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re-irradiazione:criteri per un

bilancio costo-beneficio

gianstefano gardani

Congresso AIRO Lombardia 09.05.2015IL CONTROLLO DELLA TOSSICITA’ IN RADIOTERAPIA: L’IMPORTANZA

DELL’APPROCCIO MULTIPROFESSIONALE

reirradiazione

1) tumori testa e collo [ 18 diapositive ]

oltre i tre quarti delle pubblicazioni che riguardano la reirradiazione sono relative a recidive locoregionali di tumori della sfera ORL

2) tumori cerebrali [ 12 diapositive ]

3) tumori del retto [ 11 diapositive ]

4) tumori del polmone [ 6 diapositive ]

NPL TESTA-COLLO reRT

Il salvataggio chirurgico con intento radicale

deve essere sempre la prima scelta

La reirradiazione, con o senza chemioterapia,

ha una probabilità di successo, in termini di sopravvivenza,

che dipende da una appropriata selezione

I fattori da valutare per un’appropriata selezionesono di essenziale importanza perché è prevedibile che la reirradiazione si associ ad una non trascurabile tossicità.Nei ritrattamenti dei tumori testa/collo le principali tossicità sono: • stenosi o rottura della carotide• osteoradionecrosi• fistola faringo-cutanea• ulcera torpida cutanea• lesione del midollo spinale


Il primo fattore da considerare è l’intervallo liberoLo sviluppo di una recidiva completamente contenuta nel volume precedentemente trattato suggerisce l’ipotesi dell’esistenza di un clone radioresistente che limiterebbe l’efficacia della reirradiazione.

Recidiva in-field comparsa entro 6 mesi dalla precedente radioterapia

- minore probabilità di risposta al ritrattamento;- maggiore probabilità di tossicità di grado

elevato


Il secondo fattore da considerare è la sede

Occorre analizzare il volume precedentemente trattato e la

dose già somministrata al volume che contiene la recidiva.

Questa analisi potrebbe rilevare un geographic o marginalmiss: è una situazione differente rispetto alla recidiva in-fieldanche se l’intervallo libero è <1anno perché

• cade l’ipotesi dell’evoluzione di un clone radioresistente

• aumenta la probabilità di successo

• si riduce il rischio di tossicità grave

• potrebbe essere un secondo tumore?


Recidive sono classificate come:

‘in-field’ : almeno il 95% del volume è compresonell’isodose 95%

‘marginal’ : il 20–95% del volume è compresonell’isodose 95%

‘out-field’ : meno del 20% del volume ècompreso nell’isodose del 95%

NPL TESTA-COLLO

In caso di recidiva tecnicamente inoperabile (o di recidiva operata ma con fattori di rischio) per la quale si voglia proporre una reirradiazione con finalità curativa i parametri che ovviamente condizionano la tossicità sono:

• CTV

• Dose

• Tecnica

• Associazione con chemioterapia


• CTV

Il margine </=1 cm intorno al GTV, ma può essere anche inferiore se in vicinanza di strutture critiche.

Alcuni aa suggeriscono un margine </= 0,5 cm.

Il 96% delle recidive dopo re-irradiazione sono all’interno del GTV e solo il 4% oltre 1 cm dal margine del GTV.

L’impiego della PET-CT modifica la sede più che il volume: se ne suggerisce l’utilizzo per ridurre le recidive marginali.


• Dose

Dosi >/= 60 Gy sono necessarie.

Per erogare dosi più elevate è stato suggerito un frazionamento atipico:

1,5 – 2 Gy x 2 /die a settimane alterne (RTOG 2009) ma non è stato dimostrato alcun vantaggio rispetto al frazionamento convenzionale fino a 60+ Gy.


• Tecnica

La maggior parte delle casistiche affidabili per adeguato follow-up riportano pazienti trattati con 3DCRT.

La reirradiazione con 3DCRT consente sopravvivenza complessiva pari al 13-22% a 3 anni controllo locale pari al 20% a 2 anni

La IMRT migliora l’outcome in termini di sopravvivenza complessiva: 22% a 5 anni controllo locale: 50% a 2 anni


• Associazione con chemioterapia

Tutta la letteratura concorda che l’associazione migliora la risposta soprattutto in termini di controllo locale:

50% a 3-4 anni

Ma l’associazione reRT+CT aumenta la tossicità


• TOSSICITA’reRT esclusiva:

tossicità acuta:- mucosite G3 – G4 nel 70% dei casi (dolore!)

tossicità tardiva: [ G3-G4 5 – 40 % ]

- necrosi mucosa / cartilaginea / ossea- fibrosi- fistole- trisma- rottura della carotide (fatale): 2%

mortalità jatrogena nel 8-10% dei casi


• TOSSICITA’reRT + chemioterapia:

tossicità acuta:

- necrosi dei tessuti molli (+/- con fistola orocutanea)

- emorragia

- mortalità iatrogena 5-8%

tossicità tardiva: [ G3-G4 37–80% ]

- fibrosi (30-50%)

- osteonecrosi (5-16%)

- trisma (9-28%)

- rottura della carotide fatale (2 5%)- mortalità iatrogena 6%


• TOSSICITA’IMRT (+/- chemioterapia)

Sopravvivenza a 2 anni: 32% / a 5 anni: 22%

Tossicità G3/G4 a 2 anni: 27%

Tossicità G3/G4 a 5 anni: 66%mortalità jatrogena 3%

riduzione rispetto a 3DCRT

• TOSSICITA’ DELLA REIRRADIAZIONE

rottura della carotide La complicanza è favorita da:

• necessità di re-irradiare il collo• tracheostomia da lungo tempo • infezione in atto • fistole faringo-cutanee• adesione del tumore alla fascia carotidea• precedente dissezione linfonodale (?)


• TOSSICITA’ DELLA REIRRADIAZIONElesione del midollo spinale

E’ la lesione più temuta ma descritta raramente

sicuramente perché è un OAR accuratamente evitato nella pianificazione del trattamento

probabilmente perché il midollo spinale ha la capacità di recuperare il danno subclinico


• TOSSICITA’ DELLA REIRRADIAZIONElesione del midollo spinale

Lo studio di Ang (IJROBP, 2001) sul midollo della scimmia pretrattato con 44 Gy in 20 fraz, stima un recupero del 76%, 85%, 100% rispettivamente a 1,2,3 anni (relativamente ad un rischio del 5% di mioparesi). Con prudenza si può stimare un recupero globale del 60% dopo 3 anni. Secondo Kirkpatrick (IJROBP, 2010) un parziale recupero del danno subclinico dopo frazionamento convenzionale è già evidente dopo 6 mesicon un incremento almeno del 25% della tolleranza [che raggiunge il 50% dopo intervallo >12 mesi (Sulman, IJROBP, 2009)]

Nieder (IJROBP, 2006) sostiene che il midollo spinale può tollerare una reirradiazione di 25 Gy/30 frazioni dopo una precedente esposizione a 45 Gy/35 frazioni.


• TOSSICITA’ DELLA REIRRADIAZIONE

lesione del midollo spinale

QUANTEC


sintesi

1. La reirradiazione è possibile ma la selezione è critica2. Se fattibile, la chirurgia è la prima scelta3. La reirradiazione post-chirurgica è ragionevole in presenza di fattori di

rischio elevato4. L’associazione con chemioterapia è più efficace e più tossica5. La tossicità è considerevole: fatale fino al 10% dei casi6. La tossicità grave aumenta significativamente > 80 anni7. Un paziente su due può soffrire di tossicità G3/G48. La IMRT riduce l’incidenza di tossicità grave9. La necessità di reirradiare il collo rappresenta un fattore limitante10. La sopravvivenza a 2 anni è al massimo del 33% (con IMRT)

bilancio costo-beneficio negativo ? … optare per un trattamento palliativo


LA REIRRADIAZIONE

NEL GLIOBLASTOMA

12 diapositive

LIN

EE

G

UID

A

Versione 2014

GLIOBLASTOMA

90% entro 15 mesi da RT primaria

Luglio 2014

GLIOBLASTOMALI

NE

E

GU

IDA

Edizione 2013LIN

EE

G

UID

A

GLIOBLASTOMA

GLIOBLASTOMA recidivaCHIRURGIA

Raccomandata anche se non radicale

Debulking OS media 14 – 36 settimane (almeno il doppio di quella osservata con reRT)

precedente terapia con Bevacizumab ! (maggior rischio di complicanze post-operatorie)

PERFORMANCE STATUS!

20-30 %

VOLUMI PICCOLI (</= 3-4 cm):

RT stereotassica- sopravvivenza 23% a 1 anno- tossicità modesta

VOLUMI GRANDI

3DCRT - sopravvivenza 18% a 1 anno- tossicità significativa

GLIOBLASTOMA recidivareRT

[+ CT ? costo / beneficio]

GLIOBLASTOMA recidiva reRT

tossicità

3%3%3%mucose

13%9%11%cute

9%6%8%convulsioni

3%9%6%nausea/vomito

16%6%11%cefalea

PTV > 110 ml

PTV </= 110 ml

tuttisintomo


tossicità

L’incidenza di RADIONECROSI con una dose cumulativa

di 90 Gy (2Gy per frazione) è pari al 10% ma si osserva

dopo 1-2 anni dalla reRT essendo di conseguenza un

evento quasi mai segnalato.

VOLUMI PICCOLI (</= 3-4 cm):

- sopravvivenza 23% a 1 anno- tossicità modesta

RT stereotassica

VOLUMI GRANDI - sopravvivenza 18% a 1 anno- tossicità significativa

PRDR (Pulsed Reduced Dose Rate)


GTV: enhancement T2 / flair irregularity RMCTV: GTV + 2-2,5 cmPTV: CTV + 0,3-0,5cm

PRDR-RT : 0,2 Gy a intervalli di 3’ 54 Gy / 27 frazioni+ Bevacizumab (I,V settimana)

OAR: 54 Gy chiasma ottico – tronco encefalico

PRDR-RT

1) riduzione della dose/frazione riparazione del SLD maggiore per effetti tardivi rispetto al tumore per differente

2) “iperradiosensibilità” a dosi più basse alcunecellule maligne radiosensibili a dosi < 0,3 – 0,5 Gy

3) possibilità di irradiare grandi volumi: minor rischio di indurre necrosi e di dare sovradosi a OAR adiacenti

sopravvivenza media: 7 mesi

sopravvivenza a 6 mesi: 65%

tossicità zero (!)

PRDR-RT

- esiste un reale beneficio accettando un ragionevolerischio di tossicità ? - è possibile individuare il sottogruppo di pazientiche può trarre un reale beneficioin termini di sopravvivenza ?

La re-irradiazione +/- CT è un'opzione terapeutica valida,ma:


- esiste un reale beneficio accettando un ragionevolerischio di tossicità ? - è possibile individuare il sottogruppo di pazientiche può trarre un reale beneficioin termini di sopravvivenza e qualità di vita ?

La re-irradiazione +/- CT è un'opzione terapeutica valida,ma:


GLIOBLASTOMA recidiva reRTSCORE PROGNOSTICO • Istologia

gliomi G3 = 1glioblastomi = 2;

• Età

<50 = 0 >50 = 1

• Tempo intercorsodalla fine del primo trattamento radiante

>12ms = 0<12ms = 1

LA REIRRADIAZIONE

NEL TUMORE DEL RETTO

11 diapositive

TUMORI DEL RETTO recidiva reRT

L’IMPORTANZA DI UNA DECISIONE MULTIDISCIPLINARE

Il primo obiettivo della reRT è quello di poter eseguireuna resezione chirurgica radicale della recidiva.

Probabilità di una resezione R0: 40 90% (!)

I tumori centro-pelvici raggiungono più probabilmentela resecabilità rispetto alle recidive laterali o posteriori.


La chirurgia dopo la reRT può essere molto estesa e

invalidante; può essere facilmente gravata da complicanze:

perforazione, ostruzione, sanguinamento, incontinenza, fistole

Se la resecabilità non è prevedibile l’obiettivo è la palliazione

e/o il rallentamento dell’evoluzione della recidiva tumorale

Dose 30-39 Gy

• efficacia antalgica: 83-94% (durata media 9 mesi)

• efficacia emostatica: 100% (durata media 10 mesi)

• tossicità acuta G3 (GU / GI): < 10%


La decisione fra reRT palliativa e reRT finalizzata allaresezione chirurgica condiziona in modo significativo la sopravvivenza:

• mediana 3 - 5 anni nei pazienti resecati• mediana 12 - 16 mesi se reRT solo palliativa

fondamentale l’approcciomultidisciplinare


Bilancio costo / beneficio:

quale tossicità con la reRT preoperatoria?

Tossicità acuta G3-4 che impone l’interruzione

della reRT

• diarrea4-30%

• reazioni cutanee


Bilancio costo / beneficio:

quale tossicità con la reRT preoperatoria?

Tossicità tardiva G3-4 che compromette la

qualità di vita

• diarrea cronica

• cistite

• subocclusione intestinale

• fistole

> 25%


La reirradiazione con finalità curativa deve essere proposta a pazienti selezionabili per successiva chirurgia radicale. Altrimenti èpreferibile un trattamento palliativo.La tecnica deve essere di precisione (IMRT-VMAT) preferibilmentecon iperfrazionamento erogando la dose a volumi limitati con precisi vincoli di dose all’intestino tenue e alla vescica


• tossicità acuta G3 (GU / GI): 4-9% [con IMRT + bis in die]

30 Gy40 Gy

</= 15%0 %

vescica

30 Gy40 Gy

</= 65 ml0 ml

i. tenuedosevolumeOAR


re-irradiazione esclusiva ?


vantaggi biologici

vantaggi fisici

Estimated mean local progression-free survival was 20.6 months by the Kaplan–Meier estimator.


Toxicity

No grade III or higher ACUTE TOXICITIES were observed.

Longer follow-up is required to determine possible LATE EFFECTS and long-term disease control.


LA REIRRADIAZIONE

NEL TUMORE DEL POLMONE

6 diapositive

TUMORI DEL POLMONE recidiva reRT

Alcune decine di casi riportati in letteratura

Tecniche prevalentemente adottate: IMRT – SBRT

Fondamentale la distinzione tra tumore centrale e tumore periferico e tra NSCLC e SCLC


NSCLC 25 %Finalità curativa

SCLC 40%

IMRT 14-15 mesiMediana sopravvivenza CTV!

SBRT 19 mesi

IMRT 56 Gy / 25f Dose / frazioni

SBRT 30-54 Gy / 2-5 f


TOSSICITA’

polmonite >/= G2 15% (8-36% sec. PTV)Acuta

esofagite G2 10% (no G3-4)

fibrosi polmonare >/= G2 11% (6-18%)Tardiva

sanguinamento 10-12%


TOSSICITA’

Globalmente la tossicità polmonare >/= G2 (acuta + tardiva)

si osserva nel 19%

Dipende dalla finalità della reRT

curativa tox polmone 39%Finalità

palliativa “ “ 11%


TOSSICITA’

La recidiva di tumore centrale è associata a tossicità piùprobabile e più grave

Il 100% dei casi con tossicità G3-5 si osserva nei tumori centrali

CONCLUSIONI

• 46% di controllo locale ad un anno

• 70 % recidiva “in field”

• L’associazione CT-reRT non modifica PFS

• Per volumi piccoli SBRT

• Per volumi grandi IMRT volumetrica / 4D

• No correlazione tra tox e intervallo tra 1a e 2a RT

• Principali effetti avversi: tox polmonare ed esofagea → attenzione alla reRT nei tumori centrali


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