SIMPOSIO I decreti attuativi della nuova normativa sulla sperimentazione clinica RUOLO E...

SIMPOSIOSIMPOSIO

I decreti attuativi della nuova I decreti attuativi della nuova normativa sulla sperimentazione normativa sulla sperimentazione

clinicaclinica

RUOLO E FUNZIONAMENTO DEI COMITATI ETICI

Mario Del Tacca

Ordinario di FarmacologiaOrdinario di Farmacologia

Facoltà di Medicina e ChirurgiaFacoltà di Medicina e Chirurgia

Università di PisaUniversità di PisaAula Magna della Facoltà di Medicina e Chirurgia, Catania, 9 Marzo 2005

DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 giugno 2003

Attuazione della direttiva 2001/20/CE

relativa all’applicazione della buona

pratica clinica nell’esecuzione delle

sperimentazioni cliniche di medicinali

GAZZETTA UFFICIALE,Supplemento ordinario, Serie generale

n. 184 del 9 agosto 2003

DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003IN VIGORE DAL 1o GENNAIO 2004

ARTICOLO 2

a) SPERIMENTAZIONE CLINICA

“Qualsiasi studio sull’uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione avversa […] con l’obiettivo di accertarne la sicurezza e/o l’efficacia […] in Italia o anche in altri Stati membri dell’Unione Europea”

DECRETO LEGISLATIVO n. 211, 24 GIUGNO 2003

h) PROTOCOLLO

“Il documento in cui vengono descritti l’obiettivo o gli obiettivi, la progettazione, la metodologia, gli aspetti statistici e l’organizzazione della sperimentazione […]”

ARTICOLO 2


ARTICOLO 2

m) COMITATO ETICO

Organismo indipendente, composto da personale

sanitario e non, che ha la responsabilità di fornire

pubblica garanzia di tutela, esprimendo un parere* sul

protocollo di sperimentazione, sull’idoneità degli

sperimentatori, sulla adeguatezza delle strutture e sui

metodi e documenti che verranno impiegati per

informare i soggetti e ottenerne il “consenso

informato”

*Art. 7, comma 1 – “La sperimentazione non può avere

inizio in nessun sito prima dell’espressione del parere

del Comitato etico” (giudizio motivato e vincolante)


ARTICOLO 6 – Comitato etico

Il Comitato etico deve emettere il proprio parere prima dell’inizio di qualsiasi sperimentazione, tenendo in particolare considerazione:

1. pertinenza e rilevanza della sperimentazione e del disegno dello studio

2. valutazione benefici-rischi

3. protocollo

4. idoneità dello sperimentatore

5. dossier per lo sperimentatore

6. adeguatezza della struttura sanitaria

7. adeguatezza e completezza del testo di informazione

8. polizza assicurativa

9. compensi (sperimentatori – soggetti arruolati)


ARTICOLO 7 –ARTICOLO 7 – Parere unicoParere unico

Nel caso di sperimentazioni cliniche multicentriche, il parere motivato sulla sperimentazione viene espresso dal Comitato etico “coordinatore” della sperimentazione. La sperimentazione non può avere inizio in nessun sito prima dell’espressione di detto parere

Il parere positivo può essere solo accettato o rifiutato dai Comitati etici “collaboratori”

In caso di parere negativo è prevista la possibilità di ripresentare la domanda allo stesso “Comitato coordinatore”, dopo le opportune modifiche al protocollo, tenendo conto delle critiche sollevate dal Comitato

Parere dei Comitati etici

Regione ToscanaRegione ToscanaGiunta Regionale – Assessore al Diritto alla SaluteGiunta Regionale – Assessore al Diritto alla Salute

8 gennaio 20048 gennaio 2004

Per una efficace e uniforme applicazione del Decreto Legislativo n. 211, 24 giugno 2003, si richiama l’attenzione sui seguenti aspetti:

“ (…) in considerazione dei tempi ristretti imposti dal decreto e delle ulteriori responsabilità dei Comitati etici per la sperimentazione clinica, si invitano i Direttori Generali affinché provvedano a dotare gli stessi di una segreteria scientifica adeguata”


ARTICOLO 9 –ARTICOLO 9 – Inizio di una sperimentazione Inizio di una sperimentazione clinicaclinica

Il Comitato etico approva la fase II, la fase III e la fase IV

Nota all’Art. 9: per la fase I (farmaci di nuova

istituzione) l’approvazione del Comitato etico è

subordinata alla “dichiarazione di ammissibilità”

agli studi di fase I del nuovo prodotto farmaceutico,

da parte dell’Autorità competente, in questo caso

l’Istituto Superiore di Sanità (30/60 giorni)

(Differenza con la Direttiva Europea 2001/20, G.U. Comunità Europea 1 maggio 2001, Art. 2)

•In Italia non si svolgono studi di Fase I (1.3%) a differenza di quanto accade in altri paesi europei

•La Fase I è la più importante e innovativa perché orienta il destino del nuovo farmaco. Presuppone la partecipazione di varie competenze per caratterizzare farmacodinamica, farmacocinetica, farmacogenetica, metabolismo, eliminazione, risposte avverse. I risultati prodotti da questi studi sono nuovi e possono accedere a selezionate riviste scientifiche e aumentare le conoscenze sul nuovo farmaco

•È opportuno sostenere le Fasi I per non perdere occasioni scientifiche e economiche rilevanti per l’Italia

Ruolo dei Comitati etici


ARTICOLO 5 –ARTICOLO 5 – Sperimentazione clinica su Sperimentazione clinica su adulti incapaci di dare il proprio consenso adulti incapaci di dare il proprio consenso

informatoinformato

La sperimentazione clinica può essere intrapresa a condizione che:

b) la persona abbia ricevuto informazioni adeguate alla sua capacità di comprendere la sperimentazione e i relativi rischi e benefici

g) il protocollo sia stato approvato da un Comitato etico competente nel campo della malattia in questione (o previa consulenza)

CONSENSO DI ADULTI INCAPACICONSENSO DI ADULTI INCAPACI

Implications of the EU directive on Implications of the EU directive on clinicals trials for emergency medicineclinicals trials for emergency medicine

Many trials in emergency medicine will not be Many trials in emergency medicine will not be possiblepossible

Singer B and Müllner M, BMJ 324, 1169, 2002

Evaluation of treatments is threatened Evaluation of treatments is threatened by EC directiveby EC directiveWarlow C et al., BMJ 325, 222, 2002


New European Directive on clinical trialsNew European Directive on clinical trials

Stocchetti N et al., Lancet 361, 1473, 2003Stocchetti N et al., Intensive Care Med 30, 517, 2004

We believe universal application of the directive as it We believe universal application of the directive as it stands stands will prevent effective therapeutic researchwill prevent effective therapeutic research during during the the acute phase after brain traumaacute phase after brain trauma

Mancano indicazioni del Ministero della Salute per approvare la sperimentazione nei pazienti critici (arresto cardiaco, infarto acuto, traumi cranici, ictus, stato epilettico) che necessitano di interventi immediati, ma allo stesso tempo sono impossibilitati a esprimere il loro consenso

Possibile soluzione: dichiarazione giustificativa del medico sperimentatore che si assume la responsabilità e informa il Comitato etico



Ruolo dei Comitati Etici

SPERIMENTAZIONE SU VOLONTARI SANI

Challenge studies of human volunteers: ethical issuesT. Hope and J. McMillanJournal of Medical Ethics 30, 110, 2004

Rischio dei volontari saniRischio dei volontari sani, che partecipano a sperimentazioni cliniche su nuovi vaccini (esempio: antimalarici, anticolera), a contrarre contrarre

infezioniinfezioni

Necessità di linee guida per i Comitati etici per stabilire il grado di rischio accettabile

Research ethics committees and Research ethics committees and paternalismpaternalismS.J.L. Edwards, S. Kirchin, R. HuxtableJournal of Medical Ethics 30, 88, 2004

Qual’è il confine tra:

A.Protezione esercitata dai Comitati Comitati eticietici sul rischio di un trattamento rischio di un trattamento sperimentalesperimentale

B.Paternalismo: rifiuto del Comitatorifiuto del Comitato di autorizzare una ricerca clinica rischiosarischiosa per i pazienti che siano in grado di decidere liberamente se partecipare


S.J.L. Edwards et al., Journal of Medical Ethics 30, 88, 2004

La riflessione è stimolata dalla morte di due pazienti volontari sottoposti a sperimentazione clinica:

•Ellen Roche, volontario sano in una sperimentazione con esametonio + metacolina per indurre broncospasmo senza impiego di broncodilatatori

(British Medical Journal 322, 1565, 2001)

•Jesse Gelsinger, affetto da un grave disordine metabolico ereditario, volontario in uno studio di terapia genica (inizio della Fase 1 senza benefici attesi)

(British Medical Journal 320, 602, 2000)

“The first responsibility of ethics committee is to ensure that the expected harm associated with participation is reasonable”


INTEGRITA’ DELLA RICERCAINTEGRITA’ DELLA RICERCA

Institutional ethics review of clinical study Institutional ethics review of clinical study agreements (contract study)agreements (contract study)G. DuVal, Journal of Medical Ethics 30, 30, 2004

E’ stata condotta un’indagine alla Duke University su 108 Facoltà Mediche coinvolte in sperimentazioni cliniche finanziate dalle industrie farmaceutiche, biotecnologiche, e altre agenzie

La ricerca ha dimostrato che solo raramente i Comitati etici istituzionali hanno garantito l’indipendenza del disegno, della raccolta e analisi dei risultati, della loro interpretazione e pubblicazione


G. DuVal, Journal of Medical Ethics 30, 30, 2004

I Comitati etici devono avere la competenza competenza e la responsabilità responsabilità di proteggere i soggetti sperimentali e garantire l’integrità della ricerca

Nel settembre 2001 i membri dell’“International Committee of Medical Journal Editors” hanno firmato un documento che condanna i contratti di ricerca che limitano l’indipendenza degli sperimentatori




SPERIMENTAZIONE FARMACOGENETICA

New European guidelines for the use of stored human New European guidelines for the use of stored human

biological materials in biomedical researchbiological materials in biomedical researchC. Trouet, Journal of Medical Ethics 30, 99, 2004

Lo sviluppo di ricerche cliniche farmacogenetiche e

biotecnologiche impone ai Comitati etici regole severe

per autorizzare l’uso di campioni genetici: garantire i

pazienti e impedire la commercializzazione dei

risultati

Particolare attenzione deve essere dedicata alla

conservazione dei campioni di DNA, all’informazione

dei pazienti e alla garanzia dell’anonimato e della

esplicita accettazione

STUDI OSSERVAZIONALI

- Il Decreto Legislativo n. 211/2003 riguarda

esclusivamente la sperimentazione clinica dei farmaci,

pertanto non si applica alla sperimentazione non

interventistica (studi epidemiologici e osservazionali)

per la quale restano in vigore le procedure previste

dall’attuale normativa (Circolare ministeriale n. 6 del 2

settembre 2002)

- La Regione Toscana ha emanato (febbraio 2004) una

“direttiva in materia di autorizzazione e procedure di

valutazione degli studi osservazionali”, allo scopo di

frenare la proliferazione di studi osservazionali

“mascherati”


STUDI SPONTANEISTUDI SPONTANEI

- Direttiva Europea 2001/20 (G.U. Commissione Europea 1.5.2001)Pag. 2, punto 14: “Le sperimentazioni cliniche non commerciali eseguite dai ricercatori senza la partecipazione dell’industria farmaceutica possono essere di grande utilità per i pazienti interessati. E’ pertanto opportuno che la Direttiva tenga conto delle specificità delle sperimentazioni”


DECRETO ATTUATIVO 17 DICEMBRE DECRETO ATTUATIVO 17 DICEMBRE 2004: STUDI NO PROFIT2004: STUDI NO PROFIT

Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei sperimentazioni cliniche dei medi-cinalimedi-cinali, con particolare riferimento a quelle ai fini del fini del miglioramento della pratica miglioramento della pratica clinicaclinica, quale parte integrante dell’assistenza sanitariaGAZZETTA UFFICIALE DELLA REPUBBLICA ITALIANASerie generale, n. 43 del 22 febbraio 2005

DECRETO 17 DICEMBRE 2004 – GU 22.2.05 DECRETO 17 DICEMBRE 2004 – GU 22.2.05 ALLEGATO 1ALLEGATO 1

Ruolo dei Comitati eticiRuolo dei Comitati etici

Studi No-Profit Studi No-Profit

1.1. Sperimentazioni cliniche finalizzate a Sperimentazioni cliniche finalizzate a interesse pubblicointeresse pubblico

2.2. Miglioramento dell’uso terapeuticoMiglioramento dell’uso terapeutico dei dei farmacifarmaci

• AssociazioniAssociazioni di farmaci di farmaci più efficacipiù efficaci

• Evidente Evidente beneficiobeneficio dei dei pazientipazienti

• Rapporto Rapporto costo efficaciacosto efficacia favorevole favorevole

A: Tipologia di sperimentazione

3.3. Sperimentazioni cliniche: obiettivo di Sperimentazioni cliniche: obiettivo di un reale miglioramento della pratica un reale miglioramento della pratica clinica: clinica:

• Rilevanza del protocolloRilevanza del protocollo

• Particolarità della patologiaParticolarità della patologia

• Tipologia del trattamento Tipologia del trattamento

A: Tipologia di sperimentazione

DECRETO 17 DICEMBRE 2004 – GU 22.2.05 DECRETO 17 DICEMBRE 2004 – GU 22.2.05 ALLEGATO 1ALLEGATO 1



Verifiche necessarieVerifiche necessarie da parte dei da parte dei Comitati eticiComitati etici per la connotazione di uno per la connotazione di uno studio finalizzato al studio finalizzato al miglioramento della miglioramento della praticapratica clinica quale parte integrante clinica quale parte integrante dell’assistenza sanitaria e dell’assistenza sanitaria e non finalizzato non finalizzato a scopi commercialia scopi commerciali relativi ai medicinali relativi ai medicinali sperimentatisperimentati

B: RequisitiDECRETO 17 DICEMBRE 2004 – GU 22.2.05 DECRETO 17 DICEMBRE 2004 – GU 22.2.05

ALLEGATO 1ALLEGATO 1



CONCLUSIONI (1)CONCLUSIONI (1)

1. Il Decreto Legislativo 211 indica nel Comitato etico l’organismo centrale che garantisce gli aspetti scientifici e etici della sperimentazione farmacologica in tutte le fasi dello sviluppo clinico dei farmaci

2. In particolare il Comitato etico coordinatore esamina, corregge e approva il protocollo sperimentale dopo un’adeguata indagine istruttoria assicurando l’osservanza di tempi brevi: parere unico nazionale, 30 giorni di tempo

3. I Comitati etici sono consapevoli dell’importanza e delle sfide che il nuovo Decreto Legislativo apre nella competizione europea per l’avanzamento della ricerca clinica internazionale

CONCLUSIONI (2)CONCLUSIONI (2)

4. Il nuovo decreto attuativodecreto attuativo sugli studi no studi no profitprofit apre una nuova occasione per la qualità della ricerca terapeutica e il miglioramento dell’assistenza

5. E’ fortemente atteso il decreto attuativo sui Comitati etici più volte dato come imminente

6. E’ opportuno preparare linee guida su alcuni punti cruciali per la qualità della ricerca clinica:

a) consenso dei pazienti incapaci

b) sperimentazioni cliniche di Fase I

c) studi di farmacogenomica e farmacogenetica

d) Studi osservazionali

B. Strozzi, Benedizione di Giacobbe

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