CANCEROGENESI

serie di eventi che portano alla trasformazione di una cellula normale in tumoraleCANCEROGENO ======== ☺

cellula normale↓

☺☺☺

proliferazione cellulare aumentata↓

mutazione genetica↓

☺☺☺☻☻

alterazione con formazione di cellule neoplasticheproliferazione incontrollata

↓☻☻☻☻☻☻☻

tumore

Cancerogeno ?

sostanza che può determinare la trasformazione di una cellula normale in tumorale●

Fattore rischio ?

l’esposizione a determinati cancerogeni = aumenta la probabilità di sviluppare una determinata neoplasia

●Cellula ?

parte più piccola che costituisce l’organismo umanoogni cellula è composta da citoplasma (periferico) e da un nucleo centrale

▼ ▼organuli citoplasmatici DNA

ac. Desossiribonucleico▼ ▼

attività cellulare comportamento cellulare

caratteristiche della cellula tumorale:

• autosufficienza dei segnali proliferativi• insensibilità ai segnali inibitori della crescita• evasione dell’apoptosi• acquisizione di un illimitato potenziale replicativo• induzione dell’angiogenesi• capacità invasiva con formazione di metastasi

cellula ► tessuto ► organo

numero e/o dimensioni cellule ► crescita di tessuto e/o organo

in condizioni normali, miliardi di cellule muoiono giornalmente, soprattutto nel tratto gastro-enterico,

nella pelle e nel midollo osseo e vengono rimpiazzate da un numero equivalente di cellule (omeostasi)

nº cellule prodotte > nº cellule morte = crescitanº cellule prodotte < nº cellule morte = atrofia

Fattori eziologici e tumori umani

Tipo di esposizione e sostanze Sedi della neoplasia_________Industriale

• Carbone, catrame e petrolio Pelle, scroto, polmone• Minerali di ferro (ematite) Polmone• Asbesto Pleura, peritoneo• Asbesto + fumo di sigaretta Pleura, polmone, peritoneo• Nichel, cadmio, cromo Polmone• Arsenico Pelle, fegato• Benzene Sistema linfatico• ß-naftilamina, benzidina Vescica• Cloruro di vinile Fegato

Medica• Clornafazina Vescica• Dietilstilbestrolo Vagina• Estrogeni Mammella, fegato, utero • Idantoinici Tessuto linfatico• Farmaci immunosoppressivi Sistema linfatico, midollo

osseo• Alchilanti, nitrosuree Midollo osseo, sistema

linfaticoSociale

• Fumo di tabacco Polmone, faringe-laringe, vescica, pancreas

• Alcol Cavo orale, esofago, laringe, fegato• Fattori dietetici Stomaco, colon, mammella, prostata

Il codice genetico è responsabile dell’integrità strutturale e funzionale dell’organismo e dell’attività dei sistemi di controllo.

Esso contiene molte informazioni ...

•Come devono essere strutturate le cellule dei diversi tessuti specializzati

•Quali attività devono svolgere le cellule dei vari tessuti

•Come e quando si devono replicare le cellule specializzate

•Come devono funzionare i sistemi di controllo e riparazione dei danni cellulari

•Quando una cellula alterata o vecchia deve andare verso una morte programmata o deve essere rimossa dal sistema immunitario

Pur non essendo ancora in grado di spiegare il motivo per cui una persona si ammala di tumore e un'altra no, si conoscono elementi che ci circondano e caratteristiche della nostra vita che possono aumentare la nostra probabilità di sviluppare un tumore.

Ciò che aumenta la probabilità di una persona di sviluppare una malattia è chiamato "fattore di rischio"; ciò che fa diminuire la probabilità di una persona di sviluppare una malattia è chiamato "fattore protettivo". Solo alcuni fra i fattori di rischio per i tumori possono essere evitati : si può scegliere di smettere di fumare, non si può scegliere quali geni ereditare. Prevenzione significa evitare i fattori di rischio e aumentare i fattori protettivi che possono essere controllati, così da ridurre la probabilità di sviluppo di un tumore.

LA PREVENZIONELA PREVENZIONE

PREVENZIONEPREVENZIONE

“Prevenzione primaria”, consiste nell'eliminare, o almeno ridurre, le cause o “fattori di rischio “ che gli studi epidemiologici hanno dimostrato essere associati allo sviluppo dei tumori ;

“Prevenzione secondaria”, vuol dire individuare i tumori (o le lesioni che ne precedono l'insorgenza) in una fase tanto precoce che non abbiano ancora causato danno all'organismo e siano guaribili con terapie poco aggressive.

Tumore primitivo• distruzione dell’organo di partenza ► distruzione delle

cellule sane e sostituzione con cellule neoplastiche, immature, non funzionanti (es: insufficenza epatica; fratture patologiche; ecc.)

• compressione di strutture circostanti (es: compressione di un bronco → insufficienza respiratoria; ostruzione intestinale; compressione di vasi linfatici → edema; ecc.)

• insufficiente apporto nutritivo al tessuto ► morte cellulare = necrosi ► dolore, aumentato rischio infettivo e rilascio in circolo di sostanze che determinano febbre, malessere, ecc.

• infiltrazione delle strutture circostanti:strutture nervose → dolorevasi sanguigni → emorragieorgani contigui → perforazioni, infezioni, danno

Diagnosi:

Un dato clinico anomalo, un referto di laboratorio o di radiologia anomalo, un sintomo persistente possono essere i primi segnali di una patologia oncologica

Una diagnosi di tumore deve essere confermata da un referto istologico (da biopsia o da intervento chirurgico)

cosa fare dopo la diagnosi?

•stadiazione della malattia :definizione dell’estensione della malattia

• caratterizzazione biologica:definizione di parametri prognostici e predittivi

• scelta terapeutica:chirurgiaradioterapiaterapia medica (non SOLO chemioterapia)

Stadiazione:

Definisce l’estensione della malattia

Lo stadio determina la prognosi

La strategia terapeutica è definita dallo stadio

Stadiazione TMN

• T definisce il tumore primitivo• N definisce lo stadio lnregionale• M definisce la presenza di metastasi

Stadiazione.

Patologica (sulla base del referto isto-citologico)

Strumentale (sulla base delle indagini eseguite alla diagnosi

Per la stadiazione di ogni tumore si eseguono indagini codificate:

• Indagini endoscopiche• Indagini radiologiche• Indagini di laboratorio• Marcatori oncologici

Strategia terapeutica

• chirurgia• radioterapia medica• chemioterapia

terapia medica:

• chemioterapia• ormonoterapia• terapia biologica (target therapy)• terapia di supporto

trattamenti oncologiciterapia primaria (eseguita

prima dell’intervento chirurgico a scopo citoriduttivo)

terapia adiuvante (eseguita dopo chirurgia per ridurre il rischio di recidiva)

terapia palliativa (eseguita per il controllo della malattia)

come scegliere il trattamento medico?

fattore prognostico(influenza l’andamento della malattia in assenza o indipendentemente di undeterminato determinato)

fattore predittivo (identifica la probabilità che ha la malattia di trarre beneficio da un dato trattamento)

chemioterapia

o farmaci che interagiscono con il DNA delle cellule, in fasi diverse del ciclo cellulare

o in combinazione presentano maggiore efficacia in quanto agiscono in momenti diversi del ciclo cellulare

o le cellule neoplastiche possono acquisire resistenza ai farmaci in momenti diversi della loro vita

da non dimenticare…

caratteristiche della pazienteƀ comorbilità

ƀ età

ƀ capacità di adesione al trattamento proposto

ƀ sostegno della famiglia

ƀ salvaguardia della qualità della vita

Come trasformare le relazioni cellulari in un beneficio terapeutico?

WNT

Cell

ECM

Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGFα)

Nuclear receptors(e.g. oestrogen)

Survival factors(e.g. IGF1)

Cytokines(e.g. ILs, IFNs)

Deathfactors

(e.g. FasL)

Anti-growth factors(e.g. TGFβ)

GPCR ligands

Frizzled Dishevelled

GSK-3β

APC

Tubulin

TCF

Integrins

β-Cutenin β-Cutenin:TCFE-Cadherin

CdC42 PI3K Rac

Fak Cas CrkSrc

FynShc

NF1

RasRTK Grb2SOS Ral MEK MAPK MAPK

MEKK

PLC

PKC Mos MKKs JNKs

ELK

Myc:Max

Max:MaxFos

JUN

Abl

7-TMRCdC42 Rac Rho

G-Prol Ad Cycl PKA CREB

PKC NF-κB

NHR (e.g. ER)

NF-κB

P13K Akt Akka IKB

PTEN?

Stat 3.5

Stat 3.5

Stat 3.5

Bcl XL

Caspase 9

Cytochrome C

Jaks

Bad BidMitochondria

Bim, etc.Abnormalitysensor

Bcl-2

Cell Death(Apoptosis) Caspase 8

Fap

FADDBcl-2

Bax

ARF

p53

Mitochondria

MDM2

DNA damagesensorCell

Proliferation(cell cycle)

Changesin Gene

Expression

Cycl E:CDK2 p21

p27

E2Fs

Rb

p16

Cycl D:CDK+ p15 Smads

RTK

Cytokine R

Decoy R

Fas

SurfaceAg

TGFβR

HPVE7

Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57–70

Apoptosis Migration Growth Adhesion Differentiation

Inputlayer

Hiddenlayers

SRCCBL

PLC P13K SHP2 GAP

AKTBAD S6KPKC

SOSGRB2 NCK

p21-GTP

p21-GDP

MAPKMEK

RAF

JNKJNKK

PAKABL

RAC

VAVSHC

GRB7CRK

JAK

NRG4(4)

NRG3(4)

NRG2(4)

NRG1(3,4)

Amphi-regulin

(1)

HB-EGF(1,4)

Beta-cellulin

(1)

Epiregulin(1,4)

EGF(1)

TGFa(1)

LPAThrombinET, etc.

ELKJUN

FOSMYCSP1 EGR1 STATTranscription

factors

Cascades

Adaptors& enzymes

Receptordimers

Ligandsα β α β

1 31

122 21 24 1 4 3 2 4 4 43

3 3

Cytokines

Outputlayer

HER2 is a master regulator of a signalling network

Membrana cellulare citoplasma

RICEZIONErecettore

ormoni/stimoli ambientali

produzione di reazioni

secondi messaggeri

TRASDUZIONE DEL SEGNALE

attiv.rispostecellulari

Meccanismo di trasduzione del segnale

Proprietà di un bersaglio ideale per la terapia antitumorale

ruolo critico nella patogenesi e/o mantenimento del fenotipo tumorale

coinvolto in processi rilevantinon espresso o non rilevante nella funzione

di tessuti o organi vitaliattività o espressione facilmente misurabile

nel tumorecorrelato con la risposta al trattamento

ANGIOGENESI : PREMESSA

l’angio/vasculogenesi, sia fisiologica che patologica, è regolata da una serie di fattori di crescita del microambiente, alcuni, come VEGF, molto specifici per le cellule endoteliali. Molti di questi fattori possono essere prodotti dalle cellule neoplastiche, agiscono su recettori di superficie stimolando la secrezione di altri fattori angiogenetici

Quale trattamento?# in adiuvante -> quale rischio di recidiva?# in adiuvante -> quale tossicità?

# in malattia avanzata -> quali trattamenti precedenti?# in malattia avanzata -> quale possibilitàdi risposta alla terapia?

# quali aspettative della paziente,?# quali capacità di tolleranza?

tossicitàREVERSIBILEimmediatabreve terminea lungo termine

IRREVERSIBILE

SECONDO TUMORE

tossicitàREVERSIBILEimmediata-> nausea, vomito (anche anticipatori), astenia, breve termine-> mielodepressione, alopecia, diarrea, stipsi, nefrotossitàcardiotossicitàa lungo termine

tossicitàIRREVERSIBILE:sterilità, cardiotossicità

SECONDO TUMOREpiù frequente con l’utilizzo di

alcuni farmaci, più frequente in alcuni tumori (linfomi), piùfrequente nei giovani (aspettativa di vita più lunga)