REAZIONI A FARMACI NEL BAMBINO: ANTIBIOTICI NON BETA- … non Beta... · REAZIONI A FARMACI NEL...

REAZIONI A FARMACI NEL BAMBINO: ANTIBIOTICI NON BETA-

LATTAMICI

Dr. Francesca Mori

SDOc Allergologia

Az. Ospedaliero-Universitaria A.Meyer, Firenze

L’incidenza cumulativa di ipersensibilità ad antibiotici non beta-lattamici è stata stimata intorno all’1-3% della popolazione generale

411.543 pazienti (by Kaiser Permanente in San Diego County), trattati durante il 2007, di cui il 25.3% con meno di 18 anni di età. Causa di reazioni allergiche:

1) Penicilline indipendentemente dall’età;

2) Sulfonamidici secondo posto nella popolazione pediatrica (0.5% tra 0-9 anni e 2.2% tra i 10-19 anni, rispettivamente);

3) Macrolidi avevano una prevalenza di reazioni allergiche (0.4% tra 0-9 anni e 0.7% tra i 10-19 anni, rispettivamente) paragonabile alle cefalosporine;

4) Chinolonici e le Tetracicline erano raramente causa di reazioni allergiche nel bambino.

The Joint Task Force on Practice Parameters. Drug Allergy: An Updated Practice Parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;105:259-73.e78. Macy E, Poon K-Y. Self-reported antibiotic allergy incidence and prevalence:Age and sex effects. Am J Med 2009;122:778.e1-78.e7.

Nord Virginia: 2°posto, 8.5% di reazioni cutaneeGermania: 1.6% di reazioni di tipo BSingapore: 1° posto 11.9% (TMP-SMX)Turchia: 2° posto dopo beta-lattamici 11.1% (TMP-SMX)India: 1° posto (cotrimossazolo) Malesia: 11%

Germania: 8.2% di reazioni di tipo BSingapore: 2° posto 9.3%Italia: 2° posto dopo cefalosporine

Iran: rifampicina e ceftriaxone

Ibia EO, Schwartz RH, Wiedermann BL. Arch Dermatol 2000;136:849–54; Lange L, Koningsbruggen SV, Rietschel E. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:634–8; Orhan F, Karakas T, Cakir M, et al. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:82–5; Kidon MI, See Y. Singapore Med J 2004;45(12):574-77; Sharma VK, Dhar S et al. Pediatr Dermatol1995;12(2):178-83; Menniti-Ippolito F, Raschetti R, Da Cas R, et al. Lancet 2000;Vol 355:1613-14; Ding WY, Lee CK and Choon SE. Int J Dermatol 2010;49:834–41; Khotael GT, Fattahi F, Pourpak et al. J Microbiol Immunol Infect 2008;41(2):160-4.

Background genetico (gene NAT2; polimorfismi genici CYP2C19 e CP2C9 )

N°di farmaci impiegati contemporaneamente (anti-TBC)

Età (> 2 anni: Vancomicina) Presenza concomitante di infezioni virali

(sulfonamidici; anti-TBC) Frequenza di prescrizione Frequenza di utilizzo

Kim SH, Kim SH, Yoon HJ, et al. Eur J Clin Pharmacol 2011;67(2):121-7 ; Zielinska E, Niewiarowski W, Bodalski J et al. Pharm World Sci 1998;20:123-30. Myers AL, Gaedigk A, Dai H, et al.Pediatr Infect Dis J 2012;31(5):464-8.

Prevalenza dell’allergia agli antibiotici sulfonamidici:2-4% della popolazione generale;

0.2-2.2 % in età pediatrica, a seconda dell’età;

12% in coloro che presentano immunodeficit ma che sono HIV negativi;

30-70% nei pazienti con AIDS. Spiegazioni possibili ipotizzate:

-l’aumentata produzione di metaboliti reattivi associata a un deficit sistemico di glutatione;

-la danger hypothesis e/o l’interazione farmacologica con i recettori immunologici (p-i concept) attraverso un legame reversibile del sulfametossazolo.

Chanock et al: 15 % di reazioni a TMP-SMX su 75 neonati con HIV.Carrington D, Earl H, Sullivan T. J Allergy Clin Immunol 1987;79:442-7; Bigby M, Jick S, Jick H, Arndt K. JAMA 1986;256:3358-63; Macy E, Poon K-Y. Am J

Med 2009;122:778.e1-778.e7; Tan V A K, Gerez I F A, Van Bever H P. Singapore Med J 2009; 50(12):1158-61; Orhan F, Karakas T, Cakir M et al. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:82–5; Martin J, Abbott G. N Z Med J 1995;12;108(997):123-4; van der Ven AJAM, Koopmans PP, Vree TB, et al. Lancet 1991;338:431-3; Pirmohamed M. HIV and drug hypersensitivity. In Pichler WJ(ed): Drug Hypersensitivity. Basel, Karger,2007:pp.84-94; Kennedy CA, Pimentel JA, Lewis DE, et al. J Infect Dis 1993;168:314 -17; Jaffe HS, Abrams DI, Ammann AJ, et al. Lancet 1983;2:1109 –11; Carr A. Cooper D, Penny R. J Clin Immunol 1991;11:55-64; Coopman SA, Johnson RA, Platt R, et al.. N Engl J Med. 1993;328:1670 –4. IV; Simonart T, Parent D, Heenen M, et al. Clin Exp Dermatol 1998;23(1):47.

L’incidenza di rashes è dello 0.1-5.7% in pazienti che vengono trattati con farmaci anti-tubercolari di prima linea: isoniazide, rifampicina, etambutolo, pirazinamide.

L’infezione da HIV è uno dei fattori di rischio associati ad una maggiore incidenza di reazioni avverse a farmaci antitubercolari insieme all’età avanzata, il sesso femminile e l’etnia asiatica.

Il tiacetazone per esempio viene sconsigliato in soggetti con tubercolosi infettati anche con HIV in quanto è stato associato frequentemente allo sviluppo di forme gravi di SJS/TEN. Raviglione MC, Narain JP, Kochi A.Bull World Health Organ 1992;70(4):515-26.

Review.

In un ospedale inglese il 13% dei pazienti con tubercolosi e HIV trattati con farmaci antitubercolari, aveva presentato reazioni cutanee gravi tali da richiedere l’interruzione della terapia contro un 8% di soggetti con tubercolosi non infettati da HIV. Breen RA, Miller RF, Gorsuch T, et al. Thorax 2006;61(9):791-4.

Yee D, Valiquette C, Pelletier M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;1;167(11):1472-7.

Background genetico (gene NAT2; polimorfismi genici CYP2C19 e CP2C9 )

N°di farmaci impiegati contemporaneamente (anti-TBC)

Età (> 2 anni: Vancomicina) Presenza concomitante di infezioni virali

(anti-TBC; sulfonamidici) Frequenza di prescrizione Frequenza di utilizzo

Kim SH, Kim SH, Yoon HJ, et al. Eur J Clin Pharmacol 2011;67(2):121-7 ; Zielinska E, Niewiarowski W, Bodalski J et al. Pharm World Sci 1998;20:123-30. Myers AL, Gaedigk A, Dai H, et al.Pediatr Infect Dis J 2012;31(5):464-8.

Clavenna A, Bonati M. Differences in antibiotic prescribing in paediatric outpatients. Arch Dis Child 2011;96:590-95.

Piovani D, Clavenna A, Bonati M. Drug use profile in outpatient children and adolescents in different Italian regions. BMC Pediatrcs 2013

FARMACI RITENUTI PIU’ SPESSO FARMACI RITENUTI PIU’ SPESSO RESPONSABILI DI REAZIONI ALLERGICHE: RESPONSABILI DI REAZIONI ALLERGICHE:

LA NOSTRA ESPERIENZALA NOSTRA ESPERIENZA

FARMACOFARMACO 20020066

20020077

20020088

20020099

20102010 20112011 20122012

Beta-lattamici

48% 59% 56% 61.4%

53.5%

52% 70%

Macrolidi 20% 19% 20% 16.3%

25% 23% 13.6%

FANS 17% 14% 17% 16.6%

16% 14.5%

24.5%

Anestetici 13% 7% 6% 3.8% 4.8% 6.7% 6%

Mdc 1% 0% 1% 0% 0% 0% 0%

Altro 1% 1% 0% 1.7% 0% 0% 0%

Altro: aminoglicosidi; Insulina; cortisone.

IPERSENSIBILITA’ AI MACROLIDIIPERSENSIBILITA’ AI MACROLIDI

L’allergia ai macrolidi è molto rara: 0.4-3 % dei trattamenti

Studi epidemiologici più recenti condotti in età pediatrica età pediatrica in diversi paesi riportano una prevalenza di allergia ai macrolidi pari allo 0.07-7%

Le manifestazioni cliniche manifestazioni cliniche sono simili a quelle riportate per i beta-lattamici:

Orticaria (spiramicina); vasculiti (claritromicina); EMP (claritromcina); porpora di Schonlein-Henoch (spiramicina, claritromcina); raramente SJS/TEN (claritromicina);

anafilassianafilassi (claritromicina; eritromicina; telitromicina).

Araújo L, Demoly P. Macrolides Allergy. Curr Pharm Des 2008;14(27):2840-62. Review.

Macy E, Poon K-Y. Am J Med 2009;122:778.e1-778.e7.Lange L, Koningsbruggen SV, Rietschel E. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:634–8.Orhan F, Karakas T, Cakir M et al. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:82–5.Tan V A K, Gerez I F A, Van Bever H P. Singapore Med J 2009;50(12):1158-61.

Gruppo di Antibiotici Reazione da Ipersensibilità

Sulfonamidici Orticaria, angioedema, anafilassi, MPE, dermatite

esofoliativa, eritema multiforme, SJS, TEN, FDE,

pustolosi esantematica acuta generalizzata (Acute

Generalized Exanthematous Pustulosis: AGEP),

reazione simil malattia da siero (Serum Sickness-Like

Reactions: SSLR), leucopenia, miocardite allergica,

vasculite, periarterite nodosa, reazioni da

fotosensibilità, rash con eosinofilia e sintomi sitemici

(Drug Reaction (or Rash) with Eosinophilia and

Systemic Symptoms:DRESS)

Macrolidi Orticaria, angioedema, anafilassi, EMP, SJS, TEN,

AGEP, reazioni da fotosensibilità

Fluorochinoloni Orticaria, angioedema, anafilassi, flushing, prurito,

febbre, reazioni da fotosensibilità, eritema nodoso,

iperpigmentazione

Vancomicina Anafilassi , eruzioni cutanee, dermatite esofoliativa,

SJS, TEN, febbre da farmaci, vasculite

Tetracicline Orticaria, angioedema, anafilassi, pericardite,

poliartralgia, esacerbazione del lupus eritematoso

sistemico, infiltrati polmonari con eosinofilia, FDE

(adattata da Gruchalla RS and Pirmohamed . Antibiotic Allergy. NEJM 2006;354(6): 601-609)

Spesso è difficile ottenere una chiara storia clinica.

Non ci sono test validati in vivo ed in vitro, e molte delle diagnosi vengono raggiunte attraverso il test di provocazione sia negli adulti che nei bambini,

PERTANTO

la valutazione di un possibile stato di ipersensibilità non dovrebbe essere fatta a tappeto, ma solo in casi selezionati in cui è strettamente necessario il trattamento con il farmaco sospetto.

CertaCerta ConvincenteConvincente PossibilePossibile DubbioDubbioNessuna Nessuna relazionerelazione

Pro-hapten concept

Hapten concept per le reazioni IgE mediateP-i concept per le reazioni ritardate

Schmid DA, Depta JP, Pichler WJ. Clin Exp Allergy 2006;36(1):59-69.

hapten concept

*se si sospetta una reazione “coincidente” lieve

Nico 6 anni e 11 mesi di età.

anamnesi familiare positiva per allergia a farmaci (madre con storia di anafilassi da noramidopirina metansolfonato sodico) ed anamnesi allergologica personale positiva per dermatite atopica ed asma.

6 mesi prima della valutazione allergologica veniva prescritto un antibiotico in sospensione per una bronchite con febbre.

Mori F, Novembre E dati personali Mori F, Novembre E dati personali

A distanza di circa 3 ore dall’assunzione della seconda dose di Ribotrex sospensione orale (azitromicina), comparsa di:

Esantema maculopapulare scarsamente pruriginoso.

Sospeso il farmaco-consigliato antistaminico e continuato il trattamento con cefalosporina di 3° generazione, tollerata in passato.Risoluzione completa della reazione in 3-4 giorni.Mori F, Novembre E dati personali Mori F, Novembre E dati personali

Demoly P. Curr Pharmacol Design. 2008

•1952

Mycoplasma spp, Chlamydia spp, Legionella spp, Helicobacter spp

•1992

•1994H. influenzae, Neisseria spp

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/ec/Erythromycin.png

CROSS-REATTIVITA’: le basi teoriche di una diversa cross-reattività e cross-allergenicità tra gli antibiotici di una stessa classe può essere spiegata sulla base di quanto i determinanti chimici, strutturali, metabolici ed immunologici differiscano o si assomiglino tra di loro.

L’allergia ai macrolidi non sembra essere una allergia di classe

Araújo L, Demoly P. Macrolides Allergy. Curr Pharm Des 2008;14(27):2840-62. Review.

172 pazienti con sospetta allergia ai macrolidi67.8% CLARITROMICINA24.1% AZITROMICINA4.02% ERITROMICINA3.01% ROXITROMICINA1.00% ROKITAMICINA23 (13.4%) dalla storia anamnestica tolleravano altri macrolidi4 pazienti con TPO positivo per claritromicina: tutti tolleravano Azitromicina o EritromicinaMori F, Novembre E dati personali

Igea et al: un caso di cross reattività tra ERITROMICINA e SPIRAMICINA

un caso di sensibilizzazione crociata tra ROXITROMICINA, CLARITROMICINA e ERITROMICINA

Kruppa et al:

Kruppa A, Scharffetter-Kochanck K, Krieg T, et al. Immediate reaction to roxithromycin and prick test cross-sensitization to erythromycin and clarithromycin. Dermatology 1998; 196:335-6.

Araújo L, Demoly P. Macrolides Allergy. Curr Pharm Des 2008;14(27):2840-62. Review; Igea JM, Quirce S, de la Hoz B, et al. Adverse cutaneous reactions due to macrolides. Ann Allergy 1991;66(3):216-8.

Araújo et al: 5 casi di cross reattività tra ERITROMICINA e SPIRAMICINA

Mori F et al. 2012, submitted

IR= Immediate reactions; DR= Delayed reactions; OPT= Oral Provocation Test; SPT= Skin Prick Test; ID= Intradermal Test;

Le evidenze disponibili nella popolazione adulta, suggeriscono che i farmaci non antimicrobici contenenti sulfonamidici non dovrebbero essere automaticamente evitati in pazienti con ipersensibilità ad antibiotici sulfonamidici. Il dubbio che però rimane irrisolto riguarda quei pazienti che sviluppano una riposta T cellulo-mediata nei confronti di antibiotici non aptenizzati e non metabolizzati.Eccezione: sulfasalazina-sulfametossazolo cross reattività (LTT)

Naisbitt D, Hough S, Gill H, Pirmohamed M, et al. Br J Pharmacol 1999;126:1393-407; Shapiro LE, Knowles SR, Seber EW, et al. Drug Saf 2003;26:187–95.IIb. Hemstreet BA, Page RL 2°Pharmacotherapy 2006;26(4):551-7; Strom B, Schinnar R, Apter A, et al. N Engl J Med 2003;349:1628-35; The Joint Task Force on Practice Parameters. Drug Allergy: An Updated Practice Parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;105:259-273.e78.

Le reazioni da ipersensibilità indotte dalla vancomicina

avvengono nel 5-14% dei bambini

trattati

RMSAnafilassi

VANCOMICINA TEICOPLANINA

Minore capactà immunogena.

Bernedo N et al, 2001: cross reattività in vivo (patch tests), ma non

clinica;Hsiao SH et al, 2012:

rischio di reazioni (ematologiche) in soggetti

con ipersensibilità alla vancomicina

In caso di cross-reattività tra i due glicopeptidi è possibile utilizzare il linezolid, alternativa efficace e sicura nel trattamento di infezioni gravi (es. osteomieliti,

ascessi da germi sensibili ai glicopeptidi).

Chang B et al, 2010: 3 pz orticaria-anafilassi con moxifloxacina che in due casi tolleravano la ciprofloxacinaGonzalez I et al, 2005: 3 pz allergici alla moxifloxacina di cui 1 con ipersensibilità anche alla ciprofloxacina, 1 tollerante alla ciprofloxacina; 1 tollerante a cipro e levofloxacinaSanchez-Morillas et al, 2010: 3 pz anafilassi da moxifloxacina che tolleravano la levofloxacina

-E’ più alta tra chinolonici di prima e seconda generazione-E’ più bassa con i chinolonici di più nuova generazione come la moxifloxacina;-Levofloxacina bassa cross-reattività;-Cross-reattività non è un fenomeno bilaterale;-Pattern di cross-reattività multipli: ciprofloxacina - 2 o fino a 5 chinolonici (Schmid DA et al, 2006)

La cross-reattività tra gli aminoglicosidi è possibile: in uno studio è stato descritto un caso di cross-reattività tra gentamicina per via endovenosa e tobramicina per via inalatoria.

Spigarelli MG, Hurwitz ME, Nasr SZ. Pediatr Pulmonol 2002;33(4):311-4.

SPT Azitromicina (100mg/ml): 0/0 mm ID Azitromicina (10-4;10-3): 2/3 mm (LI); 0/0

(LT)

TPO Azitromicina (1/10-2/10-7/10 della dose terapeutica a distanza di 20-30

minuti il primo giorno ed in monosomministrazione il giorno

successivo): NEG


Conclusioni Diagnostiche:Conclusioni Diagnostiche:

Esclusa ipersensibilità ad Esclusa ipersensibilità ad AzitromicinaAzitromicina

Anamnesi patologica remota:4 anni: reazione tardiva caratterizzata da angioedema del volto, di un padiglione auricolare e di

una mano dopo la 2° dose di Ceftibuten (assunto altre volte in precedenza senza problemi).

Mori F, Novembre E dati personaliMori F, Novembre E dati personali

Anamnesi patologica prossima:

8 anni: Azitromicina ev per una frattura dell’omero. Dopo 5 5 minutiminuti dalla seconda infusione:

Dopo questo episodio il bambino ha tollerato Roxitromicina per os.

Nausea, dolore epigastrico, dispnea, eritema ed angioedema dell’arto in cui era effettuata l’infusione, con comparsa di febbre ed orticaria generalizzata il giorno successivoil giorno successivo.

La terapia è stata proseguita con La terapia è stata proseguita con RoxitromicinaRoxitromicina per os senza problemi. per os senza problemi.

Luca 8 anni

Accertamenti eseguiti:Accertamenti eseguiti:

1)1) SPT SPT routineroutine (graminacee, gatto, alternaria, artemisia, platano, carpino e betulla). Amoxicillina (200 mg/ml):0/0 Roxitromicina (10 mg/ml):0/0 Claritromicina (50 mg/ml):0/0 Eritromicina (50 mg/ml):0/0 Azitromicina (100 mg/ml):2,5/10 mm Ceftibutene (40 mg/ml):0/0


2) ID 2) ID Amoxicillina (2-20 mg/ml):0/0 Roxitromicina (0,05-0,5 mg/ml):0/0 Claritromicina (0,05-0,5 mg/ml):0/0 Eritromicina (0,05-0,5 mg/ml):0/0Azitromicina (0,01 mg/ml):0/0; Ceftibutene (0,2 mg/ml):0/0

Azitromicina 0,1 mg/ml: 8/20mm

Accertamenti eseguiti:Accertamenti eseguiti:

3) IgE totali: 276 KU/L4) Unicap Beta-lattamici: negativo5) Sefarosio: Claritromicina: negativo Roxitromicina: negativo Amoxicillina: negativo Azitromicina: positivo (0,53%-2,96%)

6) TPO Amoxicillina + acido clavulanico per 5 giorni: negativo;

7) TPO Claritromicina: negativo;Conclusioni Diagnostiche e consigli pratici:Conclusioni Diagnostiche e consigli pratici:

Allergia specifica alla azitromicina con buona tolleranza per claritromicina, roxitromicina ed antibiotici beta-lattamici.

Utilizzare i macrolidi tollerati solo in caso di indicazione specificaMori F, Novembre E dati personali Mori F, Novembre E dati personali

Empedrad R, Darter AL, Earl HS, Gruchalla RS. Nonirritating intradermal skin test concentrations for commonly prescribed antibiotics. J Allergy Clin Immunol 2003;112:629–30.

Antibiotico Concentrazione Full-

strength Diluizione dalla full-

strength Concentrazioni non

irritanti

Azitromicina

Clindamicina

Cotrimossazolo

Eritromicina

Gentamicina

Levofloxacina

Tobramicina

Vancomicina

100 mg/ml

150 mg/ml

80 mg/ml

50 mg/ml

40 mg/ml

25 mg/ml

80 mg/2ml

50 mg/ml

10-4

10-1

10-2

10-3

10-1

10-3

10-1

10-4

10 mcg/ml

15 mg/ml

800 mcg/ml

50 mcg/ml

4 mg/ml

25 mcg/ml

4 mg/ml

5 mcg/ml

Igea JM et al, 1998: SPT 10 mg/ml ID 1 mg/ml

claritromicina

Gruppo di controllo Pazienti arruolati

N° di pazienti testati 18 64

Età media (mesi) 91.3 [36-179] 72.5 [12-204]

Atopia (%) - 20 (31.25%)

M:F 9:9 8:7

Reazioni (Tardive/Immediate) - 44/20

Risultati Negativi (%)

Positivi(%)

Negativi(%)

Positivi(%)

SPT concentrazione piena(50 mg/ml)

18(100%)

- 64(100%)

-

ID(Diluizioni a partire dalla concentrazione totale)

5 mg/ml

11(61.1%)

7(38.9%)

Nontestati

Non testati

0.5 mg/m

l

18(100%) -

55(85.9%)

9 (14.1%)

0.05 mg/ml

NonTestati

Nontestati

63(98.4%)

1(1.6%)

Mori F et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010Mori F et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010

Gruppo di controllo Pazienti arruolatiN° di pazienti testati 18 64

Età media (mesi) 91.3 [36-179] 72.5 [12-204]

Atopia (%) - 20 (31.25%)

M:F 9:9 8:7

Reazioni (Tardive/Immediate) - 44/20

Risultati Negativi (%)

Positivi(%)

Negativi(%)

Positivi(%)

TPO 18(100%)

-60

(93.75%)4

(6.25%)

Correlando il TPO con le ID:

sensibilità del 70% e specificità del 90% dei test in vivo

NPV 98%

PPV 33%

TPO:TPO:

Mori F et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010Mori F et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010

Brož P, Harr T, Hecking C, et al. Nonirritant intradermal skin test concentrations of ciprofloxacin, clarithromycin, and rifampicin. Allergy 2012;67(5):647-52.

Concentrazione Stock (mg/ml) Veicolo raccomandato Diluizione per ID

Ciprofloxacina

Claritromicina

Rifampicina

2

50

60

Soluzione fisiologica



1:300/1:1000

1:1000/1:3000

1:30000/1:100000

(adattata da Blanca-Lopez N et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011;11:285-291)

Empedrad R, Darter AL, Earl HS, Gruchalla RS. Nonirritating intradermal skin test concentrations for commonly prescribed antibiotics. J Allergy Clin Immunol 2003;112:629–30.




irritanti

Azitromicina

Clindamicina

Cotrimossazolo

Eritromicina

Gentamicina

Levofloxacina

Tobramicina

Vancomicina

100 mg/ml

150 mg/ml

80 mg/ml

50 mg/ml

40 mg/ml

25 mg/ml

80 mg/2ml

50 mg/ml

10-4

10-1

10-2

10-3

10-1

10-3

10-1

10-4

10 mcg/ml

15 mg/ml

800 mcg/ml

50 mcg/ml

4 mg/ml

25 mcg/ml

4 mg/ml

5 mcg/ml



Ciprofloxacina

Claritromicina

Rifampicina

2

50

60




1:300/1:1000

1:1000/1:3000

1:30000/1:100000

Empedrad R, Darter AL, Earl HS, Gruchalla RS. Nonirritating intradermal skin test concentrations for commonly prescribed antibiotics. J Allergy Clin Immunol 2003;112:629–30; Simonart T, Parent D, Heenen M, et al. Clin Exp Dermatol 1998;23(1):47; Paniagua MJ, García-Ortega P, Tella R, et al. Allergy 2002;57(11):1086-7; ; Iikura M, Yamaguchi M, Hirai K, et al. J Allergy Clin Immunol 2002;109(3):571-2; Tinkelman DG, Bock SA. Ann Allergy 1984;53(3):243-4.




irritanti

Azitromicina

Clindamicina

Cotrimossazolo

Eritromicina

Gentamicina

Levofloxacina

Tobramicina

Vancomicina

100 mg/ml

150 mg/ml

80 mg/ml

50 mg/ml

40 mg/ml

25 mg/ml

80 mg/2ml

50 mg/ml

10-4

10-1

10-2

10-3

10-1

10-3

10-1

10-4

10 mcg/ml

15 mg/ml

800 mcg/ml

50 mcg/ml

4 mg/ml

25 mcg/ml

4 mg/ml

5 mcg/ml

Paniagua: 1-0.1 mg/ml

**L’anafilassi è stata descritta dopo esecuzione di uno SPT con streptomicina alla concentrazione di 1 mg/ml. Pertanto, si raccomanda di partire da concentrazioni

inferiori 0.1-1 ng/ml e di raggiungere gradualmente la concentrazione di 20 mg/ml.

Test per Vancomicina secondo Polk RE et al, 1993:Skin Prick test:Vancomicina diluita (1 mg/ml);Controllo positivo (istamina 10 mg/ml);Controllo negativo (soluzione fisiologica); In caso di negatività si eseguono i test intradermici:Vancomicina diluita (0.001 mg/ml);Controllo positivo (istamina 1 mg/ml);Controllo negativo (soluzione fisiologica);se negativo: vancomicina diluita (0.01 mg/ml).

Test per vancomicina secondo Empedrad R et al, 2003: Skin Prick test:Vancomicina (50mg/ml);Controllo positivo (istamina 10 mg/ml);Controllo negativo (soluzione fisiologica); In caso di negatività si eseguono i test intradermici:Vancomicina diluita (0.005 mg/ml);Controllo positivo (istamina 1 mg/ml);Controllo negativo (soluzione fisiologica);

Non si conosce il valore predittivo

positivo o negativo degli skin tests per la vancomicina. Il

test va interpretato con cautela.

Reazioni falsamente positive

si possono verificare a 0.01

mg/ml.

Le raccomandazioni pubblicate suggeriscono di testare la isoniazide alla seguente concentrazione: farmaco non diluito per lo SPT e alla diluizione 1:10 per l’ID.

Rodrigues Carvalho S, Silva I, Leiria-Pinto P, Rosado-PintoJ. Allergol Immunopathol (Madr) 2009;37(6):336-8.

Gli SPTs vengono effettuati con il farmaco rifampicina non diluito e se l’esito è negativo, si passa alla esecuzione di ID ad una concentrazione di 1/1000 e in caso di negatività 1/100 della concentrazione full-strenght.

Calişkaner Z, Oztürk S, Karaayvaz M. Allergy 2003;58(10):1077-9.



Ciprofloxacina

Claritromicina

Rifampicina

2

50

60




1:300/1:1000

1:1000/1:3000

1:30000/1:100000

I PTs sono stati eseguiti utilizzando le compresse di fluorochinolonici:

250 mg di ciprofloxacina; 200 mg di ofloxacina; 250 mg di levofloxacina; 500 mg di moxifloxacina sbriciolate in un mortaio e diluite con 1 ml di soluzione salina.

I PTs con i chinolonici sono stati utilizzati in vari studi ad una concentrazione del 10-25%.

La sensibilità dei PTs è inferiore a quella del LTT. Schmid DA, Depta JP, Pichler WJ. Clin Exp Allergy 2006;36(1):59-69. Seitz CS, Bröcker EB, Trautmann A. Clin Exp Allergy 2009;39(11):1738-45. Nyfeler B, Pichler WJ. Clin Exp Allergy 1997;27(2):175-81.

Neomicina diluita al 20%. I PTs sono utili nella diagnosi di dermatiti da

contatto anche da altri aminoglicosidi: gentamicina al 20%; amikacina al 20%; tobramicina al 20%. La concentrazione utilizzata nei PTs per la streptomicina è dell’1%.

Morris SD, Rycroft RJ, White IR, et al. Br J Dermatol 2002;146(6):1047-51; Millard TP, Orton DI. Contact Dermatitis 2004;50(2):83-6; Paniagua MJ, García-Ortega P, Tella R, et al. Allergy 2002;57(11):1086-7

Patch Tests per la vancomicina:Vancomicina diluita al 10%; Patch Tests per teicoplanina:Teicoplanina diluita al 4%; Anche se la concentrazione standard per i PTs con la vancomicina non è ancora stata stabilita, la diluizione al 10% è certamente quella più utilizzata.

20 controlli sani a cui sono stati applicati PTs con vancomicina diluita al 10% e teicoplanina diluita al 4% sono risultati tutti negativi.

I PTs non hanno alcun valore predittivo, né sono stati standardizzati per individuare la presenza di cross-reattività tra i glicopeptidi.Bernedo N, González I, Gastaminza G, et al.. Contact Dermatitis 2001;45(1):43; Hwu JJ, Chen KH, Hsu WM, et al. Cornea 2005;24(6):754-6; Kwon HS, Chang YS, Jeong YY, et al. J Korean Med Sci 2006;21(6):1108-10; Kitazawa T, Ota Y, Kada N, et al. Intern Med 2006;45(5):317-21.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11422272

La rifampicina, isoniazide ed etambutolo sono testati ad una concentrazione del 50% in paraffina. L’isoniazide è risultata negativa in 10 soggetti di controllo non allergici ai cui sono stati applicati PTs alla stessa concentrazione.

In un altro studio i farmaci antitubercolari sono stati testati nei PTs anche al 10% in paraffina.

I PTs non hanno una elevata sensibilità: in alcuni studi, nonostante risultassero negativi, è stata comunque dimostrata la presenza di ipersensibilità alla rifampicina.

Rebollo S, Sanchez P, Vega JM, et al. Contact Dermatitis 2001;45(5):306; Lee JH, Park HK, Heo J, et al. J Korean Med Sci 2008;23(3):521-5; Strauss RM, Green ST, Gawkrodger DJ. Contact Dermatitis 2001;45(2):108.

Manfredi et al e più tardi dallo studio di Aranda et al inequivocabilmente hanno dimostrato la presenza di IgE specifiche per i chinolonici usando un dosaggio radioimmunoenzimatico (RIA):

Manfredi M, Severino M, Testi S, et al.J Allergy Clin Immunol 2004;113(1):155-60; Aranda A, Mayorga C, Ariza A, et al. Allergy 2011;66(2):247-54.

Specificità 100%;Sensibilità 54.5% e 28.9% (stessa metodica in vitro; stesso approccio clinico per la selezione dei pazienti; breve intervallo di tempo tra l’avvenuta reazione e l’esecuzione del test)

Diverso chinolonico coinvolto e diverse reazioni descritte:

Manfredi et al: ciprofloxacina (23%) e la cinoxacina (23%); manifestazione clinica più frequente è l’orticaria (85%), con appena il 13% di casi di anafilassi;

Aranda et al: i 2/3 dei casi analizzati avevano sviluppato una reazione grave, con la moxifloxacina (63.2%) che era anche il chinolonico più frequentemente coinvolto, mentre la ciprofloxacina era al secondo posto (28.9%).

154 pazienti

Storia di reazione ad Amoxicillina o Claritromicina

Età media 8 anni

M:F=90:64Tutti sottoposti a TPO (Test di Provocazione Orale) con il farmaco sospetto

Reazioni cutanee-GI: Orticaria/EMP/vomito; nessun caso di Anafilassi

Reazione Immediata (RI)/Reazione Tardiva (RT)/non definita la latenza temporale (ND)

RI

RT

ND

36

107

11

23.37 %

69.48 %

7.14 %


S6B epoxy

Neg

Pos

TOT

TPONeg Pos

132 5

11 6

143 11

TOT

137

17

154


S6B epoxy

Neg

Pos

TOT

TPONeg Pos

29 2

0 2

29 4

TOT

31

2

33

La specificità del test è fortemente influenzata dal livello di IgE totali del paziente in particolare si riduce per valori superiori a 200 KUA/L.

La sensibilità del test invece è bassa per livelli di IgE totali < 100 KUA/L.

Inoltre la sensibilità di 0% per valori di IgE totali tra 200-300 KUA/L è verosimilmente dovuta alla bassa numerosità del campione.

E’ necessario aumentare la casistica per raggiungere una numerosità campionaria sufficiente ad evidenziare la rilevanza diagnostica del test.Mori F, Novembre E dati personali Mori F, Novembre E dati personali

Seitz et al; Lobera et al: CD63 quale marcatore di attivazione dei basofili.

Seitz et al: 4 pazienti con anafilassi dopo il TPO; Lobera et al: 6 casi diagnosticati con skin tests o TPO. In quest’ultimo

si è avuta una scarsa attivazione dei basofili utilizzando, però, chinolonici diversi dai 4 casi di anafilassi.

Ben Said et al: CD203c quale marcatore di attivazione dei basofili. 5 pazienti con anafilassi da chinolonici risultati positivi agli skin tests. I pazienti studiati sono risultati tutti positivi al BAT, mentre i controlli sono risultati negativi.

Aranda et al: CD63 quale marcatore di attivazione dei basofili. Ampia casistica di pazienti con ipersensibilità immediata ai chinolonici. Il 71.05% dei pazienti sono risultati positivi con una doppia positività individuata anche con il RIA. Inoltre, il BAT risultava positivo nel 69% dei casi di reazioni gravi rendendo così possibile evitare in queste condizioni il TPO per avere la conferma diagnostica. Aranda A, Mayorga C, Ariza A, et al. Allergy 2011;66(2):247-54; Seitz CS, Bröcker EB, Trautmann A. Clin Exp Allergy

2009;39(11):1738-45; Lobera T, Audícana MT, Alarcón E, et al.. J Investig Allergol Clin Immunol 2010;20(7):607-11; Ben Said B, Berard F, Bienvenu J, et al.. Allergy 2010;65(4):535-6



Schmid et al: LTT positivo per la ciprofloxacina e la moxifloxacina in tutti e sei i casi studiati con storia di reazione tardiva, mentre il test è risultato negativo nei controlli.

Suzuki et al hanno individuato una sensibilità di questo test in vitro pari al 14.9% per tutti i farmaci antitubercolari di prima scelta (isoniazide 14.3%; rifampicina 13.6%; etambutolo 14.3%; pirazinamide 0%).

Warrington et al hanno individuato una sensibilità del LTT pari al 50% nella diagnosi di epatite indotta da isoniazide.

Schmid DA, Depta JP, Pichler WJ. Clin Exp Allergy 2006;36(1):59-69; Suzuki Y, Miwa S, Shirai M, et al. Chest 2008;134(5):1027-32; Warrington RJ, McPhilips-Feener S, Rutherford WJ. Clin Allergy 1982;12(3):217-22.

Come per altri antibiotici, il gold standard nella diagnosi d’allergia ai macrolidi rimane il TP, che consiste nella somministrazione controllata del farmaco, allo scopo di individuare o escludere eventuali reazioni di ipersensibilità. Il test dovrebbe comunque essere effettuato solo quando non è possibile raggiungere una esauriente conclusione con le altre metodiche.

Aberer W, Bircher A, Romano A, et al. Allergy 2003;58(9):854-63.

Demoly P. Curr Pharmacol Design. 2008; Benahmed S, Scaramuzza C, Messaad D, et al. Allergy 2004;59(10):1130-3; Mori F, Barni S, Pucci N, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2010;104(5):417-9.

Seitz CS, Bröcker EB, Trautmann A. Clin Exp Allergy 2009;39(11):1738-45; Aranda A, Mayorga C, Ariza A, et al. Allergy 2011;66(2):247-54; Venturini Díaz M, Lobera Labairu T, del Pozo Gil MD, et al. J Investig Allergol Clin Immunol 2007;17(6):393-8.

Seitz et al: solo l’11.8% dei pazienti con una chiara storia di reazione immediata ai chinolonici, sottoposti al TPO con il chinolonico in causa, è risultato realmente allergico.

Venturini et al: hanno effettuato il TPO sia in pazienti risultati positivi che negativi ai tests cutanei ottenendo solo un 5% di test di provocazione positivi nel gruppo dei pazienti con tests cutanei negativi, mentre il 50% dei pazienti con tests cutanei positivi sono risultati positivi anche al TPO.

Studio retrospettivo su 898 pazienti (adulti e bambini); 1996 (Settembre) e il 2001 (Agosto); sospetta reazione da ipersensibilità immediata a farmaci: 1372 TPO utilizzando farmaci diversi.

241 (17.6%) TPO positivi con una percentuale di 15.9% tra i pazienti sotto i 18 anni. La conferma diagnostica di uno stato di ipersensibilità risultò dell’8.4% per i beta-lattamici, 13.7% per i macrolidi e 27.3% per i chinolonici;

Studio prospettico cross-sezionale, osservazionale 663 adulti e 69 bambini (9.8% della popolazione studiata).

La diagnosi di allergia ad antibiotici non beta-lattamici fu confermata nel 36% dei casi, esclusa nel 24% e sospettata nel 39% dei casi, tra adulti e bambini. (I risultati erano pari a 29%, 42% e 29%, rispettivamente per gli antibiotici beta-lattamici).

Studio su larga scala portoghese condotto su 1426 bambini di cui i genitori riferivano una reazione avversa a farmaci, l’incidenza di allergia risultava del 6.0%. 34 bambini di cui 6 con sospetta ipersensibilità a non beta-lattamici furono indagati con tests cutanei e di laboratorio. 1/6 (16.7%) risultò positivo al test di provocazione con un antibiotico non beta-lattamico.

Studio della durata di un anno: 239 bambini con riferite 354 reazioni a farmaci, gli antibiotici beta-lattamici erano implicati nel 50% dei casi, l’aspirina nel 10% e i sulfonamidici nel 9%. il TPO ha confermato la presenza di allergia solo nel 4% dei casi. D’altra parte, i TPO risultarono positivi nel 12.5% e 20.8% dei bambini con reazioni immediate o accelerate e reazioni ritardate ai sulfonamidici, rispettivamente.

P M Gamboa. : J Investig Allergol Clin Immunol 2009;19(2):45-50; Gomes ER, Fonseca J, Araujo L, Demoly P. Clin Exp Allergy 2008;38:191–8; Martin Munoz F, Moreno-Ancillo A, Domínguez-Noche C, et al. J Investig Allergol Clin Immunol 1999;9(3):172-7; Rubio M, Bousquet PJ, Gomes E, et al. Clinical & Experimental Allergy 2012;42:123–30.

Rechallenge o challenge graduale: somministrazione frazionata (1-2-3-4 dosi) della dose terapeutica calcolata per il peso in un periodo di tempo limitato (minuti-ore). Da attuare quando c’è una debole evidenza di ipersensibilità al farmaco ed è probabile che il farmaco sia necessario in futuro. E’ utilizzato come strumento diagnostico.

Desensibilizzazione: induzione di un temporaneo stato di tolleranza verso un farmaco, che può essere mantenuto solo con la continua assunzione del farmaco. Si effettua soprattutto in reazioni IgE mediate, quando il farmaco non può essere sostituito. Consiste nella somministrazione di dosi crescenti del farmaco in un periodo di tempo variabile da qualche ora a diversi giorni.

Cernadas JR. Desensitization to antibiotics in children. Pediatric Allergy Immunol 2013

La nuova somministrazione di un farmaco che ha provocato anafilassi o reazioni tardive (non IgE-mediate) gravi (es. SJS, TEN e altre), sia attraverso l’impiego di una

desensibilizzazione che di un challenge graduale, è di solito controindicata, con rarissime eccezioni nel caso di terapie “salvavita” in cui i benefici del trattamento

superano i rischi di avere una reazione grave.

Wong et al, JACI 2004

La desensibilizzazione con farmaci antitubercolari si è dimostrata efficace in caso di reazioni IgE- mediate ed in caso di DRESS. Rodrigues Carvalho S, Silva I, Leiria-Pinto P, Rosado-Pinto J. Allergol Immunopathol (Madr) 2009;37(6):336-8.

In età pediatrica è stato descritto il caso di un bambino con ipersensibilità multipla ai farmaci antitubercolari per il quale è stato utilizzato un protocollo di desensibilizzazione modificato.Holland CL, Malasky C, Ogunkoya A, Bielory L. Chest 1990;98(6):1518-9.

Rispetto a quello utilizzato per la penicillina, in questo protocollo rapido di desensibilizzazione si è tenuto conto del picco di concentrazione sierica dei farmaci antitubercolari tra cui isoniazide, etambutolo e rifampicina: gli intervalli tra le dosi sono stati di 45 minuti. Kim JH, Kim HB, Kim BS, Hong SJ. Allergy 2003;58(6):540-1).

1.L’allergia ai non beta-lattamici esiste anche se più rara;

2.La storia clinica non è sufficientemente indicativa;

3.Le concentrazioni non irritanti per i tests intradermici con antibiotici non beta-lattamici non sono state stabilite in età pediatrica e per molti non sono state standardizzate;

4.Non si conoscono spesso i determinanti antigenici e/o i metaboliti reattivi da testare;

5.Se il risultato dello skin test è positivo in questo caso, è probabile che siano presenti IgE specifiche per il farmaco. Perciò il paziente dovrebbe essere trattato con un antibiotico altrettanto efficace ma privo di cross-reattività con il farmaco in causa o essere sottoposto ad un protocollo di desensibilizzazione per indurre “forzatamente” la tolleranza;

6.D’altra parte un test cutaneo negativo non esclude, però, la possibilità che siano presenti IgE specifiche;

7.In pazienti con skin tests negativi che hanno una storia di reazioni lievi, si può prendere in considerazione la possibilità di un challenge graduale con il farmaco in causa;

8.Nelle reazioni non IgE-mediate indotte da farmaci non beta-lattamici, i patch tests e/o la lettura tardiva dei tests intradermici con la molecola non sterile e sterile, rispettivamente, in alcuni casi possono aiutare nella diagnosi;

9.Il tasso di conferma della presenza di ipersensibilità a farmaci non beta-lattamici è più elevato rispetto ai beta-lattamici (5-35%);

10.Il TPO rimane il gold standard per la diagnosi di allergia ad antibiotici non-beta-lattamici.

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