RAPPORTI TECNICI E DOCUlWEN TI

Presentazione del Progetto Romano di Prevenzione

della Cardiopatia Coronarica

Dal 1971 è in corso in Europa un Progetto di preven zione primaria della cardiopatia coronarica che si svolge a Londra, Bruxelles, V arsa via e Roma, con il coordinamento dell'Ol\fS, Ufficio Regionale per l'Europa.

La sezione Italiana opera grazie alla libera collaborazione tra quat tro ist ituzioni di Roma.

Nel 1974 un gruppo di lavoro dell'OMS ha suggerito che l' articolo di presentazione del Progetto Europeo, pubblicato sull'Intemational Journal of Epidemiology, venisse tradotto nelle lingue dei Paesi partecipanti. A tale iniziativa il Gruppo di ricerca del Progetto Romano di Prevenzione della Cardiopatia Coronarica ha associato un secondo articolo, che presenta la s truttura e le caratteristiche della sezione Italiana.

Esperimento controllato internazionale di prevenzione multifattoriale della cardiopatia coronarica (*)

GRUPPO CoLLABORATIVO EuROPEO DELL'OMS (**)

Riassunto. -Centri di studio in Belgio, Italia, Polonia e Gran Bretagna stanno collaborando, sotto gli auspici dell'OMS, ad un esperimento control­lato diretto a stabilire: l ) se e quanto sia possibile modificare i più importanti

(• ) Tradotto a cura del Comitato Editoriale del Gruppo di Ricerca del Progetto R o­mano di Prevenzione della Cardiopatia Coronarica, da: Int. }. EjJidemiol. 3, 219, 1974 (per gentile concessione della Oxford University Prese, London).

( ••) Membri del Gruppo - Belgio: Dr. G. de BACKER, Dr. M:. KoRNITZER, Dr. C. THILLY (Coordinatore per l'analisi dei dati). Italia: Prof. A. MENOTTI, Prof. G. Rrcc1, Prof. G. C. U RBINATI, Polonia: Dr. S. RYWJK, Dr. J. KOREWJCKI, Dr. J . SzNAJD. Gran Bretagna: Prof. G. RosE (Capo del Gruppo Collaborativo), Dr. D. CBRISTJE, Dr. R. F. HELLEB. OMS (Ufficio Europeo): Dr. Z. PISA.

Nota: I membri della Sezione Italiana indicati nell'articolo originale sono solo coloro che hanno ufficialmente partecipato all' « Ad Hoc Meeting» dcii'OMS (EUR0-8208-[8)) t enutosi a Roma dall' H al 13 marzo 1974.

P er la composizione del Gruppo di Ricerca del Progetto Rom ano di Prevenzione della Cardiopatia Coronarica, v edi Appendice.

Per la richiesta degli estratti rivolgersi a: Prof. Ines :\fasi, Istituto Superiore di Sanità, Viale R egina E lena, 299, Roma.

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RAI'PORl'l 'J' ECN ICI E DOCl:ll t:NTI

fattori di rischio coronarico in gruppi lavorativi, eseguendo principalmente interventi di educazione sanitaria ed investendo r isorse finanziarie non ec­cessive; 2) gli effetti di tali modificazioni sull'incidenza della cardiopatia coronarica e sulla mortalità; 3) la riproducibilità dei risultati in differenti Paesi. Le unità assegnate a trattamento o a controllo sono grandi unità lavorat ive, e ciò rende possibile un approccio sia comunit ario che individuale. I soggetti arruolati sono i dip endenti di qualsiasi grado, di sesso maschile e di età compresa tra 40 e 59 anni all' ingresso. Le procedure di intervento preventivo sono dirette a: l ) r idurre la colesterolemia per mezzo della diet a; 2) indurre i fumatori ad abolire il fumo di sigaretta; 3) incrementare l'attività fisica; 4) ridurre il sovrappeso; 5) trattare farmacologicamente l' ipertensio­ne arteriosa.

Summary (An intemational controlled trial in the multifactorial preven ­tion of coronary heart disease). - Ccntres in Belgium, ltaly, Poland and the United Kingdom are collaborating under World Health Organization aspices in a randomized controlled trial, sct up in order to est imate: l ) the extent to which the main risk factors for coronary heart diseasc (CHD) can b e mo­dificd in workers in industry , using primarily a health education approach and with a realistic level of resources; 2) the effcct of such changes on CHD incidence and mortality; 3) the consistency of results betwcen different countries. The allocation units are factories or other large occupat ional units, which permit a community as well as individuai approach. The suh­j ects are men in aH grades of employment, aged 40- 59 years at entry. The intervention measures are: l ) cholesterol-lowering diet , 2) cessa t ion of ciga­rette smoking, 3) physical exercise, 4) control of ovcrweight, and 5) drug treatment of hypertension.

Almeno il 50 % dell'incidenza della cardiopatia coronarica (CC) può es­sere spiegata da un piccolo numero di fattori di rischio di p rimaria impor­tanza [1], la maggior parte d ei quali possono essere modificati o per m ezzo di cambiamenti delle abitudini di vita o (come nel caso dell'ipertensione arteriosa) con l'impiego di farmaci. t quindi importante sapere anche fino a che punto il rischio è reversibile.

Alcune indicazioni provengono da informazioni riguardanti cambiamenti che si verificano spontaneamente. Per esempio, il r ischio coronarico sembra ridursi negli ex- fumatori [2] . Per quanto concerne la riduzione della cole­sterolemia con mezzi dietetici, tre esperiment i [3- 5] hanno forni to risultati incoraggianti e - inaspettatamente - in accordo con la p ossibilità che questa componente del rischio sia suscettibile di rapida e sost anziale rever· sione anche io soggetti di età media o relat ivamente anziani . Tuttavia, n essuno di questi esperimenti preved eva la randomizzazione di individui apparte-

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nenti ad una popolazione generale; per quanto riguarda gli altri principali fattori di rischio, inoltre, una simile dimostrazione in esperimenti di questo tipo è assai meno convincente.

Non è quindi ancora noto quanto la CC possa essere prevenuta nella po­polazione generale, per cui appaiono necessari ulteriori studi al riguardo. Vi sono buoni motivi, sia teorici che pratici, per ritenere particolarmente adatti a questo scopo gli esperimenti multifattoriali. l) L'effetto globale del­l'approccio multifattoriale è probabilmente maggiore e tende ad aumentare la potenza dell'esperimento. 2) Quando dei soggetti ricevono dei consigli, essi possono essere disposti a seguirne anche altri: ad esempio, in uno studio nel corso del quale erano stati forniti unicamente suggerimenti dietetici, si è visto che il solo fatto di aver preso parte all'esperimento aveva indotto molti individui a smettere di fumare (6]. Nel campo dell'educazione sanitaria, un esperimento diretto verso un unico fattore può essere non realizzabile. 3) La CC riconosce molteplici cause, per cui l'azione preventiva deve essere multifattoriale. La ricerca deve essere indirizzata a misurare l'efficacia della «politica » verosimilmente preferita dalla maggior parte dci medici.

L'approccio alla collaborazione

Gli esperimenti sono stati organizzati per valutare gli effetti di uno spe­cifico programma di intervento multifattoriale e per misurare quindi: l) la sua capacità di modificare i livelli dei fattori di rischio; 2) l'effetto di tali modificazioni (purché adeguate) sulla mortalità e l'incidenza della CC. Le popolazioni in studio sono state definite in termini occupazionali, e nella maggior parte dei casi il programma viene realizzato nella sede di lavoro dei partecipanti. Il progetto, che si basa sulla collaborazione di vari gruppi europei, è nato in seguito ad un « Meeting » dell'OMS tenutosi a Roma nel 1970 allo scopo di discutere gli esperimenti di prevenzione multifattoriale della CC (7]. Un protocollo per tale tipo di esperimento era già stato definito da uno dei gruppi (8], ma si riconobbe che era desiderabile una collaborazione internazionale, allo scopo di aumentare le dimensioni e la potenza dello studio e di verificare la riproducibilità dei risultati in diversi Paesi. Attualmente, il Gruppo Collaborativo comprende 4 centri in Belgio, Italia, Polonia e Gran Bretagna.

Il disegno sperimentale è lo stesso in tutti i centri; si è provveduto anche alla standardizzazione dei metodi per l'esecuzione dello screening, delle mo· dalità di intervento preventivo e dei criteri per la definizione degli « end­points ». I metodi impiegati per il trattamento preventivo possono essere entro certi limiti modificati, se necessario, per venire incontro ad esigenze locali. La standardizzazione si prefigge lo scopo di consentire: l) la valutazione

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delle differenze esistenti tra le varie popolazioni p er quan to riguarda la stim a della prevalenza della CC all'esame iniziale e dei livelli dei fattori di rischio (sia all'ingresso che in risposta all 'intervento prevt"ntivo); 2) la messa in pool dei dati sull 'incidenza e sulla mortalità. Nell ' ambito di queste limitazioni. diversità dal punto di vista organizzativo esis tono tra i v ari centri, ed ogni esperimento è fondamentalmente autonomo ed auto- sufficiente. I dati ri­chiesti per iJ pooling vengono trasmessj (su nastro magnetico o s u schede per­forate} per l'analisi centralizzata al Centro di Coordinamento Dati di Bruxelles. I ricercatori, grazie all 'apporto finanziario delJ'OMS, sono in grado di riunirsi periodicamente.

Disegno sperimentc,/e

l. - In ogni s tudio vengono reclutate delJe unità lavorative(« factories ))) , prcvia accettazione, da p arte delle st esse, di essere assegnate a trattamento o a controllo. Esse rappresentano una selezione di unità indus triali e di srrvizi. Partecipano allo studio tutti i dipendenti di sesso maschile e di età compresa tra 40 e 59 anni, che vengono con siderati esposti a rischio per la determinazione dell'incidenza: lo scopo dell'esp erimento è quello di valutare gli effetti d t"l programma su queste comunità nel loro complesso, e non semplicemente sui volontari o su coloro che aderiscono al trattamento.

2. - Le « factories >> vengono accoppiate a due a due, possibilmen l~ tenendo conto della loro entità numerica, della distribuzione geografica, de'l tipo di attività; nell'ambito di ciascuna coppia, un memhro della stessa è assegnato in modo casuale a trattamento c l' aJtro a cont rollo.

Il prendere in considerazione delle intere comunità anziché dei gruppi presenta notevoli vantaggi in un esperimento che si basa sull 'educazione sanitaria, in quanto è possibile svolgere propaganda nell ' ambito della co­munità stessa, evitando nel contempo, in gran parte, la contaminazione dei soggetti di controllo.

3. - Una équipe' si reca ndlc singole« factories »per eseguire Io screening iniziale, allo scopo di misurare la prevalenza della CC e dei fattori di rischio nell' intero gruppo e (nei gruppi assegnati a trattamento) di identificare i sog­getti ad alto rischio. Nelle « factories >> assegnate a controllo, tale esame ini­ziale si limita ad un campione casuale del 10 % e la maggior parte dei soggetti di controllo non sa di partecipare allo studio. Questa precauzione è stata presa, in quanto un esame di questo t ipo potrel,be modificare le attitudini ed il comportamento dei singoli e costituire di per se.stesso una misura preventiva. I risultat i ottenuti in questo 10 % di soggetti appartenenti ai gruppi di con­troJlo non saranno inclusi nell 'analisi principale.

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4. - Nelle « factories » a trattamento vengono consigliate le seguenti misure preventive:

- dieta ipocolesterolemizzantc (in tutti i soggetti); - abolizione del fumo di sigaretta (nei fumatori); - attività fisica quotidiana (nei sedentari); - riduzione del peso corporeo (nei soggetti con sovrappeso dell5 % o piìt); - trattamento farmacologico anti-ipertensivo (nei soggetti con iper-

tensione sistolica). Il trattamento preventivo viene concentrato sugli individui che si trovano

nel 10-20 % superiore di una graduatoria decrescente di rischio coronarico stimato, i quali vengono riconvocati per un colloquio individuale con il me· dico. Consigli analoghi vengono elargiti anche agli altri soggetti, ma in modo meno intensivo. L'impegno dei medici di fabbrica è notevole in alcuni centri , mentre in altri il trattamento viene affidato prevalentemente ai membri del­l'équipe responsabile dello studio.

5. - :Nelle « factories » a trattamento, campioni casuali vengono riesa­minati ogni anno, allo scopo eli valutare eventuali modificazioni dei livelli dei fattori di rischio. In quelle a controllo, invece, vengono riesaminati dop o 2 anni i soggetti appartenenti al campione casuale esaminato inizialmente.

6. - La stima dell'incidenza è basata: (a) sulla mortalità registrata duran­te l'intero corso dello studio in tutta la popolazione arruolata; (b) sulla mor· bosità cardiovascolare, dedotta da eventi clinici diagnosticati tra i soggetti che sono ancora in attività lavorativa presso la st essa « factory ». La popo· !azione esposta a rischio per la morbosità viene ridefinita ogni anno, mediante l'aggiornamento dell'elenco dei dipendenti.

7. - Provvisoriamente si è stabilito di eseguire dopo 5 anni (o in altra data, da decidere alla luce dei risultati sull' incidenza) un esame finale in tutti i sopravvissuti, sia dei gruppi a trattamento che di quelli a controllo. (P er il 90 % dei soggetti di controllo, sarà questo il primo esame nel corso dell' intero studio). Tali esami forniranno stime sulle differenze nei livelli dei fattori di rischio e sulla prevalenza della CC. Con essi si concluderà l'espe· rimento.

E secu:;ione dello screening

L'esecuzione dello screening viene di solito preceduta da riunioni collegia li con i medici di fabbri ca e con rappresentanti della direzione e dei sindacati, nonché dall'invio di lettere individuali ai dipendenti. Si ritiene che l'aver ri­spettato questi principi di relazioni pubbliche possa aver contribuito in larga misura alle buone percentuali di partecipazione (in media, 85 % tra i primi

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18.000 partecipanti). L'équipe che esegue lo screening è costituita in genere da tre infermiere particolarmente addestrate. L'esame, che dura circa 15 mi­nuti, prevede: la compilazione, da parte di ogni singolo soggetto, di un que­stionario medico standard; la misurazione della statura, del peso e della pres­sione arteriosa; l'esecuzione di un elettrocardiogramma a riposo; il prelievo di un campione di sangue per il dosaggio della colesterolemia. Allo scopo di favorire e di controllare la confrontabilità tra i vari centri, vengono adottate particolari procedure di standardizzazione.

Se la prima misurazione della pressione arteriosa sistolica fornisce un valore pari o superiore a 150 mm Hg, ne viene eseguita immediatamente una seconda. Se la media di queste due misure è eguale o superiore a 160 mm Hg, il soggetto viene richiamato per l'esecuzione di altre due misure in altro giorno; se la media generale delle 4 misure è pari o superiore a 160 mm Hg, il sog­getto viene inviato al medico per l'inizio del trattamento anti-ipertensivo, che è condizionato da un ulteriore controllo della pressione arteriosa. Quale guida operativa, alla pressione diastolica è stata preferita quella sistolica, in quanto quest'ultima è meno soggetta ad errori di misura dovuti all'osser­vatore e predice il rischio cardiovascolare in misura per lo meno uguale alla pressione diastolica.

Identificazione dei gruppi ad alto rischio

Scopo dello studio è quello di valutare un programma che, se efficace, possa essere ampiamente applicato nei Paesi partecipanti. Questo approccio limita notevolmente l'impiego delle risorse da dedicare al programma stesso, per cui è necessario concentrare tutti i mezzi disponibili laddove essi potranno risulta.re più efficaci. In ciascuna« factory »,i risultati dello screening vengono

Calcolo del punteggio di rischio di CC

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Età (anni) . ( 50

Attività fisica lavorativa pesante

Sigarette (n /giomo) . . < 5

Pressione art. sistolica < 120

Punti da tiOmmare: per il calc:oln del punhggio

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utilizzati per identificare i soggetti maggiormente esposti al rischio di am­malare delle forme più gravi di CC. La tecnica più efficace sarebbe quella di applicare, ad ogni individuo, una delle soluzioni della funzione logistica mul­tipla fornite da altri studi longitudinali [1]. In pratica, tuttavia, ciò com­porterebbe notevoli ritardi, dovuti alla codifica e alla elaborazione dei dati da parte del calcolatore. Noi adottiamo quindi, per la valutazione del rischio, un semplice sistema a punteggio, che può essere applicato rapidamente da un qualsiasi impiegato (Tab. 1). L'applicazione di tali sistemi ad altri studi longitudinali ha dimostrato, in genere, l'esistenza di una buona correlazione con la funzione Jogistica multipla.

Come è possibile notare, all'età è stato assegnato un peso relativamente basso, poiché si è voluto evitare di concentrare gli sforzi dell'attività pre­ventiva sui soggetti più anziani. Per lo stesso motivo non sono state consi­derate, ai fini del punteggio, le manifestazioni di ischemia ben definite (sin­tomi ed alterazioni e)ettrocardiografìche), in modo da indirizzare il tratta­mento soprattutto verso la prevenzione primaria.

In ogni « factory » viene determinato il valore del punteggio che separa il 10-20 % superiore della graduatoria del rischio dal restante 80-90 %· Tale valore definisce, per ciascuna « factory », il gruppo ad alto rischio; i soggetti che vi appartengono vengono richiamati per il trattamento in­dividuale.

Comunicazione dei risultati

Ogni soggetto riceve una lettera personale contenente almeno un com­mento generale sui risultati; nei gruppi a trattamento, tale comunicazione è accompagnata da consigli adeguati. Se il soggetto acconsente, un rapporto completo con tutti i dati rilevati all'esame di screening viene inviato al medico di fabbrica e al medico personale (al quale, nel caso degli individui di con­trollo, è lasciata la responsabilità dell'eventuale trattamento). Va sottolineato che in tutte le inchieste sanitarie condotte su gruppi lavorativi è possibile ottenere una buona partecipazione, a condizione di garantire ai soggetti che i) posto di lavoro, il livello salariale e le prospettive di carriera non ne risul­teranno in alcun modo compromesse.

Modalità di trattamento

Le indicazioni e gli obiettivi del trattamento sono gli stess1 m tutt1 1 gruppi che coHaborano al progetto; ma, con alcune specifiche eccezioni, le modalità di attuazione potranno essere adattate alle possibilità e alle condi­zioni locali. Consigli preventivi e controlli periodici più intensi ed indivi-

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dualizzati sono prev1st1 per i soggetti ad alto rischio. Essi vengono rinfor­zati da propaganda collettiva, invio di lettere e di opuscoli, proiezioni di 6.lms, affissione di manifesti, ecc. P er la maggior parte dei soggetti non compresi nel gruppo ad alto rischio, queste forme di educazione sono gli unici mezzi di intervento preventivo.

l. - Di.eta ipocolesterolemizzante.

Tale dieta si propone di ridurre il consumo totale di lipidi e di sostituire una parte dei grassi saturi con grassi pollinsaturi. Le misure dietetiche sulle· quali maggiormente si insiste sono: (a) impiego di margarine molli (special­mente di quelle ricche in acidi grassi poliinsaturi) al posto del burro o delle margarine dure; (b) impiego di oli ricchi in acidi grassi poliinsaturi in luogo di grassi solidi, per uso di cucina; (c) eliminazione del grasso visibile dalla carne. Inoltre, si consiglia moderazione nell'uso di cibi contenenti grandi quantità di grassi saturi (specie prodotti latto-easeari e cibi preconfezionati o precotti) o di colest erolo (soprattutto il tuorlo d'uovo). In prima istanza non vengono prescritti farmaci ipocolesterolemizzanti, salvo che (a discre­zione del medico) nei casi di grave ipercolesterolemia.

In due dei centri del Gruppo Collaborativo, i farmaci vengono impiegati come trattamento di seconda scelta, laddove la dieta risulti inefficace.

2. - Consigli contro il fumo.

Ai soggetti che fumano almeno 5 sigarette al giorno vengono dati consigli e - ove possibile - aiuto per indurii a smettere di fumare. Sebbene venga incoraggiata l'abolizione di ogni tipo di fumo, si insiste particolarmente sul fumo di sigarette.

3. - Attività fisica.

L'obiettivo è quello di incoraggiare i soggetti, specie se dediti ad attività sedentarie o leggere, a camminare a passo svelto per almeno 20 minuti al giorno (o ad impegnarsi in un'altra attività fisica comportante un eguale dispendio energetico).

4. - Trattamento dell'ipertensione arteriosa.

Il criterio per iniziare il trattamento si basa sulla presenza di un valore medio di pressione sistolica di 160 mm Hg o più, e l'obiettivo consiste nel mantenere tale pressione attorno a livelli medi di 150 mm Hg. Questo è

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l' unico aspetto del trattamento preventivo che prevede l'impiego di farmaci, mentre per il resto lo s tudio è basato sullo sforzo di modificare le abitudini di vita per mezzo dell'educazione sanitaria. Il trattamento di prima scelta consiste abitualmente nella somministrazionc di soli diuretici; i farmaci di secondo impiego variano a seconda dei Centri del Gruppo Collaborativo e in relazione a preferenze locali.

5. - Ridrl:ionc del peso corporeo.

L'esis tenza di un rappor to tra obesità e CC è incerta c non completamente dimostrata; altrettanto dicasi per quanto riguarda gli effetti della riduzione ponderalc sui livelli di pressione arteriosa c di colcsterolemia. Ciononostante, tanto i medici quanto il pubblico sono dell'opinione che la diminuzione del peso corporeo nei soggetti obesi sia desiderabile e possa ridurre il rischio di CC. P er questi motivi, essa è sta ta pos ta tra gli obiettivi del programma di pre­venzione, anche se ricc,·c meno attenzione che non l' attacco ad altri fattori.

La riduzione del peso corporeo viene consiglia ta a quei soggetti il cui peso è pari o superiore al 15 % r ispetto a quello atteso in base alla sta tura e all'età, cd è basata su di una dieta ipoglicidica (in particolare, limitazione degli zuc­cheri semplici) cd ipolipidica, nonché sull'incremento dell' attività fisica. Suc­cessivamente, viene prescritta semplicemente la dieta ipocolesterolemizzante.

Eml- points

L'esito viene valutato sulla base: l) della mortalità; 2) di eventi diagno­sticati clinicamente. Si è deciso di non eseguire esami di follotv- up per non correre il r ischio di contaminare i gruppi di controllo, i cui membri non sono in genere attivamente coinvolti nel progetto. Inoltre, si potrebbe sostenere che la dimostrazione del successo del programma "preventivo deve basarsi sulla riduzione dell'incidenza (mortalità o eventi clinici di rilievo) piuttosto che su variazioni di certi reperti (come ad esempio quelli elettrocardiografici).

I termini c le definizioni impiegati per caratterizzare gli eventi sono deri-vati da quelli utilizzati dai Registri della Cardiopatia I schcmica clell'OMS [9].

Le principali categorie di CC sono le seguenti:

- infarto miocardico acuto fatale;

- altri casi di morte improvvisa (di natura probabilmente coronarica);

- infarto miocardico acuto sicuro non fatale;

infarto miocardico acuto possibile non fatale;

diagnosi clinica di angina pectoris.

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312 RAPPORTI TECNICI E DOCUMENTI

Ci si propone di eseguire l' analisi finale usando principalmente i seguenti raggruppamenti: l) CC fatale; 2) CC fatale + infarto miocardico acuto sicuro non fatale; 3) tutti gli eventi coronarici sopraelencati; 4) mortalità totale.

Dimensioni dell'esperimento e potenza statistica

In Gran Bretagna, il reclutamento ha avuto inizio nell'aprile 1971 cd è terminato due anni dopo. Sono stati randomizzati 24 gruppi lavorativi, per un totale di oltre 18.000 uomini di età iniziale compresa tra 40 e 59 anni. La partecipazione allo screening iniziale è stata in media dell'85 % nei gruppi a trattamento e dell' 86 % in quelli a controllo. Le differenze tra i livelli medi dei fattori di rischio nelle varie « factories » sono risultate in genere modeste e la proporzione dei soggetti sfuggiti al follow-up per la stima d ella morbosità è stata in media inferiore al 2 % per anno. Circa la metà degli eventi morbosi verifìcatisi nel primo anno dell 'esperimento sono stati os­servati in soggetti che all 'esame iniziale presentavano segni di preesistente ischemia miocardica. Questi soggetti erano stati mantenuti nella popolazione a rischio, dato che l'esperimento si propone di misurare di quanto l'incidenza possa essere ridotta nella comunità nel suo complesso; m a le loro condizioni morbose erano probabilmente meno sensibili alle misure preventive, c in tal caso la potenza dell 'esperimento ne risulta diminuita.

In Belgio, dopo uno studio preliminare sulla fattibilità , eseguito nel1971-l972, lo screening ha avuto inizio nel 1972 ed è stato completato nell'aprile 1974, con un arruolamento complessivo di quasi 20.000 soggetti. Una carat­teristica particolare dell'esperimento belga consiste nel fatto che è stato p os­sibile registrare l'elettrocardiogramma (ECG) all 'inizio dello studio in tutti i soggetti d i controllo.

Separando, nelle popolazioni arruolate, i soggetti con ischemia da quelli senza ischemia miocardica, sarà possibile eseguire un'analisi separata sul­l'efficacia del programma, in termini di prevenzione primaria e secondaria.

In Polonia, uno studio sulla fattibilità , condotto a Varsavia, è stato completato nel 1971. L'arruolamento per lo studio principale ha avuto inizio a Cracovia nel 1973, mentre presto dovrebbe éominciare l' analoga operazione nell 'area di Varsavia. Si prevede di reclutare un totale di circa 20.000 soggetti.

Il gruppo italiano, che si è impegnato ad arruolare 6.000 soggetti a Roma, ha condotto un più elaborato s tudio sulla fattihilità nell971- 72. Da un totale di 380 soggetti sottoposti a screening, furono selezionati 114 individui a re­lativamente alto rischio coronarico, che vennero assegnati casualmente a trattamento o a controllo. I soggetti a trattamento ricevettero consigli preventivi c, se necessario, prescrizione di farmaci per un periodo medio di

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5 mesi, seguendo i principi fissati nel protocollo dell'esperimento del Gruppo Collaborativo. In ciascuno dei due gruppi, il rischio coronarico fu stimato all'inizio e alla fine dello studio, impiegando una soluzione della funzione Jogistica multipla derivata da dati europei del« Seven Countries Study »(l]. ~el gruppo a trattamento, il rischio globale stimato diminuì del 39 %· La differenza rispetto al gruppo di controllo era altamente significativa, anche tenuto conto - con l'analisi della covarianza - delle differenze iniziali nei livelli dei fattori di rischio. Della riduzione totale d el rischio stimato nel gruppo a trattamento, circa il 59 % era dovuto alla diminuzione della pressione arteriosa, il 33 % a quella dei livelli colesterolemici e 1'8 % a modificazioni della abitudine al fumo. Tuttavia, occorre rilevare che tali fattori differiscono tra loro anche per quanto riguarda il comportamento nei confronti della regressione verso la media, per cui il loro contributo effettivo alla riduzione del rischio potrèbbe essere in qualche modo diverso.

L'impiego della funzione logistica multipla permette di stimare il massimo beneficio che potrebbe ottenersi per effetto di modiificazioni dei fattori di rischio, una volta ammesso che il rischio è completamente ed istantaneamente reversibile; naturalmente, uno degli obiettivi primari dell'esperimento è quello di verificare fi.no a qual punto t ale assunzione è corretta. Oltre alla rever­sibilità incompleta o ritardata del rischio, vi sono altri fattori che possono indebolire la risposta e ridurre quindi la potenza dell'esperimento.

Nelle ricerche di vaste dimensioni, soprattutto se le risorse disponibili sono limitate, l'aderenza alle misure preventive tenderà ad essere minore che negli studi- pilota condotti su piccole popolazioni e con largo impiego di personale e di mezzi. Poiché tale esperienza si riferisce, per ora, a periodi di tempo relativamente brevi, rimane da dimostrare quanto a lungo sia possibile mantenere l'entusiasmo dei soggetti e dei ricercatori nel corso di un esperi­mento della durata di molti anni. Il disegno dell'esperimento è tale che l'ef­fetto del programma può essere valutato, nei gruppi a trattamento, solo considerandoli nel loro complesso.

I migliori risultati conseguiti nei soggetti ad a lto rischio verranno ad essere diluiti da quelli più scarsi ottenuti nel resto della popolazione, nei con­fronti del quale lo sforzo preventivo è meno intenso; inoltre, la motivazione dei soggetti non ad alto rischio può risultare ridotta, dopo che la partecipa­zione allo screening abbia fornito risultati rassicuranti.

Si può stimare che il gruppo ad alto rischio, che comprende circa il 15- 20 % dei partecipanti, produca (in assenza di qualsiasi azione preventiva) almeno il 30-40 % di tutti i nuovi casi di CC. Ad esempio, una riduzione del rischio di circa il 40 % in questo gruppo determinerebbe quindi, nell' intero gruppo a trattamento, una riduzione di incidenza della CC dell'ordine del 12-16 %· Se, contemporaneamente, si riuscisse ad ottenere una riduzione ùel rischio del lO % circa nel rimanente della popolazione (che rappresenta

-11111. hl . .'iHptr. Sanitd ( 1076) 1%, 303-31.)

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rS0-85 % del totale), allora l'effetto globale consisterebbe in una caduta del rischio del 20-24· %· Si può concludere pertanto che, per essere efficace, un programma di prevenzione deve determinar e un effetto sostanziale nei soggetti ad alto rischio, accompagnato da un efl'ctto p crlomeno misurabile nel resto della popolazione.

Il metodo di randomizzazione qui impiegato (basato su gruppi e non su individui) rende difficile stimare la potenza statistica dell'esp~rimento. Se le varie « factories » e i vari studi nazionali sono relativamente omogenei per quanto riguarda il livello del rischio c la risposta al trattamento, allora si verifich erà solo una piccola perdita di potenza; quest' ultima sarà invec(' maggiore quanto più grande sarà l'eterogeneità. La potenza dipende pure in considerevole misura dall 'incidenza degli eventi morbosi n el gruppo di controllo e dalla lunghezza d el periodo di osservazione. Facendo riferimento ai dati riguardanti« tutti gli eventi coronarici » nell'esperimento britannico (circa 8 per 1.000 per anno) e considerando un periodo di foUow- up di 5 anni ed una dimensione totale del campione di circa 60.000 unità, si può cal­colare che in uno studio con randomizzazione a livello individuale si avrebbe il 90 % di probabilità di mettere in evidenza una riduzione d ell'incidenza di circa il 15 %, con la significatività del 5 % (1-tailed- test), La riduzione di mortalità per CC che potrebbe essere dimostrata sarebbe di circa il 25 %· P er queste ragioni, queste stime di potenza devono essere leggermente ridotte qualora si impieghi il metodo di randomizzazionc a gruppi.

Queste stime servono per sottolineare le grandi dimensioni dell 'esperi­mento che sono necessarie p er dimostrare un beneficio, sia pure notevole, per la comunità, che può derivare da un programma di prevenzione. Consi­derando l' importanza in termini numerici del problema della CC, anche una riduzione del 10 % della mortalità cardiovascolare può essere ritenuto un grande successo; tuttavia, per effetto del caso o della scarsa aderenza di una parte della popolazione al programma, un reale beneficio di tale entità po­trebbe sfuggire alla valutazione statistica, anche in un esperimento vasto come quello qui descritto. Il pericolo di interpretare erroneamente dei risultati negativi deve preoccupare notevolmente i ricercatori, e non soltanto quelli impegnati nel presente studio, ma anche i responsabili di altri esperimenti preventivi multifattoriali, attualmente in corso in Svezia (7) e negli Stati U niti [10]. In ciascuno dei nostri gruppi, limiti finanziari e complessità di organizzazione h anno ridotto le dimensioni dell'esperimento al disotto del livello ideale, introducendo quindi uno spiacevole e non trascurabile elemento di casualità nel determinismo dei risultati finali.

Nonostante questi numerosi problemi, si ritiene che valga la p ena portare avanti un simile progetto. Esso è certamente in grado di contribuire a stimare l'effetto di un programma di prevenzione sui fattori di rischio e sull'incidenza della CC: ed anche se i limiti fiduciali possono essere più ampi di quanto sa-

A""· 1111. Suptr. Sanità (1976) l%, 30:h3ta

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rebbe auspicabile, queste stime saranno non viziate ed adeguatamente con· trollate. Il valore educativo di questo programma è comunque notevole: in ciascuno dei nostri Paesi questi esperimenti hanno stimolato un diffuso interesse, da parte di medici e non medici, per il vitale problema della car· diologia preventiva. Noi speriamo, se la fortuna ci assisterà, di poter giungere a conclusioni valide e definitive.

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