cerebrale

diffusa della durata di

almeno 24 ore o con

esito mortale, senza

cause apparenti al di

fuori di un’ origine

vascolare”.

TIA

“Deficit neurologico acuto

focale o diffuso,

transitorio, riferibile ad un

territorio di distribuzione

arteriosa, in un paziente in

cui la RMN non mostra

segni di ischemia, ma la

storia clinica e le indagini

cliniche e strumentali

suggeriscono un’origine

vascolare”

4

E IN PEDIATRIA ?

Tutte quelle patologie, su base vascolare oemo-coagulativa, congenite o acquisite, checausano danno neurologico clinicamentemanifesto o asintomatico.

Poroencefalia

Ischemia

Gliosi

5

II

Epidemiologia

6

Patologia rara, interessa l’età pediatrica con una mortalità del 5-28%(è una delle prime 10 cause di morte in età pediatrica, con più di 1000 nuovi

casi all’anno in Italia) - dati AIEOP

Aumentata incidenza:“Stroke” 1994 = 1,2/ 100.000/ anno

2004 = 3,3/ 100.000/ anno

2010 = da 2 a 13/100.000/anno

Eziologia sconosciuta: 30%

> 50% esiti neurologici motori, funzionali, cognitivi, psichici

Recidive: 20% dopo sospensione della terapia

Mancano protocolli terapeutici pediatrici a lungo termine definitivi

Incoerenza dei dati relativi ai diversi fattori eziologiciEs: l’incidenza del cosiddetto “stato trombofilico” varia dal 10 al 78% nei

diversi studi !

7

età età

n

Lo “stroke” pediatrico presenta due picchi d’incidenza

Studio effettuato su 137 bambini e adolescenti

Blood 1994;83:1251-1257

“ I neonati presentano l’incidenza più elevata a causa di una immaturità del sistema fibrinolitico

L’incidenza decresce significativamente dopo il primo anno, con un secondo picco durante

pubertà e adolescenza “

Best Practice & Research Clinical Haematology 2003;2(6):333-345

netà

8

Possibili causedi aumentata

incidenza

III

9

• Miglioramento della diagnostica, strumentale – molecolare

• Aumentato uso dei Cateteri venosi centrali in patologie diverseIl 25->60% di tutte le trombosi è correlato a CVC (NPT – Chemioterapia etc)

• Aumentata sopravvivenza bambini affetti da patologie cronicheCardiopatie - Drepanocitosi - Dislipidemie - Nefropatie

• Aumentata sopravvivenza bambini affetti da patologie

neoplastiche CVC - Radioterapia - Chemioterapia

• Aumentata incidenza patologie metaboliche Diabete tipo I - crescente

emergenza Diabete tipo II - Obesità - S. metabolica

• Adolescenza auto-somministrazione di estro-progestinici ad uso

contraccettivo, assunzione di sostanze tossiche – infortuni e incidenti

stradali

10

IV

Fisiopatologia

11

IPOSSIA (Ischemia – Emorragia)

< AFFLUSSO DI O2

ESAURIMENTO

ATP

AUMENTO

ACIDO LATTICO E CO2

ACIDOSI

1 2

3

ALTERATA FUNZIONE

POMPE IONICHE

Ingresso Ca++

Uscita K+

= DEPOLARIZZAZIONE

PAROSSISTICA

+

+AUMENTATA

GLICOLISI ANAEROBIA

EDEMA

LOCALIZZATO

LIBERAZIONE

ENZIMI LITICI

PRODUZIONE RADICALI

CITOTOSSICI

+

EDEMA

DIFFUSO

NECROSI

NEURONALE

+

4

5

12

durata ischemia min 0 10 20 40

50

100

Necrosi neuronale %

TALAMO

AMIGDALA

GIRO DENTATO

IPPOCAMPO

STRIATO

CORTECCIA LATERALE

CORTECCIA PARASAGITTALE

Neuronal loss score

13

V

Aspetti anatomopatologici ed istologici

14

Tessuto normale Infarcimento emorragico

Depauperamento neuronale

per necrosi

Sostituzione dei neuroni

con cellule gliali (Gliosi)

1 2

3 4

15

“NECROSI ISCHEMICA”

“INFARCIMENTO EMORRAGICO”

NB: In Pediatria sono frequenti forme intermedie con associazione

delle componenti emorragica ed ischemica.

Si impone pertanto un approccio terapeutico prudente

16

ESITO IN CISTI “PORO - ENCEFALICHE”

17

ESITO IN CISTI PORO- ENCEFALICA DI EMORRAGIA PARENCHIMALE

ED INTRAVENTRICOLARE ALLA 30a SETTIMANA DI GESTAZIONE

18

La gravità dell’esito è correlata all’estensione della lesione

19

VI

Lo stroke perinatale

20

COAGULATION INHIBITORS IN FETUSES, FULL-TERM NEWBORNS

AND CHILDREN AGED 1 TO 16 YEARS

1 to 5 6 to 10 11 to 16

AT % 85 - 140 85 - 136 84 - 139

PROT. C % 45 - 102 64 - 125 62 - 128

PROT. S % 62 - 120 62 - 130 60 - 140

PLASMINOGEN 63 - 123 68 - 120 70 - 115

AT % 12 - 31 20 - 39 24 - 55 65 - 130

PROT. C % 7 - 13 8 - 13 8 - 18 14 - 42

PROT. S % 13 - 32 19 - 40 18 - 40 33 - 67

PLASMINOGEN 35 - 70

FACTOR VIII % 113 +- 38

(Ad. 92 +- 21)

19 - 23 24 - 29 30 - 38 Newbornsweeks’ gestation

years

Predisposizione del neonato alla trombosi

21

Lo “Stroke” nel Neonato

Si definisce “Stroke Perinatale” quello che si verifica tra le 28 settimane di

gestazione ed i primi 28 giorni di vita

ISCHEMICOEMORRAGICO

INCIDENZA

1 / 4000 nascite

SVT (Trombosi Seni Venosi )

prevalenemente S Sagittale

Trombosi Arteriosa

prevalentemente A.C.Media

Molto meno frequente della forma ischemica

Malformazioni Artero-Venose (Angiomi)

la causa maggiore di stroke emorragico

Aneurismi

in genere 1-2% si manifesta nelle età successive

Cavernoma (Angioma del Seno Cavernoso)

1/3 dei casi è Familiare legato ad alterazioni

a carico del braccio lungo del Cromosoma 7

22

Stroke totali in Neonati (<30 gg) = 26,4 / 100.000

Ischemici = 17,8 / 100.000

Emorragici = 6,7 / 100.000

Pediatrics 2002;109;116-123Perinatal and Childhood Stroke - Report of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke Workshop

La già nota maggiore fragilità dei vasi cerebrali, soprattutto nei

Neonati Pre –Termine è in parte dovuta ad alterazione dei geni

codificanti per alcune proteine strutturali vascolari

Science 2005;308;n 5725 pp 1167-1171

Mutation in Col4a1 cause perinatal cerebral hemorrhage and porencephaly

23

Vulnerabilita’ % dei diversi vasi arteriosi

Focal and multifocal ischemic cerebral necrosis

topography of infarction ( 104 infants 94 full term )

Lateralità

unilaterale 94 (90%)

bilaterale 10 (10%)

Frequenza arterie colpite

ACM sinistra 66(63%)

ACM destra 24 (23%)

bilaterale 9 ( 9 %)

altre 5 ( 5% )

24Pediatrics 2007;120: 609-616

PERINATAL STROKE

MISCELLANEOUS FACTORS

• Gender

• Race and ethnicity

• Dehydration

MATERNAL FACTORS

• Thrombotic state during

pregnancy including acquired

or inherited thrombophilias

• Autoimmune disorders

• Drug abuse (es cocaine)

• Preeclampsia

• Infection

• Infertility and its treatment

• Labor and delivery complication

FETAL - NEONATAL FACTORS

• Inherited thrombophilias

• Twin to twin transfusion

• Infection

• Perinatal asphyxia

• Congenital heart disease

• Hypoglicemia (in preterm)

• Polycythemia

• Catheter related complications

Fattori patogenetici dello “Stroke” perinatale

25

La “Corio-amniosite”Placenta normale

Corioamniosite

Placenta poli-infartuata

ISTOLOGIAMassiva infiltrazione di polimorfonucleatie linfociti con distruzione del tessuto placentare

26

Trombosi bilaterale Arteria Cerebrale Media: Corioamniosite Streptococcica?

RMN

Occlusione bilaterale delle arterie

cerebrali medie prevalente in

emisfero destro

Bambina di 5 mesi

S. di West, Tetraplegia Gravissimo ritardo

psicomotorio

Febbre materna prima del parto (>39°C)

Isolamento Streptococco gr B Tampone vaginale

EEG: tracciato Ipsaritmico

27

Stroke perinatale:casi clinici

VI - A

28

Emorragia intraventricolare prenatale

Emorragia intraventricolare fetale (RMN prenatale)

Dilatazione del Ventricolo

Versamento emorragico

Sezione trasversale

emisferi cerebrali

29

Esito in “Cisti poroencefalica”

30

B (M) di gg 8

ESORDIO:

Stato di male convulsivo

DIAGNOSI: Angio RMN: estesa trombosi

del seno sagittale superiore del Torculare

di Erofilo e dei seni trasversi

TERAPIA: LMWH sc PER 3 MESI

+ FENOBARBITAL

FATTORI di rischio trombofilico accertati:

MTHFR 677 TT

FII 20210 G>A

ESITI RITARDO

PSICOMOTORIO MEDIO-GRAVE

Trombosi venosa neonatale ad esordio acuto

31

Trombosi venosa = Stasi ematica = Componente emorragica (“infarcimento”)

Estesa trombosi venosa Cerebrale

Seno sagittale

Aree di infarcimento emorragico

Torculare di Erofilo

Seno trasverso

32

Follow up a tre mesi

33

B (M) di gg 15

ESORDIO:

Febbre elevata, ipotonia generalizzata, convulsioni emilato destro

DIAGNOSI: Eco cerebrale + Angio RMN

ISCHEMIA ACUTA ART CER MEDIA SINISTRA

Emocoltura: Streptococco gruppo B

CID grave dimnuzione del valore Prot C coagulativa = 10% (18-45%)

DIAGNOSI DEFINITIVA: Sepsi da streptococco gruppo B

FATTORI di rischio trombofilico accertati:

MTHFR 677 TT

FII 20210 G>A

Terapia sostitutiva con Prot C UMANA EMODERIVATA

34

RMN e ANGIO RMN in fase acuta

35

VII

Lo stroke nelle età successive.Fattori patogenetici e quadriclinici

36

FATTORI CONGENITI

CARDIOPATIE CON SHUNT DS-

SN ( Embolie )

MALFORMAZIONI VASCOLARI

MALATTIE GENETICHE :

Anemia drepanocitica

Dislipidemie

Difetti della coagulazione

(TROMBOFILIA)

EMICRANIA (15% circa in età

adulta presenta uno “stroke”)

(1) 25%- 65% delle trombosi in età pediatrica !

(3) generalmente associata a CVC

(2) generalmente associate ad altri fattori di rischio ( trombofilia )

FATTORI ACQUISITI

(3)

CATETERI VENOSI (1)

VASCULITI INFETTIVE (Batteri, Virus

Clamidie, Micoplasmi) (2)

MALATTIA di Kawasaki

COLLAGENOPATIE : Conclamate- Autoanticorpi

circolanti (LAC, ANCA)

M.I.C.I.

CHEMIOTERAPIA

RADIOTERAPI

ANEMIA GRAVE

S. da MALTRATTAMENTO

Autosomministrazione di sostanze per via ev.

37

Malformazioni Artero-Venose

Esempi di angiomi con diversa localizzazione: la sintomatologia dipende dalla sede:

Deficit focali (paresi, afasia), Convulsioni parziali.

Nei casi più gravi (emorragia massiva interna alla lesione) S Rostro- Caudale

38

Modificato da

Napoli C. et al, Lancet (1999), 354: 1234-41

Lesioni in un bambino di 12 anni

nato da madre ipercolesterolemica si

nota l’ispessimento della parete

aortica

Lesioni successivamente avanzate

nello stesso bambino

Influence of maternal hypercholesterolaemia during pregnancy

on progression of early atherosclerotic lesions in childhood: Fate

of Early Lesions in Children (FELIC) study

39

RUOLO dell’APOLIPOPROTEINA-A nelle Trombosi

• L’Apolipoproteina A possiede una struttura molto simile al Plasminogeno

• Si accumula sulla parete dei vasi inibendo il legame del Plasminogeno riducendo

così la produzione di Plasmina e la lisi del coagulo. Inibisce il TGFb che modula la

proliferazione delle cellule muscolari lisce, con conseguente proliferazione delle

stesse. E’ perciò considerata molecola Trombigena ed Aterogena! (1)

• Il livello plasmatico > 30mg/dl è considerato patologico

• In uno studio caso-controllo in età pediatrica, presenta una prevalenza nei bambini

colpiti da trombosi del 42%, rispetto al 10,3% dei controlli (2)

(1) Blood 2001;98(10):2980-87

(2) Circulation 1999;100:743-748

40

Trombosi e Anemia Drepanocitica Patogenesi1 - ALTERAZIONE DEL DNA

(GENE BETA-GLOBINICOGAG GTG)

2 - ALTERAZIONE CATENA BETA GLOBINICAAc Glutammico VALINA

FALCIZZAZIONE

MICROAMBIENTE TESSUTALE RIDUZIONE PRESSIONE PARZIALE O2PRODUZIONE Hb DEOSSIGENATA PER

EFFETTO BOHR3 – POLIMERIZZAZIONE CATENA BETA-GLOBINICA(struttura tactoide intracelllare)

ESAGERAZIONE DEL FENOMENO FISIOLOGICO

DELL’IMPILAMENTONEL MICROCIRCOLO

+RALLENTAMENTO FLUSSO EMATICO

GLOBULO ROSSONORMALE

GLOBULO ROSSO“FALCEMICO”

CELLULA ENDOTELIALE

IL CONTATTO CON L’ENDOTELIO PROVOCAATTIVAZIONE DELLA COAGULAZIONE E

FORMAZIONE DI TROMBI

AGGGREGAZIONEPIASTRINICA

INTERVENTOFATTORIUMORALI

ATTIVAZIONE FATTORISUB ENDOTELIALI ( v WF -TF )

DEPOSIZIONEDELLAFIBRINA

41

• La cellula neoplastica produce Fattore Tessutale che promuove

la formazione di trombi

• Il trombo induce la crescita di vasi che nutrono il tumore

(cosiddetta neo-angiogenesi neoplastica coagulo-dipendente)

• La neo-angiogenesi dipendente dal coagulo si associa alla

neoangiogenesi tumorale (non coagulo dipendente) e contribuisce

alla crescita della neoplasia!

• Chemio e Radio-terapia possono provocare trombosi con

meccanismi diversi

• Tutti questi effetti vanno ad associarsi alla presenza di CVC ed alle

Infezioni nelle fasi di Aplasia indotte dalla terapia aumentando il

rischio di trombosi

Tutte le neoplasie favoriscono la trombosi

42

RADIOTERAPIA INIBIZIONE

RIPARAZIONE

DNA

LIPOPEROSSIDAZIONE

MEMBRANA CELLULARE

RLO-MEDIATA

INDUZIONE

APOPTOSI

43

VARIABILITA’ DEL RISCHIO DI TROMBOSI NEL POSIZIONAMENTO DI CVC

…In conclusion, the risk for CVL-related VTE was significantly increased with CVL on

the left side, in the subclavian vein, and inserted percutaneously. Subclavian CVLs

inserted percutaneously were associated with the highest risk for VTE. The study

results suggest that CVL in the upper venous system should be placed on the right

side and in the jugular vein to minimize the risk for CVL related VTE. If subclavian vein

placement is necessary, CVL insertion by venous cut-down appears preferable over

the percutaneous approach…

( BLOOD, 1 JUNE 2003 VOLUME 101, NUMBER 11 )

44

Bambina anni 4 LLA

Posizionamento CVC alla diagnosi

L-Asparaginasi 8^ dose

Esordio : Algie collo emilato destro – febbre

remittente

Esame ecocolordoppler cervicale e toracico:

trombosi estesa dalla vena cava sup. alla

giugulare, con inclusione del CVC adeso

alla parete venosa

Eziologia “iatrogena” : CVC + L-Asp

Terapia: Anticoagulante + T.Antibiotica e

rimozione CVC

Follow up 6m: restitutio ad integrum del vaso

T

Trombosi da CVC in corso di Chemioterapia per LLA

45

Trombosi dei Seni venosi in corso di neoplasia cerebrale

Massa neoplastica

B di 7 mesi.

Neoplasia del IV ventricolo

+ Trombosi seni venosi

MTHFR 677TT

omocisteina nella norma

Istologia: Ependimoma

segnalati numerosi focolai di

trombosi intratumoraleAree ischemiche

46

VIRUS

BATTERI

LINFOCITI

CHEMOTASSI

(Prot C reatt., IL-1, IL-6, IL-

8, TNFα,PAF,CD40 etc)

MONOCITI

GRANULOCITI

FISIOPATOLOGIA delle VASCULITI

ATTIVAZIONE

COAGULAZIONE

RLOTF

FORMAZIONE

TROMBO MURALE

LIPOPEROSSIDAZIONE

TF

LESIONE ENDOTELIO

ESPOSIZIONE TISSUE FACTOR

ENDOCITOSI

e DANNO CELL.

DIRETTO

47

Bambino anni 10 - pregressa tonsillite

Esordio acuto: Movimenti coreici arto

sup destro ed emilato destro del volto

ASLO: 1098

Ecocardiogramma: lieve Insufficienza

Aortica-Mitralica - Tricuspidale

SPECT : Aree di iper ed ipointensità

dei nuclei della base (Vasculite e Ischemia)

Eziologia: RAA (Emicorea destra)

Terapia: PenG + PDS + ASA

Follow up: recupero motorio completo

Persistenza cardiopatia

ischemia = ipointensità

“endotelite”= iperafflusso

MDC

EMILATO SIN

Corea Reumatica Corea Reumatica -- SPECTSPECT

48

MALATTIA DI KAWASAKI

La malattia di Kawasaki è caratterizzata da vasculite grave con possibilità di

alterazione della parete dei grossi vasi arteriosi (formazione di aneurismi) e

fenomeni ischemici acuti (coronarite – infarto miocardico)

ASA 80-100mg/Kg/die in fase acuta (poi 3-5mg/Kg/die)

Può essere indicata la ricerca dei Fattori trombofilici in famiglie ad alto rischio

per ischemia

49

B di 5 anni, mastoidite

sindrome vertiginosa acuta + dolore acuto

RMN: diagnosi di occlusione

seno trasverso destro

Omocisteina = 31,5 μmol/L

vn fino a 12,9

MTHFR 677C>T

MTHFR 1298>C

Terapia con LMWH + Polivitaminico

ASA: deve proseguire a vita?

Mastoidite + Mastoidite + MildMild HyperhomocysteinemiaHyperhomocysteinemia

= Trombosi seno = Trombosi seno trasversotrasverso

50

FISIOPATOLOGIA OMOCISTEINAED IPEROMOCISTEINEMIA

METIONINA

(1)

OMOCISTEINA

TRANSULFURAZIONE

CISTATION-β SINTASI (B6)

CISTEINA

1. MTHFR = Metilen tetraidrofolato reduttasi (B12 - Ac Folico

dipendente)

2. CS = Cistation beta sintasi (B6 dipendente)

(2)

RIMETILAZIONE

MTHFR (B12 - AC FOLICO)

Val Riferimento

B. 4,7 - 11,3 µmol/l

M adulto 3 - 13

F adulta 3,4 - 10,1

51

AUMENTATO

LIVELLO

OMOCISTEINA

=

AUMENTATO

LIVELLO

L-OMOCISTEINA

IPOTESI FISIOPATOLOGICA dellIPOTESI FISIOPATOLOGICA dell ’’ AZIONE ATERO AZIONE ATERO --TROMBIGENA dellTROMBIGENA dell’’ OMOCISTEINAOMOCISTEINA

C.Endoteliale

NOSNOS GPxGPx

OO22°° NONO++

Enzimi antiossidantiEnzimi antiossidanti

ONOOONOO°°

PEROSSINITRITO

HH22OO22

OH OH --OH OH °°IDROSSILE OSSIDRILE

SODSOD

SUPEROSSIDO

NEUTRALIZZA

SUPEROSSIDO

ALTERAZIONE

LEGAME GLICOCALICE

LESIONE TESSUTALE DA ALCALINIZZAZIONE

RIDUZIONE BIODISPONIBILITA’

OSSIDO NITRICO

LIPOPEROSSIDAZIONE

NITRIFICAZIONE RESIDUI TIROSINICI

MANCATA VASODILATAZIONE

DIMINUZIONE DEL POTERE ANTIOSSIDANTE DI MEMBRANA

52

B di anni 4

ESORDIO:

Otite acuta complicata da mastoidite

Sindrome da Ipertensione endocranica

Strabismo

DIAGNOSI: Angio RMN: trombosi seno

trasverso destro e seno sigmoide estesa

fino al torculare di Erofilo

TERAPIA: HMWH infusione continua

per 10 giorni: risoluzione del quadro

– Dicumarolico per 3 mesi

FATTORI di Rischio trombofilico accertati:

MTHFR 677 TT

FII 20210 G>A

53

I Deficit dei NN cranici a volte presenti nelle Trombosi venose del S.

trasverso (es Strabismo) sono prevalentemente causati dalla

congestione del circolo venoso che drena il tronco encefalico!

Teksam M, Moharir M, de Veber G, Shroff M. Frequency and topographic

distribution of brain lesions in pediatric cerebral venous thrombosis

Am J Neuroradiol. 2008; 29: 1961-1965

54

Primo follow up

( 2 sett. di terapia eparinica)

Secondo follow up

( Dicumarolo per 3 mesi )

completa risoluzione del quadro

55

Vasculite virale - RMN

Gliosi residua

Bambino di anni 7 affetto da

Varicella portatore di FV 1691 A>G

Emiparesi destra

Sono descritti casi di trombosi in bambini adolescenti e adulti affetti da Varicella.

I casi segnalati, studiati per i fattori di rischio trombofilico, sono risultati

portatori di uno o più difetti del sistema FIBRINOLITICO (FV Leiden, Deficit

Proteina C, Deficit Proteina S etc).

L’eziopatogenesi sembra pertanto dovuta al danno endoteliale prodotto dal virus

(“endotelite”) associato al difetto congenito di uno o più inibitori della

coagulazione o per produzione di Anticorpi anti Proteina C o S

56

Sepsi + Porpora

Deficit Attività Prot C (<10%)

TERAPIA Proteina C da Plasma Umano

(1)

Raggiungere un ’attività della proteina C del

100%

Tale attivit à deve essere mantenuta al di sopra

del 25% per tutta la durata del trattamento.

1) 1 UI corrisponde all’attività della Proteina C di 1ml

di Plasma umano

Deficit proteina S

Deficit proteina C

C.I.DC.I.D da DEFICIT di PROTEINE C ed Sda DEFICIT di PROTEINE C ed S

Purpura fulminans in a Child

as a Complication of

Chickenpox Infection

DermatologyDermatology 2004;208:2622004;208:262--264264

B anni 4

Varicella

Deficit Attività Proteina S (<5%)

Anticorpi anti-Prot. S +

LMWH

Ig ev

PDS

Plasma Fresco

TERAPIA

Purpura Fulminans due to

Staphylococcus aureus

ClinicalClinical InfectiousInfectious DiseasesDiseases

2005; 40:9412005; 40:941––77

Proteina C Proteina S

Complesso C - S

+

Degradazione FVa - FVIIIa

Proteina Ca

57

APA AZIONE SU ENDOTELIO ATTIVAZIONE COAGULAZIONE

Per la diagnosi sono sufficienti 1 criterio clinico + 1 di laboratorio

riconfermato a distanza di 6-8 settimaneCRITERI CLINICI: Trombosi

CRITERI di LABORATORIO: LAC

Anticorpi anticardiolipina

Anticorpi anti ß 2 Glicoproteina I

Cosa dice la Letteratura

“In chlidren with hereditary thrombophilic risk factors the occurrence of thrombosis is

often triggered by a second hit. The prothrombotic risk factors acquired by adults such

as smoking, oral contraceptive use, and atherosclerotic vascular disease are usually

absent in children. Since aPL may serve as a “second hit” in children with hereditary

thrombophilic risk factors, children with APS may benefit from thrombophilia analysis.

The presence of inherited thrombophilia may identify the subset of APS patients who

are at higher risk for recurrent thrombosis, and affect intensity and duration of

anticoagulant therapy”

ArthritisArthritis & & RheumatismRheumatism.2006;55:850.2006;55:850--855855

La Sindrome da Anticorpi La Sindrome da Anticorpi antifosfolipidiantifosfolipidi

58

B di mesi 9 Plagiocefalia lieve

Esame neurologico nella norma

RMN : area ischemica crebellare DS

Anticorpi anti-β2 GP1 IgG UA/ml : 41,7 (vn < 15)

Anticorpi materni negativi (non studiati in gravidanza)

Diagnosi S da Anticorpi Antifosfolipidi

Terapia con ASA ( 2mg/Kg)

Ultimo controllo Anti-β2 GPI IgG : 21 UA/ml

Patologia molto rara: 6 casi descritti nessuno cerebellare (1)

(1) (1) EbelingEbeling F F etet AlAl

InfantInfant strokestroke and betaand beta--22--glycoprotein 1 glycoprotein 1 antibodies.sixantibodies.six casescases

EurEur J J PediatrPediatr 2003;167.6782003;167.678--681681

59

TRAUMI E TROMBOSI

Studio collaborativo con 19 Stati partecipanti (USA)

N bambini sotto i 16 anni ricoverati per traumi diversi = 58.716

45 bambini con diagnosi di “Tromboembolia” (0, 77‰ )

35 bambini (77,8%) erano di età compresa tra 10 e 15 anni

Il 73,3% era rappresentato da maschi, il 26,7% da femmine

%

Testa 22 49,9

Torace 10 22,2

Addome 5 11,1

Arti Sup. 2 4,4

Arti Inf. 9 20

Colonna Vert. 2 4,4

J Trauma 2002;52.922-927

60

A cerebrale media

Capsula

interna

AA lenticolo-ottiche

AA lenticolo-caudate

A. dello Charcot

Vie

piramidali

Corteccia

motoria

Nc caudato

Talamo

Nc lenticolare

SN

Ischemia capsula interna

Controllo a 2 mesi necrosi

B mesi 9 caduta dal fasciatoio Emiparesi destra

TC: linea di frattura occipitale RMN: ischemia a livello della Capsula interna

Nessun fattore di rischio trombofilico accertato

TERAPIA: LMWH per 15 gg – ASA Attualmente lievissima emiparesi

61

Raccomandazione 7 ( LG SIP-SINP2007)

I bambini con stroke ischemico arterioso in assenza di importanti

infarcimenti emorragici devono essere trattati con EBPM a dose terapeutica

per 7-10 gg.

( BOX 2)

RACCOMANDAZIONE GRADO A

LIVELLO DI EVIDENZA III

Gli estensori della presente LG concordano con il suggerimento di Monagle,

Chan, De Veber, Massicotte sull’esecuzione di una TAC in III giornata di terapia

con EBPM per escludere complicanze emorragiche

62

STATO TROMBOFILICO Fattori geneticamente determinati e Fattori acquisiti

Principali fattori geneticamente determinatiDeficit Antitrombina

Deficit Proteina S

Deficit Proteina C

Resistenza alla Proteina C ( Fattore V Leiden = 1691 A>G - GG)

Alterazione del gene protrombinico ( 20210 G>A - AA)

Iperomocisteinemia lieve o moderata (polimorfismo MTHFR 677CT- TT )

Dislipidemie (Ipercolesterolemie familiari, Apolipoproteina-A )

Emoglobinopatie (Hb S)

Polimorfismi del PAI-1 (solo in associazione ad altri fattori

Principali fattori acquisitiAnticorpi antifosfolipidi ( lupus anticoagulant, anticorpi anticardiolipina,

anticorpi anti-β 2 GPI)

Deficit transitori dei fattori fibrinolitici (Prot. C-S infezioni) – o Anticorpi

diretti contro di essi

Autoimmunità in genere (LES – MICI etc)

63

B - PROVE DI COAGULAZIONE (PT, aPTT, FIBRINOGENO, ANTITROMBINA)

Attività FATTORE VIII

Attività PROTEINA C

Attività PROTEINA S

OMOCISTEINA

APOLIPOPROTEINA A

ANTICORPI ANTI FOSFOLIPIDI: LAC

ANTICARDIOLIPINA

ANTI ß 2 GLICOPROTEINA I

POLIMORFISMI GENICI: FATTORE V di Leiden (1691 G>A)

PROTROMBINA 20210 A >G

MTHFR 677 C>T

PAI G4/G5 (solo se associato ad altri fattori)

Indagini ematologiche da eseguire in caso di trombosi

A - VALUTARE SEMPRE LA PRESENZA DI DSLIPIDEMIA

C – EVENTUALMENTE: Polimorfismi rari, Anticorpi anti proteina C,S etc

64

Trombosi Arteria cerebellare posteroTrombosi Arteria cerebellare postero--inferiore sininferiore sin

Bambino anni 13

Zio materno infarto precoce

miocardico

Atassia grave, Cefalea, Vertigini

Studio Fattori Trombofilici:

MTHFR 677TT

Omocisteina nella norma

Terapia HWMH per ev per 15gg

Dicumarolico per 12 mesi

Attualmente ASA 100mg/die

+ Polivitaminico

RMN esordiovasta area di aumentata intensità in

sede emisferica cerebellare sinistra

Arteria cerebellare postero-inferiore

Follow up 1 anno

65

Familiarità per trombofilia complessa

Bambina di anni 3

Inviata a controllo per emiparesi destra di ndd, dalla nascita

RMN ( I controllo ) all’età di 2 anni

EEG

Nessuna terapia – inviata per accertamenti in esito all’emiparesi di ndd

Studio familiare (col consenso dei genitori) dei fattori di rischio trombofilico

ESITI NECROTICI A LIVELLO DELLA CAPSULA INTERNA E DEL PEDUNCOLO SINISTRI

IPOPLASIA

66

Pluri-polimorfismo trombofilico familiare

FV 1691A>G

MTHFR 677CC

MTHFR 677TT

TROMBOSI

PERINATALE

EMIPARESI DS

DEFICIT

PSICOMOT

EPILESSIAFV 1691A>G

Hct 18,8 μmol/l

MTHFR 677TTFV 1691A>G

MTHFR 677TT

TIA

FV 1691A>G

MTHFR 677TT

MTHFR

677TT

MTHFR

677TT

MTHFR

677C>T

67TIA TIA

“STROKE”

(lieve)

“STROKE”

(lieve)

TROMBOFILIA FAMILIARE “COMPLESSA”

MTHFR 677C>T

MTHFR 677C>T

LAC

ANA

MTHFR 677C>T

LAC

68

B. anni 9 Cefalea improvvisa, Emiparesi sinistra

Angio RMN : Trombosi Arteria cerebrale media destra

Mutaz. C677T MTHFR (eterozigosi)

Terapia: HMWH – Dicumarolici per 6 mesi - ASA

Follow up a 6 mesi: canalizzazione parziale del vaso - recupero funzionale

Follow up ad 2 anni: canalizzazione completa del vaso - esiti necrotici

Recupero funzionale completo dell’emisoma con lievissima asimmetria facciale

Terapia attuale ASA 100mg/die

Trombosi Arteria cerebrale mediaTrombosi Arteria cerebrale media

Angio-RMN: parziale

ricanalizzazione del vaso

FOLLOW UP A 6 MESI

Angio-RMN: occlusione arteria

cerebrale media destra.

ALLA DIAGNOSI

69

FOLLOW UP 2 ANNIFOLLOW UP 2 ANNI

RMN: atrofia residua dell’area corticale

colpita

Angio-RMN: ricanalizzazione complata

dell’arteria cerebrale media destra

70

B seguita per Emicrania

Episodio acuto: Cefalea - Disartria

Diagnosi: sospetto TIA

RMN: lesione gliotica “pregressa”

NON focolai recenti

NON dimostrato “rischio trombofilico”

EEG: non alterazioni specifiche

Il 15% degli Adulti colpiti da Il 15% degli Adulti colpiti da strokestroke ha sofferto di emicrania o cefalea in etha sofferto di emicrania o cefalea in etàà infantileinfantile

The risk of IS appears to be higher for migraine with aura than for migraine without

aura. Meta-analysis also demonstrates that subjects with migraine are at higher risk of

showing white matter abnormalities on magnetic resonance images than are those

without migraine.LamplLampl CC, , MarecekMarecek SS..-- MigraineMigraine and and strokestroke whywhy do do wewe talk talk aboutabout itit??

EurEur J J NeurolNeurol.. 2006 Mar;13(3):2152006 Mar;13(3):215--9.9.

Emicrania Emicrania –– RMN: RMN: ““GliosiGliosi””

71

Paziente affetta da gravi crisi emicraniche recidivanti comparse in età

infantile. Giunta al Centro Cefalee del nostro Dipartimento (Dott.

Paola Verdecchia) perchè un recente attacco emicranico al risveglio

ha provocato ischemia acuta.

Stroke emicranico ?

Immagine RMN del I controllo

72

73

La malattia è tipica dell’Etnia giapponese. E’ caratterizzata da iperplasia e

fibrosi endoteliale progressiva, con estensione all’intima ed alla lamina

elastica interna delle arterie. Le stesse lesioni sono riscontrabili a livello

Cardiaco, Renale e in altri apparati.

Questo induce ad includere la sindrome nel gruppo delle Malattie

Sistemiche.

Le deformazioni aneurismatiche e la deposizione di fibrina producono un

aspetto caratteristico che delinea il quadro neuroradiologico. Le stesse

alterazioni, a livello dei rami più periferici, provocano l’immagine tipica a

“nuvola di fumo” o “a fumo di sigaretta” specifica di questa patologia.

Le stesse alterazioni, infine, possono provocare fenomeni emorragici o

ischemici a carico del parenchimaa cerebrale.

La “MOYA – MOYA”

74

Alterazioni diffuse ( microaneurismi

ed ispessimenti della parete vasale)

Aspetto a “fumo di sigaretta”

Moya moya: diagnosi neuroradiologica

75

MELASMitochondrial encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes

MALATTIA NEURODEGENERATIVA PROGRESSIVA

Mutazione puntiforme del gene codificante la sintesi dell’ RNAt Mitocondriale (80% dei casi hanno la

mutazione 3243 G>A)

PUO’ PRESENTARSI A QUALSIASI ETA’ (4 - 46 anni con picco di incidenza tra 5-15 anni)

ESTREMA VARIABILITA’ D’ESORDIO: Miopatia, Cardiomiopatia, Encefalopatia (ritardo psicomotorio

grave), Diabete, Acidosi Lattica, Stroke, Convulsioni, Difetti uditivi, Bassa statura, Cefalea. Più

raramente Rene ed apparato gastroenterico.

LA PATOGENESI DEGLI EPISODI DI STROKE NON E’ CHIARA : è ipotizzata una transitoria

alterazione della Fosforilazione Ossidativa a carico dei neuroni e delle cellule endoteliali e muscolari

lisce vascolari del parenchima cerebrale con produzione in eccesso di Radicali Liberi dell’Ossigeno.

DIAGNOSI: Clinica

EEG

Acidosi lattica sierica

(>18mg/dl pH<7,3)

RMN

Biopsia muscolare

(sfilacciamento fibre

muscolari)

tRNA Leu(UUR). The nucleotide transitions 3243A>G, 3252A>G,

3256C>T, 3271T>C and 3291T>C are associated with the MELAS

syndrome

76

evidente aumento dei

mitocondri nelle

fibrocellule del muscolo

affetto

muscolo normale

RMN alterazioni degenarative

del parenchima cerebrale

EEG alterazioni tipo punta-

onda prevalenti in regione

parieto occipitale sinistra

77

VI

Approccio clinico

78

STROKE

ISCHEMICO EMORRAGICO

SEGNI DI DEFICIT

CRISI PARZIALI

SEGNI DEFICIT / S. DA IPERTENSIONE

ENDOCRANICA +- RAPIDA

PREPARAZIONE ACCESSO

VENOSO

(STABILIZZAZIONE - ESECUZIONE

ESAMI NEURORADIOLOGICI

RMN - AngioRMN

CONFERMA

SOSPETTO

DIAGNOSTICO

79

ESAMI COLLATERALI

(da effettuare parallelamente)

Ricerca DIA

(embolia paradossa)

Endocarditi

(lesioni valvolari)

Displasia Fibro-muscolare

Carotide o altre malformazioni

ipo-agenesia - aneurismi

ECOCARDIOGRAMMA + ECG

ECODOPPLER VASI DEL COLLO

ESAMI EMATOCHIMICI DI BASE

(valutazione funzionale dei diversi

apparati)

Ricerca

Fattori di rischio trombofilico

ESAMI RELATIVI A DIATESI SPECIFICHE

CHE RICHIEDONO INTERVENTO IMMEDIATO

• FAMILIARITA’ PER EMOFILIE

• PORPORA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA

+

80

Displasia fibromuscolare della carotide interna

ICA FMD NORMAL

81

Percorso

embolo

Infarto A Cerebrale Media

Carotide Interna

Carotide EsternaArteria Vertebrale

Tetralogia di Fallot

Focolaio Fronto-temporale sinistro

B di anni 6

Episodio embolico a circa 3 mesi di vita

Epilessia parziale

Patogenesi dell’ Embolia Cerebrale in caso di Cardiopatia Cianogena

82

Agenesia della carotide interna sinistra

Poligono Del Willis normale

83

TIPO D

• ASSENTI PORZIONI CERVICALE E PETROSA C.I.

• ASSENTE COMUNICANTE POST

• AMPIO RAMO SUPPLENTE DALLA

PORZIONE INTRACAVERNOSA DELLA

C.I. CONTROLATERALE

84DETTAGLIO

Aneurisma della carotide interna

85

VII

Diagnostica clinica,strumentale, di laboratorio

86

1. ANAMNESI FAMILIARE APROFONDITA “OSSESSIVA”

2. SEMEIOTICA

ESORDIO QUASI SEMPRE ACUTO “DRAMMATICO”

CEFALEA (vomito a getto, ipertensione, bradicardia)

DEFICIT NN CRANICI

PARESI

IPOTONIA

ATASSIA - VERTIGINI

PERDITA SENSIBILITA’ EMILATO

IPERREFLESSIA, CLONO, S.DI BABINSKI

CADUTA IMPROVVISA

PERDITA DI COSCIENZA - COMA

CONVULSIONE - PARZIALE - GENERALIZZATA

MOVIMENTI COREICI (diagnosi differenziale con Corea di Sydenham!)

CLINICA

87

ESAMI STRUMENTALI

TC ENCEFALO CON MDC

RMN – ANGIORMN – TC MULTISTRATO - ECOTRANSCRANICA

( ARTERIOGRAFIA )

ECODOPPLER: CUORE - VASI DEL COLLO

CIRCOLO VERTEBRO - BASILARE

(altri distretti se trombosi multipla)

*

ALTRI ESAMI IN CASI SELEZIONATI:

RMN Funzionale

RMN - DTI (Diffusion Tensor Imaging)

SPECT (Single Photn Emission Computed Tomography)

NB: ANGIOGRAFIA riservata a casi particolari (alta invasività!)*

88

ESAMI DI LABORATORIO

ASSETTO LIPIDICO

STUDIO EMOCOAGULATIVO

RICERCA MUTAZIONI SIGNIFICATIVE STATO TROMBOFILICO

AUTOANTICORPI

RICERCA EMOGLOBINOPATIE

INFETTIVOLOGIA (STREPTOCOCCHI – GRUPPO DEGLI

HERPESVIRUS)

MALATTIE METABOLICHE (AC LATTICO – ALTRI DSMETABOLISMI

RARI )

89

B - PROVE DI COAGULAZIONE (PT, aPTT, FIBRINOGENO, ANTITROMBINA)

Attività FATTORE VIII - V - VII

Attività PROTEINA C

Attività PROTEINA S

OMOCISTEINA

APOLIPOPROTEINA A

ANTICORPI ANTI FOSFOLIPIDI: LAC

ANTICARDIOLIPINA

ANTI ß 2 GLICOPROTEINA I

POLIMORFISMI GENICI: FATTORE V di Leiden (1691 G>A)

PROTROMBINA 20210 A >G

MTHFR 677 C>T

PAI G4/G5 (solo se associato ad altri fattori)

Indagini ematologiche da eseguire in caso di sospetta

“Trombofilia familiare”

A - VALUTARE SEMPRE LA PRESENZA DI DISLIPIDEMIA

C – EVENTUALMENTE: Polimorfismi rari, Anticorpi anti proteina C - S

90

VIIIApproccio terapeutico:

1. Per prima cosa si deve differenziare lo stroke ischemico daquello emorragico

2. La diagnosi deve essere rapida! Pertanto convieneclassificare poche “categorie eziologiche” (v. oltre)

3. Essendo una patologia potenzialmente letale o invalidante,essa richiede la presenza e la collaborazione continua deidiversi specialisti!

4. Il rischio di recidiva è massimo nelle 24 ore successiveall’esordio!

91

APATOLOGIA DI COMPETENZA NEUROCHIRURGICA

(ANGIOMI – ANEURISMI - DISSECAZIONE ACI)

BPATOLOGIA TROMBO-EMBOLICA TERAPIA ANTICOAGULANTE (LMWH – tPA)

CPATOLOGIA EMATOLOGICA AD ALTO RISCHIO

ISCHEMICO (DREPANOCITOSI)

EXANGUINO TRASFUSIONE

ENTRO 4 ORE per ridurre HbS

del 30% e portare l’Hb a 10-12 g/dl

DPATOLOGIA EMATOLOGICA

AD ALTO RISCHIO EMORRAGICO

(PORPORA TROMBOCITOENICA GRAVE)

- EMOFILIE)

METILPREDNISOLONE

IG ALTE DOSI - IG ANTI-Rh

TRASF. PIASTRINE

CONCENTRATO FVIII

ANTIEMORRAGICI –

PLASMA - PIASTRINE

EPATOLOGIA EMORRAGICA PARADOSSA (CID) ANTITROMBINA – PROTEINA C

PIASTRINE/PLASMA

92

Strategia terapeutica

1 - Assicurare al meglio e prima possibile la pervietà del vaso

(soprattutto per le forme arteriose: Trombolisi?)

2 - Mantenere la fluidità ematica a lungo per prevenire recidive

3 - Utilizzare farmaci

maneggevoli

ASA : non richiede controlli ematici in modo continuativo

non c’è rischio di S. di Reye alle dosi utilizzate

ANTICOAGULANTI ORALI: richiedono accurato e frequente

monitoraggio dell’INR - la variazione del dosaggio

è molto delicata

EPARINA

LMWH-HMWH

1 2

ANTICOAGULANTI

ORALI

ASA

(CLOPIDOGREL)

3

93

TERAPIA ANTITROMBOTICA: LINEE GUIDA ITALIANE 2007 SINP- SIP

94

I - DOSE di ATTACCO: 75 - 100 U/Kg EV in 10 minuti

II - MANTENIMENTO: 28 U/Kg/h fino all’anno

20 “ per i bambini >1 anno

18 “ adolescenti

• Terapia con Eparina ad alto PM (HWMH) (via endovenosa)

MONITORAGGIO:

a PTT 65” – 85”

LG USA - ACCP – 2008

ENOXAPARINA, REVIPARINA, DALTEPARINA

100 - 150 U/Kg /12h – 24h

• Terapia con Eparina a basso PM (LWMH) (via sottocutanea)

MONITORAGGIO:

FXa < 0,5 – 1(1,5) U/ml

HMWH

L’AZIONE COMBINATA CON I COFATTORI EPARINICI (Antitrombina e

Cofattore Eparinico II) AUMENTA L’AZIONE DI INATTIVAZIONE SUI FATTORI

XIIa – XIa – IXa – Xa e Trombina

LWMH

AGISCE SOLO SU Xa

95

Raccomandazione 7 ( LG SIP-SINP2007)

I bambini con stroke ischemico arterioso in assenza di importanti

infarcimenti emorragici devono essere trattati con EBPM a dose terapeutica

per 7-10 gg.

( BOX 2)

RACCOMANDAZIONE GRADO A

LIVELLO DI EVIDENZA III

Gli estensori della presente LG concordano con il suggerimento di Monagle,

Chan, De Veber, Massicotte sull’esecuzione di una TAC in III giornata di terapia

con EBPM per escludere complicanze emorragiche

96

Terapia con LMWH LG Italiane 2007

97

98

99

bolo 4400 UI/Kg + mantenimento 6 - 12 ore

bolo 2000 UI/Kg + mantenimento per 6 - 12 ore

0,1 - 0,6 mg/Kg/h per 6 ore

Chest 2001; 119: 3445-3705

rt-PA 0,01 mg/Kg/h

0,06 mg/Kg/h (neonati)+ LMWH 0,75 mg/Kg/ 12h

J Pediatr Hematol Oncol 2003;25(5):379-386

FINALITA’ : disostruzione arterie principali occluse – stroke

MECCANISMO D’AZIONE : Formazione di Plasmina dal Plasminogeno

FARMACI : STREPTOCHINASI

UROCHINASI

rt PA

ATTUALMENTE : non rientra nelle Linee guida italiane per la terapia dello

“Stroke”. E’ usato in altri Paesi, anche in associazione con altri

anticoagulanti

Trombolisi

100

Successful treatment of pediatric stroke with recombinant tissue plasminogen

activator (rt-PA): a case report and review of the literature.

CJEM. 2008 Nov;10(6):575-8

Use of alteplase in childhood arterial ischaemic stroke: a multicentre,

observational, cohort study

Lancet Neurol. 2009 May 5

Thrombolysis in acute childhood stroke: design and challenges of the

thrombolysis in pediatric stroke clinical trial.

Neuroepidemiology. 2009;32(4):279-86. Epub 2009 Feb 18

Thrombolysis in childhood ischemic stroke: still a bridge too far

Lancet Neurol. 2009 May 5

101

1 - FARMACI ANTI – AGGREGANTI (PIASTRINICI)

AZIONE SU FASE VASCULO - PIASTRINICA

DURATA AZIONE: 7-10 gg

EVENTUALE MONITORAGGIO: Aggregazione

piastrinica

INIBITORI COX

PIASTRINICA

ASA (1-3mg/Kg/die)

INIBITORI RECETTORI

PIASTRINICI per

FIBRINOGENO e vWF

CLOPIDOGREL

(1mg/Kg/die)

2 - FARMACI AD AZIONE ANTICOAGULANTE INDIRETTA

DICUMAROLICI

(0,2mg/Kg/die)

AZIONE SU CARBOSSILAZIONE FATTORI K

DIPENDENTI ( PROTROMBINA, VII, IX, X )

EFFETTO dopo 72 – 96 ore

MONITORAGGIO: INR ( 2 – 3 )

Terapia di mantenimento

102

AFASIE

PARESI E PARALISI SPASTICA

ATASSIA CEREBELLARE

COREA

DEFICIT NN CRANICI

DEFICIT PSICOMOTORIO

EPILESSIA PARZIALE - GENERALIZZATA

FISIOTERAPIA (es VOĴTA)

LOGOPEDIA

PSICOMOTRICITA’

CHIRURGIA ORTOPEDICA

TERAPIA ANTICONVULSIVANTE

ESITI

TERAPIA

103

TETRAPLEGIA SPASTICA

Rappresentazione corticale

dell’ “Omuncolo” motorio

La Fisiochinesiterapia va cominciata al più presto !

104

PreventionPrevention of of restenosisrestenosis withwith antioxidantsantioxidants: : mechanismsmechanisms and and implicationsimplications

AmAm J J CardiovascCardiovasc DrugsDrugs.. 2002;2(5):3232002;2(5):323--3434

ReductionReduction of of CC--reactivereactive proteinprotein withwith isoflavoneisoflavone supplementsupplement reversesreverses endothelialendothelial

dysfunctiondysfunction in in patientspatients withwith ischaemicischaemic strokestroke

EuropeanEuropean HeartHeart Journal (2008) 29, 2800Journal (2008) 29, 2800––28072807

GinkgolidGinkgolid BB inhibitedinhibited lipopolysaccharidelipopolysaccharide (LPS)(LPS)-- and and plateletplatelet activatingactivating factorfactor (PAF)(PAF)--

inducedinduced NFNF--kappaBkappaB activationactivation in in ratrat pleuralpleural polymorphonuclearpolymorphonuclear granulocytesgranulocytes..

BrainBrain Res.Res. 2008 2008 OctOct 9;1234:89;1234:8--15.15.

MagnesiumMagnesium supplementationsupplementation helpshelps toto improveimprove carotidcarotid intima media intima media thicknessthickness in in

patientspatients on on hemodialysishemodialysis

InternIntern NephrolNephrol UrolUrol 2008 40 10752008 40 1075--10821082

AstaxanthinAstaxanthin protectsprotects mitochondrialmitochondrial redoxredox state and state and functionalfunctional integrityintegrity

againstagainst oxidativeoxidative stressstress

J J NutrNutr BiochemBiochem.. 2009 2009 MayMay 66

Ruolo preventivo degli antiossidanti ?

105

UOC - ONCOEMATOLOGIA PEDIATRICA

Sapienza Università di Roma

TROMBOSI INFANTILI

Prof Francesco Massimo Perla

Tel. 06 - 49979255 (anche segreteria tel.)

Cell. 338 - 2676581

e-mail: francescomassimo.perla@uniroma1.it

Per appuntamenti: 06 - 49979336

per EMERGENZE NOTTURNE 0765 - 39709