Storia clinicaUna donna di 53 anni conosciuta pergastrite atrofica di tipo autoimmune sisottopone a controllo endoscopicodella mucosa gastrica nel contesto diun programma di screening. Si repertamucosa gastrica corpale di aspettoatrofico ed una lesione polipoide di 8-10 mm a livello della regione antro-corpale. L’esame istologico dellamucosa gastrica corpale mostra atrofiaimportante senza displasia (Figura 1)

mentre il polipo antro-corpale consistein una proliferazione di cellule di aspet-to epiteliale, ordinate in nidi e travate,senza significative atipie e senza figuremitotiche (Figure 2 e 3). Gli esamiimmunoistochimici per cromogranina(Figure 4 e 5) evidenziano la presenzadi cellule neuroendocrine nella mucosagastrica atrofica nonché differenziazio-ne neuroendocrina della lesione poli-poide.

Indica la diagnosi corretta

a Iperplasia lineare di cellule neuroendocrineb Iperplasia nodulare di cellule neuroendocrinec Displasia di cellule neuroendocrined Tumore neuroendocrino ben differenziatoe Carcinoma neuroendocrino

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PATOLOGIA IN PILLOLENr. 86

L. Mazzucchelli, M. Maffei

Fig. 1 Fig. 3Fig. 2

Fig. 5Fig. 4

ni e le cellule X (dette anche celluleP/D o A-simili) che secernono rispetti-vamente serotonina e grelina.La rilevanza clinica delle cellule neu-rondocrine dello stomaco è limitataessenzialmente a tre situazioni. Laprima e più semplice è il riscontro diun tumore neuroendocrino (neuroen-docrine tumor, NET) della mucosagastrica di aspetto polipoide, il cosid-detto carcinoide secondo la vecchianomenclatura. La seconda situazionesi presenta nella valutazione di atrofiadella mucosa gastrica, spesso associa-ta a iperplasia oppure displasia di cel-lule neuroendocrine. Infine, l’utilizzodi inibitori della pompa protonica (IPP)

in approssimativamente un terzo dellapopolazione residente in paesi indu-strializzati ha causato una vera e pro-pria endemia di ipergastrinemia,endemia che secondo alcuni studipotrebbe comportare un aumento dineoplasie gastriche di tipo neuroendo-crino.

A fronte di un tumore neuroendocrinodella mucosa gastrica è importantestabilire se si tratti di un tumore insor-to nel contesto di una gastrite corpaleatrofica (tipo I), di un tumore associa-to a sindrome di Zollinger-Ellison (ZES),di una sindrome da neoplasia endocri-na multipla (MEN) di tipo 1 oppure

Diagnosi differenziale Tumore neuroendocrino ben diffe-renziato (Tipo I, associato ad iper-plasia lineare di cellule neuroendo-crine nel contesto di gastrite ditipo autoimmune)

CommentoLa proliferazione iperplastica o neo-plastica di cellule neuroendocrinenello stomaco è un evento abbastan-za frequente e spesso di riscontro inci-dentale a seguito di una gastroscopia.La diagnosi anatomo-patologica cor-retta, l’utilizzo di una classificazione eterminologia di queste lesioni comunee riconosciuta internazionalmente el’inquadramento clinico sono le pre-messe per la gestione corretta deipazienti.Esiste una grande varietà di celluleneuroendocrine diffusamente distri-buite nella mucosa gastrica. Le celluleenterocromaffini-simili (enterochro-maffin-like, ECL) ne costituiscono lamaggior parte, sono localizzate princi-palmente negli aspetti intermedi eprofondi delle ghiandole della mucosagastrica corpale e producono istami-na. Le cellule secernenti gastrina (cel-lule G) sono invece particolarmentenumerose nella regione del collo delleghiandole antrali. La gastrina modulala secrezione acida (HCl) delle celluleparietali della mucosa gastrica corpa-le tramite due meccanismi: quellodiretto agisce sulla produzione acidadelle cellule parietali stimolando ilrecettore colecistochinina B, mentre ilmeccanismo indiretto stimola il mede-simo recettore di membrana delle cel-lule ECL favorendo la secrezione diistamina che a sua volta stimola lasecrezione acida delle cellule parietaliagendo tramite il recettore della ista-mina di tipo 2. Oltre alle cellule ECL eG che hanno rilevanza clinica, le cellu-le neuroendocrine della mucosagastrica comprendono le cellule D cheproducono serotonina, le cellule Aresponsabili per la secrezione di gluca-gone nonchè le cellule entrocromaffi-

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Tab. 1: Tipi di tumore neuroendocrino dello stomaco. (NET: neuroendocrine tumor, ECL: ente-rochromaffin-like, MEN: multiple endocrine neoplasia, ZES: Zollinger-Ellison Syndrome,HPF:high-power field, WHO: World Health Organization). Tabella tratta e modificata daCockburn et al.

Tipo I II III

Associazione clinica Gastrite autoimmune MEN-1, ZES Sporadico

Predilezione sesso Donne (71%) Nessuna Uomini (74%)

Età media (anni) 63 50 55

Localizzazione Corpo/fondo Corpo/fondo Antro/corpo/fondo

Distribuzione Multicentrico Multicentrico Isolato

% di NET gastrici 70%-80% 6%-10% 15%-20%

Gastrina sierica Elevata Elevata Normale

Cellule ECL Iperplastiche Iperplastiche Normali

Dimensioni Piccole: 77% Intermedie: Grandi:

< 1 cm, 97%< 1,5 cm tra 1-2 cm diametro medio 3,2 cm

Metastasi linfonodali 5%-10% 30% 55%

Metastasi epatiche 2%-5% 10% 22%-75%

Conta mitotica Solitamente Solitamente Solitamente

<2/10HPF <2/10 HPF 2-20/10 HPF

Indice ki67 Solitamente < 2% Solitamente <2% Solitamente 3%-20%

Grado (WHO 2010) G1 G1 G2

iperparatiroidismo (tipo II) o infine diun tumore neuroendocrino sporadico(tipo III, vedi anche Tabella 1). I NET ditipo I costituiscono il 70-80% dei NETgastrici. Essi insorgono nel contesto diipergastrinemia secondaria ad atrofiae scomparsa delle cellule parietali

responsabili della secrezione acida nelcorpo/fondo gastrico. In questo conte-sto è quindi importante valutare lamucosa gastrica corpale non neopla-stica per escludere o confermare lapresenza di una gastrite atrofica. I NETdi tipo I sono ben differenziati, spesso

multicentrici, di piccole dimensioni,con infiltrazione limitata alla mucosagastrica e in genere con prognosifavorevole. I NET di tipo II sono più rari(5-8% dei NET gastrici) e vengonosolitamente diagnosticati nel corso diaccertamenti per ZES oppure MEN-1.La mucosa gastrica corpale si presentain questi pazienti come ipertrofica conallungamento dei corpi ghiandolari,senza significativa flogosi. I NET spora-dici costituiscono circa il 20% dei NETgastrici e sono più spesso diagnostica-ti quando diventano sintomatici acausa delle dimensioni, di sanguina-menti dovuti ad erosione della muco-sa oppure in presenza di stadi avanza-ti con metastasi. La mucosa gastricacorpale circostante è di regola diaspetto istologico normale. La classificazione OMS/WHO deitumori del tratto gastrointestinalepubblicata nel 2010 sottolinea l’im-portanza di aspetti morfologici e del-l’indice di proliferazione per stabilire ilgrado di differenziazione di un NET.L’indice di proliferazione include laconta delle figure mitotiche e/o la pro-liferazione determinata dal numero dicellule neoplastiche con espressionenucleare di ki67, una proteina cheviene espressa solo durante la replica-zione cellulare (Tabella 2). Nella prati-ca quotidiana le analisi immunoisto-chimiche per ki67 rivestono un ruoloimportante soprattutto perché ilnumero di cellule neoplastiche presen-ti nelle piccole biopsie gastriche èspesso insufficiente per valutare ilnumero di figure mitotiche, in quantone servirebbero almeno 500-2000.

L’atrofia della mucosa gastrica è carat-terizzata dalla presenza di fibrosi o tes-suto connettivo in sostituzione dighiandole gastriche oppure da altera-zioni metaplastiche di tipo intestinale opilorico. L’atrofia metaplastica o non-metaplastica può essere multifocale ecoinvolgere la mucosa antrale e corpa-le oppure limitarsi al corpo/fondogastrico. Nel primo caso, l’atrofia è

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Fig. 6: (da Cockburn et al)Proliferazioni di cellule ECL evidenziate con analisi immunoistochimiche per cromogranina.A: l’ iperplasia lineare è definita da almeno due gruppi lineari di 5 cellule disposte alla basedelle ghiandole gastriche. B:l’iperplasia nodulare consiste di aggregati di almeno 5 cellule didiametro inferiore a 150 µm. C: l’iperplasia adenomatoide è definita da un aggregato dialmeno 5 noduli. D: la displasia di cellule neuroendocrine è definita dalla fusione di noduli eda perdita della membrana basale oppure da aggregati maggiori di 150 µm di diametro.

Tab. 2: Classificazione WHO 2010 dei tumori neuroendocrini

WHO 2010 Grado Indice mitotico/10 HPF Indice ki67 (%)

NET G1 <2 ≤ 2

NET G2 2-20 3-20

NEC G3 >20 >20

NET: Neuroendocrine tumor; NEC: Neuroendocrine carcinoma; HPF: High Power Field; WHO

World health Organization

spesso secondaria ad infezione daHelicobacter e, in questa situazione,una proliferazione di cellule neuroen-docrine è estremamente rara. Nelsecondo caso, il coinvolgimento esclu-sivo del corpo gastrico è virtualmentesinonimo di gastrite di tipo autoimmu-ne. La scomparsa delle cellule parieta-li secernenti HCl comporta uno statoipergastrinemico che a sua volta sti-mola la proliferazione delle celluleECL. Nella mucosa gastrica corpalepossono quindi essere osservate unospettro di lesioni proliferative delle cel-lule neuroendocrine che spazianodalla semplice iperplasia al franco NET(Figura 6). Le iperplasie di tipo sem-plice, lineare, micronodulare oppureadenomatoide hanno un basso poten-ziale di progressione in NET mentre ladisplasia definita dalla fusione dimicronoduli oppure dalle dimensionidi un nodulo maggiori di 150 µm pos-sono progredire in neoplasie invasive.Proliferazioni di cellule neuroendocri-ne di diametro maggiore di 500 µmsono per definizione classificate comeNET e, indipendentemente se diriscontro incidentale oppure se identi-ficate come polipi all’esame endosco-pico, necessitano di ulteriori accerta-menti.

Il tasso di gastrina sierica è general-mente inferiore a 150 pg/ml. Valorimolto alti (> 400 pg/ml) sono sugge-stivi per ZES oppure gastrite atrofica instadio avanzato quando il corpogastrico ha perso quasi la totalità dellecellule parietali e le cellule G cercanoinutilmente di stimolare la secrezionedi HCl liberando grandi quantità digastrina. Nella maggior parte dipazienti in trattamento prolungatocon IPP si osserva un lieve rialzo dellagastrina. Nel 20-25% dei pazienti tut-tavia, il rialzo di gastrina è moderato,da 200 a 400 pg/ml, e in una piccolafrazione di questi ultimi può addirittu-ra superare i 400 pg/ml. Alcunipazienti sviluppano un’iperplasia dellecellule ECL, di solito di tipo lineare e

raramente micronodulare. La presen-za di NET in pazienti in trattamentocon IPP ha sollevato discussioni a pro-posito di un possibile rischio di svilup-pare neoplasie gastriche neuroendo-crine, rischio che tuttavia appare pres-soché nullo se si considera che l’inci-denza di NET gastrici non è aumenta-ta a fronte di milioni di pazienti tratta-ti in tutto il mondo con IPP.

In conclusione, la valutazione di proli-ferazioni di cellule neuroendocrinegastriche richiede un approccio inte-grato clinico-patologico.L’endoscopista deve campionare non

solo lesioni della mucosa macroscopi-camente visibili ma anche la mucosagastrica antrale e corpale non neopla-stica, possibilmente con due prelieviper ogni topografia da inviare separa-tamente in patologia. L’anatomo pato-logo, oltre agli aspetti morfologici, uti-lizza tecniche immunoistochimiche pervalutare estensione e dimensioni dilesioni iperplastiche o displastiche dellecellule neuroendocrine (cromograninae sinaptofisina) oppure per stabilire inpiccole biopsie il grado di differenzia-zione di un NET (ki67). Infine, per unaclassificazione adeguata di un NET, l’a-natomo patologo deve esprimersi sul-l’estensione ed il grado di atrofia dellamucosa gastrica con particolare atten-zione a escludere oppure confermarela presenza di una gastrite atrofica ditipo autoimmune.

DecorsoNel materiale di exeresi endoscopica,in esiti di pregressa biopsia diagnosti-ca, viene ancora repertato un residuotumorale di 0.2 cm, limitato alla muco-sa. I margini di exeresi sono indenni. Sidecide di procedere con sorveglianzaendoscopica regolare. La gastroscopiaeffettuata a 6 mesi di distanza nonmostra né recidiva locale né altre lesio-ni sospette per NET. Si decide quindi dipianificare un controllo endoscopicoregolare ogni 2 anni.

Prof. Dr. med. Luca MazzucchelliDirettoreIstituto Cantonale di patologia6600 Locarno

Dr. med. Massimo MaffeiMedico CaposervizioOspedale Regionale di Lugano Civico e Italiano

BibliografiaCockburn AN et al. Neuroendocrine prolifera-tions of the stomach: a pragmatic approach forthe perplexed pathologist. Adv Anat Pathol2013, 20:148-157Solcia E et al. Natural history, clinicopathologicclassification and prognosis of gastric ECL celltumors. Yale J Biol Med 1998, 71:285-290

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