Statodell’arteneitrattamentiintegratideitumoriesofagei

MarcoLupattelliSCRadioterapiaOncologica- Perugia

NeoplasiaEsofagoeGEG

• Riunificazionesec.TNM2010

• Chirurgia:standard….maR0nelT3nel30%casi

• Recidivelocoregionali:30-40%

• 5yOS:<35%(<20%selocalmenteavanzata)

Razionaleterapiemultimodali

TERAPIAMULTIMODALE

• PRE-OPERATORIA

• POST-OPERATORIA

RADIOTERAPIAPRE-OPERATORIA

STUDIdiFASEIII

RADIOTERAPIAPRE-OPERATORIA

Metanalisi:↓rischiomorte11%;beneficio2yOSe5yOSdi3%e4%(p=0.062)

Arnott et al.Cochrane Rev 2005

HR0.89Evidenza:RTpreoperatorianonmiglioraOSnelleneoplasieesofagopotenzialmenteresecabili.Limite:doseetecnicaRT. EBM:I,A

CHEMIOTERAPIAPRE-OPERATORIA

STUDIdiFASEIIIStudio N.

PzIstologia Sede

neoplasiaTipoCT pRC 5aa-OS Note

RTOG-8911Anno2007

440 SCC/ADC>50%

Esofago/GEG

DDP-FU 2.5% ND NDradicalitàchirurgica

MRC-OE02Anno 2009

802 SCC/ADC66%

Esofago/GEG

DDP-FU- 3% 23vs17%

MAGICAnno 2006

503 SCCADC62%

GEG25%

ECF NR 36vs23% Compliance41%

FNCLCC-FFCDAnno2011

113 SCC/ADC Esofago/GEG75%

DDP-FU 40% 38vs24% ↑radicalitàchirurgica;compliance50%

IntervalloRT-chirurgia:2-6settimane

Chemioterapia preoperatoria

Beneficio2yOSdi5.1%(p=0.005)Analisiperistotipo:ADCHR0.83;p=0.01eSCCHR0.92;p=0.18

Gebski Lancet Oncol 2007;Sjoquist Lancet Oncol 2011

Evidenza:CTpreoperatoriamiglioraOSnelleneoplasieesofago(1/3inferiore)eGEG.

Limite:“compliance”altrattamento. EBMI,A.

CHEMIO-RADIOTERAPIAPRE-OPERATORIA

STUDIdiFASEIIIAutori N.

PzIstologia TipoRT TipoCT pRC OS Note

Walsh1996

176 ADC 40Gy/15 DDP-FU 25% 3aa:6 vs32%

N+42vs82%

Urba 2001 100 SCC/ADC75%

45Gy/30 DDP-FU-VBL

28% 3aa:16vs30%

Burmeister2005

256 SCC35%ADC62%

35Gy/15 DDP-FU 12.5% ND36vs42%

↓N+ e↑R0/SCC

Tepper2008

56 SCC/ADC 50Gy/28 DDP-FU 40% 5aa:16vs39%

van Hagen2012

366 SCC 23%ADC75%

41.4Gy/23 CBDCA-Tax

29% 5aa:34vs47%

↑R0(92vs69%)

Marlette2014

195 SCC 70%ADC29%

45Gy/25 DDP-FU 33.3% ND ↑mortalitàpost-op

IntervalloRT-chirurgia:3-8settimane

JCO2014

Lancet Oncol 2015

E’ confermato vantaggio OS nei pazienti con neoplasiaresecabile dell’esofago o GEG

Questo beneficio è documentato per SCC e ADC

Trattamento standard

EBM I, A.

ConfrontoCROSSvsFFCD9901Autore PS

WHOSede neoplasia Stadio Istologia Tipo

CTTipoRT

CROSS 0 (85%)1(15%)

Esofagoinf.60%GGE25%

II-III;T3 80%N165%

SCC23%ADC75%

CBDCA-Tax

41.4Gy/23fr

FFCD9901

0(75%)1(25%)

Esofago toracicomedio-inf 90%

I(20%)-IIA-BT318%N128%

SCC70%ADC29%

DDP-FU 45Gy/25fr

Autore TecnicaRT

Tox ≥3 NOCHIR

pRC pRC peristotipo

Mortalità CHIR.R0bracciochirurgia

CROSS 3DC4campi

17% 6% 29% SCC49%ADC23%

4% 69%

FFCD9901

AP/PA 30% 14% 33% NR 11% 92%

ConfrontoCROSSvsFFCD9901• Differenze insede,istotipo estadiodimalattia• DifferenzeRT:tecnicaevolumi• Casistica: limitatanell’FFCDcon↓poterestatisticostudio,lentoreclutamento,bassocaricolavoropercentrocon↑potenzialetox

• StadioII-III:efficaciaterapiatrimodale• LimitistudioFranceseconconclusionicriticabili• Stadio I(“early disease”):dubbioruoloterapiapreoperatoria.Chirurgia:opzionestandard

EurJCancer 2016

Methods. Data were collected from 30 European centres from 2000 to 2010. Among 2944included patients, 355 patients (12.1%) had cT2N0 disease

Results. No significant differences between the groups were shown in terms of in hospitalmorbidity and mortality. Nodal disease was observed in 50% of S-group at the time ofsurgery, with 20% pN2/N3. Neoadjuvant therapy was associated with significant tumourdownstaging as reflected by increases in pT0, pN0 and pTNM stage 0 disease, this effect wasfurther enhanced with neoadjuvant chemoradiotherapy. Neoadjuvant therapy had nosignificant effect upon survival or recurrence compared to surgery alone. There were nosignificant differences between neoadjuvant chemotherapy and chemoradiotherapy inshort- or long-term outcomes.

Conclusion. Surgery alone treatment approach should be recommended as the primarytreatment approach for cT2N0 oesophageal cancer despite 50% of patients having nodaldisease at the time of surgery.

Chirurgiaterapiastandardsestadiazione adeguata

EBMII,B

Chemioterapiapre-operatoriavschemio-radioterapiapre-operatoria

Chemioterapia preoperatoriavschemio-radioterapiapreoperatoria

Autore Sede Istologia TipoCT

TipoCT-RT

pRC StatoLN CHIR.R1

3aa-OS

StahlAnno2009

EsofagoGGE

ADC DDP-FU-LV

30Gy/15frDDP-VP16

2vs16%

38vs64% 3vs13%

28vs47%p0.07

BurmeisteirAnno 2011

EsofagoGGE

ADC DDP-FU

35Gy/15frDDP-FU

0vs13%

31vs56% 0vs11%

ND

Criticità:numerositàcampione(126e75pazientiarruolati)

Ann Oncol 2016

Patients and methods: Recruited 181 patients with carcinoma of the oesophagus or thegastro-oesophageal junction……. The primary end point was pCR after neoadjuvanttreatment. Three cycles of DDP/5FU were administered in both arms, whereas 40 Gy ofconcomitant radiotherapy was added in the nCRTarm.

Results: pCR being achieved in 28% after nCRT versus 9% after nCT (p=0.002). Lymph-nodemetastases were observed in 62% in the nCT group versus 35% in the nCRT group (p=0.001).The R0 resection rate was 87% after nCRT and 74% after nCT (p=0.04). There was nodifference in OS. Per-protocol analyses OS stratified by histological tumour type indicatedsimilar numbers with lower survival in patients with AC after nCRT and slightly improvedsurvival for patients with SCC after nCRT.A limitation of the study is that it was designed to distinguish a difference in completehistological response and is hence underpowered for the survival analyses. No differencebetween the treatment arms in the frequency of postoperative complications.

Chemioterapiapreoperatoriavschemio-radioterapiapreoperatoria

• ↑radicalitàchirurgica(R0)

• ↑pRC neltrattamentocombinatopreop

• ↓recidivelocoregionali neltrattamentocombinatopreop

• ↓metastasiLN

Lancet Oncol 2007

Lancet Oncol 2011

Beneficio su OS di CT-RT preoperatoria (8.7% a 2aa) o CT(5.1% a 2 aa) rispetto chirurgia da sola in pazienti conneoplasia esofagea localmente avanzata cT3-4N1-3.

EBM I, A

I dati di letteratura non consentono di definire un chiarovantaggio della terapia trimodale (CT-RT-CHIR) su quellabimodale (CT-CHIR).

Necessità di studi clinici prospettici di confronto traterapia tri- vs bi-modale

Pathol Oncol Res 2016

24 articoli per un totale di 4718 casi.

Obiettivi primari: chirurgia radicale (R0), mortalità perioperatoria,recidiva, DFS, OS e/o 1-, 2- o 5-y OS.

Differenza significativa in 5y OS tra NCT e chirurgia.Differenza statisticamente significativa obiettivi primari tra NCRT echirurgia.Differenza significativa in 3yOS tra NCRT e NCT .

NCRT e NCT superiori alla chirurgia, vantaggio NCRT rispetto a NCT.Limite: dimensioni casistiche studi

EurJCardio-Th Surg 2016

Dati analizzano pRC, chirurgia R0 e 3-year OS.Analizzati 5 studi per un totale di 709 pazienti.

CT-RT preoperatoria aumenta pCR e chirurgia R0 in ADC e SCC.3-year OS aumenta solo nel SCC trattato con CT-RT confrontata conCT preoperatoria (56.8 and 42.8%, p=0.003].Tale beneficio non si ottiene in ADC confrontando CT-RT vs CTpreoperatoria (46.3 and 41.0%, p=0.34).

CT-RT preoperatoria trattamento standard per SCC localmenteavanzato. Per ADC, CT preoperatoria può essere l’opzione di scelta

Limiti:-Dimensione campione studiato

- qualità di alcuni studi inclusi nell’analisi

- eterogeneità analisi persottogruppi correlata allaesiguità dei pazienti arruolati nei singoli studi

Necessità studi prospettici randomizzati

EBM I, A: RT-CT preoperatoria vs Chirurgia da solanon aumenta le complicanze postoperatorie(p=0.18) e riduce la mortalità postoperatoria(p=0.001). Deng et al 2014

Analizzati 23 studi.

Confrontando NACT o NACTRT vs chirurgia da sola, non è statodocumentato aumento morbidità/mortalità attribuibile alla terapianeoadiuvante.

Analisi NACTRT nel SCC: aumento rischio mortalità totale ecorrelata al trattamento rispetto sola chirurgia (p = 0·032 andp = 0·030).

Nessuna differenza tra NACTRT e NACT riguardo morbidità omortalità.

CHEMIO-RADIOTERAPIAESCLUSIVA

QUANDO?• Neoplasia non resecabile (cT4) o con estesocoinvolgimento linfonodale (N2).

• Neoplasia esofago cervicale (EBM III, B).

• Neoplasia localmente avanzata potenzialmenteresecabile (stadio II-III) che rifiutano chirurgia

• Neoplasia localmente avanzata potenzialmenteresecabile (stadio II-III) non operabili percomorbidità

STUDIdiFASEIIIStudio Istologia Random chirurgia Risultati Note

RTOG-8501Anno1999

ADC/SCC 64GyvsDDP-FU+ 50Gy

NO 5yOS0vs26%

MaggioreefficaciaSCC

German studyAnno 2009

SCC DDP-FU +50GyvsRT-CT-CHIR

SI 2yPFS41vs64%afavoreCHIR

NDa5-10y

FFCD9102Anno2007

SCC(90%) DDP-FU46Gy +CHIRvsDDP-FU+66Gy

SI NDinOS;↑LC65vs57%

↑mortalitàperioperatoria

Intergroup0123Anno2002

SCC/ADC DDP-FU-50.4GyVsDDP-FU64.8Gy

NO NDin2y-LCeOS

↑tossicitàbracciodoseRTmaggiore

IJROBP2016

StudioretrospettivoinpazientiaffettidaneoplasiaesofagostadioI-III,sottopostiaRT-CTesclusivacondosediRT≥50Gy.

Inclusi nell’analisi 6854 pazienti.Nessuna differenza in termini di OS tra 50-50.4Gy e > 50.4Gy.Nessun beneficio per istotipo (SCC) o per tecnica RT (IMRT).Fattori prognostici: sesso F, basso indice di Charlson, sedecervicale o 1/3 superiore, SCC, estensione T /N.

Datidiletteratura:50-50.4Gydosediriferimento

CHIRURGIAdiSALVATAGGIO

• DopoCT-RTesclusivanelSCC:persistenzaorecidivanel60%casi

• Chirurgiadisalvataggio:mortalitàdel15-22%(Nishimura2007;Chen 2014)

• Miglioramento tecnichechirurgicheeassistenzaperioperatoria conmortalità0-2%(Chao 2009;Yoo 2012)

• DatirecentiCT-RTesclusivaSCCstadioII-III(JCOG9906Kato 2011)nellapreservazioneorgano(SM29mesi;3yOS44.7%e5yOS36.8%)

• Problemiaperti:tipofollow-up,difficoltàmonitoraggiorispostaediagnosirecidiva/persistenza

• Alternativeachirurgia:CToCT-RToBrachiterapia otrattamentiendoscopici(stent,laser,crioterapia,ecc)

Datidiletteratura

2016

29 studi valutati di cui 4 contenenti 219 pazienti con SCC esofageo persistente orecidivo dopo CT-RT esclusiva, inclusi nella meta-ananalisi

ChirurgiadisalvataggiosuperioreinterminidiOSallaCT-RTdisalvataggio.Mortalitàcorrelataallachirurgia10.3%manonconfrontabileconquellacorrelataallaCT-RT.

TRATTAMENTOINVESTIGAZIONALE

TERAPIAPOST-OPERATORIA

CHEMIO-RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIAnelSCC

• Chirurgia“up-front”persceltapz/chirurgo,impossibilitàaricevereterapiapreoperatoria,stadiazione preoperatoriainadeguata

• SechirurgiaR0:nessunaindicazioneatrattamentoadiuvanteperassenzabeneficioOS

Teniere 1991,Fok 1993,Zieren 1995,NCCN2015;ESMO2016

• SechirurgiaR0maN+:laradio-chemioterapiaadiuvantesembrerebbemigliorareLCeOSChen 2012,Hsu 2014

• Terapiaadiuvante:maggioretossicitàeridottacompliance

EBMIa,A

EBMIII,C

CHEMIO-RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIAnellaGEG(ADC)

• Chirurgia“up-front”persceltapz/chirurgo,impossibilitàaricevereterapiapreoperatoria,stadiazione preoperatoriainadeguata

• Terapiaadiuvante:maggioretossicitàeridottacompliance

GiunzioneE-G20%

2012

Results: in N+ patients, the 3-year DFS after adjuvantchemoradiotherapy (n = 91) or surgery alone (n = 43) was 24% and37%, respectively. Median time of survival was prolonged by 10month in favour of those who received chemo-radiotherapy.Conclusion: chemo-radiotherapy according to the intergroup-0116protocol might still be a reasonable option after curative resection inpatients with GEJ adenocarcinomas and positive lymph node status,who did not receive neoadjuvant chemotherapy. EBMI,C

RT:qualefrazionamento?Ingeneralenonesistonostudidiconfronto• Preop: frazionamentoottimalenondefinito.41.4Gy/23fr o45-50.4Gy/25-28fr

• Esclusivo: 50-50.4Gy/25-28frazioni.Nessunvantaggioconaggiuntabrachiterapia(Gaspar et alRTOG9207)

• Postop: 50.4/28fr

CTpreoperatoriaconcomitanteRT:qualeregime?

• Efficaciaschemicontenentitaxani (CBDCA-taxoloCROSStrialoDCFsec.Nomura 2015,Watanabe2015)incT3e/oN+

Studio/autore Random Risultati Risultati

Honing et alAnn Oncol 2014

PFvsCBDCA-TaxaparitàdiRT

NDinterminidiPFSeOS

Vantaggiotaxani per↓tossicità↑compliance

PRODIGE5/ACCORD17Conroy et alLancet Oncol 2014

PFvsFOLFOXaparitàdiRT

NDinterminidiPFSeOS

Nessunadifferenzaintossicità;FOLFOXpiùconvenienterispettoPF

DDP-FUoFOLFOXvs

schemacontenente taxani(CBDCA-tax oDCF)

Chemioterapia preoperatoriavschemio-radioterapiapreoperatoria

JCOG1109– NexT studyE-GEG

CT(PF)vsCT(DCF)vsPF-RT

CONSIDERAZIONI

• pCR:circa30%doponeoadiuvante,principalefattoreprognostico

• Criticità:eterogeneitàstudiperistologia,doseetecnicaRT,regimechemioterapia,tecnichechirurgiche,dimensionicasistiche,staging,spaziotemporalestudi(intervallodi30-40aa)

• Importanzamultidisciplinarietà• Studiprospettici