8ª MESA: Cancer de Prostata

Abiraterona / Enzalutamida en Cáncer de Prostata Metastásico

Dra. Raquel Luque Caro

Agenda

• Introducción

• Abiraterona – COU AA 302

• Enzalutamida - PREVAIL

• Qué sabemos y retos

• Conclusiones

Cáncer de Próstata: 2 etapas

Etapa Hormonorrefractariedad Etapa de resistencia a la castración

…Cambio de concepto

Receptor Androgénico como nueva diana en CPRCm

RA

Egan y cols.Cancer Treatment Reviews 2014,40: 426

RA crom X q11-12

Receptor Androgénico

Nuevo paradigma

Pienta y cols. Clin Cancer Res; 2006:12

Mecanismos de Resistencia del RA 1. Sobreexpresión del RA:

Amplificación del RA 2. Aumento de enzimas

implicadoas en esteroidogénesis

1. Mutaciones somáticas en LBD - RA = “promiscuo”

2. Variantes RA por splicing = actividad constitutiva

Otras vías estimulan RA --> Vía proscrita

Alteración en co-reguladores

El RA siempre está presente en la

evolución del CP

El conocimiento da sus frutos…

Wong y cols. Nature Reviews 2014

Desde el punto de vista del tratamiento hormonal existen dos tipos de pacientes:

1. Cáncer de próstata sensible a deprivación androgénica

2. Cáncer de próstata resistente a la castración

Abiraterona

Radium 223

Enzalutamida

Enzalutamida

Nuevo modelo de CP

Agenda

• Introducción

• Abiraterona – COU AA 302

• Enzalutamida - PREVAIL

• Qué sabemos y retos

• Conclusiones

Primer inhibidor selectivo e

irreversible de CYP17 (P450c17)1,2

• 17α –hydroxylase (IC50 = 4 nM)

• C17,20-lyase (IC50 = 2.9 nM)

Supresión de andrógenos a nivel

sérico hasta niveles indetectables y

de las células prostáticas3,4

Actúa en las tres fuentes de síntesis

de andrógenos: testículos, glándulas

suprarrenales y células tumorales8,9

Acetato de Abiraterona

1. Hofland J et al. Cancer Res 2010; 70:1256-1264. 2. Chen Y et al. Lancet Oncol 2009; 10 (10): p981-91. 3. Hoimes CJ, Kelly WK. Redefining hormone resiste in prostate cancer. Ther Adv Med Oncol. 2010;2(2):107-123. 4. Scher, H.I. et al. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Eworking Group. J Clin Oncol. 2008;26(7): 1148-59. 8. Agarwal, N. et al. Abiraterone Acetate: a promising drug for the treatment of castration-resistant prostate cancer. Future Oncol. 2010;6(5):665-79. 9. De Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):1995-2005.

Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138

AA 1000 mg

Prednisona 5 mg c/12hs.

(n = 546)

Co-Primarios:

• rPFS (centralizados)

• SG

Secundarios:

• Tiempo hasta el uso de

opiáceos

• Tiempo hasta el inicio de

quimioterapia

• Tiempo hasta el deterioro

del ECOG-PS

• TTPP

Objetivos

Placebo

Prednisona 5 mg c/12hs.

(n = 542)

A

L

E

A

T

O

R

I

Z

A

D

O

• Pacientes quimio-naïve con CPRCm que ha progresado (N = 1088)

• Asintomáticos o levemente sintomáticos

Pacientes

1:1

COU-AA-302: Fase III pre-quimioterapia

N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1209096

Ensayo fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para

estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona, en pacientes con cáncer de prostata metastásico sin QTx previa

Características basales de los pacientes

Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138

Resultados: Objetivo principal

Supervivencia Global

Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138

Rathkopf DE, et al. Updated Interim Efficacy Analysis and Long-term Safety of Abiraterone Acetate in Metastatic Castration-resistant Prostate

Cancer Patients Without Prior Chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol (2014), , http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.02.056 . Último acceso: Octubre 2014

Resultados: Objetivo principal

Supervivencia Global- Análisis Final

Resultados: Objetivo principal

Supervivencia Libre de Progresión Radiológica

Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138

Resultados: Objetivos secundarios

Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138

Ryan y cols. N Engl J Med 2013; 368:138

NÚCLEO

Enzalutamida

RA, receptor androgénico; DHEA, dehidroepiandrosterona; DHT, dihidrotestosterona; T, testosterona

Enzalutamida inhibe la señalización del RA en 3 puntos:

– Bloquea la unión del andrógeno al receptor

– Impide la translocación nuclear

– Bloquea la unión y activación al DNA

Beer TM et al. N Engl J Med 2014; 371: 424

PREVAIL: Ensayo fase III de enzalutamida tras progresión a terapia de DA en pacientes con CPRCm

Pacientes:

•1.717 varones con CPRCm en progresión

•Asintomático/ levemente sintomático

•No Quimioterapia previa

•Se permitía uso con Corticoides pero no era obligatorio

Objetivos

Co-primarios:

•SG

•SLPr

Secundarios

T hasta QT

T hasta 1º SRE

THP x PSA

TR

T

Enzalutamida 160 mg/día (cápsulas)

n=872

Placebo n=845

R A N D O M I Z A D O

1:1

CRPCm=Cáncer de Próstata resistente a castración metastásico SG=Supervivencia Global; SLPr=Supervivencia Libre de Progresión Radiográfica.

Beer TM et al. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1405095

Características basales de los pacientes

Resultados: Objetivo principal

Supervivencia Global

Beer TM et al. N Engl J Med 2014; 371: 424

Resultados: Objetivo principal

Supervivencia Global- Análisis Final

Eur Urol (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.eur- uro.2016.07.032

Resultados: Objetivo principal

Supervivencia Libre de Progresión Radiológica

Beer TM et al. N Engl J Med 2014; 371: 424

Resultados: Objetivos secundarios

Beer TM et al. N Engl J Med 2014; 371: 424

Resultados Pre-QT

Agenda

• Introducción

• Abiraterona – COU AA 302

• Enzalutamida - PREVAIL

• Qué sabemos y retos

• Conclusiones

Sabemos…

• Abiraterona y Enzalutamida son 2 fármacos distintos

• Distinto mecanismo de acción

• Diferentes perfiles de seguridad e interacciones

Enzalutamida

En pacientes con pronóstico favorable :PSA basal ≤ 80 ng/mL , BPI basal 0 o 1 y Gleason < 8

Abiraterona aumenta la mediana de supervivencia global en 12meses

Miller y cols. EAU 2016

Inicio temprano

Inicio temprano

Evans y cols. Eur Urol 2016

SG: No mtx viscerales Enza

SLPr mtx gg Enza

Guidelines on Prostate Cancer N. Mottet (chair), P.J. Bastian, J. Bellmunt, R.C.N. van den Bergh, M. Bolla, N.J. van Casteren, P. Cornford, S. Joniau, M.D. Mason, V. Matveev, T.H. van der Kwast,H. van der Poel, O. Rouvière, T. Wiegel © European Association of Urology 2014

Inicio Temprano Cáncer de Próstata Resistente a Castración

Metastásico (CPRCm)- EAU

Patrones de respuesta a NAH

Heterogeneidad del CP

Monitorización estrecha

Retos

• Secuencias / Combinaciones

• Problema de las resistencias cruzadas

• ¿Biomarcadores?

Variantes por splicing: AR V7

• RA con actividad constitutiva, sin necesidad de ligando

• Resistencia a tratamientos hormonales

Ware y cols. Endocrine Related cancer 2014;20:T87

AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer

No hay respuesta por PSA en pacientes AR-V7 +

Antonarakis ES et al. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):1028-38

Agenda

• Introducción

• Abiraterona – COU AA 302

• Enzalutamida - PREVAIL

• Qué sabemos y retos

• Conclusiones

Conclusiones

• Revolución en el tratamiento del CP

• RA siempre presente en evolución

• Abi /Enza : NAH con eficacia demostrada en CPRCm.

Fármacos distintos

• Abordaje multidisciplinar

Muchas gracias!!