gli effetti collaterali delle terapie con valproato

CERVELLO La terapia con valproato ha causato epilessia in un 28enne trattato per disturbo bipolare (senza precedenti di epilessia). La discontinuazione del farmaco ha portato lentamente alla risoluzione dei sintomi di attacchi epilettici generalizzati, asterite, atassia e confusione mentale [Rottach 2000].Episodi mioclonici provocati dal valproato (somministrato per disturbi bipolari) sono riportati da Coves-Orts [2005]. La reintroduzione di valproato è stata tentata da qualcuno dopo la remissione per sospensione del farmaco, risultando in ricaduta negli attacchi epilettici [Lerman-Sagie 2001].

L’effetto tossico sul cervello del valproato è ben noto e clinicamente può acquisire diverse sfaccettature.

Chen [1996] ha monitorato 73 bambini poco prima che iniziano a prendere acido valproico e dopo 6 mesi e 1 anno, rilevando dal Wechsel Intelligence Scale e le ampiezze P300 che questi subivano un deterioramento significativo delle capacità cognitive a causa del trattamento.

Andando a monitorare i potenziali auditori evento-correlati, Panagopoulos [1997] ha scoperto che la terapia con valproato ha un effetto deleterio sull’udito, in particolare sulla “latenza P300”.

Allo stesso modo, Verrotti [2004] monitorando i parametri coinvolti prima e durante la terapia con valproato, evidenzia che il farmaco produce deficit nella visione centrale del colore (deficit in FM100 hue test e SWAP parameters). Risultati che sono stati confermati dal gruppo di ricerca di Verrotti di nuovo nel 2006 e da Soorr [2005].

A conferma dell’effetto tossico sul cervello del valproato, la somministrazione prenatale di questo farmaco secondo il protocollo dello svedese Rodier [1996 e 1997] produce nei ratti il modello sperimentale di autismo. Cioè produce danno cerebrale nei rodenti esattamente secondo la biochimica nota e la distribuzione dei danni cerebrali osservati nell’autismo [Ingram 2000, Stanton 2006]. Gli animali così ottenuti, sono affetti dalle stesse alterazioni comportamentali dell’autismo: attività ripetitive/stereotipia, minore attività esplorativa, aumentata ansia, diminuito numero di comportamenti sociali, più lunga latenza per esplorazioni sociali [Schneider 2005 e 2006].

Cosa sappiamo di certo sui meccanismi? Il valproato fu sviluppato per inibire l’attività di gamma-Aminobutyric acid (GABA transaminase), il chè aumenta i livelli di GABA e quindi costituisce un modo farmacologico di bloccare l’epilessia.Ma questa persistenza di produzione GABA farmaco-indotta senza dubbio è un evento tossico che determina alterate funzioni e, secondo la suscettibilità e l’età, alterate morfologie del cervello!

La persistenza di produzione GABA ha molti altri effetti funzionali oltre a quello terapeutico, di certo va ad alterare alcuni processi ormonali: (come vedremo) alterazioni delle mestruazioni, o dello sviluppo puberale, o sindrome policistica ovarica, atrofia testicolare, sono tutti effetti che notoriamente avvengono con elevata incidenza e che sono riconducibili alla densità di impulsi GABA da neuroni GnRH che si è voluto andare dichiaratamente ad alterare [Illig 2000].

Gobel [1999] tende ad attribuire il più o meno grave deterioramento del comportamento e delle capacità cognitive, con a volte sonnolenza, ridotta attività motoria e l’effetto epilettogeno paradossico del valproato ad un effetto tossico diretto del farmaco sui recettori cerebrali, peggiorato da situazioni di difficoltà del fegato.

Verrotti [2002] così la spiega: “L’inibizione con valproato di riciclo di glutammato dagli astrociti, facilita eventuali danni neuronali, aumenta la pressione intracraniale, fino a edema cerebrale”. Si innesca un circolo vizioso in cui i livelli di glutamina aumentano la osmolarità intracellulare, promuovendo uno stato cronico di infiammazione degli astrociti. E questi possono essere esposti a carenze multiple e squilibri causati dal valproato stesso oppure da altre situazioni di sovraccarichi tossici o metabolici (es.: difficoltà di fegato o reni).Approfitto qui per dire che livelli elevati di glutamina sono stati riscontrati da Vossler [2002] nel siero o nel fluido cerebrospinale in 4 casi su 5 di vittime di sensibilizzazione al valproato.

Un altro meccanismo postulato è il seguente. “I risultati del nostro monitoraggio”, scrive Zeller [1999], “confermano alterazioni della funzione del sangue prodotte durante la terapia con valproato, ridotta attivazione delle piastrine e trombina, in generale riduzione della funzione trombocitica procoagulatoria. Conseguenze cliniche di questo effetto

collaterale del valproato, note in letteratura medica, sono tendenza a formazione di grumi o difficoltà della normale coagulazione”.Modificazioni della cascata arachidonica nei micro vasi sanguigni del cervello possono contribuire a varie alterazioni funzionali causate dal valproato, oltre che ad alterazioni morfologiche nei capillari del cervello e cellule della glia [Szupera 2000].Edemi cerebrali [Bourrier 1988] e atrofia cerebrale (dalla TAC) causati da terapia con valproato [Verbiest 1992] vengono senz’altro spiegati in questo modo.

Vediamo più da vicino la casistica clinica. E’ noto “l’effetto epilettogenico paradossico” del valproato, che produce alterazioni EEG e MR e forme di epilessia “secondaria” che regrediscono con la sospensione del farmaco.

Si è attribuito questo effetto epilettogenico in generale al potenziale neurotossico del valproato direttamente sul cervello, oppure al potenziale tossico del valpoato su altri organi che poi producono tossicità metabolica (per es. iper-ammonemia, dai reni, oppure tossicità per difficoltà epatiche o gastrointestinali), oppure al fatto che il valproato causa spesso elevati livelli di omocisteina (che notoriamente ha effetti convulsanti).Schwaninger [1999] e Verrotti [2000] documentano che l’iper-omocistenemia è un effetto frequente delle terapie anti-apilettiche di almeno un anno di durata.

Più spesso è stato attribuito (almeno in parte) l’effetto “epilettogenico paradossico” del valproato proprio all’inibizione operata, e quindi ai conseguenti accumuli e squilibri sui vari sistemi di neurotrasmettitori [Milandre 1987].

Capocchi [1998] osserva che questo effetto epilettogenico (e la regressione dell’epilessia con la sospensione del farmaco) si osservano in giovani epilettici che abbiano già vari livelli di deficit neurologici acquisiti.Riportate le osservazioni, Capocchi cerca di spiegare che la suscettibilità a questo effetto epilettogenico è esaltata da anomalìe pre-esistenti dei network neurali, per cui la tossicità su varie funzioni di neurotrasmettitori indotta dal valproato sarebbe non più tollerata. La stesse idee erano state presentate da Warter [1983].

Oechsne [1998] mostra che fluttuanti concentrazioni di ammonia, glutamina e altri aminoacidi risultano in una cronica o episodicamente ricorrente encefalopatia.

Vari sforzi di ricercatori di individuare nei dosaggi o nelle indagini sieriche dei metaboliti dell’acido valproico le cause di questa risposta epilettogenica paradossica (che scompare con la sospensione del farmaco), non hanno portato a nessuna informazione utile [Stecker 1998]. Anche le caratteristiche EEG (degli episodi epilettogeni che scompaiono con la sospensione del valproato) non sono sempre le stesse. Si possono osservare segnali EEG che assomigliano a quelli di attacchi epilettici parziali che avvengono spontaneamente [Marescaux 1982], ma più spesso si hanno generalizzate attività “3-Hz spike-and-wave” [Lerman-Sagie 2001].

Altre volte la sensibilizzazione al valproato sfocia in casi di “assenza”, “torpore mentale”, con analisi video-poligrafica di “mioclono”, che non era temporalmente correlato con le spike discharges lateratizzate [Aguglia 1995]. Altre volte ancora si caratterizzano scariche epilettoformi inter-ictali.

Gli attacchi epilettici generalizzati (che scompaiono con la sospensione del valproato) possono essere accompagnati o preceduti da episodi ripetuti di “assenza”, minore consapevolezza, disorientamento, difficoltà sensoriali della vittima [Shahar 2002].Stati confusionali, atassia ed epilessia sono sintomi di 4 casi di encefalopatia da valproato che regrediscono con la sospensione del farmaco [Osuna 2003].

Varie combinazioni dell’acido valproico con altri farmaci (es. con clomipramina) sembrerebbero essere, non sempre ma spesso, decisive per innescare l’effetto epilettogenico paradossico del valproato [Jongsma 1990, Steinhoff 1993, DeToledo 1997, Hamer 2000, Chen 2001, Latour 2004, Coves-Orts 2005] o stati di assenza [Larrieu 1985].

L’effetto epilettogenico paradossico del valproato è comunemente accompagnato da disturbi gastrointestinali, asterixis, atassia, tremori (frequenti negli anziani trattati) e ovviamente stati di “assenza/ stupor”, ovvero di ridotta o alterata consapevolezza/attenzione [Zaccara 1984, Marescaux 1981].L’attacco era preceduto da apatia dei bimbi insieme con ipotermia [Longin 2002]; tutte le conseguenze, incluso un caso di trombocitopenia ed elevati livelli di transaminasi epatiche regredivano con la sospensione del valproato.Letargia, intontimento, ipotonia ed una ricaduta degli attacchi epilettici viene fatta regredire con la sospensione del valproato da Laub [1986] in tre bambini.

Persino dietro una dermatite si può spesso nascondere una intolleranza al farmaco che stava causando problematiche neurologiche [Brichard 1994], e l’individuazione di questa intolleranza porta a miglioramenti e risultati medici spettacolari, “che danno molta soddisfazione”, scrive Rath [2005]. Egli descrive 5 casi in cui la sospensione del valproato ristabiliva un miglioramento di stato cognitivo e sensoriale dei pazienti.La sospensione del valproato descritta da Brichard, oltre alla normalizzazione dei problemi cutanei, portò alla normalizzazione di alterati livelli di piastrine (molto comuni, che descriveremo tra poche pagine).

L’esame clinico di una reazione avversa al valproato (10 mesi di terapia in un bimbo di 4 anni) era del tutto normale, se si eccettua un certo pallore [Farkas 2000]. Con la sospensione del valproato si ebbe la normalizzazione dell’attività EEG osservata in precedenza e una risoluzione completa delle alterazioni ematologiche tra cui anemia macrocitica.

Qualcuno si è chiesto se i pazienti cronici in cura con valproato per disordine bipolare sono ugualmente suscettibili di sviluppare conseguenze pesanti.Kimmel [2005] identifica problemi di tremori, confusione, perdita di conoscenza in pazienti trattati per disturbo bipolare, che scompaiono con la sospensione del valproato.

Reversibile demenza con tremori in un’anziano, causata dal valproato, era caratterizzata da una TAC con atrofia cerebrale e cerebellare e ventricoli allargati. L’elettroencefalogramma mostrava “generalized slowing waves”. Entro un mese dalla sospensione del valproato si risolsero i sintomi clinici e la ipertonia extrapiramidale, la TAC e l’EEG tornarono normali, così come il punteggio MMS [Ricard 2005]. Al ricovero la diagnosi di questa reazione avversa era stata: sindrome di Parkinson, confusione temporale, capacità razionali rallentate, gravi anterogradi deficit di memoria.

Perdita di memoria, confusione mentale, acalculia, idee fisse, lentezza cognitiva sono caratteristiche dell’encefalopatia da valproato che regrediscono con la sospensione del farmaco [Miyamoto 1999].

Altri 3 casi di Parkinson regrediti con la sospensione del valproato sono descritti in dettaglio da Park-Matsumoto [1998]. Il parkinson indotto da valproato non è così raro, anche perché non viene identificato e riportato. Essere anziani, lunga durata del trattamento e dosaggi sostenuti di valproato possono essere fattori di sospetto per identificare casi simili [Park-Matsumoto 1998].

Ritorniamo ora ai più giovani! Date: Thu, 19 Jun 2003 15:22:35 -0500From: "Nagla & Alvin" <amc2@airmail.net>Subject: RE: worrisome mechanism of valproic acid

Il mio bambino è stato trattato con valproato per due anni a partire da quando aveva 2 anni e mezzo (per la diagnosi di “petit mal seizures”). Lo sviluppo del linguaggio e delle capacità di apprendimento in generale hanno sofferto per il fatto di usare questo farmaco. Aveva uno stato confusionale costante direi, nausea, agiva come uno zombie durante tutto il tempo. E’ un farmaco che fa paura questo valproato. Ha effetti secondari terrificanti, non i soliti rash o danno epatico, che pure ci sono.

Per fortuna abbiamo sospeso il valproato prima che facesse danneggiasse il fegato. Il suo profilo di amminoacidi già era risultato abbastanza modificato. Nagla

Date: Fri, 20 Jun 2003 02:44:27 -0000From: "kincanon2000" <dkincanon@attbi.com>Subject: Re: worrisome mechanism of valproic acid

mi sono spesso chiesta se la terapia con valproato iniziata ad 11 mesi di vita e continuata fino a 2 anni e mezzo di età ha avuto un ruolo (in aggiunta al danno da vaccino MMR), nella regressione di mia figlia nell’autismo.Il neurologo le prescrisse il valproato in corripondenza di attacchi epilettici causati dalla rosolia, e sospendemmo la somministrazione quando le fu fatta la diagnosi di autismo, visto che si parla in letteratura medica di regressioni autistiche che hanno a che fare con gli effetti nocivi del farmaco.

Con la sospensione del valproato ho notato quali degli effetti collaterali del farmaco scomparivano: c’era meno costipazione e le feci apparivano meglio, perdendo quella consistenza “cemento coperto da sabbia” (perdita di taurina, ho poi saputo).Gli aminoacidi solforati che la piccola perdeva nelle urine davano un odore fortissimo di zolfo, che è sparito con la sospensione del valproato. Poteva questo anche causare nausea o almeno poco interesse in certi cibi?La piccola ancora soffre di terribile costipazione se ingerisce caseina, glutine o soia (e in queste circostanze regredisce in una forma più grave di autismo).Comunque ora la piccola ha un contatto con gli occhi normale, ma sulle capacità di linguaggio c’è ancora molta strada da fare.

Le analisi EEG mostrano spesso un diffuso rallentamento dell’attività in associazione con “assenza”, “intontimento/ torpore mentale” dovuti alla sensibilizzazione cerebrale al valproato [Campostrini 1983], che vengono accompagnati da disturbi gastrointestinali, atassia , disorientamento e altri effetti minimi neurologici.

Segni di letargia, vomito, iperammonemia, perdita di appetito, perdita di capelli, dovrebbero essere monitorati per identificare per tempo questa sensibilizzazione cerebrale al valproato [Batshaw 1982, Devilat 1991, Nakazato 2004, Panda 2004].

Si tratta di veri e propri episodi confusionali, in cui “possibili iniziali segni includevano scatti violenti nel comportamento (3 casi), idee fisse e paranoia grave abbastanza da richiedere l’immobilizzazione in 2 casi, anomalìe più lievi in altri 2 casi” [Vossler 2002].

Segura [2006] segnala che questi stati risultano essere delle vere e proprie encefalopatie secondo quanto risulta da esame con elettroencefalografia (EEG): continuo generalizzato rallentamento, predominanza di attività theta e delta, occasionali scatti di attività delta frontale intermittente ritmica, e onde trifasiche. Questi riscontri EEG, nonché le manifestazioni cliniche tendono a normalizzarsi con la sospensione del valproato.

La risonanza magnetica di queste encefalopatie da valproato mostrano un andamento con lesioni tossiche metaboliche “bilateral T2-iperintense” nella materia bianca cerebrale e nel -globus pallidus- [Ziyeh 2002].

Quando dopo vario tempo dall’inizio della terapia ci sono delle ricadute degli attacchi epilettici, senz’altro bisognerebbe monitorare, prima di vari altri parametri anche possibili, l’iperammonemia, che spesso porta alla sospensione del farmaco con risoluzione dei ricorrenti attacchi epilettici [Zaret 1982, Kugoh 1986, Kondo 1992, Baganz 1994, Kifune 2000, Feil 2002, O'Neill 2002, Elgudin 2003, Murphy 2003, Yehya 2004, McCall 2004, Bhatia 2005, Cuturic 2005, Turcato 2005]. Altri autori però mostrano l’assenza di iperammonemia in numerosi casi [Gerstner 2006].

GODE DI TOLLERANZA La tossicità che a lungo termine l’uso di valproato produce in modo generalizzato sul pancreas [Houben 2005] viene trattata in due modi diversi: viene ignorata fino a quando viene considerata clinicamente irrilevante, mentre nei casi individuati di lipasi o amilasi sieriche alterate con sintomatologie concomitanti ben caratterizzate è auspicabile una prova di sospensione del farmaco.

Questo discorso viene ripetuto nella letteratura medica mano mano che lo specialista di turno prende in considerazione le disfunzioni subcliniche causate dal valproato nel suo campo di pertinenza:

TIROIDE: nel 26% dei casi il valproato causa ipotiroidismo subclinico, in particolare alterati livelli di TSH, che richiedono un intervento di sospensione solo raramente, nei casi di malattia conclamata [Eiris-Punal 1999].

RENI: I bambini in trattamento con valproato hanno una disfunzione dei tubuli renali prossimali. Una condizione che non è significativa clinicamente, ma che dovrebbe essere tenuta a mente durante queste terapie [Fukuda 1996, Altunbasak 2001].

COAGULOPATIE: “Il significato clinico di queste anomalie ematiche di solito è basso, e raramente giustifica l’interruzione della terapia con valproato” [May 1993]. Questo discorso è fatto un po’ per tutti gli effetti collaterali del valproato.

PIASTRINE: La riduzione di concentrazione e aggregazione delle piastrine e il disturbo di rilascio di ATP, che generalmente appaiono qualche mese dopo l’inizio del valproato, non sembrano essere associati con sintomi clinici, e non si rende necessaria l’interruzione del farmaco [Verrotti 1999].

Ma anche davanti a vere e proprie catastrofi “cliniche” (manifestazioni collaterali note), nessuno si oppone al valproato, nemmeno l’andrologo. Il valproato altera nel 64% dei casi in trattamento il “flutto luteale di progesterone”, oltre che aumentare quasi sempre i livelli di testosterone, delta-4-androstenedione, indice di androgeni liberi, il rapporto tra ormone luteinizzante e ormone stimolante del follicolo nella fase luteale.

Dunque o l’effetto collaterale del valproato preso in considerazione è sub-clinico (e quindi di certo meno importante della malattia, tranne che in pochi casi clinicamente gravi) oppure, anche quando si verifica che una certa bomba ad orologeria diventi manifesta (arriva a maturazione in un’alta percentuale di pazienti trattate), si tollera il problema secondario clinico quanto più a lungo possibile, considerando cioè il controllo dell’epilessia praticamente insostituibile.

POLICISTOSI: “Il valproato induce iperandrogenismo, obesità e policistosi ovarica in una considerevole percentuale di donne adulte, in particolare quando si è iniziato ad usare il farmaco prima dei 20 anni di età, …ma rappresenta un efficace controllo di vari tipi di epilessia” [Vainionpaa 1999].

VARIE AUTOIMMUNITA’: E’ nota la causalità in alcuni Lupus eritematosi con il valproato. Il nostro studio, scrive Singsen [1976] evidenzia che la terapia con valproato causa la comparsa di titoli ANA (autoimmunità pre-lupus) in bimbi asintomatici. Questo parametro deve essere monitorato, ma non c’è bisogno di interrompere la somministrazione del farmaco.

TROMBOCITOPENIA: In un bimbo di 6 anni il valproato cui causava alterazioni ematiche in particolare delle piastrine e trombocitopenia, che però non devono essere prese come indicazioni obbligatorie per sospendere il farmaco che controlla l’epilessia, ed infatti la raccomandazione dell’autore in questo caso è stata semplicemente di continuare e monitorare nel tempo i parametri coinvolti [Miyake 1979].

RIDOTTA MINERALIZZAZIONE OSSEA: I pazienti trattati con acido valproico dovrebbero essere seguiti con controlli sul grado di mineralizzazione ossea. Con trattamenti cronici e ad alte dosi, si arriva facilmente a osteopenia valproato-indotta [Oner 2004]. Il livello di riduzione della mineralizzazioe ossea dipende dalla durata della terapia [Feldkamp 2000]. Sperimentalmente la somministrazione di acido valproico determina una minor proliferazione cellulare delle ossa.

RIDOTTA MINERALIZZAZIONE: I risultati ottenuti da una ricerca di Tsukahara [2004] indicano che il trattamento antiepilettico (acido valproico e/o carbamazepina) induce uno stato di ridotto turnover osseo nei bambini, per cui porta ad osteopenia.Terapia a lungo termine con valproato e lamotrigine, soprattutto quando combinati, è associata con bassa statura, ridotta mineralizzazione ossea e minore formazione ossea [Guo 2001].Trattamento a lungo termine con valproato (più lungo di un anno) induce una diminuzione della densità di mineralizzazione ossea in epilettici adulti. Alterazioni possono includere anche i valori di ormone paratiroideo, fosfatasi alcalina e livelli di fosforo [Boluk 2004].L’uso di valproato riduce significativamente nei bambini la densità assiale e appendicolare di mineralizzazione ossea e aumenta il loro rischio di fratture osteoporotiche [Sheth 1995].Ridotta mineralizzazione ossea è causata dal trattamento con valproato anche per periodi molto brevi [Kafali 1999].A tutt’oggi non sono del tutto certi i meccanismi coinvolti, per i quali i valori di mineralizzazione ossea verrebbero ridotti da terapie con acido valproico [Kumandas 2006] (ma si potrebbe sospettare che abbia a che fare con l’induzione da parte del valproato di gravi anomalìe dei sistemi ormonali e con la resistenza insulinica, che incontreremo a pag.10)

PANCREAS La tossicità che a lungo termine l’uso di valproato produce in modo generalizzato sul pancreas [Houben 2005] viene trattata in due modi diversi: viene ignorata fino a quando viene considerata clinicamente irrilevante, mentre nei casi individuati di lipasi o amilasi sieriche alterate viene sollecitata una prova di sospensione del farmaco.

Ovviamente la differenza tra il primo e il secondo atteggiamento dipendono dal grado di attenzione, di sospetto e se si hanno o meno tutte le informazioni rilevanti.Ad esempio Rawat [1981] segnala una 11enne che a terapia con valproato peggiorava inserendo proteine nella dieta, mentre sospeso il farmaco questa intolleranza alle proteine scompariva.Più spesso di ogni altro antiepilettico, il valproato ricopre un ruolo causale in disturbi gastrointestinali e intolleranze alimentari [Herranz 1988].Gidal [1997] ricorda che l’intolleranza alle proteine che si vede in varie misure comparire durante la terapia di valproato, sarebbe in correlazione con la tossicità del farmaco o a livello pancreatico o renale (o entrambi).Laghate [2004] evidenzia problematiche simili causate dal peggioramento di resistenza insulinica causato dal valproato.

Oppure, a proposito del livello di attenzione, Asconape [1993] sottolinea il basso grado di sospetto e di controlli su alterate lipasi e amilasi sieriche (pancreatite), una situazione evidentemente poco sintomatica. L’indagine da lui lanciata individuava 39 nuovi pazienti con pancreatite che regredisce con la sospensione dell’acido valproico. In 16 di questi pazienti l’uso di acido valproico aveva creato una precedentemente non riconosciuta encefalopatia cronica. Sospeso il farmaco, qualcuno di questi problemi neurologici regrediva.Dunque monitorando i livelli di lipasi e amilasi ematica abbiamo un modo di prevenire danni neurologici. I neurologi potrebbero non aver notato tutti questi casi perché i ragazzi finiscono dal gastroenterologo [Grauso-Eby 2003].

La letteratura medica ha riservato un po’ di attenzione a chi individuava casi clinicamente rilevanti.

Pancreatiti acute risolte con la sospensione del farmaco sono state rilevate per la prima volta da Batalden nel 1979 (bimbo di 8 anni), seguito a brevissimo da Sasaki [1980], Allen [1980], Coulter [1980], e poi da altri [Parker 1981, Wyllie 1984, Williams 1986, Rosenberg 1987, Lott 1990, Ford 1990, Binck 1991, Pezzilli 1992, Asconape 1993, Momota 1993, Queizan 1993, Talwar 1994, Buzan 1995, Evans 1995, Tobias 1995, Moreiras 1999, Fecik 1999, Grauso-Eby 2003, Laghate 2004], che contribuiscono a stabilire con certezza che l’acido valproico è causa di pancreatiti e ad avvertire che bisogna considerare tra gli altri il dolore addominale ed il vomito come sintomi iniziali di pancreatite.

In uno studio sugli 11 casi di pancreatite acuta osservati presso l’Università di Alberta (1998-2004), viene spiegato come cercare di identificare questi casi (età tra i 4 e 16 anni, dose e valori sierici del farmaco normali). Devono aumentare l’indice di sospetto rash cutanei, presentazione con addome acuto, inspiegabili sindromi simil-influenzale, intolleranza alle proteine, problematiche che regrediscono tutte con la sospensione del farmaco.

• 6 di questi ragazzi avevano una storia di rash cutaneo da allergia a farmaci• 8 presentavano addome acuto• 4 avevano diagnosi di deficit neurologici• andando a controllare i valori della lipasi sierica , questi erano compresi tra 341 e 5576 U/L (range normale < 190 U/L).

L’acido valproico è stato risomministrato solo ad uno di questi bambini causando un nuovo episodio di pancreatite. La risoluzione dei sintomi e la normalizzazione dei valori di lipasi sierica ha avuto inizio quasi sempre parecchie settimane dopo la sospensione del farmaco.

Gli autori, inoltre, commentano una serie di case report sull’argomento, e riportano che nausea e vomito, dolore addominale, sintomi simil-influenzali e letargia devono considerarsi sintomi predittivi di una possibile pancreatite.

Date: Thu, 19 Jun 2003 15:53:59 -0400From: "Lowell Sherris, M.D." <lowell@sherris.org>Subject: Re: worrisome mechanism of valproic acid

a causa di infezioni febrili mia figlia a 6 anni di età ha iniziato una terapia di 5 anni di acido valproico, fino a quando abbiamo scoperto che aveva sviluppato una pancreatite che è regredita con la sospensione dell’acido valproico.altri effetti collaterali del farmaco noti in letteratura medica e confermati dal caso di mia figlia sono la tossicità cerebrale e la riduzione delle capacità cognitive. Dopo la sospensione dell’acido valproico le sue capacità di parlare sono letteralmente esplose. Lowell Sherris

Alcuni autori hanno suggerito come fattori di rischio della pancreatite la preesistenza di un deficit di natura neurologica e l’uso cronico a lungo termine.

FEGATO Marescaux [1985] nota che, in pazienti trattati con farmaci diversi dall’acido valproico, un’iniezione di acido valproico cambia il metabolismo epatico relativo ad NH4, mentre la stessa somministrazione non causa ciò in pazienti che ricevono cronicamente il farmaco, il chè testimonia in questo gruppo di pazienti un “adattamento” del fegato al sovraccarico. Si paga un dazio ad orologeria, quando quell’organismo raggiunge un livello di disfunzione per lo sforzo esercitato e altri cofattori, per cui i meccanismi adattivi non possono più essere sostenuti da quell’organismo: nasce allora la sensibilizzazione o tossicità del farmaco.

Il sovraccarico asintomatico che la terapia con valproato apporta sul fegato (impegnato a convertire l’acido valproico nei suoi metaboliti, ad es. 2-en-VPA, 3-en-VPA, 4-en-VPA), è misurabile sull’uomo come alterazione del 15-30% della funzione epatica [Anderson 2002].In studi sperimentali la somministrazione per 7 giorni di valproato (750 mg/kg i.p.) causava alterazioni istopatologiche tra cui marcata steatosi microvescicolare e lesioni degenerative [Loscher 1993].

I casi di tossicità epatica non essendo clinicamente rilevanti e manifesti, necessitano di attenzione e consapevolezza per essere identificati. Vomito, edema e itterizia erano i sintomi iniziali di epatotossicità secondo Antoniuk [1996]. La febbre c’era in 2 pazienti. I livelli sierici di transaminasi oxoloacetica glutamica erano lievemente elevati (fino a 194 IU). La bilirubina andava da 5.5 a 19.8 mg%. Se identificati per tempo la tossicità epatica, i valori e le problematiche regrediscono. Konig

[1994] dà una descrizione simile. Bryant aggiunge come indizi possibili la mancanza di fame, uno stato di minore attenzione/coscienza, emorragie, edemi.

Siemes [1993] riporta che in 11 pazienti con segnali iniziali di tossicità epatica erano state osservate le seguenti condizioni: (1 caso) effetti secondari del farmaco insolitamente intensi all’inizio del trattamento,(2 casi) era richiesto un dosaggio particolarmente alto,(1 caso) parametri della coagulazione alterati, anche con alterazioni manifeste del sanguinamento, e transaminasi leggermente elevate,(7 casi) disfunzione epatica associata con malattia febbrile.

RENI La terapia con valproato aumenta significativamente l’escrezione di N-acetyl-beta-D-glucosaminidasi, il ché è indice di disturbo funzionale dei tubuli prossimali dei reni [Korinthenberg 1994].

Dopo 6 mesi dall’inizio della terapia (e per i 2 anni di controllo successivo), i pazienti trattati con valproato mostrano un notevole aumento di escrezione urinaria di N-acetyl-beta-glucosaminidasi e beta-galactosidasi (sintomo di disfunzione tubulare dei reni) rispetto ai valori precedenti [Verrotti 2000].

Sebbene l’ipouricemia non implica direttamente sintomi clinici, è un indicatore sensibile per rilevare coinvolgimento tubulare dei reni. La terapia con valproato induce una riduzione dei livelli sierici di acido urico in bambini disabili [Yoshikawa 2003].

Per una 14enne disabile il valproato fu sospeso perché sospettato di star causando tossicità renale. In effetti ci fu un marcato miglioramento clinico e si normalizzarono gradualmente i dati di laboratorio, che avevano mostrato acidosi metabolica, ipouricemia, ipofosfatemia, glicosuria, proteinuria e aminoaciduria. Scomparvero anche le febbri e la ipokalemia [Yoshikawa 2002].

5 bambini disabili messi in terapia con valproato svilupparono ipoalbuminemia che si risolse una volta sospeso l’uso di valproato [Rugino 2003].

La sindrome di Fanconi appare essere una rara ma grave conseguenza della terapia a lungo termine con valproato. Nel caso di un bimbo disabile di 8 anni, la sospensione del valproato ha prodotto una normalizzazione entro 2 mesi dei riscontri clinici e di laboratorio della malattia [Knorr 2004]. Altri 5 casi di regressione con la sospensione del valproato sono riportati da Watanabe [2005].

Sei mesi dall’inizio della terapia con valproato una bimba di 5 anni sviluppò nefrite interstiziale con proteinuria e microematuria. Le cellule mononucleari (MNC) incubate in vitro con acido valproico inducevano produzione di interleukina-2 (IL-2) e risposta linfoproliferativa. Dopo la sospensione del valproato scomparvero la microematuria e la proteinuria. Fattori immunologici (sensibilizzazione) sono coinvolti in questa reazione avversa al farmaco [Lin 1988].A conferma di questa reazione mediata immunologicamente, risulta che nei bambini che ricevono il valproato l’eosinofilia è stata osservata nel 35% dei casi [Makis 2005].

COAGULAZIONE Il valproato ha un generalizzato (molto comune) effetto tossico sui fattori procoagulatori del sangue e un effetto di esaltazione dei fattori anticoagulativi, come dimostrato da Banerjea [2002] in uno studio su 80 bambini in cura per 720 giorni con valproato.Anche quando la concentrazione sierica del farmaco era bassa, il trattamento con valproato provocava una generalizzata riduzione dell’attività della cascata arachinoide nelle piastrine. L’effetto tossico del valproato inibiva la biochimica della ciclo-oxygenasi e la sintesi del tromboxano A2 [Kis 1999].Una diminuzione del “cofattore attività-ristocetina” (vWF:Rcof) fu notata nel 66% dei bambini trattati con valproato, una diminuzione del fattore von Willebrand nel 83% dei bambini, e una riduzione del fattore VIII nel 33% [Kreuz 1992].Un prolungamento dei tempi di sanguinamento è significativamente correlato con dose e concentrazione di VPA [Gidal 1994, De Berardis 2003]: i dati raccolti suggeriscono una correlazione significativa tra funzione piastrinica disturbata e somministrazione di valproato.

Le prime segnalazioni in questo senso sono apparse nel 1976: Winfield [1976], Richardson [1976], von Voss [1976]. Di lì in poi la letteratura medica si è arricchita senza sosta, sia di studi sull’effetto generalizzato (es. Dale [1978], Sandler [1979], Loisseau [1981], Ikeda [1984], Terui [1987], Hause [1996], Yoshikawa [2003]), sia di report di casi gravi o fatali (es. Meyer [2005], Pohlmann-Eden [2003]).E’ possibile evidenziare un’ampia gamma di tossicità ematologiche causate dal valproato, tra cui: trombocitopenia, globuli rossi macrocitici (con o senza anemia), anomalie nella segmentazione dei neutrofili, neutropenia, Pelger-Huet, sindromi mielodisplastiche [Ganick 1990].Neutropenia e agranulocitosi, con eventuali manifestazioni cliniche correlate (ulcerazioni orali), scompaiono con la sospensione del valproato [Pantelis 2001, Madeb 2002, Kohli 2006].Anemia macrocitica scomparve e la funzione poietica migliorò con la sospensione del valproato in un paziente Down di 9 anni [Kane 1992]. 3 casi di anemia emolitica risolta con la sospensione del valproato vengono riportati da Watanabe [2005].Tsivkin [2005] riporta due casi di macrocitosi e riduzione delle piastrine dovuti a valproato usato su bimbi pr l’epilessia.Fawcett [1997] e Kaufman [1998] riportano invece trombocitopenia e anemia macrocitica dovuti a valproato usato per disturbo bipolare.Età superiore a 65 anni e il dosaggio di valproato sono stati identificati da Conley [2001] come fattori di rischio per sviluppare trombocitopenia causata da valproato. Con la sua indagine, in una popolazione di 264 pazienti trattati, egli identifica 25 nuovi casi di lieve trombocitopenia (piastrine tra 101-150 * 1000/ mm3) e 6 nuovi casi di moderata trombocitopenia (40-100).

Trannel [2001] sottolinea che l’elevata incidenza di trombocitopenia scoperta con la sua indagine suggerisce che bisogna monitorare il conto della piastrine di routine nei pazienti cui si somministra valproato.Aplasia del globuli rossi indotta da valproato viene segnalata in anziani da The [2004] e da Kanda [2005].L’epistassi in pazienti che prendono valproato è di solito dovuta ad anomalie della coagulazione e alterazioni del fattore di von Willebrand causate dal farmaco [Serdaroghi 2002].In vista di interventi chirurgici bisogna tenere a mente l’effetto causale del valproato su coagulopatie e tendenza ad allergie e controllare i seguenti valori che spesso il valproato altera: le concentrazioni di piastrine, la trombelastografia, il tempo di protombina, il tempo di tromboplastina attivata parziale, TT, fibrinogeno, fattore von Willebrand, fattore XIII [Gerstner 2006].

Teich [2004] individua vari casi di parametri della coagulazione molto ridotti (carenza del fattore XIII con trombocitopenia e ridotto fattore von Willebrand), in cui la sospensione del farmaco portava alla scomparsa di vari sintomi clinici, oltre che normalizzazione dei parametri di laboratorio.

LUPUS Dopo un mese di terapia con valproato un bimbo di 5 anni mostrò una moderata riduzione di fibrinogeno e prolungato PTT (partial thromboplastin time). Il LaC (lupus anticoagulant) era assente. Questa inizialmente lieve risposta immunitaria indotta dal valproato, senza evidenza clinica di malattia sistemica, fu precipitata dall’aggiunta di lamotrigine per ottenere un miglior controllo dell’epilessia. Gli attacchi epilettici scomparvero, ma ci fu un ulteriore peggioramento del PTT e la ricerca del LaC questa volta fu positiva. Positiva era anche l’analisi ELISA per IgG anticardiolipidi. Il LAC alla fine scomparve dopo la sospensione del valproato [Echaniz-Laguna 1999].

Un 30enne che prendeva valproato si presentò con trombocitopenia, lieve leucopenia e anemia emolitica cronica di basso grado. A concludere il quadro di Lupus c’erano titoli ANA positivi, fattore reumatoide, anti-NIA, immuno-complessi circolanti, anticorpi antihistone. Dopo 14 mesi di terapia con prednisone con alterne fortune, venne sospettato il valproato, che fu sospeso. Venne ottenuto così un rapido miglioramento, il prednisone poté essere sospeso e i valori ematici rimasero normalizzati per tutto il periodo di controllo di 18 mesi [Asconape 1994].

Una 30enne, dopo 1 anno di trattamento con valproato ed etosuximide, fu colpita da artralgie, debolezza muscolare, affaticamento e febbre. Le analisi rilevarono VES elevata, ipergammaglobulinemia e titoli elevati di ANA (antinuclear antibodies). Fu sospettato un Lupus valproato-indotto, ben noto in letteratura, ed in effetti la sospensione del valproato fu seguita dalla risoluzione clinica e delle anomalìe immunologiche ed ematiche della malattia entro 6 settimane [Gigli 1996]. Indici di reazione immunologica, gli anticorpi a DNA nativo e denaturato sono stati trovati nel 14% e 22% di 170 pazienti che ricevevano terapia antiepilettica [Alarcon-Segovia 1975].

SALUTE ENDOCRINA e RIPRODUTTIVA Abbiamo detto che almeno gli endocrinologi e andrologi avrebbero dovuto opporsi al valproato davanti a delle vere e proprie catastrofi. Il valproato altera nel 64% dei casi in trattamento il “flutto luteale di progesterone”, oltre che aumentare quasi sempre i livelli di testosterone, delta-4-androstenedione, indice di androgeno libero, il rapporto tra ormone luteinizzante e ormone stimolante del follicolo nella fase luteale [Murialdo 1998].

L’80% delle donne in cui il trattamento con valproato era cominciato prima dei 20 anni di età avevano policistosi ovarica e iperandrogenismo [Isojarvi 1993].Se consideriamo la terapia in età adulta, il valproato ancora comunque induce elevate percentuali di iperandrogenismo, obesità e policistosi ovarica [Vainionpaa 1999]. Si raggiungono percentuali di policistosi del 41% e di disfunzioni mestruali del 47% [O’Donovan 2002] con la terapia di disordini bipolari. Si raggiungono percentuali del 45% per disturbi mestruali in donne epilettiche trattate con valproato, e del 43% per policistosi ovarica.

I disturbi mestruali erano rilevati nel 45% delle donne epilettiche in cura con valproato, contro il 25% delle donne epilettiche in cura con una combinazione di carbazepina e valproato, il 19% delle donne epilettiche in cura con carbamazepina e il 13% delle donne con altre cure [Isojarvi 1993].L’incidenza complessiva o di policistosi ovarica o di iperandrogenismo, o di entrambi, in donne in terapia con valproato era del 70% (rispetto al 19% delle donne in cura con carbamazepina) [Isojarvi 2001].

La persistenza di produzione GABA, che garantisce al valproato il suo effetto antiepilettico, causa però anche alterazioni di vario tipo: regolazione ipotalamica; sviluppo puberale; mestruazioni; organi sessuali atrofizzati, etc.E’ chiaro che la persistenza di produzione GABA da parte dei neuroni GnRH (valproato-indotta) possa alterare la normale funzione riproduttiva [Heger 2003], ed in effetti numerosi report pubblicati sull’uso di valproato vanno in quella direzione.

“Il valproato, alterando i sistemi neurochimici che stimolando a tempo la maturazione del generatore di pulsi GnRH, produce squilibri nella normale maturazione pubertale” [Schneider 1998].I famaci antiepilettici hanno effetti endocrini che possono interferire con la crescita e la maturazione sessuale a partire dall’infanzia [Rattya 1999] e che possono portare a disfunzioni endocrine nell’adulto specie se il trattamento non è interrotto akmeno nell’adolescenza [Mikkonen 2004].

Studi su cavie mostrano che l’uso di valproato conduce ad atrofia dei testicoli ed una riduzione del peso dei testicoli dose-dipendente (fino al 51%) [Sveberg 2001].Una valutazione su uomini in terapia con valproato ha rivelato un’elevata incidenza di anomalie dello sperma (ridotta concentrazione e bassa mobilità) e ridotto volume testicolare [Isojarvi 2004, Roste 2005].

Il monitoraggio delle pazienti durante la terapia con valproato mostra che il farmaco causa con una certa frequenza irregolarità mestruali, irsutismo, obesità del tronco, aumentati livelli di testosterone [Akdeniz 2003, Morrell 2003, El-Khayat 2004, Rasgon 2005].L’uso di valproato molto spesso aumenta i livelli di insulinemia (subclinica), aumentano anche i livelli di testosterone, altera i livelli di trigliceridi [Stephem 2001]Resistenza insulinica e aumento di peso causato dal valproato sono documentati anche da Novak [1999] e Wirrell [2003].

Una serie di studi di Isojarvi [1998 e 2000] mostra che la sospensione del valproato in donne che durante la terapia con valproato sono aumentate di peso e hanno avuto amenorrea ha portato alla spontanea normalizzazione fino al peso iniziale e il ritorno delle mestruazioni.Sostituendo il valproato con carbazemapina, l’ovaio polistico scompare nel 66% dei casi.Le concentrazioni di testosterone si normalizzano in tutti i casi dopo la sospensione del valproato.

Sperimentalmente sono state riprodotte le stesse alterazioni ormonali e morfologiche osservate nelle giovani pazienti che assumono valproato: alterazioni dimensioni dell’ovaio, anche a dosi basse, ed elevati livelli di cisti follicolari ovariche [Taub 1999].

McIntyre [2003] trova, nel 50% di donne (18-50 anni) con disturbi bipolari trattate con valproato, evidenze di iperandrogenismo e concomitanti disturbi mestruali, rispetto ad un 15% nelle pazienti sottoposte ad altre terapie. I livelli di leptina erano notevolmente più elevati nel gruppo di pazienti trattate con valproato.

Bassi livelli sierici di insulin-like growth factor-binding protein 1 (che è un forte fattore di rischio per iperandrogenismo e ovaio policistico) vengono causati dal valproato, insieme con aumento di peso progressivo e iperinsulinemia [Isojarvi 1996, Murialdo 1998].

I valori di colesterolo LDL e colesterolo HDL e lipoproteine totali, monitorato durante la terapia con valproato dall’inizio alla fine, subìva significative alterazione. La percentuale di casi con livelli di lipoproteine oltre 30 mg/dL era del 33% dei bimbi trattati con valproato [Sonmez 2006].Tutti gli antiepilettici, valproato incluso, hanno effetti deleteri sui livelli ematici di colesterolo e lipidi [Verrotti 1997, Mikkonen 2005].

VARIE CARENZE Molti autori si sono soffermati a considerare la carenza di carnitina che, oltre ad essere generalizzata nei pazienti in cura con valproato, assume spesso una rilevanza clinica positiva se individuata e corretta [Ohtani 1982, Matsui 1991, Bohles 1996, Murakami 1996].Lo status antiossidante si deteriora a causa della terapia con valproato [Solowiej 2003].Gli equilibri tra i minerali sono alterati, in particolare lo status di zinco, selenio e magnesio [Sozuer 1991, Graf Sozuer 1995, 1998].Perdite di aminoacidi solforati sono state segnalate in correlazione con la terapia di valproato [Iinuma 1988].

L’elenco dei sistemi funzionali di cui si sa essere inibiti dal valproato in vitro e in studi sull’uomo, include il glutatione reduttasi [Cotariu 1992, Whitin 1998, Cengiz 2000].