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SunHope!!! 1

Università degli Studi di Modena e Reggio EmiliaClinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio

Direttore Prof. L. M. Fabbri

Corso Integrato di Malattie dall’Apparato Respiratorio e Chirurgia Toracica

Anno Accademico 2005-2006

ASMA BRONCHIALE

GGGGlobalININININitiative forAAAAsthma 2005

www.ginasthma.com

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Rapporto del Gruppo di Lavoro del GINA

Categoria di evidenza Fonti di evidenza

A Studi clinici randomizzati

Grande numero di dati

B Studi clinici randomizzati

Piccolo numero di dati

C Studi non randomizzati

Studi osservazionali

D Giudizio di un gruppo di esperti

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• Definizione ed eziopatogenesi

• Epidemiologia e fattori di rischio

• Diagnosi

• Classificazione

• Trattamento

Asma bronchiale

WWW.SUNHOPE.IT 5

L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree

caratterizzata da:

• Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse

e senso di costrizione toracica

• Ostruzione bronchiale (di solito reversibile

spontaneamente o dopo trattamento farmacologico)

• Iperreattività bronchiale

• Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori e

rimodellamento strutturale delle vie aeree

Asma bronchiale: definizione

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La gravità delle manifestazioni cliniche

dell'asma é in genere correlata all’entità

dell'ostruzione bronchiale, ma può essere

percepita in modo diverso da diversi

individui o nelle diverse fasi della malattia

Asma bronchiale: definizione


SunHope!!! 2

WWW.SUNHOPE.IT 7

Meccanismi alla base della definizione di Asma

Fattori di rischio(per lo sviluppo di asma)

INFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONE

Iperreattività

delle vie aeree

Broncostruzione

Fattori di rischio(per le riacutizzazioni)

Sintomi

WWW.SUNHOPE.IT 8

Meccanismi cellulari coinvolti

nell’infiammazione delle vie aeree

Monocita + Batteri

Linfocita Thp

Linfocita Th1

Linfocita Th2

Linfocita

Mastocita + IgE + Allergene

IL - 4

IFNý

IFNý , IL - 12

IL -4

RUOLO CENTRALE DEL LINFOCITA T NELLA

PATOGENESI DELL’ASMA

Th0

WWW.SUNHOPE.IT 9

Differences between asthma and COPD

ASTHMA

Sensitizing agent

COPD

Smoking

Asthmatic airway

inflammation

CD4+ T-lymphocytes

Eosinophils

COPD airway inflammation

CD8+ T-lymphocytes

Marcrophages

Neutrophils

Airflow limitationCompletely

reversibleCompletely

irreversibleAirflow limitation

WWW.SUNHOPE.IT 10

AsthmaA

B

C

B

D

COPD

Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424

WWW.SUNHOPE.IT 11

Characteristics of patients with fixed

airflow limitation

56 + 256 + 3FEV1

8.7 + 2.4*4.7 + 0.9Reversibility

19

64 + 1.9

12/7

14/5/0

16/19

27

67 + 1.7

19/10

2/23/4

3/29

Number

Age

Males/Females

NS/ExS/S

Atopy

ASTHMACOPD

Fabbri LM et al Am J Respir Crit Care Med 2003;167 418-424WWW.SUNHOPE.IT 12

Fixed airflow limitation in Asthma and COPD

% predicted

0

100

200

300

400

ml

0

2

4

6

8

10

12

14

****

FEV1 changes after oral corticosteroids

History

of Asthma

History

of smoking

History

of Asthma

History

of smoking



SunHope!!! 3

WWW.SUNHOPE.IT 13

History

of Asthma

History

of smoking

Airway Responsiveness to methacholine

Methacholine PC20FEV1

(mg/ml)


0,1

1

10


L

1,5

2,0

2,5

3,0

Residual Volume

% pred

100

125

150 History

of Asthma

History

of smoking

History

of Asthma

History

of smoking

**



WWW.SUNHOPE.IT 15


0,5

1,0

1,5

Carbon monoxide diffusion capacity (Kco)

% predicted

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

History

of Asthma

History

of smoking

History

of Asthma

History

of smoking

******mmol min-1 l-1


HIGH RESOLUTION COMPUTERIZED TOMOGRAPHY

(HRCT) SCAN OF THE LUNGS IS DIFFERENT IN PATIENTS

WITH FIXED AIRFLOW LIMITATION DUE TO

SMOKING OR TO ASTHMA

Patients with fixed airflow limitation due to asthma

maintain distinct radiological and functional

characteristics from patients with a history of smoking,

even when they develop fixed airflow limitation,

suggesting that fixed airflow limitation

does not define a unique disease entity.


WWW.SUNHOPE.IT 17

INFLAMMATION

Small airway diseaseAirway inflammation

Airway remodeling

Parenchymal destructionLoss of alveolar attachments

Decrease of elastic recoil

AIRFLOW LIMITATION

Pathogenesis of COPD

WWW.SUNHOPE.IT 18

SPUTUM

% cells

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

Macrophages Eosinophils LymphocytesNeutrophils

****

Fixed airflow limitation in asthma and COPD

History of

Asthma

History

of smoking



SunHope!!! 4

WWW.SUNHOPE.IT 19

Exhaled NO

(ppb)

0

10

20

30

40

50

60

History

of Asthma

History

of smoking

Exhaled Nitric Oxide

***



0

4

8

12

16

20

CD4+/ CD8+

p < 0.05

History of History of

Asthma Smoking


WWW.SUNHOPE.IT 21

0

40

80

120

160

200

Eosinophils / mm2

p < 0.01

History of History of

Asthma Smoking


Differences between asthma and COPD

ASTHMA

Sensitizing agent

COPD

Noxious agent

Asthmatic airway

inflammation

CD4+ T-lymphocytes, Th2

Eosinophils

COPD airway inflammation

CD8+ T-lymphocytes, Tc1

Marcrophages

Neutrophils

Completely

reversibleCompletely

irreversibleAirflow limitation

WWW.SUNHOPE.IT 23W. Busse and R. Lemanske. Immunology of asthma NEJM 2001: 344:350

Th1 and Th2 balance

WWW.SUNHOPE.IT 24

Chemokines-cytokines expression in T cells infiltrating

the central airways of asthmatics vs COPD patients

CCR4/IL-4

CCR4/IL-4

CXCR3/IFN-γγγγ

CXCR3/IFN-γγγγ

e

e

ee

L

L

L

L L

AS

TH

MA

CO

PD

CO

PD

AS

TH

MA

Panina Bordignon, Papi A et al J Clin Invest 2001; 107:1357


SunHope!!! 5

WWW.SUNHOPE.IT 25

0

100

200

300

400

500

COPD Smokers Non Smokers

CXCR3+ cells/mm2

p = 0.02

Saetta et al, Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1404-1409 WWW.SUNHOPE.IT 26

CXCR3+ are Tc1 cells

Double staining CXCR3/CD8 and

CXCR3/INFγγγγ

CXCR3+ cells co-express CD8 and INFγγγγ

Saetta et al, Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1404-1409

WWW.SUNHOPE.IT 27

Pathogenesis of COPD

Modified from Barnes, 1998

Cigarette smoke

or air pollutant

Alveolar macrophage

Neutrophil

Proteases

? CD8+ T-cell

Alveolar wall destruction

EMPHYSEMA

Mucus hypersecretion

CHRONIC BRONCHITIS

Inflammatory cytokines

(IL-8, LTB4) CXCL-10

CXCR3

WWW.SUNHOPE.IT 28

Smoking and airway inflammation in

patients with mild asthma

In addition to the eosinophilic airway

inflammation observed in patients with

asthma, smoking induces neutrophilic

airway inflammation

A relationship is apparent between smoking

history, airway inflammation, and lung

function in smoking asthmatics

Chalmers GW et al. Chest 2001; 120:1917

WWW.SUNHOPE.IT 29

Cigarette Smoking Impairs the Therapeutic

Response to Oral Corticosteroids in Chronic

Asthma

We conclude that active smoking

impairs the efficacy of short-term oral

corticosteroid treatment in chronic

asthma

Chaudhuri R al. Am J Respir Cr Care Med (Dec 1)2003);168: 1308. WWW.SUNHOPE.IT 30

ASMA

Allergeni

BPCO

Fumo di sigaretta

Infiammazione bronchiale

Linfociti T CD4+

Eosinofili

Infiammazione bronchiale

Linfociti T CD8+

Macrofagi, neutrofili

RIDUZIONE DEL FLUSSO

AEREO ESPIRATORIOCOMPLETAMENTE

REVERSIBILE

NON COMPLETAMENTE

REVERSIBILE


SunHope!!! 6

WWW.SUNHOPE.IT 31



• Diagnosi

• Classificazione

•Trattamento

Asma bronchiale

WWW.SUNHOPE.IT 32

Epidemiologia

dell’asma

Negli ultimi 20 anni la prevalenza di asma è

aumentata considerevolmente in molti paesi,

soprattutto nei bambini

WWW.SUNHOPE.IT 33

Variazione dellaprevalenza deisintomi asmaticinel mondo

International Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC)

Differente prevalenza di asma-rinocongiuntivite ed eczema atopico nel mondo

500000 bambini tra 13-14 anni

155 centri, 56 nazioni

Lancet 1998;351:1225WWW.SUNHOPE.IT 34

Aumento della prevalenza di asmain bambini/adolescenti

1966{

0 5 10 15 20 25 30 35

1992

1982

1989

1975

1992

1982

1994

1989

1992

1982

1992

1982

1991

1979

1989

Finlandia(Haahtela et al)

Svezia(Aberg et al)

Giappone(Nakagomi et al)

Scozia(Rona et al)

UK(Omran et al)

USA(NHIS)

Nuova Zelanda(Shaw et al)

Australia(Peat et al)

Prevalenza (%)

{

{

{

{

{

{

{

WWW.SUNHOPE.IT 35

Fattori di rischio di asma

Fattori individuali

� Predisposizione

genetica

� Atopia

� Iperresponsività delle

vie aeree

� Sesso

� Razza/etnia

Fattori ambientali� Allergeni

� Infezioni delle vie respiratorie

� Inquinamento atmosferico

� Sensibilizzanti professionali

� Fumo di tabacco

� Fattori socio-economici

� Dimensioni del nucleo familiare

� Additivi alimentari e farmaci

� Obesità

� Infezioni parassitarie

WWW.SUNHOPE.IT 36

ASMA = MALATTIA GENETICA COMPLESSA

GENOTIPO AMBIENTEFENOTIPO = +

??

?

???

IgE specifiche

Iperreattivitàbronchiale

Sintomi

IgE totaliInquinantiatmosferici

Sforzo fisico

InfezioniAllergeni

Eosinofili

VEMS


SunHope!!! 7

WWW.SUNHOPE.IT 37

E’ stata dimostrata una correlazione tra i

cromosomi 5q, 6p, 11q, 13q, 16q e 20p e l’asma-

atopia.

Beghe B. Clin Exp Allergy. 2003 Aug;33(8):1111-7.

Genetica

WWW.SUNHOPE.IT 38

Fattori in grado di indurre

riacutizzazioni asmatiche

� Infezioni delle vie respiratorie

� Allergeni

� Inquinanti atmosferici interni (fumo, ecc..)

ed esterni (urbani, industriali, ecc..)

� Esercizio fisico

� Fattori meteorologici

� Farmaci

� Alimenti

WWW.SUNHOPE.IT 39

Riacutizzazioni asmatiche e virus

respiratori

• Le infezioni virali sono causa frequente di riacutizzazioniasmatiche

• I soggetti asmatici sono più suscettibili all’infezione darinovirus

• E’ dimostrato un sinergismo tra infezioni virali ed esposizione ad allergeni nell’indurre le riacutizzazioni e nel determinare la gravità delle riacutizzazioni

Papi et al. FASEB J. 2002 Dec;16(14):1934-6. Epub 2002 Oct 04.

WWW.SUNHOPE.IT 40

Fattori di rischio che portano

all’insorgenza di asma: allergeni

Allergeni domesticiSono quelli liberati da:

� acari

� animali a pelo (gatto, cane, coniglio ecc..)

� scarafaggi

� miceti

Allergeni degli ambienti esterniSono quelli liberati da:

� piante erbacee (graminacee, urticacee, composite, ecc..) ed arboree (oleacee, betulacee, ecc..)

� miceti

Allergeni professionaliErwin EA et al.J Allergy Clin Immunol. 2005 Jan;115(1):74-9.

WWW.SUNHOPE.IT 41



• Diagnosi

• Classificazione

• Trattamento

Asma bronchiale

WWW.SUNHOPE.IT 42

E’ Asma?

� Episodi ricorrenti di respiro sibilante

� Tosse notturna

� Tosse o respiro sibilante in seguito a sforzo

� Tosse,respiro sibilante o senso di costrizionetoracica dopo esposizione ad allergeni o inquinantiaerei

� Le malattie da raffreddamento “vanno al petto” o richiedono più di 10 giorni per la guarigione


SunHope!!! 8

WWW.SUNHOPE.IT 43

Diagnosi di asma

� Anamnesi ed insieme dei sintomi

� Esame obiettivo

� Prove di funzionalità respiratoria

� Spirometria

� Test di reversibilità

� Test di provocazione bronchiale aspecifico

� Indagini per identificare i fattori di rischio

� Altre indaginiWWW.SUNHOPE.IT 44

Anamnesi

•Le è mai capitato di avere mancanza di fiato dopo uno sforzo

intenso?

• Le è mai capitato di svegliarsi per la presenza di respiro sibilante?

• Le è mai capitato di svegliarsi per un attacco di tosse?

• Le è mai capitato di avere un episodio di mancanza di respiro

durante il giorno a riposo?

Esame obiettivo

•Negativo

•Sibili telespiratori

•Broncospasmo serrato

WWW.SUNHOPE.IT 45

Prove di Funzionalità Respiratorie

( SPIROMETRIA )

• Il sospetto diagnostico di asma impone la valutazione di

VEMS,CVF,VEMS/CVF prima e dopo inalazione di

broncodilatatore a breve durata d’azione ( Bye e coll. 1992; Li

e O’ Connel,1996 )

• L’ostruzione è indicata da riduzione rispetto al valore di

riferimento di :

• VEMS

• VEMS/CVF

• La REVERSIBILITA’ è significativa se VEMS>12% e a 200ml

dopo B2 agonista a breve durata d’ azione( ATS,1991 )

WWW.SUNHOPE.IT 46

Diagnosi di asma:

Prove di funzionalità respiratoria

• Test di reversibilità (incremento > 12% rispetto al teorico e

variazione > 200 ml**). Da considerare anche in soggetti con

VEMS % pred nei limiti della norma, in particolare in età

giovanile

•Test con metacolina o test da sforzo

*Rint: Airway resistance misurate con la interrupter technique

**Criteri ERS 1993

WWW.SUNHOPE.IT 47

Una curva flusso-volume

normale presenta un

rapido picco di flusso

espiratorio con un

graduale declino a zero.

FEV1e FVC >80% del

predetto

FEV1/FVC > 70% del

predetto

CURVA FLUSSO - VOLUME

WWW.SUNHOPE.IT 48

Curva flusso-volume di tipo ostruttivo

• Morfologia tipica della curva

con concavità verso l’alto

• FEV1/FVC < 70% del predetto

• FEV1 ( VEMS ):

•Lieve > 80%

•Moderata > 50% < 80%

•Severa > 30 < 50%

•Molto severa < 30%


SunHope!!! 9

WWW.SUNHOPE.IT 49

Curve Spirometriche (VEMS) Tipiche

1Tempo (sec)2 3 4 5

VEMS

Volume

Soggetto Normale

Soggetto asmatico (dopo broncodilatatore)

Soggetto asmatico (prima del broncodilatatore)

Nota: Ciascuna curva di VEMS rappresenta il valore più alto tra tre misurazioni consecutive

WWW.SUNHOPE.IT 50

Prove di Funzionalità Respiratorie

( SPIROMETRIA )

• UN QUADRO OSTRUTTIVO REVERSIBILE E/O UN SINGOLO

PARAMETRO CLINICO O FUNZIONALE E’ INSUFFICIENTE

PER PORRE DIAGNOSI

• E’ NECESSARIO CHE SIANO PRESENTI SINTOMI DI ASMA

ALL’ANAMNESI

• E CHE VENGANO ESCLUSE ALTRE DIAGNOSI

WWW.SUNHOPE.IT 51

Quando eseguirla?

• al momento della prima valutazione

• dopo un periodo di trattamento per

documentare il raggiungimento della

“normalità” di funzione respiratoria

• almeno ogni anno per valutare la stabilità

della funzione respiratoria

WWW.SUNHOPE.IT 52

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

NELL’ ASMA

Neonati e Bambini

• Malattie vie aeree

superiori

• Ostruzione vie aeree

centrali

• Ostruzione delle

piccole vie

Adulti

• BPCO

• Scompenso cardiaco

• Ostruzione meccanica

delle vie aeree

• Embolia polmonare

• Disfunzione laringea

WWW.SUNHOPE.IT 53

INDAGINI SUPPLEMENTARI

• Variazioni circadiane del PEF (variabilità> 20%)

• Radiografia del torace

• Test allergologici

• Valutazione ORL

• Presenza eventuale di reflusso gastroesofageo

WWW.SUNHOPE.IT 54

Un indice semplice di variazione del

PEF

PE

F (L/m

in)

300

400

500

600

700

800

Days70 14

Lowest morning PEF (570)

Highest PEF (670)

Morning PEF

Evening PEF

Minimum morning PEF ( % recent best): 570/670 = 85%(From Reddel, H.K. et al. 1995)


SunHope!!! 10

WWW.SUNHOPE.IT 55

Sintomi: tosse,

sibili, dispnea,

intolleranza allo

sforzo

Spirometria

Sindrome ostruttiva?

Test di reversibilità

Ostruzione

reversibile?

Test di

broncostimolazione

Iperreattività

bronchiale?

Sospetto clinico

di Asma

sì

no

sì

sì

no

Trattamento ex

adiuvantibus 4-6

settimane

noDiagnosi

alternative

all’Asma

Diagnosi di

Asma

no, dopo almeno 2 tentativi

Diagnosi

alternative

all’Asma

WWW.SUNHOPE.IT 56

Diagnosi di asma

Indagini per identificare i fattori di

rischio

• Valutazione anamnestica allergologica approfondita.

• Skin prick test come indagine di primo livello

utilizzando estratti allergenici standardizzati.

• Il dosaggio delle IgE specifiche sieriche è un esame di

secondo livello.

• Valutazione della presenza di rinite o rinosinusite.

• Valutazione della presenza di reflusso gastro-esofageo.

• Valutazione sulla presenza di intolleranza ad aspirina,

conservanti alimentari e rischi professionali

WWW.SUNHOPE.IT 57

ALTRE INDAGINI PER LA DIAGNOSI E IL

MONITORAGGIO

CommentiMarkers

Eosinofili

NO

Eosinofili

Altre cellule inf.

Spirometria completa

Diffusione polmonare

Contributo alla diagnosi

Contributo alla

caratterizzazione fenotipica

Contributo al monitoraggio

Espettorato

spontaneo o

indotto



Sangue periferico


(specialmente nel bambino)


Aria esalata

Differenza Asma-BPCOFunzione

polmonare

Smith et al.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005 Feb;5(1):49-56.Wenzel S. Clin Exp Allergy. 2003 Dec;33(12):1622-8.

WWW.SUNHOPE.IT 58



• Diagnosi

• Classificazione

• Trattamento

Asma bronchiale

WWW.SUNHOPE.IT 59

CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA’Caratteristiche cliniche in assenza di terapia

Sintomi Sintomi notturni FEV1 o PEF

STEP 4

Grave Persistente

STEP 3

Moderato Persistente

STEP 2

LievePersistente

STEP 1

Intermittente

Continui

Attività fisicalimitata

Quotidiani

Attacchi che limitano

L’attività

> 1 volta/settimana

ma < 1 volta / giorno

< 1 volta/settimana

Asintomatico e con normale PEF tra gliattacchi

Frequenti

�1 volta

Alla settimana

> 2 volte al mese

≤≤≤≤ 2 volte al mese

≤≤≤≤ 60% predetto

Variabilità > 30%

60 - 80% predetto

Variabilità > 30%

≥≥≥≥ 80% predetto

Variabilità 20 - 30%

≥≥≥≥ 80% predetto

Variabilita < 20%

La presenza di almeno uno dei criteri di gravità è sufficiente per classificare un paziente

in un determinato livello di gravità

Classificazione di Gravità Classificazione di gravità

CLASSIFY SEVERITYClinical Features during Treatment

Symptoms

STEP 4Severe

Persistent

Continuous

Limited physicalactivity

Frequent≤60% predicted

Variability >30%

Nighttime Symptoms FEV 1 o PEF

STEP 3ModeratePersistent

Daily

Use ββββ2-agonist dailyAttacks limit activity

>1 time week 60-80% predicted

Variability >30%

STEP 2Mild

Persistent

≥1 time a weekbut <1 time a day >2times a months

≥80% predicted

Variability 20-30%

STEP 1Intermittent

<1 time a week

Asymptomatic andnormal PEF betweenattacks

≤2 times a month≥80% predicted

Variability <20%

One of the features of severity is sufficient to place a patient in that category

Inte

nsity

of tre

atm

ent

Treatment


SunHope!!! 11

Six-part Asthma Management Program

Control of Asthma

� Minimal (ideally no) chronic symptoms

� Minimal (infrequent) exacerbations

� No emergency visits

� Minimal (ideally no) “as needed” use of β2-agonist

� No limitations on activities, including exercise

� PEF circadian variation of less than 20 percent

� (Near) normal PEF

� Minimal (or no) adverse effects from medicine

Management of asthma:

2004 update the GINA guidelines

Systemic

steroids

Asth

ma s

everi

ty

Mild

Intermittent

Mild

Persistent

Moderate

Persisten

t

Severe

Persistent

Avoidance of risk factors, immunotherapy

Short-acting beta-2 agonists as needed

Low-dose inhaled steroids

Combination of long-acting

beta2 agonists with inhaled

steroids, and/or LTRA,

theophylline

Patients currently achieving control

Not well controlled

Well controlled

Rabe et al. Eur Respir J 2000

Only 5% of patients

achieve asthma control


Control of Asthma


� Minimal (infrequent) exacerbations

� No emergency visits






Time course of asthma control

No night symptoms

Days

% im

pro

vem

ent

100

No rescue

ββββ2-agonistsamPEF

Exacerbations

YearsMonthsWeeks

Exercise/BHR

0

Woolcock, ERS 2000


Control of Asthma


particularly nocturnal asthma





� Minimal (infrequent) exacerbations, hospitalization



SunHope!!! 12

Treatment paradigms:

Caricatures of Asthma Control

Remission

Variable control, symptom-based

Steady (waning) control, sub-optimal

stable dosing

Uncontrolled

Time (Months)

Level of controlFlat “mountain top” maintained by regular treatment

“Undulating terrain” characterized by peaks and valleys

requiring flexible dosing of treatment

Two alternative views on maintaining

asthma control

Treatment change Treatment change Treatment change

WWW.SUNHOPE.IT 69



• Diagnosi

• Classificazione

•Trattamento

Asma bronchiale Management of asthma:


Systemic

steroids

Asth

ma s

everi

ty

Mild

Intermittent

Mild

Persistent

Moderate

Persisten

t

Severe

Persistent







theophylline

WWW.SUNHOPE.IT 71

Programma in sei partiper il trattamento dell’asma

1. Educare il paziente alla collaborazione al trattamento dell’asma

2. Valutare e controllare il più possibile la gravità dell’asma tramite registrazione dei sintomi e misure della funzionalitàrespiratoria

3. Evitare l’esposizione a fattori scatenanti

4. Elaborare piani di trattamento farmacologico per la gestione cronica nei bambini e negli adulti.

5. Elaborare piani individuali per la gestione delle riacutizzazioni

6. Fornire assistenza di follow-up regolare

WWW.SUNHOPE.IT 72

Programma in sei parti per il trattamento dell’asma

Parte 1:Obiettivi del trattamento a lungo

termine

� Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomi

� Prevenire gli episodi asmatici e le riacutizzazioni

� Mantenere la funzionalità respiratoria il piùpossibile a livelli normali

� Mantenere i normali livelli di attività, incluse le attività fisiche

� Evitare gli effetti collaterali del trattamentofarmacologico dell’asma

� Prevenire lo sviluppo di una limitazione irreversibileal flusso aereo

� Prevenire la mortalità per asma


SunHope!!! 13

WWW.SUNHOPE.IT 73

Programma in sei parti per il

trattamento dell’asma

� Il trattamento più efficace consiste nel prevenire l’infiammazione delle vie aeree eliminando i fattori causali

� L’asma può essere controllata efficacemente nella maggior parte dei pazienti, anche se non può essere guarita

� I fattori principali che contribuiscono alla mortalità e morbilità per asma sono la sottodiagnosi e il trattamento inadeguato

.

WWW.SUNHOPE.IT 74


Parte 2: Valutazione e monitoraggio della gravità dell’asma mediante segnalazione dei

sintomi e misure della funzionalità respiratoria

� Segnalazione dei sintomi� Uso di farmaci sintomatici

� Sintomi notturni

� Limitazione alle attività

� Spirometria per la valutazione iniziale. Picco di flusso espiratorio per le valutazioni seguenti: � Valutazione della gravità

� Valutazione della risposta al trattamento

� Monitoraggio domiciliare del PEF� Importante per i pazienti con scarsa percezione dei sintomi

� Riportare in un diario le misurazioni quotidiane

� Valuta la gravità e predice i peggioramenti

� Guida l’uso di un sistema a zone per l’autogestione dell’asma

� Emogasanalisi arteriosa per riacutizzazioni gravi

WWW.SUNHOPE.IT 75


Parte 3: Evitare l’esposizione ai

fattori di rischio

� Ridurre l’esposizione agli allergeni degli ambienti interni

� Evitare il fumo di tabacco

� Evitare le emissioni degli autoveicoli

� Identificare gli irritanti presenti sul luogo di lavoro

� Analizzare il ruolo delle infezioni nello sviluppo dell’asma, specialmente in bambini e lattanti WWW.SUNHOPE.IT 76

Farmaci per il controllo dell’asma:

�Glucocorticosteroidi inalatori

�ß-agonisti a lunga durata d’azione

�Antagonisti recettoriali dei leucotrieni

�Glucocorticosteroidi orali

�Metilxantine a lento rilascio

�Cromoni


Parte 4: Trattamento

farmacologico

WWW.SUNHOPE.IT 77

Terapia Farmacologica

Farmaci per il sollievo dei sintomi:

�ß2-agonisti inalatori a rapida azione

�Glucocorticosteroidi sistemici

�Anticolinergici

�Metilxantine ad azione rapida

Management of asthma:


Systemic

steroids

Asth

ma s

everi

ty

Mild

Intermittent

Mild

Persistent

Moderate

Persisten

t

Severe

Persistent







theophylline


SunHope!!! 14

WWW.SUNHOPE.IT 79

Farmaci antiasmatici

raccomandati

Step 1: Adulti

• Nessuno• NessunoStep 1:

Intermittente

Altre opzioniFarmaci

quotidiani per il

controllo

Gravità

Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o, in

uso occasionale.

WWW.SUNHOPE.IT 80


raccomandati

Step 2: Adulti

• Antileucotrieni

• Cromoni

•Glucocorticosteroi

di inalatori (< 500

µg BDP o

equivalenti), anche

in singola dose

giornaliera

Step 2:

Lieve

Persistente

Altre opzioni (in ordine

di efficacia globale)

Farmaci quotidiani

per il controllo

Gravità


uso occasionale.

WWW.SUNHOPE.IT 81


raccomandati

Step 3: Adulti

• Glucocorticosteroidi inalatori (500 –

1000 µg BDP o equivalenti) più

antileucotrieni, or

• Glucocorticosteroidi inalatori (500 –

1000 µg BDP o equivalenti) più teofillina

a lento rilascio, o

• Glucocorticosteroidi inalatori a dosi più

alte (> 1000 µg BDP o equivalenti)

• Glucocorticosteroidi

inalatori (200 – 1000 µg

BDP o equivalenti)

più β2- agonisti inalatori

a lunga durata d’azione

Step 3:

Moderato

persistente

Altre opzioni (in ordine di efficacia

globale)

Farmaci quotidiani per il

controllo

Gravità


uso occasionale.

WWW.SUNHOPE.IT 82

• Treatment with montelukast 10 mg + budesonide 800 µµµµg – Was comparable to doubling the budesonide dose

to 1600 µµµµg

– Had a faster onset of action than doubling the budesonide dose to 1600 µµµµg

• Both treatments were well tolerated, with a significantly (P<0.05) lower incidence of respiratory adverse events with montelukast + budesonide 800 µµµµg compared with budesonide 1600 µµµµg

Clinical Observation of Montelukast as a Partner Agent for

Complementary Therapy

Montelukast + Budesonide vs higher-dose budesonide

WWW.SUNHOPE.IT 83

• Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, Fabbri LM, Greening A, Haahtela T, Holgate ST, Picado C, Leff JA.

• Montelukast or salmeterol combined with an inhaled steroid in adult asthma: design and rationale of a randomized, double-blind comparative study (the IMPACT Investigation of Montelukast as a Partner Agent forComplementary Therapy-trial).Respir Med. 2000 Jun;94(6):612-21. IMPACT

• L’aggiunta di montelukast in pazienti i cui sintomi non sono bene tollerati dal fluticasone inalatorio, potrebbe fornire un controllo clinico equivalente al salmeterolo

Investigation of Montelukastas a Partner Agent

for Complementary Therapy

WWW.SUNHOPE.IT 84

GOAL study:Aiming for TOTAL OR WELL CONTROLLED

ASTHMA

GOAL was designed to test prospectively whether sustained asthma control assessed using a composite measure derived from GINA / NIH guidelines

“Undulating terrain” characterized by peaks and valleys

requiring flexible dosing of treatment

Flat “mountain top” maintained by regular treatment


SunHope!!! 15

WWW.SUNHOPE.IT 85


raccomandati

Step 4: Adulti

• Valutare possibili

fattori aggravanti o

che possono rendere

la malattia non

controllata (aderenza

al trattamento, fattori

psico-sociali,

esposizione ad

allergeni, RGE, rino-

sinusite, sensibilità ad

ASA, etc)

• Glucocorticosteroidi inalatori

( > 1000 µg BDP o equivalenti) più

β2- agonisti a lunga durata d’azione

• più uno o più dei seguenti, se

necessario:

- Antileucotrieni

- Teofillina a lento rilascio

- Glucocorticosteroidi orali (solo

dopo aver ottimizzato tutto il resto)

Step 4

Grave

persistente

Altre opzioniFarmaci quotidiani per il controlloGravità

Farmaci per il sollievo dei sintomi: ß2- agonisti a rapida azione q.o, in uso

occasionale. WWW.SUNHOPE.IT 86

Classificazione di Gravità dell’asmarispetto alla terapia di fondo in atto e

indicazioni per i successivi adattamenti

Livello attuale

della terapia di

fondo ��

STEP 4

Corticosteroidi

in.

+ β2-agonisti

lunga durata

+ altri farmaci

STEP 3

Corticosteroidi

in.

+ β2-agonisti

lunga durata

STEP 2

Corticosteroidi

in.

STEP 1

nessuna

Livello attualedei sintomi e della funzione

�

STEP 4

Grave

Persistente

STEP 3

Moderato

Persistente

STEP 2

Lieve

Persistente

STEP 1

Intermittente

Intermittente

Lieve

persistente

Moderato

persistente

Grave

persistente

Lieve

persistente

Moderato

persistente

Grave

persistenteValutare

step-down

Moderato

persistente

Grave

persistente

Grave

persistente

Grave

persistente

Grave

persistente

Grave

persistente

Grave

persistente

Valutare step-up

Grave

persistente

Grave

persistente

Valutare step-up

Valutare step-up

WWW.SUNHOPE.IT 87

� L’assenza di controllo della malattia a qualsiasi livello deve determinare un incremento della terapia di base, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità

� L’ottenuto controllo dell’asma per lungo tempo (3 mesi) può permettere una riduzione del livello di terapia, secondo le variazioni previste all’interno e tra le classi di gravità (D)

� Nei pazienti con asma lieve persistente e moderato, la terapia concorticosteroidi inalatori o con la combinazione fissa CSI+LABA può

essere incrementata per brevi periodi sulla base dei sintomi e della

funzione respiratoria, ottenendo una riduzione delle riacutizzazioni

gravi e permettendo di mantenere bassa la dose di corticosteroidi

inalatori per uso regolare (B)

Step-up e step-down

WWW.SUNHOPE.IT 88

INDICAZIONI ALL’IMMUNO TERAPIA NELL’ASMA

L’ITS può essere indicata nei pazienti con asma allergica,

da lieve a moderata, specialmente quando l’asma è associata

a rinite, in accordo con le indicazioni già definite.

Lo scopo è quello di ridurre i sintomi ed il consumo di farmaci,

nonché di interferire con la storia naturale della malattia.

L’immunoterapia ed il trattamento farmacologico non sono

mutuamente esclusivi.

L’immunoterapia non deve essere somministrata a pazienti

con asma severa persistente o non adeguatamente

controllata dalla terapia.

WWW.SUNHOPE.IT 89

FUTURE TERAPIE DELL’ASMA

nuovi corticosteroidi inalatori

• monosomministrazione giornaliera (mometasone)

• attivazione “locale” (ciclesonide)

possibili minor effetti collaterali a lungo termine

• anticorpi monoclonali umanizzati anti-IgE

• efficaci nell’asma e nella rinite allergica

• indicati nell’asma grave (riduzione delle riacutizzazioni

• inibitori della PD4 (roflumilast, cilomilast)

• effetto broncodilatatore ed antinfiammatorio

• efficaci come CSI a bassa dose

• indicati in particolari fenotipi (ad es. nei pazienti

senza eosinofilia)

WWW.SUNHOPE.IT 90

Pazienti a rischio di morte per asma

o con asma”quasi-fatale”

Asma grave:•Pregresso episodio di rischio di morte (ventilazione

meccanica, acidosi respiratoria, ricovero in terapia

intensiva)”.

•Ricovero ospedaliero o visita in pronto soccorso

per asma nel corso dell’anno precedente

•Terapia con tre o più farmaci antiasmatici

•Utilizzo eccessivo di ß2 agonisti

•Difficoltà a mantenere il controllo dell’asma


Parte 5: Trattamento delle riacutizzazioni

gravi dell’asma: necessità di ricovero

ospedaliero


SunHope!!! 16

WWW.SUNHOPE.IT 91

Trattamento delle riacutizzazioni

gravi dell’asma: necessità di ricovero

ospedaliero

Caratteristiche comportamentali e psicosociali

dei pazienti a rischio:

1. Scarsa aderenza alla terapia

2. Patologie psichiatriche

3. Abuso di alcoolici o droghe

4. Obesità

5. Gravi problematiche sociali o familiari

WWW.SUNHOPE.IT 92Invio in Ospedale

Valutazione inizialeAnamnesi, esame obiettivo (eloquio, FC, FR), PEF

Asma severo o

a rischio di morte

Trattamento inizialeββββ2 agonisti a breve durata d’azione (fino a 3 somministrazioni/30 min.)

Corticosteroidi sistemici

Risposta incompleta

o scarsaRisposta buona

Terapia domiciliare

(controllo a breve)

Trattamento a domicilio

Asma Acuto

WWW.SUNHOPE.IT 93

Trattamento in Pronto Soccorso

Asma Acuto

Buona risposta

Osservazione per almeno 1 ora

Se stabile, dimissione con consiglio di controllo

specialistico entro 20gg

Valutazione inizialeAnamnesi, esame obiettivo, EGA, PEF o VEMS

Trattamento inizialeBroncodilatatori ; cortisonici sistemici, O 2 se necessario

Risposta incompleta/cattiva

Consulenza specialistica pneumologica

Buona risposta

Dimissione

Cattiva risposta

Ricovero

Insufficienza respiratoria

Ricovero in Pneumologia

-UTIR o

Unità di Terapia IntensivaValutazione

funzionale

Safety of Long-Acting Beta2-Agonists

Fernando D. Martinez, M.D.Arizona Respiratory Center

The University of Arizona

FDA/GSK, Package Insert for ADVAIR, approved March 3, 2006 FDA/GSK, Package Insert for ADVAIR, approved March 3, 2006


SunHope!!! 17

Controversies About Safety of

Regular Use of Short-Acting Beta2-Agonists

� “The epidemics of asthma deaths in the UK and New Zealand appear to be related to adverse effects of these drugs on airway function and airway hyperresponsiveness”

Sears, JACI 2002; 110:S322

� “frequent use of short-acting beta-agonists has been associated with increased risk of death and near-death from asthma…the increased use of short-acting beta-agonists in these situations is symptomatic of poor asthma control, which is the underlying cause of the untoward outcome”

Nelson, JACI 2006; 117:3

Serevent UK Nationwide

Surveillance Study

� 16 wk, 2:1 salmeterol:salbutamol randomization ratio, double-blind trial in parallel groups

� Inclusion criteria included age >12 yrs and “a clinical requirement for regular bronchodilator treatment”

� 16,787 randomized to salmeterol, 8,393 to salbutamol

� Among patients with moderate and severe asthma, 72% and 83%, respectively, were taking inhaled corticosteroids concomitantly

Castle et al, BMJ, 1993:306:1034

Serevent UK Nationwide

Surveillance Study: Results

� 12 asthma-deaths in salmeterol group, 2 in salbutamolgroup (2.3 vs. 0.8 /1000 patient-yrs: RR=3.0, p=0.10)

� 14 asthma-deaths were in patients with severe disease. For 10/14 patients, their asthma could “possibly have been more appropriately treated by earlier or higher doses of glucocorticosteroids”

� However, allocation to therapy being randomized, this explanation could not explain the excess deaths in the salmeterol group

Castle et al, BMJ, 1993:306:1034

Salmeterol MDI 42mcg BID + Usual Care

(n=13,176)• No inhaled long-

acting beta2-agonist

• > 12 years of age

Placebo MDI BID + Usual Care

(n=13,179)

Clinic Visit

28 week treatment period

Phone contact every 4 weeks

28 week supply of study

medication provided

R

SMART

Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial

Nelson et al. Chest 2006; 129:15

Salmeterol

(n=13,176)

Placebo

(n=13,179)

Age, mean 39.2 39.1

Sex, n (%)

Female

Male

8334 (64)

4703 (36)

8337 (64)

4686 (36)

Ethnic Origin, n (%)

Caucasian

African American

Hispanic

Asian

Other

9281 (71)

2366 (18)

996 (8)

173 (1)

230 (2)

9361 (72)

2319 (18)

999 (8)

149 (1)

224 (2)

Baseline Characteristics

Peak Expiratory Flow (% Predicted) 84.0 83.8


Asthma Medications at Baseline

Salmeterol Placebo

Concurrent Medications, n (%) n=13,176 n=13,179

Subjects using asthma medications

at Baseline 12,715 (97) 12,660 (96)

Subjects with no asthma medications

at Baseline 461 (3) 519 (4)

Inhaled or oral beta2-agonists

(excluding inhaled LABAs) 12,059 (92) 12,043 (91)

Inhaled corticosteroids 6127 (47) 6138 (47)

Methylxanthines 1766 (13) 1767 (13)

Leukotriene modifiers 1437 (11) 1402 (11)



SunHope!!! 18

SMART Results

All Patients and Ethnic SubgroupsRR (95% CI) SAL n PLA n1° Endpoint

7.26 (0.89, 58.94) 7 1

4.92 (1.68,14.45) 19 4

3.88 (0.83, 18.26) 8 2

5.82 (0.70, 48.37) 6 1

1.08 (0.55, 2.14) 17 16

2.29 (0.94, 5.56) 16 7

4.10 (1.54, 10.90) 20 5

1.05 (0.62, 1.76) 29 28

Asthma Death

Asthma

Death or Life

Threatening

Experience

Respiratory

Death

4.37 (1.25, 15.34) 13 3

1.71 (1.01, 2.89) 37 22

2.16 (1.06, 4.41) 24 11

Respiratory

Death or Life

Threatening

Experience

1.40 (0.91, 2.14) 50 36

Total N=13176 N=13179

Caucasian N=9281 N=9361

African American N=2366 N=2319

.031.062.125.25 .5 421 168 6432 128

2° Endpoints

Total N=13176 N=13179

ICS N=6127 N=6138

Non-ICS N=7049 N=7041

RR (95% CI) SAL n PLA n1° Endpoint

Asthma Death

Asthma

Death or Life

Threatening

Experience

Respiratory

Death or Life

Threatening

Experience

SMART Results

All Patients and by ICS Use at Baseline

.031.062 .25 .5 421 168 6432 128

9 0

2.39 (1.10, 5.22) 21 9

2.28 (0.88, 5.94) 14 6

1.60 (0.87, 2.93) 27 17

1.35 (0.30, 6.04) 4 3

1.24 (0.60, 2.58) 16 13

2.01 (0.69, 5.86) 10 5

1.21 (0.66, 2.23) 23 19

4.37 (1.25, 15.34) 13 3

1.71 (1.01, 2.89) 37 22

2.16 (1.06, 4.41) 24 11

1.40 (0.91, 2.14) 50 36

Respiratory

Death

2° Endpoints

.125

Increased Contractile Responses in ASM of

Mice Overexpressing the β2 Adrenoceptor

McGraw et al, J Clin Invest 2003;112:619*p=0.02, ** p<0.001



• Diagnosi

• Classificazione

•Trattamento

Asma bronchiale

Università degli Studi di Modena e Reggio EmiliaClinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio

Direttore Prof. L. M. Fabbri

Seminari interni del primo trimestre

Corso Integrato di Malattie dall’Apparato Respiratorio e Chirurgia Toracica

Anno Accademico 2005-2006

ASMA BRONCHIALE

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