Separata 15 Cancer de prostata-6 ok - Montpellier · NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE TIPO 2 (MEN 2)...

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Fisiopatología Endócrina:Bioquímica y Métodos Diagnósticos

Cáncer de próstataDr. Gastón Rey Valzacchi

Sección Andrología y Microcirugía, Servicio de Urología,Hospital Italiano de Buenos Aires,

Dr. Esteban Rubinstein Servicio de Medicina Familiar,

Hospital Italiano de Buenos Aires

Carlos Giudice (h) Sección Oncología Prostática, Servicio de Urología,

Hospital Italiano de Buenos Aires

Neoplasia Endócrina Múltiple tipo 2 (MEN 2)Dra. Marta Barontini

Centro de Endocrinología Infantil (CEDIE),Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez, Buenos Aires

INDICE

CÁNCER DE PRÓSTATA

Mecanismos del crecimiento celular prostático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Epidemiología y etiopatogenia del CP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Presentación clínica del CP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Estadíos del CP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Características de las pruebas diagnósticas del cp12. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Tacto rectal (TR). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

APE (antígeno prostático específico) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Ecografía transrectal (ECOTR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Biopsia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Métodos de optimización del APE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

DIAGNÓSTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Predictores pronósticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Cirugía (prostatectomía radical retropúbica) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Radioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Conducta expectante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Tratamiento hormonal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Manejo de los pacientes con CP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

Pacientes con estadíos avanzados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Rastreo de CP15 16 17 18 19. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Recomendaciones de las distintas organizaciones médicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

Prevención primaria del CP 20 21 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

Evidencias actuales sobre prostata y testosterona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

La terapia hormonal TH incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de próstata? . . . 21

Como varía el APE durante la TH? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

TH en pacientes con CP . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

TH en pacientes con diagnóstico de Neoplasia Intraepitelial Prostática (PIN) . . . . . . 23

TH en pacientes prostatectomizados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

TH luego del tratamiento del cáncer de próstata con braquiterapia . . . . . . . . . . . . . . 24

Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

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Fisiopatología Endócrina: Bioquímica y métodos diagnósticos

NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE TIPO 2 (MEN 2)

Breve reseña histórica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

MEN 2 A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

MEN 2 B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

Carcinoma medular de tiroides familiar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

•No clasificado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

Carcinoma medular de tiroides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

Calcitonina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

Síntesis y secreción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

• Rol de la calcitonina y péptidos relacionados en el CMT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

• Feocromocitoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

• Glándula Paratiroides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

• Neuromas Mucosos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

• Hábito marfanoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

• Proto-oncogén RET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

• Expresión del Proto-oncogén RET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

• Mutaciones de RET y la correlación genotipo-fenotipo en el síndrome de MEN 2 38

• Estudios de pesquisa familiar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

• Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

• Seguimiento y manejo postquirúrgico del CMT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

• Factores pronósticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

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Separata Montpellier 2010 - Vol. 18 N°8

CÁNCER DE PRÓSTATA

El cáncer de próstata (CP) es uno de los tumores más frecuentes y una de las principales causa demuerte de los hombres. En éstos últimos años se ha difundido el concepto de rastreo de este tumordebido a la posibilidad de disponer de herramientas para un diagnóstico temprano y el desarrollo denuevas alternativas terapéutica con fines curativos. Sin embargo, no existe un consenso en el ambientemédico sobre su real utilidad a pesar que parecería lógico y beneficioso efectuar un diagnóstico y tra-tamiento precoz.

Asimismo, otro tema que ha tenido gran repercusión son los cambios hormonales en el hombre con elcorrer de los años (comúnmente denominado andropausia o hipogonadismo asociado al envejecimiento)y la necesidad de una terapia de sustitución con testosterona. La relación entre el CP y la andropausiaes que la próstata es un órgano hormonodependiente y que ambas patologías se dan en el mismo grupoetario.

Todos estos conceptos nuevos han generado conductas médicas no siempre comprobadas. En esta re-visión se realizará un análisis basado en la evidencia científica sobre aspectos del diagnóstico del CP yde la terapéutica hormonal en el hombre mayor y su relación con el CP.

Mecanismos del crecimiento celular prostático

La próstata es una glándula pequeña (30gr) ubicada por debajo de la vejiga y rodeando a la uretra, en-cargada de producir secreciones seminales. Se encuentra conformada por tejido epitelial, conectivo ymuscular liso, siendo la dihidrotestosterona (DHT) el andrógeno con mayor poder mitogénico sobrela próstata. La DHT surge de la conversión de la testosterona por la enzima 5? reductasa ubicada a nivelprostático1 (ver “Función Reproductiva Masculina I”, Fascículo X, 2007).

Las células epiteliales que conforman las glándulas de la próstata son androgenodependientes y, con ni-veles bajos de testosterona, la tasa de proliferación celular es menor que la tasa de muerte de estas cé-lulas2. Existen evidencias que los andrógenos actuarían sobre receptores de andrógenos de las célulasestromales de la próstata, las cuales producirían factores de crecimiento que inducirían el efecto mito-génico sobre las células epiteliales. Se han descripto numerosos factores de crecimiento, tales como elfactor epidérmico3, transformante α4, insulina simil5, fibroblástico6, nervioso7 y vascular8, que participanen el crecimiento y muerte celular de la próstata.

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Por lo tanto, si bien los andrógenos son requeridos para el crecimiento,mantenimiento y función de lascélulas prostáticas, jugando un rol permisivo en la carcinogénesis prostática, la iniciación, desarrollo yprogresión de CP microscópico a clínicamente siginificativo resulta de múltiples factores que incluyenalteraciones genéticas así como dietarias y otros agentes ambientales9.

Epidemiología y etiopatogenia del CP

El CP es actualmente el cáncer más frecuentemente diagnosticado y es la segunda causa de muerte porcáncer en el hombre. Su prevalencia histopatológica es mucho más elevada que la incidencia de la en-fermedad clínica. Si se les realizara una biopsia a todos los hombres de 50 años, se hallaría CP en el 5al 10% de ellos y si este estudio se realizara a los 80 años, se encontraría CP en el 60 al 70%. Sin em-bargo, la mayoría de los hombres que tienen células neoplásicas en su próstata no desarrollará la en-fermedad y no se morirá a causa de ella10.

El CP es una enfermedad con una elevada morbimortalidad, sobre todo en los ancianos. Sin embargo,su tasa de mortalidad específica (porcentaje de pacientes con CP que mueren a causa de la enferme-dad) es muy baja. Sin tratamiento, menos del 10% de los pacientes con CP localizado morirá a causa dela enfermedad. Se estima que el 42% de los hombres desarrollará CP microscópico entre los 50 y los75 años de edad, el 9.5% desarrollará la enfermedad clínica y sólo el 2.9% morirá a causa de la enfer-medad11.

Uno de los problemas es que la evolución del CP asintomático es impredecible. Es decir, no se sabe quéimplicancias tiene, desde el punto de vista de la calidad y la expectativa de vida, que un individuo tengaun CP asintomático. Esto explica la controversia en cuanto a hacer o no rastreo de la enfermedad.Aúnno se conoce la causa del CP. Se establecieron los siguientes factores de riesgo: a) Historia familiar deCP, b) Dieta hipergrasa (riesgo relativo 1.6-1.9), c) Hormonas sexuales; d) Raza negra. La testosteronaactuaría como un co-carcinógeno (sin esta hormona no puede haber CP).

Presentación clínica del CP

La forma de presentación más común del CP es mediante prostatismo de evolución rápida y tórpida.Los síntomas del CP y de la Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) son muy parecidos. La sospecha de

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CP debería aumentar si el inicio de los mismos es abrupto, o si éstos son progresivos, o resistentes altratamiento. Otras formas de comienzo menos frecuentes son: disfunción eréctil de comienzo abrupto(por infiltración de los nervios pudendos), dolor lumbar o de cadera (secundario a metástasis óseas),retención urinaria aguda y dolor abdominal bajo. Sin embargo, cada vez más casos se detectan medianteel rastreo de hombres asintomáticos.

Estadíos del CP

Existen dos clasificaciones: la moderna (TNM) y la de Whitmore-Jewett (A,B,C y D). En los últimos añoslos urólogos, oncólogos y patólogos han comenzado a utilizar preferentemente la primera.

Estadío A =T1 No Mo = incidental. Enfermedad no detectable clínicamente (se diagnostica luego de laprostatectomía). A1 o T1a: focal y usualmente bien diferenciado (es el estadío típicamente encontradoen las autopsias de pacientes asintomáticos que murieron por otra causa). A2 o T1b: carcinoma difuso,usualmente pobremente diferenciado. T1c no tiene correlato en la clasificación antigua y es el tumordiagnosticado por biopsia luego de un antígeno prostático específico elevado con tacto rectal normal.

Estadío B =T2 No Mo = tumor limitado a la próstata en el tacto rectal. Se detecta generalmente porun tacto rectal realizado de rutina o por síntomas de prostatismo (en este caso es muy difícil saber silos síntomas son provocados por el CP o porque el paciente tiene HPB sintomática). B1 o T2a nódulopequeño (<1.5 cm) y discreto, en un lóbulo de la glándula. B2 o T2b: nódulo grande o múltiples nódulos.

Estadío C = T3 y T4 No Mo = tumor invasivo localmente. El tumor se extiende fuera de la cápsulaprostática. Estos pacientes consultan habitualmente por síntomas obstructivos de aparición relativa-mente rápida (en este caso no quedan dudas de que los síntomas son secundarios al CP). General-mente, tienen enfermedad bilobar en el tacto rectal. C1 o T3a: extensión extracapsular unilateral. C2 oT3b: extensión extracapsular bilateral. C3 o T3c: tumor que invade las vesículas seminales.

Estadío D = D1 o N1 Mo = CP diseminado o metastásico: gánglios pelvianos positivos luego del diag-nóstico. D2 o N1 M1: metástasis extrapelvianas (generalmente óseas y de tipo osteoblásticas). D3: D2resistente al tratamiento hormonal.

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Características de las pruebas diagnósticas del CP12

Tacto rectal (TR)

El TR ha sido, durante muchos años, el elemento fundamental en el diagnóstico del CP. El médico debesospechar la presencia de CP cuando palpa un nódulo duro como piedra o como una masa dura (otrasentidades que pueden confundirse con CP en el TR son: la tuberculosis, el infarto o la litiasis prostáticay también ciertas reacciones inflamatorias luego de una biopsia). La capacidad del TR para detectar CP(características operativas del test) son muy variables según las distintas publicaciones y según se tratede pacientes asintomáticos (rastreo) o sintomáticos (Tabla 1).

APE (antígeno prostático específico)

El APE es una glicoproteína producida sólo por el epitelio prostático (de ahí el nombre de “específico”)pero que puede elevarse tanto en pacientes con próstata normal, HPB o CP. Originalmente, el APE seutilizaba solo para el seguimiento de pacientes a quienes se les había realizado una prostatectomía ra-dical como tratamiento del CP ya que si el valor del APE se eleva luego de la cirugía esto significa quela enfermedad está extendiéndose. El test demostró ser un excelente marcador tumoral. Sin embargo,la utilidad del APE para el diagnóstico del CP es más controvertida. Esto se debe a que existe una gransuperposición de los valores de APE entre pacientes con próstata normal, HPB y CP.

Las características operativas del APE son muy variables según las distintas publicaciones (Tabla 1).Asi-mismo, la variabilidad de los valores predictivos positivos (VPP) y negativos (VPN) es muy grande por-que las prevalencias son muy variables según los distintos trabajos publicados y porque la especificidaddel APE son muy variables según el tamaño prostático. Los valores de corte para decir que el APE esnormal o patológico están relacionados con la probabilidad de que un paciente tenga CP. Se consideranormal a un valor de APE de 0 a 4 ng/ml. Esto no significa que si un paciente tiene menos de 4 ng/mlno pueda tener CP (el valor predictivo negativo va del 40% al 89%) y tampoco significa que si un pa-ciente tiene un APE mayor a 4 ng/ml las probabilidades de que tenga CP sean muy altas (valor predic-tivo positivo del 7% al 50%). Obviamente, cuanto menor es el valor del APE menor es el riesgo de CPy cuando mayor es su valor más riesgo tiene el paciente. Se calcula que sólo con un valor de APE mayora 54 ng/ml el VPP para CP es del 100%.

Aún no está establecida la función exacta del APE en el diagnóstico del CP. Se calcula que la tasa de de-tección de CP del APE en pacientes asintomáticos mayores de 50 años (rastreo) es del 2% al 3%. El APEse correlaciona con el estadío tumoral.Un APE menor a 10 ng/ml tiene un VPN para la presencia de me-tástasis óseas del 99%. Los principales inconvenientes que tiene el APE para el diagnóstico del CP estánrelacionados con la dificultad de estimar su sensibilidad y con su pobre especificidad (superposiciónentre HPB y CP en pacientes con valores elevados de APE).

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Ecografía transrectal (ECOTR)

La ECOTR puede identificar lesiones de 5 mm e invasión de las vesículas seminales. Las lesiones típicasde CP se visualizan como áreas hipoecoicas en la periferia. Sólo debería usarse si el APE es elevadoo el TR es anormal.

Tabla 1- Muestra la gran variabilidad que existe entre los diferente trabajos publicados para los tests diagnósticos en CP

Tacto rectal APE Ecografía (VN: 0 - 4 ng/ml) transrectal

Sensibilidad 43-86% 45-80% 75-92%

Especificidad 42-90% 30-91% 30-50%

Valor Predictivo Positivo 15-30% 7-50% 6-41%

Valor Predictivo Negativo 36-91% 40-89% 85-91%

Biopsia

La biopsia prostática transrectal con aguja se hace bajo control ecográfico en un consultorio. Normal-mente no se usa anestesia general. El paciente no debe usar aspirina ni anticoagulantes por algunos días.El procedimiento dura veinte minutos. Las complicaciones de la biopsia son: sangrado, dolor e infección.En un Centro de Urología general, sólo el 40% de los nódulos biopsiados son malignos; el resto corres-ponde a nódulos de HPB, prostatitis granulomatosa o cálculos prostáticos.

Como puede observarse en la Tabla 1, la variabilidad es enorme. Con estos datos es casi imposiblehacer cálculos exactos. Quizá el concepto más importante que aporta esta Tabla es que los VPP de lostests son muy bajos. Sin embargo, la mayoría de los autores coincide en que un paciente con un TR po-sitivo (nódulo) o un APE mayor a 10 ng/ml debe hacerse una biopsia.

Métodos de optimización del APE

Debido al uso extendido del APE para el rastreo de CP en distintos Centros y debido a que diferentesmédicos en los Centros urbanos lo solicitan como parte de la evaluación de los pacientes con HPB, elmédico se ve enfrentado,muchas veces, con la decisión de hacer o no una biopsia en pacientes con APEentre 4 y 10 ng/ml. Para eso, se han desarrollado en los últimos años métodos de optimización del APEcon el objetivo de mejorar la especificidad y la sensibilidad de este estudio cuando el resultado está envalores intermedios (4 a 10 ng/ml).

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1 Velocidad de APE: se refiere a cómo cambia el APE en el tiempo. Los pacientes con un valor ini-cial de APE que sigue aumentando en el tiempo tienen más riesgo de tener CP que aquellos con val-ores estables. Un aumento de más del 20% al año (o más de 0.75 ng/ml/año) indica un mayor riesgode malignidad.

2 Densidad del APE: es el valor de APE dividido por el volumen prostático (medido por ecografíatransrectal). Como el CP produce más APE por gramo de tejido prostático que la HPB y que lapróstata normal, cuanto mayor es la densidad, mayor es la posibilidad de que haya CP. Una densidadmayor a 0.15 ng/ml/cm3 es muy sugestiva de CP.

3 Porcentaje de APE libre: el APE circula en la sangre de dos formas: libre y unido a otras molécu-las. Los hombres con CP tienden a tener un menor porcentaje de APE libre que aquellos sin CP.Hansido publicados diversos estudios que intentan establecer un valor de corte de porcentaje de APElibre a partir del cual estaría indicado hacer una biopsia. Los valores de corte están entre el 15%(menor sensibilidad y mayor especificidad) y el 30% (mayor sensibilidad y menor especificidad).

4 Valores normales de APE según la edad: se establecieron valores normales de APE según laedad ya que, a medida que aumenta la edad, aumenta el tamaño prostático y, por ende, el APE. Losrangos normales son: de 40 a 49 años, hasta 2.5 ng/ml; de 50 a 59 años, hasta 3.5 ng/ml; de 60 a 69años, hasta 4.5 ng/ml y de 70 a 79 hasta 6.5 ng/ml.

DIAGNÓSTICO

La presentación y el diagnóstico del CP puede hacerse a partir de las siguientes situaciones clínicas:

1 Paciente con prostatismo de evolución rápida y tórpida, o retención urinaria aguda, o dolorabdominal bajo. En este caso generalmente el TR muestra una próstata dura en forma bilobar y eltumor se extiende fuera de la cápsula (estadío C); se realiza directamente una biopsia, que es laque da el diagnóstico (el APE también se pide y, por lo general, muestra valores mayores a 4 ng/ml,e incluso por encima de 10 ng/ml).

2 Paciente con dolor lumbar o de cadera o de cualquier hueso o con caquexia y que al soli-citar radiografías de huesos muestra imágenes osteoblásticas (o suelta de globos en la Rx de tórax).En este caso, el APE también es útil porque siempre está muy elevado.También puede pedirse un cen-tellograma óseo que evidenciará imágenes hipercaptantes. El TR generalmente muestra una próstatadura y la biopsia prostática o del hueso confirman el diagnóstico de CP metastático (estadío D).

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3 Prostatismo de evolución lenta y gradual. En este caso, el diagnóstico presuntivo es HPB,pero cuando el médico realiza el TR encuentra un nódulo duro que se biopsia y demuestra ser unCP limitado a la próstata (estadío B) o bien cuando solicita el APE el resultado es mayor a 4 ng/ml(generalmente entre 4 y 10 ng/ml) y por lo tanto, si el TR fue negativo se hace una ecografía trans-rectal y luego una biopsia que hace diagnóstico de CP (generalmente, en estos casos se utilizan téc-nicas de optimización del APE para tomar decisiones en cuanto a biopsiar o esperar). Estos casosson muy frecuentes y, en realidad, lo que ocurre es que el paciente tiene dos enferme-dades: HPB (que es la responsable de la sintomatología) y CP (que es asintomático y re-presenta un “hallazgo”).

4 Diagnóstico a partir de la biopsia practicada luego de una resección transuretral (RTU) o ade-nectomía por HPB. Se trata de un hallazgo incidental (estadío A).

5 Diagnóstico a partir del rastreo en un paciente asintomático. Si el diagnóstico se desencadenaa partir del TR estamos ante un estadío B y si es a partir de un APE mayor a 4 ng/ml con TR ne-gativo, eco y biopsia bajo eco o a ciegas que da el diagnóstico, estamos ante un estadío A.

En los dos primeros casos queda claro que el CP se ha hecho sintomático y que el diagnóstico se harealizado a partir de los síntomas propios de la enfermedad. En el tercer caso lo más probable es quelos síntomas sean secundarios a la HPB, pero igualmente, a fines estadísticos, seguimos hablando de CPsintomático. El cuarto caso es incidental y el quinto es, hoy en día en los centros urbanos, una de lasformas más frecuentes mediante las que se realiza el diagnóstico de CP.

Predictores pronósticos

Como hemos visto, el CP puede permanecer en estado quiescente dentro de la glándula prostática du-rante largos años sin causar enfermedad clínica. No se conoce cuáles son los determinantes que hacenque el CP se convierta en un tumor invasor. Se describen los siguientes predictores: a) El estadío; b)El score de Gleason: se clasifica en 5 patrones histopatológicos: 1 y 2: bien diferenciado; 3: media-namente diferenciado; 4 y 5: pobremente diferenciado. Se toman dos áreas prostáticas y se suma suscore. El score de Gleason puede ir, entonces, del 2 al 10. Un valor bajo (2 a 4) indica que el tumor noes agresivo y que el riesgo de morir por la enfermedad a los 15 años es del 4% al 7%. Un valor alto enel score de Gleason (7 a 10) indica una importante agresividad tumoral, con 70% a 90% de posibilida-des de morir por la enfermedad dentro de los 15 años si no es tratada; c) La edad al diagnóstico:es un factor que en general habla del curso que tendrá la enfermedad.Observamos que el CP tiene una

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evolución más benévola cuando se diagnostica a partir de los 70 años, existiendo cierta relación con unscore de Gleason mas bajo mientras que cuando se diagnostica en pacientes más jóvenes, la presenciade enfermedad clínica es más marcada, el pronóstico es peor y se asocia a un Gleason más elevado (7a 10); d) El valor del APE en el momento del diagnóstico: también es un factor pronóstico atener en cuenta.

La evolución de los pacientes con CP es bastante previsible. El pronóstico depende del estadío (es másimportante el estadío patológico postquirúrgico que el estadío clínico prequirúrgico) y del score de Gle-ason (de 2 a 4: buen pronóstico y de 7 a 10: muy mal pronóstico).Además, ante la toma de decisioneshay que considerar la edad y el valor del APE en el momento del diagnóstico.

Tratamiento

Cirugía (prostatectomía radical retropúbica)

Consiste en la extirpación de toda la glándula prostática y las vesículas seminales. Es el tratamiento másutilizado para el CP localizado (estadíos A y B) y se realiza con fines curativos a largo plazo; además, per-mite un buen control local ya que el paciente no tiene síntomas obstructivos secundarios al tumor. Elprincipal efecto adverso de la cirugía es la disfunción sexual eréctil (DSE). La incidencia de DSE varíasegún la técnica quirúrgica empleada (25% en los Centros quirúrgicos donde se realiza cirugía con pre-servación del paquete vásculo-nervioso que permite la erección y 80% en los Centros donde no se re-aliza esta técnica). Otras complicaciones son la incontinencia urinaria permanente (5% a 3%) y laestrechez uretral (2%). La cirugía tiene una mortalidad del 1%.

En la actualidad se ha comenzado a realizar la prostatectomía radical por vía laparoscópica y asistida porrobot, con resultados similares a los obtenidos con la técnica a cielo abierto y con las ventajas de unmenor sangrado, un menor requerimiento analgésico,menos complicaciones y una más temprana rein-serción laboral.

Radioterapia

Es igual de efectiva para curar el CP que la cirugía, al menos en los primeros diez años. Es el segundotratamiento más utilizado para el CP sin metástasis (estadíos A, B y C) y el más común en los hombresde entre 70 y 80 años. El paciente debe concurrir todos los días, durante ocho a diez semanas, a un cen-tro de radioterapia donde se le administra una sesión de rayos cada día. El procedimiento es ambula-

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torio, no requiere ni internación ni anestesia y el paciente puede seguir haciendo su vida normal mien-tras concurre todos los días a recibir su aplicación de rayos. Las principales complicaciones son:cansancio, inapetencia, náuseas, disfunción sexual eréctil (20% a 50%), cistitis crónica (10% a15%) y rectitis crónica (10%). La radioterapia puede aplicarse en forma externa o interna (radiote-rapia intersticial o braquiterapia). Este último método es mucho más caro que la radioterapia externae implica la colocación de semillas radioactivas guiadas por ecografía dentro de la próstata que quedanpara siempre dentro de la glándula. Este procedimiento se realiza bajo anestesia general, es ambulato-rio y la cantidad de semillas depende del volumen prostático (no se recomienda utilizar semillas radiac-tivas en pacientes con volúmenes prostáticos mayores a 60 cc).No todos los pacientes pueden accedera tratamientos radiantes; es muy importante que no tengan un prostatismo severo debido a que la ra-dioterapia exagera la sintomatología y hasta puede desencadenar una retención urinaria.

Conducta expectante

Se entiende como conducta expectante a no hacer ningún tratamiento y seguir clínicamente al paciente.El CP tiene una alta sobrevida específica. Esto significa que una vez hecho el diagnóstico hay muchos pa-cientes (sobre todo mayores de 70 años y con tumores bien diferenciados) que tendrán unaexcelente sobrevida a largo plazo y que no van a morir a causa del CP sino que se van a morir de otraenfermedad. Esto determina que la conducta expectante (o no hacer nada) sea una opción válida en elmanejo de este grupo de pacientes. Por el contrario, en los pacientes con tumores pobremente dife-renciados, la conducta expectante es peor que el tratamiento.

Tratamiento hormonal

El tratamiento hormonal consiste en el bloqueo químico o quirúrgico de la función androgénica. La téc-nica más sencilla y económica es la orquiectomía bilateral (castración quirúrgica). La castración quí-mica consiste en el uso de análogos de la GnRH (hormona hipotalámica liberadora de hormonaluteinizante) que actúan inhibiendo la secreción de FSH (hormona folículoestimulante) y LH (hormona lu-teinizante). Los nombres de estas drogas son: leuprolide, goserelin y buserelin. La dosis de leupro-lide es de 7.5 mg por vía intramuscular cada 28 días (la duración del tratamiento lo determina elespecialista). El costo de estas drogas es muy elevado. El bloqueo androgénico puede ser “simple” o tes-ticular (orquiectomía o análogos GmRH) o “total” (testicular y suprarrenal).Como el 5% de los andróge-nos son producidos por la glándula suprarrenal, el agregado de flutamida (bloqueo “total”) logra unmayor bloqueo androgénico.El principal efecto adverso del bloqueo androgénico testicular (tanto dela orquiectomía como de los análogos) es la disfunción sexual eréctil (DSE) y la pérdida de la li-bido. La flutamida (y otras drogas similares como la bicalutamida y la nilutamida) no causa estos efectosadversos porque no actúa disminuyendo los niveles de testosterona plasmática. El tratamiento hormonalse utiliza con fines paliativos y no curativos en los pacientes con estadíos avanzados de CP (estadío D).

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Manejo de los pacientes con CP

El manejo del CP es artesanal, controvertido y depende de cada especialista, cada paciente, cada Cen-tro Médico, etc. Sin embargo, hay algunos lineamientos que son comunes para todos los casos y que tie-nen ciertos basamentos bibliográficos13.Veamos algunos aspectos que es importante tener en cuenta:

a Aún no hay evidencia científica que haya demostrado que los pacientes con diagnóstico de CP rea-lizado por rastreo con APE y/o TR y tratados con cirugía o radioterapia vivan más que los que nose tratan (este concepto es complejo de comprender).

b Un ensayo clínico aleatorio y prospectivo comparó la prostatectomía radical con la conducta expec-tante en pacientes menores de 75 años con CP localizado, recientemente diagnosticado, estadío Ao B y concluyó que la cirugía disminuyó la mortalidad específica por CP (luego de un promedio de6.2 años de seguimiento murieron a causa del CP el 8.9% de los pacientes asignados a conducta ex-pectante y el 4.6% de los pacientes asignados a prostatectomía). En cuanto a la calidad de vida, el es-tudio mostró datos muy interesantes ya que si bien la tasa de efectos adversos (DSE e incontinencia)fue mucho mayor en los pacientes a los que se les practicó una prostatectomía, luego de cuatro años,la calidad de vida de ambos grupos fue similar. Este estudio es muy importante pero hay que teneren cuenta los siguientes puntos: 1) La mortalidad global (por todas las causas) no difirió entre losdos grupos; 2) Solo el 5% de los pacientes que participaron fueron diagnosticados por rastreo; 3)La mayoría de los tumores fueron diagnosticados a partir de síntomas. No está explicitado en el es-tudio pero, al ser estadíos tempranos de CP, seguramente se trataba de pacientes con síntomas deHPB a los que se les encontró un CP en el TR (este ensayo comenzó a hacerse antes de la era delAPE).14

c En los pacientes mayores de 70 a 75 años con CP localizado la mortalidad parecería ser la mismacon la conducta expectante que con la cirugía o la radioterapia.

d No hay evidencia científica contundente que demuestre que la cirugía sea mejor que la radiotera-pia para el tratamiento del CP localizado.

e La presencia de ganglios pelvianos positivos es muy importante ya que si éstos están comprometi-dos, y el estadío es D, el tratamiento es distinto.Además, la importancia pronóstica de los ganglioses tal que el 80% de los pacientes que tienen ganglios positivos pasan a estadío D2 en 4 a 5 añosmientras que sólo el 20% de los que tienen ganglios negativos pasan a estadío D2 en ese lapso.

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Pacientes con estadíos avanzados

El manejo del CP avanzado es variable y debe adecuarse al paciente y a los recursos del Centro de aten-ción; querer establecer generalidades es difícil y puede llevarnos a cometer errores.Básicamente, cuandohablamos de “estadíos avanzados” nos referimos a los estadíos C y D. El estadío C se diagnosticaclínicamente al comprobar, en el tacto rectal, que existe un compromiso de ambos lóbulos y, even-tualmente, de las vesículas seminales. Estos pacientes suelen estar bastante obstruidos debido al creci-miento tumoral y suelen tener valores elevados de APE. En estos casos, siempre hay que hacer unalinfadenectomía, una TAC de tórax, abdomen y pelvis y un centellograma óseo total antes de recomen-dar un tratamiento ya que si alguno de estos estudios evidencia la presencia de metástasis debe indi-carse tratamiento hormonal (estadío D). El tratamiento del estadío C es siempre motivo decontroversia. En los pacientes no obstruidos el tratamiento de elección es la radioterapia.La cirugía sola raramente es suficiente y, si se realiza, debería acompañarse de radioterapia adyuvante(esto es lo que hacemos nosotros con los pacientes jóvenes que están muy obstruidos mientras queen los ancianos obstruidos o con tumores localmente muy invasivos optamos por indicar directamentetratamiento hormonal). Puede ocurrir que recién nos enteremos de que un paciente tiene un estadíoC cuando recibimos el informe de la anatomía patológica de la pieza quirúrgica; en estos casos, com-pletamos el tratamiento con radioterapia adyuvante. En cuanto al uso de la neoadyuvancia hormonal,es más probable que la indiquemos en estos casos (tumores localmente invasivos) que en los localiza-dos donde, como ya dijimos, no la utilizamos.Una vez que el paciente se hace refractario al tratamientohormonal (estadío D3), raramente responde a otro tratamiento.

El manejo del CP avanzado es variable y depende de muchos factores: los recursos del paciente y/o delCentro de atención, las preferencias del especialista, la importancia que el paciente le da a su vida se-xual, las expectativas de los pacientes y de su familia. Lo importante es reconocer que se trata de tra-tamientos paliativos cuyo único objeto es mantener una calidad de vida adecuada. El tratamiento mássencillo y económico es la orquiectomía bilateral aunque también hay que ofrecer una solución para elcomponente obstructivo que, la mayoría de las veces, se realiza con una resección transuretral (RTU).

Rastreo de CP15 16 17 18 19

El rastreo del CP es una de las prácticas más controvertidas de la medicina preventiva. De todos los as-pectos relacionados con el CP, la decisión de realizar o no rastreo es la variable más importante que sepone en juego en la práctica cotidiana del médico.

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A partir del descubrimiento del APE, numerosas organizaciones comenzaron a evaluar su eficacia paradiagnosticar el CP en los pacientes asintomáticos. Se publicaron numerosos estudios (de ahí la gran dis-persión de los datos) que evaluaron la sensibilidad, especificidad y los valores predictivos del APE. La ideaera la siguiente: si se perfecciona la técnica de detección (que es simple, ya que solo consiste en un aná-lisis de sangre) podrá realizarse una prostatectomía (tratamiento curativo en los estadíos tempranos delCP) a todos los pacientes que tienen CP y disminuirá, seguramente, la mortalidad. Este razonamientointuitivo probó no ser tan cierto. Esto se debe a que la prevalencia del CP latente es muy elevada (tumorhistopatológicamente maligno, pero clínicamente benigno) por lo que, pese a que se trata de una enfer-medad que puede matar, la mayoría de los pacientes con CP tendrá un curso benigno y no morirá a causade la enfermedad. Es decir, en el CP detectar precozmente más tumores no es, necesariamente, un si-nónimo de salvar más vidas.

Para evaluar la validez de un programa de rastreo (screening), es necesario que la enfermedad en cues-tión cumpla con los siguientes criterios, enunciados por Frame y Carlson. Repasemos el cumplimientode los mismos en el caso del CP:

- La enfermedad debe ser suficientemente prevalente y causar suficiente morbimor-talidad como para justificar los costos del rastreo y el seguimiento: el CP es suficien-temente prevalente y genera suficiente morbimortalidad. Si se aceptara la modalidad de rastreo dela Academia Americana de Cáncer (ver abajo), los costos serían, en los EE.UU., de 25 mil millonesde dólares al año. (Si el rastreo justifica o no los costos es una decisión que debe tomar cada Es-tado o cada institución).

- La enfermedad debe tener un periodo asintomático: el CP tiene un largo periodo asinto-mático.

- Los tests de rastreo deben ser simples, precisos y aceptables: tanto el TR como el APEtienen un problema en común: su bajo valor predictivo positivo (entre el 7% y el 50% para el APEmayor de 4 ng/ml y entre el 15% y el 30% para TR). Esto complica las cosas cuando se trabaja congrandes poblaciones de pacientes asintomáticos porque incluso tomando los mejores valores pre-dictivos publicados (50% para el APE) la mitad de los pacientes con APE mayor de 4 ng/ml serían so-metidos a biopsias sin sentido lo que implica una elevada morbilidad física y psicológica en pacientesasintomáticos que sólo fueron al médico para hacerse un chequeo. Otro problema del rastreo esque el porcentaje de pacientes asintomáticos con datos positivos es muy elevado (el 4% de los hom-bres de 50 años tendrá un APE mayor a 4 ng/ml y el 27% a los 70 años, llegando al 40% si juntamosel APE con el TR a los 70 años), lo que convierte al CP en uno de los tumores cuyo rastreo generamás resultados positivos.

- Debe haber un tratamiento efectivo: la prostatectomía radical y la radioterapia son trata-mientos efectivos para el CP localizado (estadíos A y B).

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- El tratamiento en el periodo asintomático debe resultar en un mejor pronóstico:este criterio no ha sido aún demostrado. Este es el punto que genera más controversia y es,sin duda, el que más tendría que importar a los médicos. No hay ningún estudio publicado en la li-teratura que demuestre que el rastreo y el tratamiento precoz del CP disminuyan la morbimorta-lidad (cosa que sí existe para el cáncer de mama, cáncer colorectal, hipercolesterolemia, hipertensiónarterial, etc.).

Este último punto es muy difícil de comprender para muchos médicos y pacientes porque es contra in-tuitivo. El razonamiento intuitivo es el siguiente: ¿cómo puede ser que tratar a alguien antes de quetenga síntomas no sea mejor que tratarlo cuando los síntomas ya están presentes? ¿Por qué es nece-sario demostrar que es mejor actuar antes si es obvio que va a ser mejor? Intentaremos explicarlo con2 casos:

Pensemos en un hombre que desarrolló un CP metastásico a los 68 años y murió a los 70años, luego de 2 años de sufrimiento.A todos nos hubiera gustado evitarle la enfermedad, esdecir, prevenirla. El médico y los familiares probablemente se lamenten de no haberle hechoun APE y un TR cuando era más joven. Quizá se le habría encontrado un tumor más pe-queño, realizado una prostatectomía radical o indicado radioterapia y la enfermedad no sehabría manifestado. Sin embargo, no contamos con datos aportados por la literatura para ase-gurar que la muerte por CP metastásico era evitable.

No está demostrado que el rastreo detecte preferentemente a los tumores agresivos y que la detec-ción precoz y el tratamiento de los mismos evite la muerte. Es más, una de las mayores críticas que tieneel rastreo es que detecta muy bien los tumores de crecimiento lento (que probablemente no maten alpaciente) y que se le escapan (por crecer muy rápidamente) los tumores rápidamente invasivos (queson los que matan a los pacientes).

Más allá de esto, si la controversia sobre el rastreo sólo se basara en casos como este, es obvio quetodos estarían de acuerdo en indicarlo. El problema es que el rastreo no está exento de riesgos. Paraentender por qué el rastreo puede ser peligroso es preciso pensar epidemiológicamente, es decir, enuna población y no en un paciente individual.

Pensemos en una población de hombres de 50 a 70 años.Muchos de ellos tienen tumores en su prós-tata y no lo saben (CP asintomático). Pensemos que sometemos a todos a un rastreo con TR y APE.Al-gunos tendrán los dos estudios normales y no tienen CP (verdaderos negativos) y estarán muycontentos. Otros tendrán los dos estudios normales y tienen CP (falsos negativos). Éstos tambiénestarán muy contentos (falso reaseguro).Otros tendrán uno de los tests anormales y la biopsia será nor-mal. Éstos son los falsos positivos, es decir, individuos sanos a los que “la medicina” los “enfermó” porun tiempo (por un lado, los asustó ya que se creyeron enfermos y, por el otro, los sometió a una biop-

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sia que, como vimos, es un estudio con cierta morbilidad). Éstos pasarán un año con preocupaciones,idas y venidas al médico, etc. Luego, están los verdaderos positivos, es decir, individuos a los que unode los tests les dio positivo y luego se confirma por biopsia que tienen CP. Como más del 75% de losCP encontrados por rastreo son T1 o T2, debería ofrecérseles a todos ellos una prostatectomía radi-cal (sería ridículo hacer rastreo si no se ofrece un tratamiento agresivo). El problema es que este tra-tamiento no es inocuo. Las prostatectomías realizadas generarían numerosos impotentes, incontinentesurinarios, colostomías y algunas muertes, además de los efectos psicológicos del diagnóstico de cáncer.Todo esto sin saber fehacientemente si la cirugía precoz determina que esos individuos vayan a vivir másque aquellos que tienen CP y no lo saben [recordar que el único estudio publicado hasta el momentoque demuestra disminución de la mortalidad por CP (y no de la mortalidad global) fue realizado conpacientes sintomáticos y no con pacientes sometidos a rastreo].También en relación con “poblaciones”,recientemente, se publicaron dos estudios de cohortes en los que se comparó la tasa de mortalidad porCP entre dos regiones de un mismo país: en una de ellas se realizaba un fuerte programa de rastreo yen la otra no. Uno de los estudios demostró una menor mortalidad por CP en la región que hacía ras-treo mientras que en el otro estudio la mortalidad por CP fue la misma entre la región que tenía unimportante programa de rastreo y la que no lo tenía.

Un hombre de 55 años asintomático, sano y con una vida sexual normal, fue a ver a sumédico de cabecera para un control de salud. Éste le pidió, entre otros estudios, un APE derutina. El APE dio 5 ng/ml. Se biopsió.Tenía un CP estadío T1C, Gleason 4. Se le realizó unaprostatectomía radical. El hombre no volvió a tener erecciones, se deprimió durante tres años.Luego mejoró un poco, recibió tratamientos para mejorar su función sexual pero quedó conpoca libido.Tanto su mujer como él le están muy agradecidos a su médico de familia, que “losalvó”.A los 70 años muere de un infarto.Vivió los últimos 15 años de su vida con controlespor su CP. ¿Qué hubiera pasado con el CP si su médico no le hubiera indicado el APE a los55 años? No lo sabemos.

El Dr.Willet F.Whitemore expresó: ¿es necesario curar a todos aquellos a quienes es posible curar?y ¿es posible curar a todos aquellos a quien es necesario curar? El tema es complejo. La mayoría delos pacientes de los médicos de familia se parecen más al segundo, mientras que muchos pacientes vis-tos por Urólogos y Oncólogos se parecen más al primero. Como el tratamiento del CP no es inocuoy la mortalidad específica de la enfermedad es baja, el deseo de prevenir la enfermedad en un paciente(ejemplo 1) puede, si no se analiza bien la información, dañar a muchos pacientes (efectos adversos deltratamiento) que, probablemente, no se iban a morir a causa del CP (ejemplo 2).

Los médicos debemos ser muy prudentes al promover el rastreo de una enfermedad ya que el obje-tivo debe ser disminuir la morbimortalidad y no simplemente aumentar la detección. Las técnicas so-fisticadas de rastreo aumentan la posibilidad de detección de cáncer latente y fuerzan al médico y a lospacientes a decisiones difíciles en cuanto al manejo posterior.

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Recomendaciones de las distintas organizaciones médicas

La USPSTF (fuerza de tareas preventivas de los EE.UU.) publicó un informe en 2002 en elque enuncia que hay buena evidencia en cuanto a que el rastreo con APE puede detectar el CP en es-tadíos tempranos. Sin embargo, la evidencia no es contundente en cuanto a que el rastreo mejore la saludde la población. Por otra parte, el rastreo se asocia con daños importantes que incluyen una tasa ele-vada de resultados falsos positivos y ansiedad innecesaria, biopsias y potenciales complicaciones de lostratamientos de algunos tumores que quizá nunca hubieran afectado la vida del paciente. En consecuen-cia, la evidencia es insuficiente para hacer una recomendación a favor o en contra del ras-treo del CP con APE y/o TR (recomendación de tipo I). Esto, en la práctica, implica que el médico,antes de solicitar un APE a sus pacientes entre 50 y 70 años, debería discutir el tema con ellos y quesean los pacientes quienes decidan si hacer o no el test. Si se hace rastreo, recomiendan hacerlo cadados años. En los mayores de 70 años no se recomienda hacer rastreo de CP.

La Academia Americana de Médicos de Familia (AAFP),Asociación Médica Americana (AMA), Socie-dad Americana de Cáncer (ACS) y Sociedad Americana de Urología (AUA) también recomiendan queel médico discuta con sus pacientes acerca de las ventajas y desventajas del rastreo con APE, teniendoen cuenta las preferencias de los pacientes e individualizando la decisión.

Para la ACS y la AUA, si el paciente acepta el rastreo, este debería ser anual, y de la siguiente forma: ma-yores de 40 años con antecedentes familiares de CP:TR. Mayores de 50 años:TR más APE. Si el TR espositivo: ECOTR y biopsia. Si el TR es negativo y el APE es menor a 4 ng/ml: reevaluación al año. Si elTR es negativo y el APE es de 4 a 10 ng/ml: la decisión debe basarse en el caso individual y pueden uti-lizarse técnicas de optimización del APE (densidad, velocidad,APE por edad y APE libre). Si el TR es ne-gativo y el APE es mayor a 10 ng/ml: ECOTR y biopsia (si la ECOTR es normal: biopsia a ciegas). Engeneral, estas asociaciones recomiendan hacer el rastreo hasta los 70 años. En la actualidad no hay nin-guna asociación médica que recomiende el rastreo masivo o universal de los hombres asintomáticos.Todas acuerdan con que es necesario discutir el tema con los pacientes antes de solicitar un APE y queel grupo etario a rastrear, eventualmente, es el de los hombres entre 50 y 70 años.

Ahora bien. Explicar nunca es una tarea “objetiva” y cada médico, según sus creencias y el tiempo conel que cuenta para la consulta,“explica” en forma diferente al otro y, por consiguiente, sesga la decisióndel paciente. En ese sentido, se publicó un trabajo muy interesante en el que se aleatorizó a hombresmayores de 50 años y se les entregó un texto. En el grupo A, el texto decía: “hay un estudio (el APE)que, mediante un simple análisis de sangre, puede detectar si Ud. tiene CP. ¿Quiere hacérselo?”. El 90%respondió que sí. En el grupo B, la nota era más larga y explicaba: “hay un estudio (el APE) que es unsimple análisis de sangre que puede detectar si Ud. tiene CP. Si el valor del APE es mayor a 4 ng/ml, re-alizaremos una biopsia y si se confirma el diagnóstico de CP, le ofreceremos una prostatectomía radi-

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cal. Esta cirugía tiene una mortalidad del 1%, un riesgo de disfunción sexual eréctil del 25 al 75% y deincontinencia urinaria del 10%.Además, aún no está demostrado que, incluso si Ud. tiene un tumor, lacirugía logre que Ud. viva más tiempo que si decide no operarse. ¿Quiere hacerse el estudio?”. En estecaso, sólo el 10% respondió que sí. Otros estudios muy interesantes demuestran que las esposas pre-fieren que sus maridos se dosen el APE y que no les preocupa en gran medida el principal efecto ad-verso de la potencial cirugía: la disfunción sexual, mientras que los hombres no desean someterse alrastreo por miedo a este efecto adverso.

Para que la tarea de “explicación” sobre el rastreo pueda llevarse a cabo en forma adecuada es nece-sario contar con tiempo. El médico también debe tener en cuenta otros aspectos muy importantes dela relación médico paciente: a) El rol de la esposa y el resto de la familia que presionan para “hacer loposible por evitar la enfermedad”; b) El rol de los medios de comunicación (“la semana de la próstata”,“cuide su próstata”, etc.) que simplifican el problema en una frase:“hay un test, hágaselo” y c) La inter-acción con los especialistas. Es importante que tanto el especialista como el médico de atención pri-maria respeten el accionar de cada uno y comprendan las diferentes realidades con las que trabaja cadamédico, evitando involucrar al paciente en las discusiones académicas.

Prevención primaria del CP 20 21

El rastreo, por definición, es el ejemplo clásico de una estrategia de prevención secundaria; es decir: laenfermedad (el daño potencial) está establecida y el médico sale a buscarla antes de que se manifiesteo que cause problemas.Rastreando se evita que un paciente con un daño establecido se muera o se dañemás de lo que se iba a dañar si no hacía el rastreo. Por el contrario, la prevención primaria implica evi-tar directamente que el daño se establezca.Ahora bien, recientemente se publicó un estudio en el queparticiparon 18.882 hombres mayores de 55 años con TR y APE normales que fueron aleatorizados arecibir 5 mg de finasteride o placebo durante 7 años. El estudio mostró una disminución en la inciden-cia total de CP entre los que recibieron finasteride (18.4% de los pacientes) versus los que recibieronplacebo (24.4% de los pacientes). Sin embargo, no solo no hubo diferencias en la mortalidad sino que,además, los pacientes que recibieron finasteride tuvieron una mayor incidencia de CP de alto grado demalignidad (Gleason 7 a 10).

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Evidencias actuales sobre prostata y testosterona

Tal como dijimos previamente el desarrollo de la HPB o el CP requiere que los andrógenos estén pre-sentes en algún momento de la vida, ya que en hombres castrados prepuberales, estas afecciones no seproducen.Asimismo, la castración en el adulto produce la atrofia de la glándula prostática, de maneratal que en la antigüedad la orquiectomía era uno de los tratamientos de la HPB, y el tratamiento en laactualidad del CP avanzado es la disminución androgénica ya sea por bloqueo farmacológico o quirúr-gico (orquiectomía).

También es sabido que en pacientes con CP metastático la administración de testosterona exacerba laprogresión de la enfermedad. Por esta razón en estos pacientes cuando se inicia terapia con agonistasde GnRH, que produce una liberación inicial de gonadotrofinas con una elevación de testosterona, sedebe administrar conjuntamente antiandrógenos para evitar el agravamiento de la enfermedad.

Por otra parte, una revisión de ocho estudios epidemiológicos prospectivos mostró que entre los hom-bres que desarrollaron CP y aquellos que no lo hicieron no hubo diferencia en los niveles circulantesde andrógenos a lo largo de la vida de ellos.

Contrariamente un metaanálisis de cinco estudios epidemiológicos para evaluar el estado hormonalcomo predictor de riesgo de CP encontró que los hombres con niveles séricos de testosterona en elquartil superior de la distribución de la población, tuvieron un riesgo 2 veces mayor para desarrollar cán-cer prostático que aquellos del quartil inferior.22

Pero en otros trabajos se encontró que la testosterona baja se ha asociado con CP de alto grado y conmás riesgo de enfermedad extraprostática y márgenes positivos en la prostatectomia radical .23 24

Por lo tanto no esta claro que:

• Bajos niveles de testosterona sean protectores de las enfermedades prostáticas

• Niveles normales/altos de testosterona se asocien con mayores riesgos prostáticos

La terapia hormonal TH incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de próstata?

La aparición del cáncer prostático es posiblemente la mayor duda que genera la TH en el hombre mayor.Como dijimos, si bien no hay evidencias que los niveles normales de testosterona promuevan el des-arrollo de cáncer de próstata, si es claro que la administración de testosterona puede incrementar elcrecimiento de un cáncer preexistente.

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Un metaanálisis mostró que el riesgo de desarrollar cáncer de próstata no esta incrementado al com-parar aquellos que recibieron TH en comparación con los que recibieron placebo (Tabla 2).25

Tabla 2: Efectos de la TH en el riesgo de desarrollar cáncer de próstata en hombres con hipogonadismo de comienzo tardío

Tasa de eventos por Odds ratio Intervalos de

1000 pacientes-año confidencia 95%Grupo testosterona Grupo placebo

Cáncer de próstata 9.2 8.3 1.09 0.48-2.49

Sin embargo, se debe considerar que la sumatoria de todos los estudios incluye unos 500 hombres ma-yores tratados, y Bhasin y col., estima que para detectar una diferencia de 30% en la incidencia de cán-cer de próstata se requiere un tratamiento de unos 6000 hombres durante unos 5 añosxxvi, por lo queposiblemente durante muchos años no tengamos una certeza sobre este tema.

Como varía el APE durante la TH?

Una de las maneras de sospechar la presencia de un CP es el incremento en los valores de APE. La ve-locidad de crecimiento del APE (ver antes) muestra que cuando el incremento del APE es mayor a 0,75ng/ml en el intervalo de 1 año, se debe profundizar la búsqueda de un CP.

En pacientes en TH se mostró en una revisión sistemática, que el incremento promedio de APE despuésde la iniciación de la terapia con testosterona fue de 0,3 ng/ml en hombres hipogonádicos jóvenes y de0,44 ng/ml en hombres mayores.Asimismo, se sabe que en la determinación del APE existe una varia-bilidad interensayo de un15% y que hay una variabilidad entre las distintas técnicas de medición del APE.

Por lo tanto, si bien no existen recomendaciones de cuando profundizar el estudio prostático, posible-mente en base a los datos previos, sea raro un incremento mayor a 0,75 ng/ml en pacientes en TH y enlos que superen este valor se podría plantear ahondar en los estudios prostáticos.

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TH en pacientes con CP

Sin lugar a dudas una contraindicación absoluta, aceptado en todas las normas existentes, para efectuaruna TH es la presencia de un CP. Sin embargo, no es claro que sucede en pacientes con lesiones pre-malignas prostáticas o con antecedentes de CP con tratamientos curativos. Es necesario recordar queen estos grupos de pacientes (con lesiones premalignas o tratamientos curativos) si tienen niveles nor-males de testosterona, no se efectúa tratamiento para bajar los niveles de testosterona, ya que no estademostrado que esto beneficie la evolución de los cuadros. Es decir, no está contraindicado tener a pa-cientes con antecedentes de CP con niveles de testosterona dentro del rango fisiológico. Por esta razónes lógico preguntarse si a pacientes con esas características, que sean hipogonádicos, no es coherentenormalizarle los valores de testosterona.

TH en pacientes con diagnóstico de Neoplasia Intraepitelial Prostática (PIN)

La neoplasia intraepitelial de próstata de alto grado puede asociarse con el desarrollo de un CP y poreso son pacientes que suelen ser seguidos con un estricto control.

Un trabajo comparando el seguimiento de pacientes hipogonádicos sin PIN (55 pacientes) y con PIN(20 pacientes), tratados con testosterona durante un año, muestra que no existe un incremento signi-ficativo de los niveles de APE, ni en el riesgo de desarrollar un CP en los pacientes con PIN comparadocon los sin PIN.27 (Tabla 3)

Tabla 3- Desarrollo de cáncer de próstata en pacientes hipogonádicos con y sin PIN tratados con testosterona

Cáncer luego de 1 año de TRH P % total

PIN + 1/20 0,267 1/75 (1,3%)

PIN - 0/55 0,267 1/75 (1,3%)

En base a estos resultados se podría considerar que no existe contraindicación para recibir testoste-rona en el hombre hipogonádico con PIN, sin embargo un número mayor de pacientes seguidos enforma prospectiva permitiría tener un mayor aval.

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TH en pacientes prostatectomizados

Un estudio retrospectivo de 7 hombres hipogonádicos que habían tenido una prostatectomía radicalpor CP y fueron tratados con testosterona, no evidenció recurrencia bioquímica (incremento del APE)ni clínica en ninguno de ellos con un seguimiento de más de 12 meses.28

En otro estudio, la terapia con testosterona en 10 hombres hipogonádicos sintomáticos con antecedentede prostatectomía radical, no evidenció incremento del APE en un seguimiento promedio de 19 meses,con mejoría de la sintomatología hipogonádica.29

Los datos a partir de estos estudios confirmarían que una historia de CP no es una contraindicaciónabsoluta para la TH. Obviamente, se requiere una cuidadosa selección de pacientes con bajo riesgo derecurrencia, como son aquellos hombres que tuvieron un tumor organoconfinado, con APE no detec-table en el seguimiento y con un intervalo desde la cirugía mayor a 12 meses.

TH luego del tratamiento del cáncer de próstata con braquiterapia

En un trabajo reciente, se revisó la evolución de 31 pacientes con diagnóstico de CP que fueron trata-dos con braquiterapia y que por su estado hipogonádico recibieron TH.El tiempo medio de tratamientofue de 4.5 años, y la media de seguimiento de 5 años. Solo 1 paciente mostró un incremento transito-rio del APE, y ningún paciente interrumpió la TH por recurrencia del cáncer o progresión de la enfer-medad.30

Por lo tanto, si bien se conoce desde hace muchos años la hormonodependencia de la próstata y se hainculcado que la testosterona “es mala para la próstata”, existen algunas evidencias que esto puede noser tan así. La evidencia actual muestra que la TH no incrementa el riesgo de desarrollar un CP.Tambiénestán comenzando a presentarse trabajos en los cuales la TH podría plantearse en pacientes hipogoná-dicos con antecedente de CP organoconfinado y enfermedad controlada.

Todo esto demuestra que la mente debe estar abierta para reevaluar conceptos clásicos y la medicinabasada en la evidencia puede ser una buena herramienta para trabajar en esto.

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NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE TIPO 2 (MEN 2)

Breve reseña histórica

En 1959 Hazard y col. (1) describieron una variedad de cáncer tiroideo sólido, caracterizado por lafalta de diferenciación celular y con un estroma rico en sustancia amiloidea al que denominaron"carcinoma medular" (CMT). Con anterioridad, otros autores habían publicado casos en los cualesse daban estas características pero sin llegar a encuadrarlos en una entidad anatomoclínica especial.Brandenburg en 1954 describe un caso clínico. Horn en 1951 presenta 7 casos y hasta se cita a Stof-fel quien ya en 1910 publica un cáncer tiroideo con sustancia amiloidea. Pero, repetimos, es méritode Hazard, Hawk y Crile (Jr.) el de haberles dispensado la jerarquía nosológica que hoy presentan.Posteriormente se demostró que este tumor es componente de dos síndromes endocrinos. El pri-mero descripto por Sipple en 1961 incluye el CMT, feocromocitoma y adenoma paratiroideo (2). Elsegundo descripto por Williams y col. en 1966 comprende al CMT, feocromocitoma y neuromasmucosos (3). En 1968 Steiner y col. introducen el termino Neoplasia Endocrina Múltiple (MEN) paradescribir la combinación de tumores endocrinos designando al Síndrome de Sipple como MEN 2 (4).En 1974 Sizemore y col. concluyen que el MEN 2 incluye dos grupos de pacientes con CMT y feo-cromocitoma: uno, con enfermedad paratiroidea y fenotipo normal (MEN 2 A) y el otro sin enfer-medad paratiroidea pero con neuromas mucosas y anomalías mesodermicas (MEN 2 B) (5).En la actualidad el término MEN 1 comprende al grupo de pacientes portadores de neoplasias benig-nas y ocasionalmente malignas, que involucran la paratiroides, hipófisis anterior y tejidos neuroendocri-nos enteropancreáticos. Este capítulo describe lo denominado MEN 2,mientras que MEN 1 será motivode otro capítulo.

• Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 2• Descripción

La Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2 (MEN 2) es un síndrome hereditario cuya prevalencia estimadaen la población general es de 2,5 /100.000. Se caracteriza por el desarrollo de tumores que involucranlas células C de la glándula tiroides, la médula adrenal y las glándulas paratiroides. La manifestación ca-racterística y que marca el pronóstico de la enfermedad, es la hiperplasia medular de tiroides, que pro-gresa hasta desarrollar el carcinoma medular de tiroides (6).

El MEN 2 es causado por mutaciones en la línea germinal del proto-oncogén RET y por transmitirse a ladescendencia en forma autosómica dominante, afecta igualmente a hombres y mujeres.La identificación demutaciones del proto-oncogén RET causantes de la neoplasia endocrina tipo 2 en 1993 no solo permitióelucidar un sistema de receptor, importante para el desarrollo endocrino y neurológico, sino que tambiénpermitió contar con una herramienta diagnóstica para la identificación temprana de portadores. La aplica-ción de esta tecnología ha hecho posible identificar familiares portadores con un alto margen de certeza,siendo el resultado del análisis genético de rutina suficiente para tomar decisiones terapéuticas (7,8).

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La penetrancia del gen es casi completa, sin embargo, la expresión clínica de cada componente del sín-drome en las familias afectadas es variable. Por lo tanto,muchos pacientes con enfermedad familiar pue-den haberla heredado de un progenitor que aún no haya manifestado sus síntomas clínicos. Los pacientesafectados pueden no desarrollar todos los componentes del síndrome simultáneamente y el tiempo deaparición de los distintos componentes puede ser muy variable (Tabla 1).

Tabla 1: Características del MEN 2 y sus consecuencias clínicas

Características Consecuencias Clínicas

• Patente autosómica dominante Hombres y mujeres igualmente afectados

• Penetrancia casi completa del gen en MEN 2 Todos los portadores del genpueden estar afectados

• Expresión clínica variable No todos los componentes del síndrome deben estar presentes

• Los cambios en las glándulas son causal Asincronía en la manifestacióny temporariamente independientes clínica de las lesiones

• Aparición multicéntrica Enfermedad bilateral

• Espectro patológico desde hiperplasia a tumor La hiperplasia de células Cpuede coexistir con un CMT

De acuerdo a los órganos involucrados, se han descripto 3 entidades hereditarias de MEN 2 (Tabla 2).

Tabla 2: Clasificación de MEN 2

MEN 2A

Familias con CMT y feocromocitoma o enfermedad paratiroidea o ambas.

MEN 2B

Familias con CMT, con o sin feocromocitoma, con fenotipo característico (neuromas en mucosas,anormalidades esqueléticas, hábito marfanoide y ganglioneuromatosis intestinal).

CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES FAMILIAR

Familias con un mínimo de cuatro miembros afectados con CMT y ausencia de feocromocitoma yenfermedad paratiroidea.

OTRA

Familias con menos de cuatro miembros con CMT y ausencia de feocromocitoma y enfermedad pa-ratiroidea,o familias con cualquier número de miembros con estudio incompleto de feocromocitomao enfermedad paratiroidea.

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MEN 2 A

El MEN 2A es el subtipo más frecuente del MEN 2 y se caracteriza por la tríada: enfermedad de célu-las C (hiperplasia de células C o CMT), feocromocitoma e hiperparatiroidismo. Se presenta habitual-mente entre los 5 y 25 años.

Más del 90% de los individuos portadores de mutaciones en el proto-oncogén RET desarrollan carci-noma medular de tiroides (9), por otro lado otros autores, muestran que a los 70 años el 70 % de lospacientes con MEN 2A han desarrollado un CMT.

El 50% desarrollan feocromocitoma uni o bilateral y 10 a 20% hiperplasia paratiroidea o múltiples ade-nomas paratiroideos. Es de hacer notar que el 25% de los carcinomas medulares de tiroides y aproxi-madamente el 5% de los feocromocitomas son familiares (20% de los feocromocitomas familiares seasocian con CMT).

La manifestación inicial del MEN 2A puede ser el feocromocitoma, por lo tanto, en todo paciente diag-nosticado, especialmente si tiene feocromocitoma bilateral debe buscarse el CMT (10). El objetivo másimportante de la búsqueda del feocromocitoma es la identificación y tratamiento de los pacientes antesque desarrollen manifestaciones clínicas del tumor que pongan en riesgo su vida (11).

MEN 2 B

La neoplasia endocrina múltiple tipo 2 B (MEN 2B) es la forma mas agresiva de MEN 2 ( 5 -10 % de todoslos casos). Presenta carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma y anomalías tales como neuromasmucosos, hábito marfanoide y megacolon (12).

En los pacientes con MEN 2B la enfermedad se presenta típicamente en el primer año de vida y pre-sentan una forma muy agresiva de CMT con mayor morbi-mortalidad con respecto al MEN 2A.

En el MEN 2B aparece el CMT en prácticamente el 100% de los portadores y feocromocitoma en el50 %, no observándose hiperparatiroidismo.

En la mayoría de los casos se producen mutaciones de novo en donde los padres no se ven afectados.En estas familias el protocolo de pesquisa debe comenzar dentro del primer año de vida e incluye labúsqueda de características fenotípicas (13).

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Carcinoma medular de tiroides familiar

En este subtipo de MEN 2 la única manifestación encontrada es el carcinoma medular de tiroides y seha diagnosticado más frecuentemente en los últimos años. En familias pequeñas es difícil diferenciarlodel MEN 2A porque las otras manifestaciones del MEN 2A ocurren con menor penetrancia y puedenaparecer tardíamente. El grupo de Consenso Internacional, ha definido arbitrariamente el CMT familiar(CMTF) en familias con un mínimo de 4 miembros afectados de CMT, sin evidencias objetivas de feo-cromocitoma o enfermedad paratiroidea en pesquisa de afectados vivos o individuos portadores.Tal cri-terio no excluye la posibilidad de que alguna familia clasificada como CMTF, sea en realidad una familiacon MEN 2A con baja penetrancia para feocromocitoma y/o hiperparatiroidismo primario, como de-muestra el seguimiento a largo plazo de una gran cantidad de familias con CMTF (14).

El curso clínico del CMT es generalmente más benigno que en el MEN 2A y MEN 2B y se presenta mástardíamente, siendo su pronóstico relativamente bueno. La historia familiar habitualmente es inade-cuada para el diagnóstico y la pesquisa genética y bioquímica revela la historia familiar de CMT en pa-cientes considerados originalmente como portadores de una enfermedad esporádica.

• No clasificadoFinalmente, se han identificado 5 pacientes con CMT y un único fenotipo esquelético estrechamente re-lacionado al observado en MEN 2B, con un hábito de cuerpo adelgazado, brazos y piernas largas y fla-cas, y una alteración de las proporciones corporales superior/inferior, pero sin neuromas mucosos.Además, varios tenían escoliosis severa. El análisis de mutaciones del proto-oncogén RET a partir delADN genómico no mostró mutaciones conocidas descriptas para los otros tipos de MEN 2. La com-binación de hallazgos clínicos sugiere una variante de MEN 2 no reconocida previamente, en la cual elfenotipo predominante es el CMT y las alteraciones esqueléticas (15).

Carcinoma medular de tiroides

La mayoría de los carcinomas medulares son esporádicos y aproximadamente del 10 al 30 % tienen unabase genética, formando parte de la Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo II (MEN 2) (16-18).

Las estrategias para diagnosticar el CMT han cambiado en la última década. La inclusión del dosaje decalcitonina en el estudio de los nódulos tiroideos y los estudios de biología molecular en pacientes conCMT, aparentemente esporádicos, han permitido el diagnóstico de enfermedad hereditaria y la detec-ción de portadores en riesgo.

El CMT esporádico se detecta a menudo en la edad media de la vida, mientras que el familiar tiendea presentarse en la infancia o en el adulto joven.

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El CMT esporádico se presenta habitualmente como un nódulo único o una masa tiroidea encontradaaccidentalmente. Por el contrario, los tumores familiares son en su mayoría multicéntricos o bilatera-les, se localizan en los lóbulos medio o superior de la glándula tiroides y se acompañan por hiperplasiade las células C, la cual precede al desarrollo del carcinoma medular familiar. La manifestación más tem-prana encontrada en la glándula tiroides de los individuos con este síndrome es la hiperplasia de célu-las C (19), seguida por una progresión a hiperplasia nodular y carcinoma medular (20). Estos cambiosson multicéntricos, con una ocurrencia frecuente de más de un tipo de lesión histológica en uno deambos lóbulos de la tiroides.

El tiempo requerido para la progresión a través de esta variedad de estadios histológicos no es aún co-nocido, pero el proceso puede requerir una o más décadas.Tampoco se conoce aún en qué estadio his-tológico se producen las metástasis, pero es muy común ver las metástasis en ganglios linfáticos o enotros órganos (hígado, hueso, pulmón), cuando el diámetro del tumor supera 1cm (21-23), no obser-vándose este comportamiento en la hiperplasia de células C.

Los pacientes con CMT temprano, así como los que desarrollan una hiperplasia de células-C, no tienensíntomas que sugieran la presencia de tumor. Ocasionalmente pueden producirse focos de CMT de lo-calización extra-tiroideos, tal como el timo. En estos casos es difícil determinar con certeza, si la lesiónes primaria o una metástasis.A menudo se encuentra calcificación en el tumor, pudiendo a veces ob-servarse en la radiografía simple este fenómeno característico.Aunque desde hace mucho se consideraque la presencia de amiloide es importante para el diagnóstico del CMT, lo mejor es establecerlo em-pleando procedimientos inmunohistoquímicos específicos para calcitonina, que demuestran la presen-cia de células C anormales.

Calcitonina

El principal marcador del CMT es la calcitonina, hormona peptídica constituida por 32 aminoácidos ycon un peso molecular de 3400 (ver más detalles en Fascículo IX, capítulo Metabolismo Fosfocálcico).

La calcitonina tiene la función de regular el calcio sanguíneo en peces y se ha demostrado un rol en ro-edores, pero en humanos es limitado el número de estudios relacionados al papel de la calcitonina enla homeostasis del calcio. La existencia de una segunda hormona reguladora del calcio en conjunto conla paratohormona (PTH), se demostró durante estudios de perfusión de la glándula tiroidea y parati-roidea en perros (24). La perfusión de una gran cantidad de calcio produjo una rápida disminución delcalcio plasmático, aún más rápido que el producido luego de una paratiroidectomía. Estos hallazgos su-girieron que el calcio había estimulado la secreción de una hormona que disminuía aún más el calcio ensangre. Esto demostró que esta hormona, llamada calcitonina por su rol de regular el tono o nivel decalcio, era sintetizada por la glándula tiroidea y no por la paratiroides (25).

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Síntesis y secreción

El péptido maduro es derivado de un precursor de 136 aminoácidos (26). El gen de calcitonina humanase encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 (27), contiene seis exones que producen por spli-cing alternativo diferentes ARN mensajero tejido específico, codificando calcitonina o el péptido rela-cionado al gen de la calcitonina (CGRP).

Estudios de cultivos celulares con ionóforos de calcio y bloqueantes del canal de calcio demostraronque la concentración del calcio iónico dentro de las células C determina el porcentaje de secreción(28,29). En células paratiroideas también se encuentra el sensor de calcio (30); por esta razón este re-ceptor puede también regular la secreción de calcitonina. Otros secretagogos de la calcitonina son losglucocorticoides, CGRP, glucagon, enteroglucagon, gastrina, pentagastrina y agentes ?-adrenérgicos(31,32).Aún no está claro el rol fisiológico de las hormonas gastrointestinales en la regulación del cal-cio, aunque ellos pueden jugar un papel en la regulación de la hipercalcemia postprandial (ver más de-talles, Fascículo IV, capítulo Hormonas Digestivas). La secreción de calcitonina es inhibida porsomatostatina, la cual es también secretada por las células C de tiroides (33,34).

La calcitonina actúa por unión a un receptor de superficie celular acoplado a la proteína G de la fami-lia de receptores PTH-secretina (35). El ARN mensajero que codifica este receptor se encuentra pre-sente en muchos tejidos, incluyendo cerebro, riñón y osteoclastos. El acople de este receptor adiferentes proteínas G produce la activación de una adenilatociclasa o fosfolipasa C, siendo algunasveces estas vías dependientes del ciclo celular (36). Se han descripto distintas isoformas del receptorde calcitonina de las que no se conoce su significado funcional (37). Este receptor está ampliamente ex-presado y se une también a CGRP.

• Rol de la calcitonina y péptidos relacionados en el CMT

El CMT es un trastorno neoplásico de las células C de la glándula tiroides y el tumor produce cantida-des anormalmente elevadas de calcitonina. Como resultado, los pacientes con este tumor tienen con-centraciones elevadas de calcitonina en plasma y orina. El aumento en la calcitonina se ha consideradocomo un marcador del CMT.En muchos pacientes las concentraciones basales de la hormona están ele-vadas lo suficiente como para que sean útiles en el diagnóstico de CMT. Sin embargo, en un porcentajeimportante de pacientes con este tumor, las concentraciones basales de calcitonina se encuentran den-tro del rango normal. Por lo tanto, en el diagnóstico del CMT, se han desarrollado pruebas de estímulousando calcio y pentagastrina. Estas pruebas se basan en la observación que el calcio y la pentagastrinason secretagogos potentes de la calcitonina (38,39). La evaluación de calcitonina es más útil en el segui-miento y control de la progresión tumoral y como un índice de mejoría de la enfermedad y respuestaterapéutica.

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Además, si bien la medición de calcitonina es un método sensible en el diagnóstico del CMT, tiene bajaespecificidad para este tumor.Varias condiciones fisiológicas y patológicas se han asociado con un au-mento en la calcitonina. Así, los niveles basales plasmáticos de calcitonina pueden estar elevados enniños normales, durante el embarazo, en cáncer de pulmón a células pequeñas, cáncer de mama, tumo-res neuroendocrinos, gastrinomas, anemia perniciosa, hipercalcemia e insuficiencia renal crónica.Algu-nos casos de nódulos tiroideos asociados con aumento en los niveles de calcitonina no fueron CMT sinocarcinomas papilares y foliculares de tiroides, habiendo controversia con respecto a sus niveles en la ti-roiditis crónica autoinmune. El tratamiento prolongado con omeprazol por más de 2 a 4 meses, ß blo-queantes, glucocorticoides y secretagogos también se ha asociado con hipercalcitoninemia (40-42).

Además de la calcitonina el CMT puede sintetizar y segregar muchas otras sustancias (41,43), algunasde las cuales pueden servir también como marcador tumoral siendo los mas utilizados el CEA y la cro-mogranina A. La mayoría de éstas, sin embargo, no tienen relevancia clínica excepto en aquellos pacien-tes ocasionales que desarrollan un síndrome de Cushing debido a una excesiva producción de ACTH.

• Feocromocitoma

El feocromocitoma es un tumor que se origina en el tejido cromafín embrionario. Luego del nacimiento,las células cromafines retrogradan quedando el mayor cluster residual en la médula adrenal. Por ello, esque el 90% de los feocromocitomas derivan de la médula adrenal.

La progresión histológica que se produce en el tejido cromafín adrenal es similar a lo observado paralas células-C de tiroides, que incluyen hiperplasia, expansión difusa de la médula adrenal (un incrementogeneralizado en el número de células y tamaño de la médula adrenal sin un desarrollo específico a untumor) y feocromocitoma.

El feocromocitoma puede ser uni o bilateral, aunque si el tumor está presente solo en una glándula adre-nal es probable en los casos familiares, encontrar cambios hiperplásicos en la glándula contralateral (44).

Estos tumores liberan a la circulación noradrenalina (NA) o adrenalina (A) o ambas y en algunos casosdopamina.

Los síntomas que producen estos tumores son debido a la liberación de catecolaminas e incluyen: hi-pertensión, cefaleas, sudoración, palpitaciones, temblor, fatiga, hiperglucemia o diabetes, trastornos vi-suales, nauseas y vómitos, etc.

Los síntomas clínicos son el resultado de la liberación predominante de A o NA.Algunos feocromoci-tomas son asintomáticos debido a que sintetizan catecolaminas que se degradan dentro del tumor o nose liberan o bien son liberadas a la circulación en cantidades muy pequeñas, y no son suficientes paracausar un efecto biológico.

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Es interesante recordar que en los pacientes con MEN 2 con feocromocitoma los síntomas con frecuen-cia son discretos y eventualmente pueden ser asintomáticos, por lo cual hay que realizar siempre el es-tudio bioquimico. En este sentido, es característico un patrón diferente al encontrado en losfeocromocitomas en general, en quienes predomina la secreción de NA. En este caso, se presenta au-mento de A y ácido vainillin mandélico (AVM) con NA normal (45,46). Por lo tanto, hay acuerdo en laliteratura en que el mejor marcador es la medición de A y metanefrina ya sea en sangre u orina. Unarelación alta A/NA, en lugar de los valores absolutos, también puede orientar el diagnostico.

La búsqueda del feocromocitoma es muy importante ya que un 8 – 10% de pacientes con MEN2 fallecepor feocromocitoma no diagnosticado el cual, aun asintomático, aumenta grandemente el riesgo quirúr-gico durante la tiroidectomía (46-48).

• Glándula Paratiroides

Existen cuatro glándulas paratiroides, éstas son pequeñas y están localizadas adyacentes y dentro de laglándula tiroides. Estas glándulas producen la hormona paratiroidea (PTH), una hormona proteica im-portante para el mantenimiento de la concentración normal de calcio en sangre. Cuando la concentra-ción de calcio en sangre disminuye, se libera PTH a la circulación, actuando en el hueso para restablecerla concentración de calcio en sangre. Una vez que el calcio alcanza su nivel normal, se inhibe la libera-ción de PTH hasta que vuelva a caer el calcio en sangre (ver más detalles en Fascículo IX, capítulo Me-tabolismo Fosfocálcico).

Si la glándula paratiroides se convierte en hiperactiva comienza a producir un exceso de PTH desarro-llándose un hiperparatiroidismo (49).

El diagnóstico de esta enfermedad se hace por la determinación del nivel de calcio y PTH en muestrasde sangre.

• Neuromas Mucosos

El componente más sostenido de la Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2B es la presencia de neuromasde distribución centro facial (50). La localización más común de los neuromas es la cavidad bucal (len-gua, labios, mucosa bucal), pero pueden estar afectados otros sitios (Figura 1). Las lesiones bucales seencuentran casi invariablemente ya en la primera década, e incluso, en algunos casos, al nacer el indivi-duo. Las características microscópicas más notables de los neuromas son el aumento del tamaño y elnúmero de nervios. Los neuromas mucosos pueden encontrarse en párpados, conjuntiva y córnea.

Las anomalías del aparato digestivo son parte del síndrome de neuromas mucosos múltiples. La máscomún de ellas es la ganglioneuromatosis gastrointestinal. Se observa mejor en el intestino delgado y

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grueso, pero también se ha encontrado en el esófago y estómago. Las lesiones anatómicas se acompa-ñan a veces de alteraciones funcionales de la deglución,megacolon, diarrea y estreñimiento. Puede haberlesiones similares en otras superficies mucosas.

Figura 1: Imagen de los neuromas mucosos en la cavidad bucal (lengua y labios) de una paciente con MEN 2B

• Hábito marfanoide

El término “hábito marfanoide“ se refiere a un cuerpo alto y delgado con brazos y piernas largas, pro-porción anormal entre los segmentos corporales superiores e inferiores y desarrollo muscular defi-ciente. Las extremidades son delgadas y puede haber articulaciones laxas y músculos hipotónicos.Otrascaracterísticas que pueden acompañar al hábito marfanoide son cifosis dorsal, pecho excavado o enquilla, pie cavo y paladar ojival. En contraste, en los pacientes que tienen el síndrome de Marfán verda-dero, no se ha informado ningún paciente con neuromas mucosos múltiples que tenga anomalías aór-ticas, ectopia del cristalino, homocistinuria o anomalías de los mucopolisacáridos.

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• Proto-oncogén RET

Descripción

Los estudios genéticos han mapeado el loci para el MEN 2A, MEN 2B y el CMTF en un intervalo delcromosoma 10q11.2 (51). Esta región comprende el proto-oncogén RET, un gen que codifica para unreceptor tirosina-quinasa que se expresa en el CMT y feocromocitoma y en tejido tiroideo y adrenalnormal. El proto-oncogén RET tiene un mínimo de extensión de 55 kilobases de ADN genómico, con-teniendo 21 exones (52).

Basándose en la homología con otros receptores, este gen pertenece a una familia de proteína-quina-sas que funcionan como moléculas de transducción de señales para regular el crecimiento y la prolife-ración y en algunos casos para detener el crecimiento y promover la diferenciación (53). La proteínaRET tiene una estructura similar al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R).Tiene undominio extracelular relativamente grande con una región rica en cisterna. Esta juega un rol impor-tante en la conformación y dimerización del receptor, y también posee una región transmembrana sim-ple y dos dominios intracelulares con actividad tirosina-quinasa. El dominio extracelular también contieneuna región con homología a las caderinas, una superfamilia de proteínas transmembrana que median laadhesión intercelular dependiente de calcio. Existe un alto grado de conservación de los residuos cis-teína de la proteína RET con una gran importancia funcional entre los distintos tipos de receptores tipotirosina-quinasa y entre especies; por ejemplo, 27 de las 28 cisteínas del RET están presentes tanto enel hombre como en el ratón.

• Expresión del Proto-oncogén RET

La proteína c-ret se expresa preferencialmente en tumores humanos derivados de la cresta neural, talescomo, neuroblastoma, CMT y feocromocitoma. El RET se expresa también en una variedad de tejidosnormales que incluyen tiroides, adrenal, sistema neuroendocrino y riñón (54). Hallazgos recientes su-gieren que la proteína c-ret juega un rol importante en el desarrollo del sistema nervioso central y pe-riférico y en el sistema excretor renal. La proteína c-ret estaría también involucrada en la proliferacióncelular, migración y diferenciación durante la embriogénesis, específicamente durante la neurogénesis yorganogénesis renal.

• Mutaciones de RET y la correlación genotipo-fenotipo en el síndrome de MEN 2

Se han identificado mutaciones en la secuencia que codifica para el proto-oncogén RET, asociadas conMEN 2A, MEN 2B, y CMTF (55-57) (Figura 2 y Tabla 3).Aunque las mutaciones del RET son heredadascon estas neoplasias, se cuestionó que mutaciones activadoras de solo uno de los alelos del gen RET,

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fuera suficiente para el desarrollo de la tumorigénesis in vivo. El cáncer es tipicamente un proceso queinvolucra múltiples pasos, resultado de una acumulación de defectos de genes en la regulación positivay negativa de la proliferación y sobrevida celular. Debido a que la mayoría de los pacientes con MEN 2presentan hiperplasia de las células C de tiroides, es posible que la activación heredada de la tirosina-quinasa del RET permita la proliferación tiroidea, con la adquisición adicional de mutaciones somáticasque facilitan el desarrollo del cáncer. Si esta asunción es correcta, uno podría también esperar ver mu-taciones del RET en casos esporádicos de cáncer de tiroides. De hecho algunas de las mismas mutacio-nes del RET vistas en casos familiares de carcinoma medular de tiroides, están presentes en casosesporádicos (58).

Figura 2 Mutaciones del proto-oncogen RET asociadas con MEN 2

Una mutación somática de metionina en el codón 918 ha sido detectada en un 30% a 40% de carcinomamedulares de tiroides esporádicos (59,60). Una mutación en el codón 768 del RET, presente en un 10%de los casos de CMTF, también se ha encontrado en algunos casos de carcinoma medular de tiroidesesporádicos. Algunos feocromocitomas esporádicos también contienen la mutación somática deMet918Thr (61). Estas mutaciones somáticas son distinguibles de los casos familiares por comparacióndel ADN de la línea germinal con el ADN del tumor. En casos esporádicos, se han visto mutaciones delRET sólo en el tumor, mientras que en los casos familiares, se ven mutaciones del RET tanto en el te-jido tumoral como en la sangre periférica.

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Es de gran interés hacer notar que las mutaciones en el proto-oncogén RET en los pacientes con MEN2, tanto en la línea germinal como en el ADN tumoral, se producen en forma de heterocigocidad (re-tienen un alelo normal). De esta forma si la mutación identificada causa los síndromes descriptos, en-tonces el proto-oncogén RET aparentemente actúa de manera dominante en el desarrollo de laneoplasia. La presencia de un solo alelo mutado del gen RET en tumores tiroideos, y el desarrollo tem-prano de lesiones neoplásicas tiroideas, sugieren que la presencia de este alelo mutado del gen RET seríasuficiente para producir la activación constitutiva de la actividad tirosina-quinasa del RET in vivo y el des-arrollo tumoral, sin el requerimiento de nuevas mutaciones somáticas (62).

En más de un 95 % de los pacientes con MEN 2A se encuentran mutaciones en el exón 10 (codones609, 611, 618, 620) y exón 11 (codón 634), en el dominio extracelular rico en cisteínas (55,63). Estasmutaciones cambian una cisteína altamente conservada por otro aminoácido (64,65). Se ha demostradoque las mutaciones en el dominio extracelular rico en cisteínas inducen la formación de dímeros acti-vos de RET en ausencia del ligando (66). La desregulación de RET por mutaciones en los casos de MEN2A podría ocurrir por disfunción de los puentes disulfuro y liberación de residuos de cisteínas libres,favoreciendo el proceso de homodimerización espontánea.

Existe una fuerte correlación entre la naturaleza, la posición de la mutación y la expresión clínica de laenfermedad (14,67).Más del 87% de los pacientes con MEN 2A tienen mutaciones en el codón 634. Loscambios más frecuentes encontrados en este codón son en un 52% TGC�CGC (cisteína a arginina oC634R), en un 25% TGC�TAC (cisteína a tirosina o C634Y), en un 15% TGC�GGC (cisteína a glicinao C634G) y en un 5% TGC�TTC (cisteína a fenilalanina o C634F).

La correlación fenotipo-genotipo indica que más del 85% de las familias con carcinoma medular de ti-roides y feocromocitoma tienen una mutación en el codón 634, sugiriendo una fuerte asociación entrela alteración del codón 634 y la presencia de feocromocitoma (68,69). Una correlación similar fue en-contrada entre la mutación C634R en el exón 11 y el riesgo de enfermedad paratiroidea (68). Se ob-servan con menor frecuencia mutaciones en el exón 10 en un 10-15% de las familias con MEN 2A, y lamayoría de éstas presentan una menor penetrancia para feocromocitoma e hiperparatiroidismo (14,69).

En más de un 95% de los pacientes con MEN 2B se encuentra una mutación en el codón 918 del exón16 (70), que produce un reemplazo de metionina (ATG), por treonina (ACG) o M918T (59,61,71), y unamutación en el codón 883 (A883F) en el exón 15 en menos de un 4% de los casos (72,73). El exón 16esta comprendido dentro del dominio intracelular tirosina-quinasa, el cual esta implicado en la selec-ción de sustrato para la fosforilación. Mutaciones en este codón producen alteración de la especifici-dad de sustrato de la proteína c-ret (74). Datos recientes sugieren que la mutación M918T, podríaconvertir las propiedades del receptor tirosina-quinasa de membrana del RET en una especificidad deuna tirosina-quinasa citosólica (75,76).

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Un número significativo de casos con MEN 2B podría resultar de una mutación de novo, en donde nose ha encontrado la mutación M918T en ninguno de los padres. Los estudios genéticos en familias conMEN 2B son restringidos debido al limitado número de familias afectadas, una consecuencia directa delcurso agresivo de la enfermedad.

En el CMTF, las mutaciones más comúnmente encontradas se localizan en los exones 10 y 11 (68) y sonligeramente diferentes a las del MEN 2A: mutaciones en el codón 618 representan el 35%, en el codón620 el 25% y en el exón 634 el 30%. Se han encontrado mutaciones en el exón 10 y 11 en más del 60%de los casos con CMTF. Una pequeña proporción (5-10%) de familias con CMTF que tienen mutacio-nes en codones que no codifican para una cisteína, en el exón 13 (codón 768, 790 y 791) (77), exón 14(codón 804) (78), exón 15 (codón 891) (79) en el dominio tirosina quinasa y finalmente en solo una fa-milia fue descripta una duplicación de 9pb en el exón 8; esta mutación crea una cisteína adicional en eldominio extracelular rico en cisteína del RET (80). Las mutaciones en el codón 13 y 14 afectan el do-minio tirosina-quinasa intracelular de la proteína c-ret. Datos del Consenso sugieren que las mutacio-nes germinales en los exones 13 y 14 se observan específicamente en CMT, con un bajo riesgo deasociación de lesiones y manifestación de feocromocitoma. Observaciones preliminares sugieren quelas mutaciones en los exones 13 y 14, en el dominio tirosina-quinasa podrían conferir un fenotipo menosagresivo que la mutación en el exón 16 de los pacientes con MEN 2B.

En los tumores esporádicos, han sido encontradas mutaciones del RET en el tejido tumoral somático.Confirmando el origen esporádico, no se identificó la mutación del ADN genómico del mismo paciente(81-83). La mutación somática más frecuente en los CMT esporádicos es M918T, en el exón 16, similara la mutación específica de los pacientes con MEN 2B. Los CMT esporádicos presentan con menor fre-cuencia mutaciones en los exones 13 (codón768) y 15 (codón 883) (81). La presencia de mutación encodón 918 en ADN tumoral se correlaciona con un pronóstico más desfavorable de CMT (84,85). Es-tudios recientes en las hiperplasias o adenomas paratiroideos esporádicos, no muestran mutacionesdel RET, sugiriendo una patogénesis independiente (86).

Tabla 3: Frecuencia de mutaciones del proto-oncogén RET descriptas en MEN 2

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609 cys>argcys>tyrcys>glycys>ser

TGC>CGCTGC>TACTGC>GGCTGC>TCC

MEN 2A/CMTF/ Hirsch.MEN 2AMEN 2A/CMTF

0-1

611 cys>tyrcys>trpcys>phecys>glycys>argcys>ser

TGC>TACTGC>TGGTGC>TTCTGC>GGCTGC>CGCTGC>AGC

MEN 2A/ CMTFMEN 2A/ CMTFCMTFCMTFMEN 2AMEN 2A /CMTF/ Hirsch

2-3

533 gly>cys CMTF GGC>TGC<1 CMTF <1

Codón afectado Cambio de aminoácidoNormal > Mutado

Cambio de nucleótidoNormal > Mutado

Síndrome Clínico % mutaciones en MEN2

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618 cys>tyrcys>glycys>phecys>sercys>argcys>ser

TGC>TACTGC>GGCTGC>TTCTGC>AGCTGC>CGCTGC>TCC

CMTFMEN 2A/CMTFMEN 2A/CMTFCMTF/ HirschMEN 2A /CMTF/ Hirsch

3-5

620 cys>tyrcys>phecys>glycys>sercys>sercys>sercys>trpcys>arg

TGC>TACTGC>TTCTGC>GGCTGC>TCCTGC>AGCTGC>TTCTGC>TGGTGC>CGC

MEN 2AMEN 2AMEN 2ACMTFCMTFCMTFMEN 2A/HirschMEN 2A /CMTF/ Hirsch

6-8

630 cys>argcys>tyrcys>sercys>phe

TGC>CGCTGC>TACTGC>TCCTGC>TTC

CMTFCMTFCMTFMEN 2A

0-1

631 asp>tyr GAT>TAT CMTF <1

634 cys>sercys>argcys>glycys>tyrcys>phecys>sercys>trp

TGC>AGCTGC>CGCTGC>GGCTGC>TACTGC>TTCTGC>TCCTGC>TGG

MEN 2AMEN 2AMEN 2A/CMTFMEN 2A/CMTFMEN 2A/CMTFMEN 2A/CMTFMEN 2A/CMTF

60-70

768 glu>aspglu>asp

GAG>GACGAG>GAT

CMTFCMTF

0-1

778 val>ile GTC>ATC CMTF

781 gln>arg CAG>CGG CMTF

790 leu>pheleu>phe

TTG>TTCTTG>TTT

MEN 2A/CMTFMEN 2A/CMTF

7-8

791 tyr>phe TAT>TTT MEN 2A/ CMTF 6-7

804 val>leuval>leuval>met

GTG>TTGGTG>CTGGTG>ATG

MEN 2A/CMTFCMTFCMTF

6

852 ile>met ATC>ATG CMTF <1

883 ala>phe GCT>TTT MEN 2B < 1

891 ser>ala TCG>GCG MEN 2A/CMTF 2918 met>thr ATG>ACG MEN 2B 7

922 ser>tyr TCC>TAC MEN 2B < 1

Codón afectado Cambio de aminoácidoNormal > Mutado

Cambio de nucleótidoNormal > Mutado

Síndrome Clínico % mutaciones en MEN2

• Estudios de pesquisa familiar

La caracterización de las mutaciones del proto-oncogen RET en un paciente determinado permite ex-tender el estudio a los familiares directos y así la detección de portadores. Por otra parte, aquellos enquienes el estudio molecular es negativo quedarán excluidos de todo control bioquimico ulterior.

La evaluación de la enfermedad tiroidea se ha realizado, hasta el advenimiento de las técnicas molecu-lares,mediante el dosaje de calcitonina post estímulo con pentagastrina-gluconato de calcio (87). Sin em-bargo, como método de detección tiene severas desventajas, dada su falta de sensibilidad y la presenciade falsos resultados positivos (42,88-90). La administración de calcio y pentagastrina produce ciertas mo-lestias, lo que lleva al rechazo de los pacientes a someterse a ella; además la prueba debería repetirseanualmente en los individuos de riesgo desde los 5 hasta los 35 años de edad. El uso anual de la pruebano garantiza la presencia o ausencia de enfermedad hasta pasada la tercera década de la vida, lo que di-ficulta el consejo genético para los individuos de riesgo.

Es interesante notar que el 88% de portadores menores de 21 años (n=26) que detectamos por estu-dios moleculares no presentó evidencias clínicas ni bioquímicas de enfermedad tiroidea. Por el contra-rio, en el 87% de los adultos (n=16) se detectó alguna alteración clínica o bioquímica que había sidoignorada por el paciente hasta ese momento (Fig. 3)(46)

Figura 3: Familiares portadores RET (+) en Men 2A:42/98 - Evidencias de enfermedad

Estos resultados enfatizan la importancia de la búsqueda de mutaciones del proto-oncogen RET sobretodo en la población infanto-juvenil.

A pesar de haber sido desplazada por los estudios moleculares con fines diagnósticos, la prueba de es-tímulo sigue siendo de utilidad para el seguimiento postoperatorio de individuos con CMT. En estoscasos esta prueba constituye un inestimable control de la presencia de metástasis (91).

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• Tratamiento

El tratamiento del CMT es la extirpación quirúrgica de todo el tejido neoplásico. Dada la recurrencialocal de este tumor se requiere una cirugía agresiva y meticulosa.Varios estudios han mostrado que lasobrevida de los pacientes depende del procedimiento quirúrgico inicial. La cirugía apropiada es la ti-roidectomía total con disección cuidadosa de los linfáticos del compartimiento central del cuello (92).Esto es necesario para estadificar el tumor y prevenir complicaciones posteriores relacionadas con laenfermedad metastática local. Esta estrategia está ampliamente aceptada para los tumores no palpablesidentificados por pesquisa. Sin embargo, en los pacientes que presentan tumor palpable algunos auto-res proponen una primer cirugía más extensa (93). La tiroidectomía total es absolutamente necesariaen casos hereditarios dada la naturaleza bilateral y multifocal del CMT en estos casos. En ellos hay una-nimidad de opinión respecto a la indicación de la tiroidectomía preventiva lo más precozmente posibleen los adultos portadores. Aun entre los portadores de la misma mutación o pertenecientes a la mismafamilia hay una marcada heterogeneidad en la progresión del CMT.

Es todavía motivo de estudio la edad más adecuada para indicar la tiroidectomía preventiva en niños.Apartir del VII Workshop International de Neoplasia Endocrina Múltiple, un grupo de expertos generóuna guía de consenso para el diagnostico y terapéutica de MEN 1 y MEN 2 publicado en el 2001 (94).Esta guía divide al CMT en tres categorías de riesgo según el tipo de mutación presentada y de acuerdoa las mismas, propone la edad para realizar la tiroidectomía profiláctica en niños (Tabla 4). Los pacien-tes con mutaciones de nivel de riego 1 tienen más frecuentemente CMTF y el riesgo mas bajo de des-arrollar una forma agresiva de CMT. La mayoría de los pacientes con nivel de riesgo 2 tienen MEN 2 Ay presentan un riesgo intermedio. Los pacientes con nivel de riesgo 3 habitualmente tienen MEN 2 B ypresentan un riesgo aumentado de desarrollo de CMT de crecimiento agresivo.

Posteriormente, la publicación de las guías de manejo para el CMT de la ATA en 2009, incluyó tambiénlos valores de calcitonina basal y estimulada para considerar los niveles de riesgo (95).

Tabla 4: Edad de tiroidectomía preventiva de acuerdo al nivel de riesgo

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Nivel de Riesgo Exón Codón Edad Tiroidectomía

1- Riesgo bajo 10 609, Hasta los 10 años o 13 768, 790, 791, test de estimulación anormal.14 804,15 891

2 - Riesgo intermedio 10 611, 618, 620 Hasta los 5 años.11 634

3 - Riesgo alto 15 883 Durante el primer año de vida.16 918

La indicación de la tiroidectomía en la infancia tardía se basa en la ausencia de descripción de metás-tasis linfáticas en las edades límite y para disminuir el riesgo de complicaciones quirúrgicas tales comoparálisis recurrencial o hipoparatiroidismo (96,97). En nuestra serie (46) de 19 portadores de mutacio-nes del RET correspondientes a MEN 2 A tiroidectomizados por debajo de los 21 años de edad todospresentaron hiperplasia de células C, 19 CMT bilateral en 9 de ellos. Es de hacer notar que el portadorque se operó a edad más temprana, 17 meses, ya tenía CMT y sus niveles de calcitonina sérica habíanaumentado progresivamente desde el nacimiento. Coincidiendo con Utiger y col (98) no tuvimos nin-guna secuela quirúrgica. En base a estos datos recomendamos realizar el diagnostico molecular lo masprecozmente posible y la tiroidectomía preventiva de acuerdo a las mutaciones encontradas realizandoun estrecho seguimiento de los portadores con calcitonina basal y en lo posible estimulada.

Quizás el problema más difícil asociado con el manejo del CMT es qué hacer con el paciente quepermanece con niveles de calcitonina elevados después de un adecuado procedimiento quirúrgico.En casi todos los casos la elevación persistente de los niveles de calcitonina sérica implica la pre-sencia de tumor. Debe realizarse una evaluación completa para definir la extensión de la enferme-dad metastásica local y a distancia. La detección de recurrencia o metástasis en pulmón, mediastino,hígado o hueso puede realizarse por ultrasonografía, TC, RMN, PET-Scan con 18F-deoxiglucosa,18F-dopa, 18F-DA, 123I-MIBG, 131I-MIBG o 111In-octreotido.Aun utilizando las técnicas mas moder-nas en un porcentaje importante de pacientes no puede obtenerse una imagen que indique la fuentede la hipercalcitoninemia (99).

Una vez concluidos los procedimientos de diagnóstico debe considerarse la posibilidad de reoperar encaso de ser posible. Un procedimiento curativo es la disección meticulosa de los linfáticos de los com-partimientos del cuello y mediastino removiendo completamente el tejido linfático y graso entre las es-tructuras anatómicas. (100). Una segunda operación ha producido la normalización de los niveles decalcitonina entre 25-38 % de pacientes (100,101).

La cirugía del feocromocitoma en MEN2 debe preceder a la tiroidectomía (41,43,46). No está indicadala resección profiláctica de la glándula contralateral a menos que haya evidencias de anormalidades enlos estudios por imágenes.Aproximadamente un tercio de los pacientes en quienes se realiza adrena-lectomía unilateral requerirán una segunda operación por feocromocitoma contralateral, pero estopuede ocurrir luego de muchos años, tiempo durante el cual el paciente no deberá recibir terapia sus-titutiva con corticoides. Los pacientes con feocromocitoma bilateral comprobado deben ser sometidosa adrenalectomía bilateral en el mismo acto quirúrgico, aunque actualmente se esta intentando con éxitoaparente la extirpación del tumor con conservación de la porción sana de la adrenal, siempre que estase pueda individualizar. Esto permite mantener un nivel de glucocorticoides adecuado sin necesidad detener que implementar una terapia de reemplazo. (102).

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Las glándulas paratiroides si son normales deben ser identificadas y preservadas en su lugar o transplan-tadas inmediatamente al esternocleidomastoideo o a un músculo del brazo no dominante (103). En lospacientes con MEN2 se encuentran con frecuencia agrandadas en el momento de la tiroidectomía ydeben ser evaluadas cuidadosamente. El ideal en los pacientes que tienen hiperparatiroidismo primarioes extraer la glándulas enfermas y dejar al menos una paratiroides normal intacta o una porción de lamisma.

• Seguimiento y manejo postquirúrgico del CMT

Todos los pacientes deben seguirse con determinaciones de calcitonina a intervalos regulares despuésde la tiroidectomía total. Debido a las diferentes vidas medias de las calcitoninas y a la larga vida mediadel CEA (104), la búsqueda de estos marcadores debe hacerse a los 2 meses de la cirugía (93). Para de-tectar enfermedad residual es más sensible realizar una prueba de estimulación que detectar sólo losniveles basales de calcitonina luego de la tiroidectomía (105). Niveles normales en condición basal y re-puesta normal a la estimulación con pentagastrina indican ausencia de tumor y el paciente no requiereningún tratamiento. Los pacientes con niveles aumentados de calcitonina deben ser evaluados como semencionó anteriormente con ultrasonografía, aspiración con aguja fina,TC, RMN, etc.

Los procedimientos con radioisótopos han sido extensamente usados. El centellograma corporal con131I-metaiodobenzilguanidina (MIBG) y con 111In octreotide detecta menos del 30-50% de los casos(106-108). Los estudios con 99mTc (v) DMSA han mostrado resultados dispares según los autores(108,109) presentando alguna ventaja el SPECT (108).

Hace pocos años se están realizando procedimientos de inmunocentellografía con anticuerpos mono-clonales anti-CEA y anti-calcitonina aparentemente con mayor sensibilidad que con los métodos con-vencionales (43,110). Resultados similares se han encontrado con tomografía de emisión de positrones(43). En los pacientes con aumento de calcitonina los cuales no son curables por cirugía o con enfer-medad oculta, se requiere una observación cercana para verificar cambios en las concentraciones de cal-citonina sérica. Muchos pacientes pueden presentar un curso muy estable y en ellos no se recomiendaningún tratamiento. En aquellos pacientes cuya enfermedad muestra una evolución rápida puede con-siderarse una terapéutica paliativa con quimioterapia, radioterapia, o somatostatina. La administraciónde 131I no ha mostrado utilidad en el tratamiento postoperatorio.

Los resultados de la radioterapia continúan siendo controvertidos (43). En pacientes con tumores in-operables puede ser útil como tratamiento paliativo o para el dolor de las metástasis óseas, pero lasrepuestas es pobre.

El CMT es poco sensible a la quimioterapia y los resultados son limitados. Este tratamiento puede in-dicarse cuando el tumor escapó al control local y entró de una fase de crecimiento muy agresivo ha-

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biendo propuesto distintos esquemas con doxorrubicina, cisplatino, 5-fluoruracilo entre otros (43).Antes de indicar una quimioterapia es necesario evaluar la calidad de vida, los efectos colaterales y lasobrevida.

El análogo de la somatostatina, octeotride, se ha usado en un numero limitado de pacientes con CMTmetastásico avanzado. En algunos pacientes se observó una reducción transitoria en los niveles de cal-citonina y CEA y una mejoría transitoria de la diarrea y enrojecimiento. Sin embargo, los resultadossobre el crecimiento tumoral no han sido confirmados.También se ha utilizado el α-interferón o lacombinación de octreotrido con α-interferon con resultados similares (43).

Actualmente existen estudios en Fase I y Fase II con nuevos agentes antineoplásicos, inhibidores de latirosinquinasa, que tienen como blanco el VEGFR, EGFR, RET, MET, KIT, FLT3, tales como el Vandetanib,Axitinib, Imatinib, Motesanib y Exelixis obteniéndose resultados, si bien parciales, alentadores. Se ob-servó durante algún tiempo disminución de la calcitonina y CEA con efectos secundarios importantesprincipalmente diarrea, hipertensión arterial y trastornos en la conducción cardiaca. Se están ensayandodiversas combinaciones para disminuir las dosis y así los efectos secundarios. Se necesita mayor tiempopara obtener conclusiones definitivas (111).

• Factores pronósticos

La historia natural del CMT es variable. El espectro varía desde la enfermedad residual estable durantemuchos años después de la cirugía a enfermedad diseminada, rápidamente progresiva y muerte relacio-nada con metástasis del tumor tiroideo o complicaciones del feocromocitoma en los casos de MEN2.La sobrevida a 10 años para todos los pacientes con CMT es de 61 a 67% (41). Hay consenso generalque la cirugía ha influido favorablemente en el curso de la enfermedad. La detección y tratamiento tem-pranos del CMT puede ser curativa. Más del 95% de los pacientes detectados en estadios tempranosde la enfermedad permanecen libres de enfermedad (niveles normales o indetectables de calcitonina).

Los principales factores que influyen en la sobrevida son: el estadio en el momento del diagnóstico (ta-maño tumoral y metástasis linfáticas), el tipo de CMT (esporádico o familiar) y la edad y sexo de lospacientes.Otros factores relevantes son la invasión vascular, la inmunoreactividad para calcitonina y tin-ción para amiloide en tejido tumoral, la presencia o ausencia de enfermedad residual y los niveles pos-toperatorios de calcitonina sérica (41).

El CMT familiar, en estadio 1, joven, y sexo femenino con resección completa y tinción positiva para ami-loide son factores pronósticos favorables. Los pacientes con MEN2 A tienen una mejor sobrevida queaquellos con enfermedad esporádica. Sin embargo, la diferencia puede estar más relacionada con el es-tadio tumoral en el momento de la detección de la enfermedad que a la diferencia inherente al com-

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portamiento biológico de los tumores y a que los pacientes con enfermedad familiar detectados porpesquisa son más jóvenes y se diagnostican en estadios muy tempranos.Así mismo, la sobrevida de lospacientes MEN2 B es significativamente más baja que la de los pacientes con MEN2 A o CMT familiar,pero no difieren de los pacientes con CMT esporádico.

El excelente pronóstico asociado con la identificación del CMT en estadios muy tempranos enfatiza laimportancia de la pesquisa prospectiva a nivel molecular para realizar la tiroidectomía preventiva antesde la diseminación del cáncer de tiroides.

En familias en las que se identifican mutaciones en el proto-oncogén RET, es posible predecir con cer-teza cuales miembros son portadores de genes mutados y extremar los esfuerzos de detección y se-guimiento para realizar la terapéutica correspondiente con mayores posibilidades de curación.

Como resultado de esta estrategia diagnóstica, el MEN 2 puede cambiar de una enfermedad sintomá-tica pluriglandular con un pronóstico ominoso, a un síndrome asintomático cuando es detectado tem-pranamente en la vida.

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