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Caterina Cancrini

Sindrome da delezione 22q11.2(Sindrome di DiGeorgeSindrome velo-cardio-facciale)

Coordinamento scientifi co della serie

Luigi D. Notarangelo

Revisione Bruno Marino Alessandro Plebani Paolo Rossi

N. 9I QUADERNI SULLE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE

Associazione Italiana delezione del Cromosoma 22

ONLUS

ASSOCIAZIONE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVEONLUS

È vietata la riproduzione totale o parziale dell’opera senza l’autorizzazione dell’AIP ONLUS e AIDEL 22 ONLUS.

Finito di stampare nel mese di marzo 2010

Questa pubblicazione nasce dalla collaborazione e dalla comune volontà delle associazioni

ONLUS e ONLUS

con l’intento di divulgare la conoscenza della Sindrome “del 22”,

rendendo disponibili i risultati ottenuti dall’applicazione del “Protocollo del 22q11”,

elaborato da un’equipe di specialisti che per primi in Italia

hanno affrontato il diffi cile compito di formalizzare delle raccomandazioni diagnostiche e terapeutiche per questa

condizione a carattere multidisciplinare e ad alta complessità assistenziale.

Caterina Cancrini

Sindrome da delezione 22q11.2

(Sindrome di DiGeorgeSindrome velo-cardio-facciale)

Revisione Marzo 2010

La storia La diagnosi

Presentazione clinica Terapia

Coordinamento scientifico della serie

Luigi D.Notarangelo (Università di Brescia)

RevisioneBruno Marino

Alessandro PlebaniPaolo Rossi

Hanno contribuito alla stesura del testo:Giulietta Angelelli Cafiero

Paola Ariganello Maria Cristina Digilio

Pamela Puliafito Stefano Vicari

ASSOCIA ZIONE IMMUNODEFIC IENZE PRIMIT IVEONLUS

Le immunodeficienze primitive Sindrome da delezione 22q11.2 5

La storiaLa sindrome di DiGeorge (DGS) venne descritta per la prima volta nel 1965 da Angelo DiGeorge, un medico statunitense di origini italiane che osservò in un gruppo di bambini un quadro clinico comune, carat-terizzato da: malformazioni cardiache; convulsioni neonatali, dovute ad ipocalcemia conseguente all’ipoparatiroidismo; infezioni ricorrenti do-vute ad assenza di timo, che produce i linfociti T, cellule deputate alla difesa contro le infezioni; caratteristiche fenotipiche che definiscono una facies (aspetto) tipica di questi bambini.La causa di tale sindrome è rimasta sconosciuta fino al 1992 quando, in seguito a studi basati sull’ibridizzazione in situ FISH (fluorencent in situ hybridisation), è stato possibile identificare, nella maggior parte di questi pazienti, una delezione di materiale genetico (cioè perdita) in corrispon-denza del braccio lungo (q) del cromosoma 22. E’ verosimile che in questa regione siano localizzati i geni che contribuiscono allo sviluppo fisiologico degli organi colpiti e che la loro assenza determini il quadro descritto da DiGeorge. Nel 1976 un gruppo giapponese diretto dal Dott. Takao riportò, in una serie di pazienti, la presenza di cardiopatia congenita e facies caratteristica (simile a quella dei pazienti descritti da DiGeorge) che fu definita come “cono-truncal anomaly face syndrome” (CTAFS); con que-sta terminologia si sottolineava la presenza di caratteristiche facciali ed alterazioni cardiache.Nel 1978 Robert Shprintzen, chirurgo plastico, descrisse una “nuova sindrome” che presentava anomalie del palato, cardiopatia congenita e facies tipica e la chiamò Sindrome velo-cardio-facciale (VCFS). Sia nei pazienti descritti da Takao che in quelli descritti da Shprintzen non vi erano alterazioni del timo né delle paratiroidi, a differenza di quanto riportato da DiGeorge. In ogni caso, sia i pazienti descritti da DiGeorge che da Takao e da Shprintzen presentavano delle caratteristiche cliniche costanti ed altre variabilmente presenti. Il sospetto che si potesse trattare di malattie che riconoscessero basi patogenetiche comuni era forte ed infatti è stato dimostrato che oltre ai pazienti con sindrome di DiGeorge, anche quelli descritti da Takao e da Shprintzen presentavano in oltre l’80% dei casi una delezione del cromosoma 22. Tutte queste forme sono state, pertanto, inserite nel capitolo della “Sindrome da delezione del cromosoma 22”(22q11.2DS).

Le immunodefi cienze primitive Sindrome da delezione 22q11.2 6


L’incidenza della sindrome da delezione del cromosoma 22, riportata in diversi studi, a tutt’oggi è variabile tra 1:6000 e 1:2000 nati vivi,

di cui più del 90% é portato-re di una microdelezione del cromosoma 22. Il 5-10% del-le sindromi cliniche non pre-sentano apparenti delezioni genomiche, ma studi più ap-profonditi hanno dimostrato in alcuni soggetti delle micro-delezioni atipiche del braccio lungo del cromosoma 22, non evidenziabili con FISH standard. Comunque non

sembra esserci correlazione ben defi nita tra l’estensione del tratto deleto e la sintomatologia clinica.La 22q11DS è causata da un difetto nello sviluppo di strutture embrionali (terza e quarta tasca branchiale) da cui derivano il timo e le paratiroidi (inferiori e superiori). Il difetto embriogenetico riguarda il differenziamen-to delle cellule della cresta neurale, determinanti nello sviluppo della struttura di queste tasche, da cui si formano cartilagini, muscoli e vasi sanguigni, causando principalmente: ipo/aplasia del timo, ipo/aplasia delle paratiroidi, anomalie cardiache e caratteristiche facciali comuni. Nella maggior parte dei casi la delezione è causata da una mutazione “de novo”, ma nell’8-28% dei casi la sindrome è ereditata per via auto-somica dominante da uno dei genitori. Tuttavia la variabilità della espres-sione clinica (fenotipo clinico) inter ed intra familiare è una caratteristica ben nota; infatti sono stati individuati nella stessa famiglia genitori e/o familiari affetti con sintomatologia clinica diversa, spesso piu’ sfumata. Queste osservazioni suggeriscono che la delezione 22q11.2 sia più frequente di quanto dimostrato in precedenza ed è probabile che molti individui con lievi affezioni rimangano non diagnosticati fi no a quando non venga posta diagnosi su un fi glio. Inoltre, grazie al miglioramento delle terapie cardiochirurgiche, la storia naturale della malattia si è mo-difi cata comportando un aumento dell’aspettativa di vita.

DEL 22A una delle due copie del cromosoma 22 mancano 40 geniA una delle due coppie del cromosoma 22 mancano 40 geni



La diagnosiSi può arrivare a sospettare la 22q11.2 DS grazie ai sintomi clinici de-scritti in seguito, tra i quali le caratteristiche facciali tipiche che, se cercate con attenzione, sono sempre presenti. Il sospetto clinico deve essere con-fermato su un campione di sangue con l’analisi di citogenetica (FISH22) o tecniche molecolari che dimostrano la microdelezione nella regione 22q11. In caso di FISH22 positiva nel bambino è consigliabile eseguire lo stesso esame nei genitori, per verificare l’eventuale familiarità della patologia.

Presentazione clinicaIl quadro clinico della 22q11.2 DS è molto eterogeneo.Le manifestazioni cliniche che portano alla diagnosi nei primi due anni di vita sono frequentemente le cardiopatie congenite e le convulsioni dovute a ipocalcemia neonatale, mentre, dopo i due anni di età, possono far na-scere il sospetto della malattia sintomi più sfumati quali infezioni ricorrenti, ritardo nello sviluppo psicomotorio e/o del linguaggio, ipotiroidismo e alterazioni del comportamento.

Anomalie cardiache Le anomalie cardiache sono presenti nel 75% dei pazienti: per lo più difetti troncoconali, che consistono in anomalie del tratto di efflusso del cuore. Nella maggior parte dei casi, quando presenti, sono, insieme all’ipocal-cemia, il sintomo di esordio.

Settori cardiaci nei difetti cardiovascolari associati

•Arco Aortico•Arterie Polmonari•Arterie Succlavie•Collaterali Aorto-polmonari•Setto Infundibolare•Valvola Polmonare

SVC

RV

RA

IVC

PA

AA

LA

LV



Le malformazioni cardiache congenite più frequenti sono l’interruzione dell’ar-co aortico tipo B, la persistenza del tronco arterioso, la tetralogia di Fallot, l’atresia polmonare con difetto del setto interventricolare, i difetti del setto inter-ventricolare e le ano-malie isolate dell’ar-co aortico. Associate a queste

cardiopatie nei pazienti con del 22q11.2 sono state descritte specifiche varianti anatomiche cardiovascolari che necessitano di accurata diagnosi e trattamento chirurgico.

IpocalcemiaL’ipocalcemia neonatale, molto frequente in questi pazienti, è dovuta all’al-terato sviluppo delle paratiroidi, ghiandole implicate nella regolazione dei livelli di calcio nel sangue. L’ipocalcemia può essere responsabile di con-vulsioni, tremori o tetania neonatale (spasmi muscolari). Tale alterazione tende a correggersi nel tempo grazie a dei meccanismi di compenso messi in atto dal tessuto paratiroideo presente residuo. Va sottolineato che i sintomi legati all’ipocalcemia possono manifestarsi anche tardivamente, in una forma di ipoparatiroidismo latente, in condi-zioni di stress, dopo interventi chirurgici o infezioni gravi. In questi casi, dolore addominale, dolori riferiti alle gambe, spasmi muscolari, tremori e convulsioni possono essere i sintomi di allerta.

Aspetto fenotipico La facies dei bambini con del22q11.2DS presenta caratteristiche comuni: bocca piccola, rime palpebrali strette, padiglioni auricolari piccoli, naso prominente, ipertelorismo, micrognazia, palato ogivale e pienezza perior-bitale Tali caratteristiche possono attenuarsi con l’età.

Tetralogia di Fallot: cardiopatia frequentemente associata alla “Del 22”



Alterazioni immunologicheIl quadro delle anomalie immunologiche è molto ampio: varia da un nor-male profilo immunologico ad una completa assenza di linfociti che neces-sita di un trapianto di timo o di midollo osseo.A causa di questa variabilità, i pazienti vengono classificati come “DGS completi” (0,5-1,5% dei casi), che presentano una diminuzione importan-te del numero dei linfociti e della loro funzione, e “DGS parziali”, che pre-sentano, invece, un difetto immunologico lieve/moderato, che riguarda soprattutto le cellule T; in questi pazienti il timo, fisiologicamente localizza-to agli apici polmonari, può essere assente, ipoplasico o situato in zone ectopiche. Studi più approfonditi hanno evidenziato in molti pazienti una diminuita funzione del sistema immunitario rispetto ai soggetti della stessa età, valutata attraverso indagini immunologiche più specifiche. Nonostan-te le alterazioni dell’immunità cellulare (linfociti T) siano prevalenti, nei pa-zienti “DGS parziali” sono state descritte anche alterazioni dell’immunità umorale, cioè dei linfociti B responsabili della produzione di anticorpi, che si manifestano con deficit selettivo delle IgA, alterazione dei livelli del-le Immunoglobuline e della risposta anticorpale specifica. Tali alterazioni immunologiche sembrano associarsi ad una maggiore suscettibilità alle infezioni e/o al rischio di sviluppare fenomeni autoimmuni.

Corticale

Midollare

trabecoleepitelio

sottocapsulare

giunzione cortico-midollare

corpi di Hassall

capsulecellule epiteliali corticale timica

timociti (originate dal midollo osseo)

cellule epiteliali midollari timica

cellule dendritiche (originate dal midollo osseo)

macrofagi (originati dal midollo osseo)

polmonicuore

timo

Il Timo



Infezioni Circa il 60% dei pazienti presenta infezioni ricorrenti principalmente a carico delle vie respiratorie: alte vie (otiti, faringiti e sinusiti) e basse vie (bronchiti e broncopolmoniti). Più raramente questi pazienti possono presentare infezioni virali ricorrenti o complicate: infezioni erpetiche (citomegalovirus, Epstein-Barr virus), pa-rotiti ricorrenti.Infezioni batteriche gravi e/o opportunistiche sono frequenti nei casi DGS completo sebbene raramente possono presentarsi anche in alcuni DGS parziali.Nei pazienti che vengono sottoposti a interventi di cardiochirurgia puo’ essere indicato effettuare una profilassi antibiotica, in quanto è stato ripor-tato, in alcuni casi, un maggior rischio infettivo perioperatorio. Oltre alle alterazioni immunitarie, i fattori che contribuiscono all’insorgen-za di episodi infettivi possono essere:• Anomalie cardiache• Reflusso gastroesofageo• Insufficienza velofaringea• Anomalie otorinolaringee• Alimentazione insufficiente

Manifestazioni autoimmuniLe alterazioni immunologiche della 22q11DS possono predisporre all’in-sorgenza di manifestazioni autoimmuni. Nel 10-20% di questi pazienti possono far parte del quadro clinico patologie autoimmuni, tra le quali le più frequenti sono l’Artrite Reumatoide Giovanile, la Porpora Tromboci-topenica Idiopatica, l’Anemia emolitica autoimmune, la Pancitopenia au-toimmune, il Diabete, la Tireopatia autoimmune, la Vitiligine e l’Epatite.

Anomalie otorinolaringeeComuni sono le anomalie anatomiche otorinolaringee: frequente nei pa-zienti con VCFS è l’insufficienza velo-faringea, cioè un difetto funzionale del palato molle, che può comportare difficoltà nell’alimentazione e nel linguaggio; tipica manifestazione è la classica “voce nasale”. La schisi palatina sottomucosa o la schisi palatina sottomucosa occulta (non visibile da un esame del cavo orale) sono comuni nella VCFS e spesso insie-me all’insufficienza velofaringea vengono corrette con interventi chirurgici.



Surg ical TechniqueTecnica chirurgica

Molto comune è l’ipertrofia tonsillare; tuttavia, all’ispezione della cavità orale, le tonsille possono apparire normali perché ingrandite nella parte più nascosta. Una rinofaringoscopia permette di visualizzare le reali di-mensioni delle tonsille e delle adenoidi; questa valutazione è importante perché l’esistenza di tonsille ingrandite può causare problemi alimentari, asfissie, disturbi del sonno e disturbi del linguaggio, tuttavia e da sottoli-neare che l’intervento di adenotonsillectomia il più delle volte e controin-dicato.Le anomalie del palato e del condotto uditivo predispongono all’insor-genza di otiti frequenti; meno frequente è la labiopalatoschisi completa. Si può osservare ipoacusia sia trasmissiva che neurosensoriale. Diventa, quindi, indispensabile una precoce valutazione audiometrica (con metodi-che appropriate per età) ed un attento follow-up, con lo scopo di ridurre il più possibile la componente di un eventuale ritardo del linguaggio/difficoltà di apprendimento dovute ad alterazioni della capacità uditiva.Otiti, spesso con versamenti endotimpanici, sono frequenti, anche se a volte non sono sintomatici. Pertanto è opportuna un attento monitoraggio.Comuni sono anche anomalie laringotracheali ed esofagee (laringomala-cia, broncomalacia, stenosi o atresia delle coane ed appendici o fistole preauricolari). Disturbi dell’alimentazione e anomalie gastrointestinaliI disturbi più comuni sono il reflusso gastroesofageo, le esofagiti e la co-stipazione cronica. I bambini piccoli possono presentare una difficoltà a coordinare il riflesso di suzione/deglutizione/respiro, con lenta alimenta-zione ed episodi di rigurgito.



Problemi tiroideiPossono essere presenti anomalie congenite della tiroide. Raramente que-sti pazienti possono presentare disfunzione della tiroide. L’alterata funzione della tiroide può essere secondaria anche ad una tireopatia autoimmune. E’ pertanto giustificato eseguire a tutti pazienti uno screening tiroideo che preveda il dosaggio degli ormoni tiroidei.

Anomalie odontoiatricheMolti bambini con 22q11.2DS presentano: • Ritardo nella formazione ed eruzione della dentizione permanente • Carie dentali dovute alle anomalie dello smalto ed alla fragilità dei

denti • Malocclusione e malposizioni dentarie, dovute alle anomalie del pa-

lato.

Anomalie neuropsichiatricheLa 22q11.2DS non è sempre associata a ritardo cognitivo, nel 55% dei casi il livello cognitivo è collocabile nella norma o nella fascia del bor-derline cognitivo. Nonostante l’assenza del ritardo mentale comunque i bambini con 22q11.2DS presentano spesso difficoltà nel perseguire le normali tappe evolutive già dalle prime fasi della crescita. Il ritardo delle acquisizioni motorie e del linguaggio e le difficoltà di apprendimento spesso sono i sintomi che portano alla diagnosi dopo i 2 anni di età. Per quanto riguarda le competenze motorie, molti bambini con 22q11.2DS non iniziano a camminare in modo autonomo prima dei 18-24 mesi e mo-strano fin dai primi giorni di vita difficoltà nella coordinazione motoria.Rallentata è anche l’acquisizione del linguaggio. Le prime parole compa-iano raramente prima del secondo anno di vita e la produzione linguistica può essere caratterizzata dalla presenza di voce nasale e di difficoltà articolatorie che rendono il linguaggio spesso poco comprensibile.Tuttavia il profilo cognitivo dei bambini con 22q11.2DS si modifica mano a mano che questi crescono e diventa molto meno omogeneo rispetto alle prime fasi evolutive. Nel corso dell’infanzia e dell’adolescenza, la produzione verbale rappre-senta un processo cognitivo più semplice rispetto alla produzione visuo-spaziale, sebbene nelle molteplici abilità linguistiche si osservino delle difficoltà specifiche.



Con l’ingresso nella scuola elementare possono rendersi evidenti difficoltà d’apprendimento con una particolare compromissione delle abilità del calcolo e del ragionamento aritmetico.Il ragionamento astratto e concettuale risulta spesso danneggiato e sono presenti disfunzioni nell’elaborazione di materiale non verbale, nella me-moria visuo-spaziale e verbale e disturbi dell’attenzione, della comprensio-ne e di alcune funzioni esecutive (in particolare pianificazione e problem solving).Anche a livello comportamentale sono state individuate delle caratteristi-che tipiche quali l’instabilità emotiva, l’ansia, l’impulsività, l’inibizione ed una grande difficoltà a costruire i rapporti sociali soprattutto con i pari.Pertanto nei bambini sono più frequenti i disturbi comportamentali com-patibili ad esempio con la sindrome da deficit d’attenzione senza o con iperattività, mentre negli adulti può rendersi evidente un disturbo di natura psicotica. L’associazione tra 22q11.2DS e disturbi psichiatrici è tuttavia molto discussa ed è ancora difficile chiarirne la natura.

Anomalie ortopedicheCon il passare degli anni questi bambini possono sviluppare scoliosi o cifo-scoliosi, dovute alla debolezza muscolare, che predispone ad altera-zioni posturali. È importante, quindi, intervenire precocemente con ade-guate tecniche di ginnastica posturale o con altri presidi terapeutici. In alcuni casi, questi bambini possono presentare difetti scheletrici congeniti: piede torto, polidattilia, malformazioni vertebrali e delle ossa degli arti superiori.Nei soggetti con alterazioni morfo-strutturali l’equilibrio statico è alterato e può essere presente uno squilibrio con caduta anteriore della parte alta del tronco e della testa, per cui il centro di gravità è completamen-te spostato anteriormente. Questo squilibrio è sempre accompagnato da tensioni muscolari anomale, importanti a livello dei muscoli antigravitari estensori, che sono obbligati a compensare lo spostamento anteriore del centro di gravità.

Altre caratteristicheNei bambini con 22q11.2DS spesso si riscontra basso peso alla nascita, dita lunghe e sottili. Caratteristiche più rare, ma che si possono ritrovare in questi pazienti sono:



• Malformazioni renali (idronefrosi, agenesia renale unilaterale, cisti) • Anomalie genitourinarie (ipospadia, criptorchidismo, ernie ombelicali e

inguinali, agenesia uterina) • Malformazioni oculari (opacità corneali, microftalmia, coloboma

dell’iride) • Rallentata velocità di crescita che però in età adulta rispecchia la

statura media dei genitori • Sovrappeso (soprattutto in età adolescenziale)

Problematiche scolasticheNella valutazione dell’apprendimento scolastico é presente un’ampia va-riabilità, ma è prevedibile che la maggior parte dei bambini necessiterà di assistenza per tutta la durata degli studi sia per la crescita culturale che per le relazioni sociali e il conseguimento delle diverse abilità. L’intervento pre-coce, prima dei 3 anni, è sicuramente il più utile, ma bisogna considerare che le necessità si modificano con lo sviluppo e che pertanto per il con-seguimento di un apprendimento valido, sarà richiesto un aiuto specifico.Gli specialisti che possono collaborare con gli insegnanti all’elaborazione di un corretto approccio pedagogico, comprendono le figure professio-nali dello psicologo scolastico, dei consulenti specifici per le disabilità nell’apprendimento, del logopedista e del fisioterapista. A fronte di difficoltà come la realizzazione di una rappresentazione grafi-ca o la difficoltà di comprensione e di prestazione quando gli argomenti non sono specificamente trattati, esistono dei punti di forza su cui puntare nell’attuazione del progetto pedagogico: i calcoli matematici (soluzione di formule); la lettura (decodificazione e comprensione di informazioni di base); una memoria meccanica (specialmente per le liste); la capacità di ricordare informazioni codificate; lo spelling e la grammatica; l’uso del computer; la velocità nel condurre il discorso; le abilità cinestetiche (imparare la danza o il karate); il ritmo e il talento musicale; la volontà di apprendimento

TerapiaL’approccio terapeutico varia in base alle manifestazioni cliniche dei sin-goli pazienti.Il tipo e i tempi del trattamento cardiochirurgico verranno valutati in base al difetto cardiaco.Il trattamento dell’ipocalcemia sintomatica grave, che è quasi sempre



esclusiva del periodo neonatale richiede la rapida somministrazione di calcio per via parenterale, mentre l’ipocalcemia asintomatia può essere corretta con una supplementazione di calcio per via orale.

Fondamentale è il precoce intervento logopedico e di fisioterapia psico-motoria, per limitare la difficoltà di articolazione e il ritardo del linguaggio e dell’apprendimento motorio.E’ importante che un logopedista specializzato nella sindrome effettui tale valutazione entro il primo anno di vita. Molti bambini hanno bisogno di un trattamento logopedico per imparare ad articolare correttamente i suoni. In alcuni casi un’operazione chirurgica può essere necessaria per soppri-mere l’ipernasalità. La correzione della schisi palatina e della insufficienza velo-faringea può essere effettuata da diversi specialisti quali chirurghi plastici, chirurghi maxillofacciali e chirurghi pediatri. E’ fondamentale pri-ma di qualsiasi intervento chirurgico, effettuare una risonanza magnetica angiografica per conoscere la cartografia delle arterie del collo, dato che le arterie carotidi sono spesso spostate negli individui con VCFS.In previsione dell’operazione, il logopedista partecipa alla nasofaringo-scopia e alla fluoroscopia multi-vista, quando il bambino può cooperare (generalmente tra i 3 e i 5 anni). La maggior parte degli individui con 22q11.2DS raggiunge un normale livello di linguaggio grazie alla com-binazione di una terapia logopedica intensiva e di un’operazione chirur-gica. La terapia logopedica può estendersi su un lungo periodo data la natura complessa e sofisticata del linguaggioIn caso di ipoacusia, un adeguato e precoce trattamento terapeutico è indispensabile per prevenire un ritardo del linguaggio.

Il trattamento fisioterapico proposto dovrebbe rivolgersi alla detensione dei muscoli antigravitari estensori (soprattutto i paravertebrali e gli ischio crurali), allo scopo di ripristinare le curve fisiologiche perse. A tal fine si possono effettuare specifiche posture con paziente supino, prono, seduto e in piedi, con le quali vengono stimolati differenti arruolamenti muscolari miranti alla riequilibratura delle alterazioni toniche. Nel trattamento viene data ampia importanza al lavoro sul diaframma, muscolo cardine della postura, e sulla muscolatura respiratoria accessoria, unitamente alla sti-molazione delle catene muscolari estensorie e crociate mediante l’utilizzo degli arti (in particolare di quelli inferiori).



La somministrazione con vaccini costituiti da proteine purificate (tetano, difterite, pertosse, epatite B, H. influenzae, antinfluenzale, antipneumo-cocco) sono raccomandate in tutti i soggetti; infatti non sono dannose e possono indurre una risposta anticorpale. Per i pazienti 22q11.2DS che presentano un difetto immunologico modesto, non vi sono controindica-zioni alla somministrazione dei vaccini inseriti nel calendario vaccinale in uso in Italia. Nei casi dubbi la somministrazione di vaccini vivi a virus at-tenuati (morbillo, parotite, rosolia) può essere eseguita dopo aver valutato il numero dei linfociti T. Se non sussistono le condizioni per eseguire tale vaccinazione i pazienti vanno seguiti nel tempo, poiché la normalizzazio-ne dei parametri immunologici può verificarsi anche oltre il primo anno di vita e la vaccinazione può eventualmente essere procrastinata.

Nel caso di infezioni ricorrenti o gravi può essere presa in considerazione l’attuazione di una profilassi antibiotica; gli episodi infettivi acuti, devono essere trattati con terapia antibiotica tempestiva ed eventualmente aggres-siva, la durata andrà valutata caso per caso.Il difetto dell’immunità umorale è in genere modesto, tale da non richie-dere un trattamento sostitutivo con immunoglobuline. Questo trattamento è indicato nelle forme di 22q11.2DS con un quadro di difetto grave dei linfociti T (DiGeorge completo). Negli altri casi viene comunque deciso in base all’andamento clinico (numero e gravità delle infezioni) ed ai risultati delle indagini immunologiche.Per i pazienti 22q11.2DS con un fenotipo immunologico di particolare gravità simile a quello dei pazienti con immunodeficienza grave, peral-tro evenienza rara, l’unico trattamento sperimentale è il trapianto di timo, o in alternativa il trapianto di cellule ematopoietiche da donatore sano.



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L’AIP Onlus riunisce in Italia le famiglie e i pazienti affetti da malattie di origine genetica legate al sistema immunitario, malattie gravi, rare e poco conosciute. È stata fondata nel 1991 da un gruppo di pazienti, di familiari e di medici interessati alla diffusione dell’informazione ed alla promozione della ricerca in questo campo. È una Organizzazione Non Lucrativa di Utilità Sociale (ONLUS), iscritta nel Registro Generale della Regione Lombardia. L’AIP è retta e gestita da un Consiglio Direttivo e da alcune famiglie di riferimento a livello locale ed è seguita, sul piano scien-tifico, da un Comitato Scientifico AIP ONLUS del quale fanno parte alcuni tra i più accreditati Clinici e Ricercatori italiani.L’AIP aderisce all’IPOPI (International Patient Organization for Primary Im-munodeficiencies), organismo internazionale che raggruppa le varie asso-ciazioni nazionali per le immunodeficienze primitive.

Obiettivi

• Creare una “rete” di comunicazione tra le famiglie per scambiarsi espe-rienze e condividere problemi, nonché intervenire economicamente in caso di necessità;

• Informare i pazienti e le loro famiglie sulla ricerca, sulla diagnosi e sulle terapie relative alle IDP;

• Diffondere le informazioni sulle IDP nell’opinione pubblica, tra i medici e il personale paramedico;

• Sostenere la ricerca scientifica e tecnologica nell’ambito della diagnosi e della terapia delle immudeficienze primitive;

• Favorire una “rete” nazionale, geografica e per patologie, dei centri clinici ed universitari sulle IDP;

• Assicurare ai pazienti il riconoscimento dei loro diritti sul piano sanitario, scolastico e lavorativo, anche con interventi legislativi;

• Garantire ai pazienti ricoverati e/o in Day Hospital un’assistenza ottima-le per livello tecnico-scientifico, in un ambiente rispettoso del malato.




Comitato Scientifico A.I.P. ONLUS

Presidente Onorario: Prof. Roberto Burgio (Pavia)Presidente: Prof. Alberto Ugazio (Roma)Prof. Alessandro Plebani (Brescia)Prof. Antonio Cao (Cagliari)Prof. Bruno Dallapiccola (Roma)Prof. Domenico De Mattia (Bari)Prof. Francesco Indiveri (Genova)Prof. Franco Dammacco (Bari)Prof. Generoso Andria (Napoli)Prof. Gennaro Sergio Del Giacco (Cagliari)Prof. Gianni Marone (Napoli)Prof.ssa Isabella Quinti (Roma)Prof. Luigi D. Notarangelo (Brescia)Prof.ssa M. Cristina Pietrogrande (Milano)Prof. Nicola Principi (Milano)Prof. Paolo Rossi (Roma)Prof. Pier Angelo Tovo (Torino)

Sede legaleClinica Pediatrica Università degli Studi di Brescia

SegreteriaVia del Medolo 2, 25123 Brescia - Tel. e fax 030 3386557e-mail: [email protected] - www.aip-it.org

Per adesioni e donazioni• Versamento su c/c postale n. 11643251 intestato a: Associazione per le Immunodeficienze Primitive ONLUS• Bonifico bancario codice IBAN IT 16 R 05428 11120 000000000646 Banca Popolare di Bergamo, Filiale Bergamo Brigata LupiAssociazione per le Immunodeficienze Primitive ONLUSper la destinazione del 5 per mille: casella per ONLUS C.F. 98042750178



AIDEL 22Associazioni Italiana delezione

del Cromosoma 22 ONLUS

L’Associazione nasce per volontà di un gruppo di genitori, a seguito del 3° Congresso Internazionale sulla “Delezione 22q11.2”, tenutosi a Roma nel giugno 2002. E’ un’associazione nazionale, costituitasi il 4 ottobre 2002 nella forma giuridica di ONLUS (Organizzazione Non Lucrativa di Utilità Sociale), sulla base di uno Statuto approvato dall’As-semblea Generale dei Soci il 28 settembre 2002. E’ iscritta nel Registro Generale delle Onlus del Lazio.E’ strutturata con una sede nazionale a Roma e 15 sedi regionali attual-mente operative. Si avvale della consulenza di un proprio Comitato Scientifico.L’Associazione si rivolge ai pazienti affetti dalla Sindrome da delezio-ne del cromosoma 22, alle loro famiglie, alla comunità scientifica e al pubblico per informare e promuovere la ricerca legata a questa malattia genetica rara. AIdel22 si occupa di tutte le sindromi cliniche correlate alla delezione del cromosoma 22q11, inclusa la Sindrome di DiGeorge e la Sindrome Velo-cardio-facciale.

AIdel 22 aderisce a VCFS EF (VeloCardioFacialSyndrome Educational Foundation), un’organizzazione internazionale che raccoglie le diverse associazioni nazionali nei cinque continenti; è affiliata ad UNIAMO, la Federazione italiana delle Malattie Rare e ad Eurordis, Federazione Euro-pea Malattie Orfane; è presente in: Istituto Superiore Sanità Dipartimento Malattie Rare – Orphanet-Italia – Telethon.

La nostra associazione finanzia la divulgazione scientifica e la ricerca at-traverso il contributo economico dei nostri soci, le donazioni delle aziende sostenitrici e il 5 per mille dei contribuenti.



Comitato Scientifico AIDEL 22 ONLUS

Prof. Antonio BALDINI Università Federico II - Istituto di genetica e biofisica Igb-Cnr – NapoliProf. Bruno DALLAPICCOLAGenetica Umana - Istituto C.S.S. Mendel - Università la Sapienza – RomaDr.ssa Maria Cristina DIGILIOGenetica Clinica - Ospedale Bambino Gesù – RomaProf. Bruno MARINO (Coordinatore) Cardiologia Pediatrica - Università La Sapienza – RomaProf. Pierpaolo MASTROIACOVOPediatra - International Center on Birth Defects – RomaProf. Alberto UGAZIODipartimento di Pediatria - Ospedale Bambino Gesu’ – Roma

Sede legale e amministrativaVia Carlo Mirabello, 19 - 00195 RomaTel. e Fax: 06/37514488Cell. 348/6715251e-mail: [email protected]. 97282430582

Per adesioni e donazioni• Versamento su c/c postale n. 38084521, oppure• Bonifico bancario codice IBAN IT57 B033 5901 6001 0000 0003 383per la destinazione del 5 per mille: casella per ONLUS C.F. 97282430582



[email protected]@[email protected]@[email protected]@[email protected]@aidel22.it

[email protected]@aidel22.it [email protected]@[email protected]@[email protected]

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Sede Nazionale

Referenti Regionali

AIdel 22

= Referenti Regionali

= Sede Nazionale

SOCI

Presidentee

ConsiglioDirettivo

ComitatoScientifico

consulenza scientifica

Referenti Sedi regionali

consulenza scientifica



Note



Quaderni pubblicati da AIP ONLUSN.1

La sindrome di Wiskott Aldrich (WAS)

N.2Il sistema immunitario

N.3Le immunodeficienze primitive

N.4L’Agammaglobulinemia X-recessiva (XLA)

o malattia di Bruton

N.5Le immunoglobuline

N.6La malattia granulomatosa cronica (CGD)

N.7La sindrome con iper-IgE e infezioni ricorrenti

(sindrome di Giobbe)

N.8La fisioterapia respiratoria nelle

immunodeficienze primitive

N.9In collaborazione con AIDEL22 ONLUS

Sindrome da delezione 22q11.2Sindrome di Di George

Sindrome velo-cardio-facciale

Quaderni pubblicati da AIP ONLUSN.1

La sindrome di Wiskott Aldrich (WAS)

N.2Il sistema immunitario

N.3Le immunodefi cienze primitive

N.4L’Agammaglobulinemia X-recessiva (XLA)

o malattia di Bruton

N.5Le immunoglobuline

N.6La malattia granulomatosa cronica (CGD)

N.7La sindrome con iper-IgE e infezioni ricorrenti

(sindrome di Giobbe)

N.8La fi sioterapia respiratoria nelle

immunodefi cienze primitive

N.9In collaborazione con AIDEL22 ONLUS

Sindrome da delezione 22q11.2Sindrome di Di George

Sindrome velo-cardio-facciale

ANCONA, Clinica Pediatrica Ospedale Salesi, Prof. Coppa, Prof. P. Pierani, Tel.071/36363; BARI, Dipart. Biomedicina dell’Età Evolutiva Clinica Pediatrica I, Prof. D. De Mattia, Dott.B. Martire, Tel. 080/5478973 - 5542867; BARI, Clinica Pediatrica III Università di Bari, Prof. L. Armenio, Dott. F. Cardinale, Tel. 080/5426802; BARI, Dip.di Scienze Biomediche e Oncologia Umana Sez. Medicina Interna Policlini-co, Prof. F. Dammacco, Prof. G. Raineri, Tel. 080/5478822-860; BOLOGNA, Clinica Pediatrica, Prof. M. Masi, Dott.ssa A. Miniaci, Tel. 051/6364678; BOLOGNA Div. Pediatria Ospedale “Maggiore”, Prof. G. Ambrosioni, Tel. 051/6478564; BRESCIA, Clinica Pediatrica Spedali Civili, Prof. L.D. Notarangelo Prof. A. Plebani, Dott.ssa A. Soresina, Tel. 030/3995700; CAGLIARI, Centro TMO Ospedale Micro-citemico Clinica Pediatrica Universitaria, Prof. Cao, Dott. F. Cossu, Tel. 070/6095512, CAGLIARI, Allergologia e Immunologia Clinica Policlinico Universitario, Prof. S. Del Giacco, Prof. P. Manconi, Tel.070/60286240; CAMPOBASSO, Div. Pediatrica Ospedale Cardarelli, Dott. I. Evangelista, Tel. 0874/4092272; CATANZARO, Div. Ematologia Ospedale Civile “A. Pugliese” Dott. S. Magro, Dott. S. Morgione, Tel. 0961/883069/883205; CATANZARO, U.O. di Pediatria Università degli Studi di Catanzaro Ospedale Pugliese, Dott.ssa E. Anastasio, Tel. 0961/883007; CATANIA, Div. Ematologia-Oncologia Ped. Clin. Pediatrica Università Catania, Prof. G. Schillirò, Dott. ssa A.Sciotto, Tel. 095/3782536-3782490; CHIETI, Cattedra di Medicina Interna Immunologia clinica e Reumatologia Univ.D’Annunzio, Prof.R. Paga-nelli, Tel.0871/3556706; COMO, Divisione Pediatria Azienda Osped. “Sant’Anna”, Dott. M. Sticca, Tel. 031/5855353; COSENZA, U.O. Pediatria Ospedale “Annunziata”, Dott. D.Sperlì, Dott. L. Carpino, Tel.0984/681343; FIRENZE, Dipart. di Pediatria Ospedale “A. Meyer”, Dott.ssa C. Azzari, Tel. 055/5662542; FIRENZE Dipartimento di Biomedicina SOD Immunoallergologia Az Opsedaliero-Universitaria Careggi Firenze Prof. E. Maggi, Prof. S. Romagnani,,Dott. A. Matucci,Dott.ssa A. Voltaggio Tel- 055-4296426 – 4296495; GENOVA, Seconda Divisione Pediatria Istituto G. Gaslini, Dott. E. Castagnola, Dott. M. Gattorno, Tel. 010/5636428/5636793; L’AQUILA,Clinica pediatrica Università degli Studi dell’Aquila, Dott. G. Nigro , Tel.0862/312029; LECCE, Unità Operativa di Pediatria, Dott. G. Presta, Dott.ssa A. Civino Tel. 0833/544104; MANTOVA, Pediatria Ospedale Poma, Prof. G. Zamboni, Dott.ssa S. Fasoli, Dr. Gambaretto, Tel. 0376/201454; MESSINA, Genetica e Immunologia Pediatrica Az. “G.Martino”, Prof. C. Salpietro, Tel. 090/2213114; MILANO, Clinica Pediatrica II Università di Milano, Prof.ssa MC. Pietrogrande, Dott.ssa RM. DellePiane, Dott.ssa Panisi, Tel.02/57992496; MILANO Ist. Clinici Perfezionamento Div. Medicina Generale, Dott.G. Cambiaghi, Tel.02/57992672; MILANO Dip. Medicina e Chirurgia Università di Milano Polic. San Marco Zingonia-Osio Sotto, Prof. M. Pietrogrande, Tel.035/886308; MILANO Palazzo DIBIT Istituto San Raffaele, Prof.ssa MG. Roncarolo, Dott. A. Aiuti, Tel. 02/26434875 – 26434669; MONZA Clinica Pediatrica Ospedale “S. Gerardo”, Prof. G. Mase-ra, Prof. A. Biondi, Dott.ssa A. Sala, Tel. 039/2333513; NAPOLI Unità Specialistica di Immunologia Dipart. di Pediatria Univ. Studi di Napoli “Federico II” Prof. C.Pignata, Tel. 081/664632; NAPOLI Divisione di Pediatria-Ematologia Ospedale “Pausilipon”, Prof. V. Poggi, Dott. G. Menna, Tel. 081/2205410; NAPOLI I Divisione Medicina Pediatrica Ospedale Santobono, Dott. R. Di Nardo, Tel. 081/2205636; NAPOLI, Pediatria Ospedale S. Leonardo ASL NA5 Gragnano (NA), Dott. A. D’Apuzzo, Tel. 081/8711782; NAPOLI I Div. Pediatria Osp. SS. Annunziata, Dott. A. Pelliccia, Tel. 081/2542504/2542600; NAPOLI II Pediatria Ospedale Annunziata ASL NA1, Dott. A. Corre-ra, Tel. 081/2542544-634; NAPOLI Centro per la diagnosi e cura ID Primitive-Immunologia e Allergologia Clinica Univ. Studi di Napoli “Federico II”, Prof. G. Marone, Prof. G. Spadaro, Tel. 081/7462261; PADOVA, Clinica Oncoematol. Pediatrica Università di Padova, Prof. L. Zanesco, Prof. G. Basso, Dott. C. Putti, Tel. 049/8218003; PADOVA, Dip. Medicina Clinica e Sperim. Immunologia Clinica, Prof. G. Semenzato, Prof. C. Agostini, Tel. 049/8756523; PALERMO, U.O. Clinica Pediatrica, Prof. GM. Amato, Tel. 091/6666038/666249; PALERMO, Oncoematologia Pediatrica, Dott. M. Aricò, Dott. P. D’Angelo, Dott. A. Trizzino, Tel. 091/6666130-6666015; PARMA, Oncoematologia Pediatrica Dip. di Pediatria Azienda Ospedaliera di Parma, Dott. G. Izzi, Dott.ssa P. Bertolini, Tel. 0521/702222/702210; PAVIA, Dipart.di Scienze pediatriche IRCCS Policlinico “San Matteo”, Prof. G. Rondini, Prof. GL. Marseglia, Prof.ssa R. Maccario, Dott.ssa G. Bossi, Tel. 0382/502810-804-907; PAVIA, Oncoematologia Pediatrica IRCCS, Policlinico “San Matteo”, Prof. F. Locatelli, Dott. M. Zecca, Tel.0382/502607; PESARO, U.O. Pediatria Neonatologia Az. Ospedaliera San Salvatore, Dott. L. Felici, Tel. 0721/362459; PISA, .O.Oncoematol.pediatrica, Dott.ssa R. Consolini, Dott. C. Favre, Tel. 050/992840-992222; RIMINI, Divisione Pediatria Ospedale “Infermi”, Prof. V. Vecchi, Dott.ssa P. Sacchini, Dott.ssa G. Rinaldi, Tel. 0541/705210; ROMA, Dipartimento di Medicina Pediatrica, IRCCS Ospe-dale Pediatrico Bambino Gesù, Roma, Prof. A.G. Ugazio, Prof. P. Rossi, Tel. 06/68592508; ROMA, Clinica Pediatrica Università Cattolica Sacro Cuore, Prof. A. Stabile, Tel. 06/30514348/30514290; ROMA, Ist. Clinica Pediatrica Università “La Sapienza”, Prof.ssa M. Duse, Tel. 06/4404994; ROMA, Dipartimento Medicina Clinica Università “La Sapienza”, Prof.ssa I. Quinti, Tel. 06/49972007-2036; ROMA, Centro Interdisciplinare Pediatria Policlinico Tor Vergata Univerità Tor Vergata, Prof. P. Rossi, Prof. V. Moschese, Tel. 06/20900736; SALERNO, Pediatria A.O.R.N.”S.Giovanni di Dio E Ruggi d’Aragona”, Dott.F. Cecere, Tel.089/672415/672416/672512; SIENA, Dipart. Di Pediatria Università di Siena, Prof. G. Morgese, Dott. Acquaviva, Tel. 0577/263415; TREVIGLIO(BG), Ospedale di Treviglio Div. di Pediatria, Dott. L. Re, Tel. 0363/424273; TREVISO, Div. Pediatrica Osped. Regionale Treviso, Dott. G. De Zan, Dott.ssa S. Strafella, Tel. 0422/322266; , Clinica Pediatrica Ospedale Infantile “Burlo Garofolo”, Prof. P. Tamaro, Dott. M. Rabusin, Tel. 040/3785342; TORINO, Dip. Scienze Ped. e dell’Adolescenza Osp. Infantile Regina Margherita, Prof. PA. Tovo, Dott.ssa S. Martino, Tel. 011/3135798; VARESE, Clinica Pediatrica Università di Pavia Ospedale “F. Del Ponte”, Prof. L. Nespoli, Dott.ssa M. Marinoni, Tel. 0332/285300/299231/299390; VENEZIA, Dipart. Oncologia ed Ematologia Oncologica Ospedale P.F. Calvi, Noale (Ve), Prof. A. Porcellini, Tel. 041/5896221; VERONA, Centro Fibrosi Cistica Ospedale Civile di Verona, Dott. GA. Cazzola, Tel. 045/8072294.

AIEOPAssociazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica

COMITATO STRATEGICO E DI STUDIO PER LE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVECoordinatore: Prof. Alessandro Plebani

I centri partecipanti ai Protocolli Diagnostici Terapeutici per le Immunodeficienze Primitive

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Sindrome da delezione 22q11 - aidel22.it · sindrome” che presentava anomalie del palato,...

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