“Il fegato come centrale metabolica e i fattori di danno oltre i virus epatitici”

Corso residenziale di formazione per specializzandi in GastroenterologiaLa steatosi: curarla? Come?

G. Svegliati BaroniAmbulatorio Epatiti Croniche e Trapianto di Fegato

Clinica di GastroenterologiaUniversità Politecnica delle Marche

San Vincenzo (LI), Riva degli Etruschi, 4-6 maggio 2008

NonAlcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

Ampio spettro di lesioni anatomopatologiche simili a quelle osservate in corso di epatopatia alcolica ma che compaiono in pazienti che non abusano di etanolo (Ludwig J. et al., Mayo

Clin Proc 1980; 55:434-438)

Lesione anatomopatologica comune: accumulo di lipidi alivello intraepatocitario

QUADRI ISTOLOGICI

NAFLD NASH

NASHCirrosi

CONDIZIONI ASSOCIATE

OBESITA’

58%-74% degli obesi hanno la NAFLD(Ann Intern Med 2000;132:112-117)

DIABETE

21%-78% dei diabetici hanno la NAFLD(Prog Liver Dis 1970;3:371-407)

Criteri ATP III: La sindrome Metabolica

Expert Panel. JAMA 2001;285:2486-2497.

Fattori di rischio (≥3) Criteri

Obesità addominale Circonferenza della vita*

Trigliceridi ≥150 mg/dl

HDL-C <40 mg/dl in maschi; <50 mg/dl in donne

Pressione arteriosa ≥130/≥85 mm Hg

Glicemia a digiuno ≥110 mg/dl

* Maschi: >102 cm; femmine >88 cm

The Metabolic Syndrome

Dyslipidemia InsulinResistance

Central Obesity

Diabetes

Hypertension

FATFFATNFα

Insulin-resistence

steatosis

METABOLIC SYNDROME

INSULIN RESISTANCE

Condition in which a normal amount of insulin produces a subnormal biological response

Condition in which greater than normal amounts of insulin are required to produce a normal biological response

FAILURE OF INSULIN TO REGULATE HEPATIC GLUCOSE PRODUCTION!

NAFLD as part of the Metabolic Syndrome

Dyslipidemia InsulinResistance

Central Obesity

Diabetes

Hypertension

NAFLD

Marra G, Gastaldelli A, Svegliati-Baroni G. Trends Mol Med 2008

CormonsCampogalliano

Province: Modena GoriziaIncome pro-capite: 5° 3°Economy (% agric.): 30% 35%Residents: 5023 5127M/F Ratio: 0,9 1,0

The Dionysos Project

Cormons

Campogalliano

Screening of the general population (age range 12-65 years)

6917 subject examined(69% of the enrolled subjects)

Comparable towns in terms of income and population

Follow-up of 10 years in CLD patients

Time frame 1991-2002

The Dionysos Project

Studio Nutrizione e Fegato (2005)

La prevalenza di FL in soggetti apparentemente sani con alterazione degli enzimi epatici nel Nord Italia è molto elevata (43-58%)

La prevalenza della NAFLD è simile nei soggetti con (25%) o senza (20%) sospetta epatopatia (transaminasi alterate)

Il 50% dei casi di NAFLD viene perso se si usa come criterio di screening l’alterazione delle transaminasi

Bedogni et al., Hepatology 2005

Nella popolazione generale di Campogalliano:

L’alterazione delle ALT, la circonferenza fianchi e l’alterazione delle HDL non sono fattori predittivi di NAFLD

Obesità, iperglicemia, iperinsulinemia, ipertrigliceridemia e la ipertensione arteriosa sistolica (cioè: “La sindrome metabolica”) sono fattori di rischio independenti per la NAFLD vs fegato normale

Il sesso maschile e il rialzo delle GGT sono fattori di rischio independenti per AFLD vs NAFLD ma non per NAFLD vs fegato normale

Studio Nutrizione e Fegato (2005)

Bedogni et al., Hepatology 2005

E.. LA NAFLD PROGREDISCE SEMPRE

VERSO MALATTIE (EPATICHE) GRAVI ?

Storia naturale della Steatosi Epatica non alcolica (NAFLD/NASH)

12-40% 5-10%Steatosi

NAFLD NASH Cirrosi (criptogenetica) HCC/Morte x

causa epatica OLT

25-50%

La epidemia NAFLD/NASH in Italia (stima)

• Prevalenza obesità : 18-20% (9-11 milioni)• Prevalenza del FL: 43-51% (24-29 milioni)• Prevalenza della NAFLD: 20-25% (11-14 milioni)

– Obesità nella NAFLD: 65-75%– Diabete nella NAFLD: 25-30%

• Incidenza NAFLD: 400.000 nuovi casi/anno• Prevalenza NASH: 10-20% della NAFLD (1.1-1.4

milioni)• Incidenza NASH: 40.000-80.000 nuovi casi/anno• Progressione della NASH a cirrosi: 10% (110.000-

140.000; 4.000-8.000 all’anno)

Adams LA, Gastroenterology 2005

Storia naturale dei pazienti con NAFLD

Storia naturale dei pazienti con NAFLD

Adams LA, Gastroenterology 2005

NAFLD-OLMSTED COUNTY MINNESOTA COHORT (Adams 2005)

• Solo 2 pazienti hanno sviluppato e sono morti di cirrosi “de novo” (escludendo le 5 cirrosi già presenti “ab initio”)

Cio’ rappresenta il 4.1% di tutte le morti nella coorte e non il 13%Equivalente alla 13a e non 3a causa di morte La storia naturale della NAFLD quindi è “impressively

unimpressive” (Thomas 2006)

• Sono stati reclutati solo 420 soggetti con NAFLD, dei potenziali stimati 5000-10000 (Bias di selezione !) (Ioannou 2005)

Donne Uomini

F-up 215 casi 9.2 anni, 16.7 anni

Conclusioni: pz.con NAFLD hanno un decorso clinico benigno senza aumento della mortalità vs controlli

Hepatology, 2007

METODI

144 soggetti senza steatosi (FL-) e 336 con steatosi (FL+) appartenenti alla coorte Dionysos, seguiti per un tempo mediano di 8.5 anni (2817/persone per anno FUP).

Tutti i soggetti avevano una sospetta epatopatia (SLD) definita come un’alterazione degli enzimi epatici (ALT, AST, GGT), o un aumentato MCV, o piastrinopenia e HBV e HCV negativi.

Introito alcolico misurato attraverso un questionario alimentare strutturato e un diario alimentare dei 7 giorni;

FL diagnosticata con i criteri ecografici standard.

RISULTATI E CONCLUSIONI

46% regressione FL a 8.5 anni3/336 (0.9% del FL) hanno sviluppato cirrosi (alcol-

correlata) – 1/336 NAFLD → HCCIncidenza cirrosi: 1.1/1000 persone annoIncidenza HCC: 0.4/1000 persone annoIntroito alcolico è risultato predittore significativo di

mortalità: - ogni aumento di 20gr/die: 10% in piu’ di mortalità

Hepatology, 2007

Storia Naturale della NAFLD/NASH: conclusioni Dionysos

La NAFLD nell’80-90% dei casi ha evoluzione benigna ed è reversibile

La mortalità fegato-correlata per NAFLD rispetto alle altre cause di malattie epatiche (virus, alcol) è bassa.

Alta la mortalità per malattie cardiovascolari (3 volte > rispetto cirrosi/HCC)

Bedogni et al.Hepatology, 2007

Criteri ATP III: La sindrome Metabolica

Expert Panel. JAMA 2001;285:2486-2497.

Fattori di rischio (≥3) Criteri

Obesità addominale Circonferenza della vita*

Trigliceridi ≥150 mg/dl

HDL-C <40 mg/dl in maschi; <50 mg/dl in donne

Pressione arteriosa ≥130/≥85 mm Hg

Glicemia a digiuno ≥110 mg/dl

* Maschi: >102 cm; femmine >88 cm

Obesity Trends* Among U.S. Adults

BRFSS, 1985

(*BMI ≥ 30)

Source: Mokdad AH.

No Data <10% 10%-14% 15-19% >20%

(*BMI ≥ 30)

No Data <10% 10%-14% 15-19% >20%

Source: Mokdad AH.

Obesity Trends* Among U.S. Adults

BRFSS, 1990

(*BMI ≥ 30)

Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 2000;284:13

No Data <10% 10%-14% 15-19% >20%

Obesity Trends* Among U.S. Adults

BRFSS, 1995

(*BMI ≥ 30)

Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 2000;284:13

No Data <10% 10%-14% 15-19% >20%

Obesity Trends* Among U.S. Adults

BRFSS, 1997

(*BMI ≥ 30)

Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 2000;284:13

No Data <10% 10%-14% 15-19% >20%

Obesity Trends* Among U.S. Adults

BRFSS, 1998

(*BMI ≥ 30)

Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 2000;284:13

No Data <10% 10%-14% 15-19% >20%

Obesity Trends* Among U.S. Adults

BRFSS, 1999

(*BMI ≥ 30)

Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 2001;286:10

No Data <10% 10%-14% 15-19% >20%

Obesity Trends* Among U.S. Adults

BRFSS, 2000

05

1015202530354045

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >70

MenWomen

Prevalenza della S. Met. per età8814 US adults ≥20 years

National Health and Nutrition Examination Survey III, 1988-1994

Lo studio ITALIAN LONGITUDINAL STUDY AGING

(ILSA) CAMPIONE• 5,632 anziani di età 65-84

• selezionati dalle liste anagrafiche di 8 centri

PADUAMILAN

GENOA

FLORENCEFERMO

NAPLES

CATANIA

BARI

Maggi S. et al. Atherosclerosis, 2007

PREVALENZA (%) DELLA SINDROME METABOLICA

MALESFEMALES

S1

31,3

59,4

0

20

40

60

80

100 (p<0.0001)

%

%

Maggi S. et al. Atherosclerosis, 2007

PREVALENZA (%) DELLA S. MET PER DIABETE

25,9

55,264,9

87,1

0102030405060708090

100

MALES FEMALES

NO DIABETESDIABETES

* *

* p<0.0001

%

ASSOCIAZIONE TRA S.MET E PATOLOGIE SPECIFICHE

MASCHI FEMMINE

Outcome

OR for Metabolic Syndrome

95% CI

OR for MetabolicSyndrome 95% CI

ICTUS 1.74 1.14-2.66 1.78 1.12-2.83

CHD 1.43 1.06-1.93 1.10 0.80-1. 51

DIABETE 5.24 3.78-7.26 5.52 3.70-8.23

(models adjusted for age and smoking status)

La sindrome metabolica cosa comporta ?

La sindrome metabolica comporta un rischio 2-3 volte

maggiore per malattie cardiovascolari

SINDROME METABOLICA E NAFLD

Dislipidemiaaterogenetica

TA

Statoprotrombotico

Statoproinfiammattorio

GlicemiaIR

Età LDLFumo

Rischio Framingham10 anni

Rischio (lifetime)cardiovasculare e

aterogenetico

Malattia Cardiovasculare AterogeneticaGrundy S. et al. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2007

NAFLD/NASH

NAFLD is more tightly associated with IR and with markers of oxidative stressand endothelial dysfunction than ATP III criteria in nonobese nondiabeticsubjects and may help identify individuals at increased cardiometabolic risk inthis population. Musso G. et al. Diabetes Care, 2007

E la NAFLD ?

La steatosi deve essere considerata come “barometro” dello stato metabolico generale

Oggi il fegato grasso …… domani ………l’infarto ???? !!!

Who should be treated?• Subsets of patients who require aggressive

therapy:DiabeticMorbid obesityAdvanced fibrosisPost-OLTx recurrent NASH

• To be treatedPatients with NASH Activity Score (NAS) >4 stratified according to:

Age >60 <BMI < 30 or > 30 or > 35Diabetes

• End-pointsHistology: normal or NAFLDNAS < 3NAS reduced by ≤2 points

Sanyal AJ, Clinical Research Single Topic Conference, AASLD 2006

Hepatology 2005

Treatment of NAFLD/NASHTreat the patient• Lifestyle changes

– Nutritional counseling

• CHO• Fat

– Physical activity• Weight loss

– Anti-obesity drugs• Orlistat• Sibutramine• (Rimonabant)

– Bariatric surgery

Treat the liver• Insulin sensitizers

– Metformin– Glitazones

• Cytoprotective agents– UDCA– Betaine

• Antioxidants– Vitamin A and E

• Anti-TNFalpha– Pentoxyfilline

• Anti-apoptosis– IDN-6556

Piccola numerosità del campioneMancanza di adeguati gruppi di controlloMancanza di score istologici definitiDisomogeneità negli end-pointsMancata stratificazione dei pazientiMancanza di dati sul trattamento a lungo termine

Lindor KD, Hepatology 2004Clark JM & Brancati FL, Hepatology 2004

International Guidelines on Treatment of Different Features of Metabolic Syndrome

(WHO, NIH, ADA, ISH, NAASO)

Non Pharmacologic Treatment:Correct CV Risk Profile by a Behavioral Approach

Diabetes Hypertension Obesity Dyslipidemia

Pharmacologic TreatmentAn ounce of prevention is worth a pound of treatment (B. Franklin, 1735)

HEPATOLOGY 2008; 47: 746-754

Tuomilehto et al., NEJM 2001Diabetes Prevention Program Research Group, NEJM 2002Bellentani et al., Hepatology 2008

SINDROME METABOLICA E NAFLD

Dislipidemiaaterogenetica

TAStato

protromboticoStato

proinfiammattorio Glicemia

Età LDLFumo

Rischio Framingham10 anni

Rischio (lifetime)cardiovasculare e

aterogenetico

Malattia Cardiovasculare AterogeneticaGrundy S. et al. J.Clin.Endocrinol.Metab. 20

NAFLD ?

PREVALENZA DI NAFLD CON O SENZA ALTERAZIONE ENZIMI

EPATICI NELLA SINDROME METABOLICA ?

• Scarsi dati di popolazione in letteratura• Proposta: studio multicentrico italiano ?

– Criteri inclusione: tutti pazienti con sindrome metabolica (criteri ATP III)

• Introito alcolico (AUDIT test), FLI index• BMI, WC, TA, TG, HDL e LDL Colesterolo, HOMA • Enzimi epatici (ALT,AST,GGT)• Ecografia epatobiliosplenica con graduazione steatosi

secondo criteri standard• Altro ? (Fibroscan se disponibile ? Adiponectina ?

Leptina ? Resistina ?)

Prevalenza della Steatosi e NAFLD - Sommario

Prevalenza- Autopsia post-mortem (USA; Canada):7-38% (studi

retrospettivi senza valutazione introito alcolico)- 18% < 45 anni; 39% > 60 anni- 7% magri; 29% obesi- 10-11% bambini; 38% bambini obesi

- Biopsia epatica (USA, EU): 15-86% (studi su casistiche limitate ospedaliere, senza valutazione introito alcolico)

- Ecografia: 3-76% (studi su popolazione generale, per lo piu’ con US)

- 10-16% soggetti sani magri- 20-25% soggetti con alterazione ALT- 40-76% soggetti obesi con alterazione ALT

45% Ispanici vs 25% Neri

PREVALENZA NAFLD/NASH IN POPOLAZIONI

SELEZIONATELa prevalenza della NAFLD/NASH è più alto nei:

Pz. con o iperglicemia o DMT2:(43% e 62% vs 27% Jimba S et al., Diabet.Med. 2005)

Pz. con iperlipemia (Assy N et al., Dig.Dis.Sci. 2000)Pz. con ipertensione (Donati G et al., Gut 2004)Pz. con sindrome metabolica: il rischio di una progressione vs stadi piu’ severi di epatopatia cronica èsignificativamente aumentato (Marchesini G, Hepatology 2003)

NAFLD associata a insulino-resistenza è ora considerata un predittore precoce della presenza di un disordine metabolico (Kim HJ et al., Archiv.Int.Med. 2004)

Altri studi di popolazioneSu 16,000 adulti Taiwan University Hospital i soggetti con steatosi grave avevano alterazione delle ALT e maggior rischio di ipertensione, obesità, iperglicemia e DMT2 (sindrome metabolica)

Hsaio PJ et al., J.Gastroenterol.Hepatol., 2007

Nei 358 dipendenti di una fabbrica con NAFLD vs 788 controlli appaiati per sesso ed età l’incidenza di ipertensione, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperglicemia e DMT2 era significativamente piu’ alta (sindrome metabolica)

Fan JG et al J Gastroenterol Hepatol 2007

E.. LA NASH PROGREDISCE SEMPRE

VERSO MALATTIE (EPATICHE) PIU’ GRAVI ?

Cause di morte

Eziologia Alcol(n=35)

Non-alcol(n=8)

Arteriosclerosi/m.cardiovasculari

9 (26%) 3 (38%)

Cancro 11 (31%) 3 (38%)

Cirrosi/HCC 6 (17%) 1 (12.5%)

Trauma 1 (3%) 1 (12.5%)

METABOLIC SYNDROME

Glucoseintolerance

HypertensionInflammation

ImpairedfibrinolysisObesity Dyslipidemia

INSULIN RESISTANCEHYPERINSULINEMIA

WHO (1998) EGIR (1999) NCEP (2001) IDF (2005)

Definizione IGT, IFG, Diabete tipo 2, o bassa sensibilità

insulinica e >2 dei seguenti fattori di rischio

Insulinemia a digiuno

>75° percentile e >2 dei seguenti fattori di rischio

≥3 dei seguenti fattori di rischio

Circonferenza addome:

>94 cm uomini; >80 cm donne

e >2 dei seguenti fattori di rischio

Obesità BMI >30 e/o rapporto vita/fianchi

>0.9 (uomini)>0.85 (donne)

Circonferenza addome

>94 cm (uomini);>80 cm (donne)

Circonferenza addome

>102 cm (uomini); >88 cm (donne)

Lipidi Trigliceridi >150 mg/dl

e/o HDL <35 mg/dl (uomini); <39 mg/dl (donne)

Trigliceridi >180 mg/dl

e/o HDL<39 mg/dl

Trigliceridi >150 mg/dlHDL

<40 mg/dl (uomini);

< 50 mg/dl (donne)

Trigliceridi >150 mg/dl o Rx

HDL<40 mg/dl (uomini);

< 50 mg/dl (donne) o

trattamento anti-dislipidemico

Glucosio IGT, IFG, o Diabete di tipo 2

IGT o IFG ma non Diabete di tipo 2

>110 mg/dl >100 mg/dl

Pressione arteriosa >140/90 mmHg

>140/90 mmHg o trattamento

antipertensivo>130/85 mmHg

>130 SBP o >85 DBP mmHg o

trattamento antipertensivo

Altro Microalbuminuria

Sindrome Metabolica: Definizioni Internazionali

E la NASH ?

Sindrome MetabolicaMalattia sotto-diagnosticata

Elevata Prevalenza (22-25% nella popolazione generale, più del 40-50% nell’anziano)

Aumenta di 3 volte il rischio di mortalità CVnel maschio e raddoppia il rischio di mortalità generale in entrambi i sessi

La Prevenzione primaria per ridurre il rischio CV anche nell’anziano deve includere il miglioramento della dieta

Epatopatia dismetabolica (steatosi, NAFLD, NASH)

• Steatosi epatica

• Aumento di secrezione VLDL ricche in TG

• Aumentata produzione epatica di glucosio

Effetto dell’ overflow di FFA

a livello Epatico

Prevalenza della NASHSommario

Prevalenza- Tutti con diagnosi istologica 1-32%

(per lo piu’ studi retrospettivi con scarsa valutazione introito alcolico)

14-32% soggetti obesi5-16% soggetti magri

55%

90%

7 morti per cirrosi, ma 5 di queste avevano la cirrosi già all’inizio (SMR= 1.34). NAFLD 34% di mortalità in più vs controlli a 7,6 anni (13% di tutte le morti).Conclusioni: cirrosi 3a causa di morte nella coorte NAFLD vs 13a nei controlli.

7 morti per cirrosi, ma 5 di queste avevano la cirrosi già all’inizio(SMR= 1.34). NAFLD 34% di mortalità in più vs controlli a 7,6 anni(13% di tutte le morti).Conclusioni: cirrosi 3a causa di morte nella coorte NAFLD vs 13a neiconrolli.

Aumento dellaproduzione epatica

di glucosio

PRINCIPALI CONSEGUENZE METABOLICHE DELL’INSULINO-RESISTENZA

Ridotta utilizzazionedi glucosio

Ridotta inibizionedella lipolisi

Insulina

FFA

Prevalenza di NAFLD e AFLD nello studio Nutrizione e Fegato (2004)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% of subjects

0 10 20 30 40 50 60

Ethanol intake(g*day) -1

NAFLD

AFLD

Prevalence FL = 43%

P = (52.4*43/100) =

22.5%

P = (41*43/100) =

17%

P = (79.1*43/100) =

34.0%

P = (21*43/100) =

9%

PREVALENZA NASH IN DONATORI VIVENTI VS ENZIMI EPATICI (N=

589)

Normale

Steatosi lieve

Steatosi severaNASH

Lee JY, J. Hepatol. 2007

AST, ALT Normali

AST, ALT Aumentate

NASH: 2.1%

NASH: 3.4%

Steatosi, NAFLD/NASH come futura epidemia e maggior causa di cirrosi e HCC ?

Non ci sono ancora risposte sicure. Occorrono studi prospettici su

NAFLD/NASH con un follow up piu’ lungo (15-20 anni)

PREVALENZA (%) DELLE COMPONENTI DELLA SINDROME METABOLICA

3075

3637

2356

2524

86 88

0 20 40 60 80 100

ABDOMINAL OBESITY

ELEVATED TRIGLYCERIDE

LOW HDL

ELEVATED FASTING GLUCOSE

HYPERTENSION

MALES FEMALES

*

*

* p<0.0001

417

6

36

0

20

40

60

80

100

No diabetes Diabetes No diabetes Diabetes

MALES FEMALES

MALES No diabetes

MALES Diabetes

FEMALES No diabetes

FEMALES Diabetes

PREVALENZA (%) DEI SOGGETTI CON TUTTE LE COMPONENTI (5) DELLA S.MET

Bugianesi E, Am J Gastro 2005

Effetto della metformina e della vitamina E sulla NAFLD/NASH

Effetto della metformina e della vitamina sulla NAFLD/NASH

Bugianesi E, Am J Gastro 2005

Bugianesi E, Am J Gastro 2005

Effetto della metformina e della vitamina sulla NAFLD/NASH

55 patients with histologically-proven NASHHepatic fat content: magnetic resonance spectroscopyWhole body fat: dual-energy x-ray absorptiometryHypocaloric diet ± pioglitazone (45 mg/day) for 6 months

Belfort et al., NEJM in press

0

10

20

30

40

50

60

70

Placebo TZD0

5

10

15

20

25

Placebo TZD

0

4

8

12

16

Placebo TZD

ALT (U/liter) Hepatic fat content (%)

Adiponectin (μg/ml)

0

2

4

6

8

10

Placebo TZD

Insulin sensitivity

102030405060708090

100

MS No

Fat Fibrosis Necro-inflammation

Rel

ativ

e Pr

opor

tion

(%) P = 0.0306 P = 0.0005 P = 0.031

Histopatological grading in NAFLD according to the presence of the

Metabolic Syndrome

MS No MS No

Marchesini G et al . Hepatology 2003

Storia naturale dei pazienti con NAFLD

Adams LA, Gastroenterology 2005