PROTOCOLLO DI STUDIO - ausl.pc.it · Simultaneous Care e Qualita’ di Vita ... Titolo breve...

Protocollo di studio

Simultaneous Care e Qualita’ di Vita in Oncologia

Versione# 2.0 del 25/03/2014 I

PROTOCOLLO DI STUDIO

Titolo del progetto: Valutazione dell'efficacia del modello assistenziale

"Simultaneous Care” nel miglioramento della qualità

di vita dei pazienti affetti da neoplasie maligne.

Studio clinico controllato e randomizzato.

Titolo breve Simultaneous Care e Qualità di Vita in Oncologia

Codice Unico di Progetto E35E13000030002 con delibera della Giunta Regionale N.

1939 del 16 dicembre 2013

Centro coordinamento Unità Operativa Oncologia Medica,

Azienda Ospedaliero-Universitaria (AOU) di Parma

Via Gramsci 14

43126 Parma

Centri partecipanti UO 1) Oncologia Medica

AOU di Parma

UO 2) Ricerca e Innovazione

AOU di Parma

UO 3) Cure Palliative

AUSL di Parma

UO 4) Oncologia Medica

AUSL di Piacenza

UO 5) Oncologia Medica

AOU di Bologna

UO 6)Oncologia Medica

AOU di Ferrara

Responsabile scientifico Dott. Vittorio Franciosi

Responsabile Programma Interaziendale di Oncologia

UO Oncologia Medica

AOU di Parma

Team clinico

(coordinatori)

Dr. Gianpaolo Bacchini,

UO Oncologia Medica, AOU di Parma

Dr.ssa Caterina Caminiti,

UO Ricerca e Innovazione, AOU di Parma

Dr. Francesco Ghisoni,

UO Cure Palliative, AUSL di Parma



Versione# 2.0 del 25/03/2014 II

Dr. Luigi Cavanna,

UO Oncologia Medica, AUSL di Piacenza

Dr.ssa Barbara Melotti,

UO Oncologia Medica, AOU di Bologna

Dr. Erico Piva,

UO Oncologia Medica, AOU di Ferrara

Responsabile analisi

statistica

Dr.ssa Caterina Caminiti

UO Ricerca E Innovazione, AOU di Parma

Promotore e Sponsor Regione Emilia-Romagna, nell’ambito del Programma di

ricerca Regione-Università dell’Area 2 “Ricerca per il Governo Clinico”, Bando 2013



Versione# 1.0 del 14/03/2014 Pagina 1 di 20

INDICE DEI CONTENUTI

SINOSSI ............................................................................................................................................................ 3

SCHEMA DELLO STUDIO ........................................................................................................................... 5

INTRODUZIONE E RAZIONALE................................................................................................................ 6

OBIETTIVI ....................................................................................................................................................... 7

PRIMARIO ...................................................................................................................................................... 7

SECONDARI ..................................................................................................................................................... 7

ENDPOINT ...................................................................................................................................................... 7

PRIMARIO ....................................................................................................................................................... 7

SECONDARI ..................................................................................................................................................... 7

DISEGNO DELLO STUDIO .......................................................................................................................... 7

CRITERI DI ELEGGIBILITÀ ....................................................................................................................... 7

CRITERI DI INCLUSIONE: ................................................................................................................................. 7

CRITERI DI ESCLUSIONE: ................................................................................................................................ 8

SETTING .......................................................................................................................................................... 8

INTERVENTI ................................................................................................................................................... 8

SPERIMENTALE ............................................................................................................................................... 8

STANDARD ..................................................................................................................................................... 9

CONSIDERAZIONI STATISTICHE ............................................................................................................ 9

RANDOMIZZAZIONE E ALLOCATION CONCEALMENT ..................................................................................... 9

ANALISI STATISTICA ...................................................................................................................................... 9

DATA MANAGEMENT ................................................................................................................................ 10

MONITORAGGIO DELLO STUDIO ......................................................................................................... 11

CONSERVAZIONE DELLA DOCUMENTAZIONE ............................................................................................... 12

PIANO DI ATTIVITÀ .................................................................................................................................. 12

ASPETTI ETICI ............................................................................................................................................. 13

DICHIARAZIONE DI HELSINKI. ...................................................................................................................... 13

ASSICURAZIONE ......................................................................................................................................... 14

DISSEMINAZIONE ....................................................................................................................................... 14

ACCORDO DI SEGRETEZZA ........................................................................................................................... 14

RENDICONTAZIONE E PUBBLICAZIONE DEI RISULTATI ................................................................................. 15

ASPETTI ORGANIZZATIVI ....................................................................................................................... 15




IMPLICAZIONI CLINICO-ORGANIZZATIVE ..................................................................................................... 15

UTILIZZO DEI FONDI E DELLE RISORSE ............................................................................................ 17

RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI .............................................................................................................. 17




SSiinnoossssii

Titolo Valutazione dell'efficacia del modello assistenziale "Simultaneous Care”

nel miglioramento della qualità di vita dei pazienti affetti da neoplasie

maligne. Studio clinico controllato e randomizzato.

Razionale I pazienti affetti da tumori maligni in stadio avanzato in trattamento

oncologico attivo lamentano molteplici sintomi che condizionano

negativamente la qualità della vita e la sopravvivenza; la terapia

sintomatico-palliativa viene, spesso, prescritta tardivamente nel corso

della malattia. Evidenze scientifiche, ancora preliminari e limitate a

pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

avanzato dimostrano che l’integrazione precoce e simultanea

(Simultaneous Care) delle cure palliative con le terapie oncologiche

attive (chemioterapia, terapie biologiche, radioterapia) migliora la

Qualità della Vita (QoL), l'umore, la Sopravvivenza Globale (OS) e

l’appropriatezza dei Trattamenti di Fine Vita (EoLCs).

Disegno dello

studio

Studio randomizzato, multicentrico, di fase III a gruppi paralleli (1:1),

di confronto fra: presa in carico oncologica standard associata alla

presa in carico precoce e simultanea da parte di un’equipe di Cure

Sintomatico-Palliative (braccio sperimentale); presa in carico

oncologica standard (braccio di controllo). Viene attuato in cieco per

l’operatore che raccoglie i dati e per lo statistico.

Obiettivi

dello studio

Obiettivo Primario: valutare l’impatto di una presa in carico precoce e

simultanea sulla QoL

Endpoint primario: aumento dello score del FACT-G misurato dopo 12

settimane rispetto alla valutazione basale, misurata prima della

randomizzazione.

Obiettivi Secondari: verificare l’effetto su appropriatezza delle EoLCs e

sopravvivenza (OS).

La misura dell'appropriatezza sarà attuata confrontando le percentuali

di pazienti deceduti in ciascun braccio nel periodo in studio che nei 30

giorni precedenti il decesso:

a) ricevono un trattamento chemioterapico

b) vengono ricoverati in Ospedale

c) accedono al Pronto Soccorso

Numerosità

dei soggetti

Sono necessari 243 pazienti arruolati per avere una potenza dell’80%

di scoprire una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi

nella modifica del FACT-G score di almeno 6.5 punti (SD=15). La stima

comprende una quota del 30% di persi al follow-up.

Criteri di

inclusione

- età ≥ 18 anni;

- diagnosi cito-istologica di: carcinoma polmonare non a piccole

cellule (NSCLC);

- carcinoma pancreatico; carcinoma gastrico; carcinoma delle vie

biliari; malattia in fase metastatica o localmente avanzata ma non




suscettibile di trattamenti loco-regionali; eleggibilità ad un

trattamento chemioterapico o a terapia biologica di prima linea;

- Performance Status (ECOG) 0-2;

- aspettativa di vita superiore a tre mesi;

- questionario FACT-G compilato al momento dell’arruolamento;

- consenso informato scritto.

Criteri di

esclusione

- persone già assistite da un'Equipe di Cure Palliative;

- diagnosi di NSCLC con mutazione EGFR;

- precedenti trattamenti chemioterapici o con terapie biologiche per la

malattia avanzata.

Analisi

statistica

La popolazione in studio sarà ITT, quindi tutti i dati dei pazienti

randomizzati e con questionario valido verranno analizzati.

Per descrivere le variabili dello studio saranno utilizzate frequenze,

medie, mediane, intervalli interquartile e deviazioni standard. Le

differenze tra i gruppi saranno valutate utilizzando il test chi-quadro

per le varabili categoriche e il test t-Student per campioni indipendenti

per le variabili continue. I modelli di regressione lineare multivariata

saranno aggiustati per gli score al baseline e saranno utilizzati per

esaminare l’effetto dell’intervento sulla qualità della vita. Per l’analisi di

sopravvivenza verrà utilizzato il metodo di Kaplan-Meier ed il tempo di

sopravvivenza verrà calcolato dalla data di arruolamento alla data di

morte. I dati dei persi al FU verranno censurati. Il Proportional hazard

model di Cox sarà utilizzato per valutare l’effetto delle cure palliative

sulla sopravvivenza, aggiustata per le caratteristiche demografiche e

per il performance status al baseline. Le analisi saranno effettuate

utilizzando il package statistico SAS.




SScchheemmaa ddeelllloo ssttuuddiioo

(entro 2 settimane dalla randomizzazione) Presa in carico dall'Equipe di Cure

Sintomatico-Palliative

Braccio sperimentale

presa in carico da parte dell'Equipe di Cure Sintomatico-Palliative potrà avvenire solo in

seguito a richiesta da parte del paziente, della famiglia o dell'oncologo

Braccio di controllo

Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) o

carcinoma pancreatico o carcinoma gastrico o carcinoma delle vie

biliari, in cui la malattia è in fase metastatica o localmente avanzata

ma non suscettibile di trattamenti loco-regionali e il Performace

Status è compreso tra 0-2, con aspettativa di vita >3 mesi

Pazienti che sottoscrivono il consenso informato e

completano il questionario (FACT-G score) per la

valutazione del QoL al baseline (diagnosi della malattia)

(entro 8 settimane dalla diagnosi)

RANDOMIZZAZIONE stratificata per centro

I pazienti completano il questionario (FACT-G score) per la

valutazione del QoL a 12 settimane dalla diagnosi della

malattia




IInnttrroodduuzziioonnee ee RRaazziioonnaallee

Le Cure Palliative (CP) comprendono il controllo dei sintomi, il supporto psicosociale e

il sostegno nei processi decisionali. Come dimostra una revisione sistematica di 22

RCT, esse possono migliorare la qualità di vita (QoL), la sopravvivenza globale (OS) e

l’appropriatezza dei trattamenti di fine vita (EoLCs) [El-Jawahri 2011].

Tradizionalmente, le CP sono state ritenute sinonimo di cure di fine-vita, da offrirsi

quindi solo nelle fasi terminali della patologia [Meier 2011]. Tuttavia, come dimostrato

da RCT, se iniziate tardivamente, le CP non portano benefici ai pazienti [Jordhey

2001]. Sulla base di queste considerazioni è stato realizzato un RCT [Temel 2010]

volto a valutare l’effetto della presa in carico simultanea e precoce del paziente in

trattamento attivo (Simultaneous Care) da parte dell’oncologo e di un’equipe di cure

sintomatico-palliative (braccio sperimentale), vs un'assistenza oncologica standard,

costituita dalla presa in carico del paziente solo da parte dell'oncologo (braccio di

controllo). Lo studio, condotto su 151 pazienti ambulatoriali affetti da carcinoma

polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato, sottoposti a un

trattamento oncologico attivo, aveva come end-point primario l’effetto sulla QoL

valutata al basale e dopo 12 settimane col questionario FACT-L [Temel 2010]. Lo

studio ha dimostrato che i pazienti del braccio sperimentale avevano un significativo

miglioramento della QoL, meno sintomi depressivi, ricevevano meno terapie

aggressive alla fine vita e vivevano più a lungo. Nonostante i limiti di questo studio

(solo pazienti con NSCLC avanzato, mono-istituzionale, condotto in un centro di

eccellenza nella cura dei tumori polmonari), l’American Society of Clinical Oncology

(ASCO) ha emanato una “provisional opinion” che raccomanda l’impiego delle cure

palliative precoci e simultanee alla terapia oncologica attiva [Smith 2012]. Anche le

società scientifiche oncologiche e di cure palliative europee (European Society of

Medical Oncology-ESMO; European Association of Palliative Care-EAPC) e italiane

(Associazione Italiana di Oncologia Medica-AIOM; Società Italiana di Cure Palliative-

SICP), il Piano Oncologico Nazionale e la legge 38/2010, raccomandano l’integrazione

precoce delle cure oncologiche con quelle sintomatico-palliative [Zagonel 2009].

Inoltre, nel 2013, AIOM ha emanato raccomandazioni per l’attuazione delle Cure

Simultanee in Oncologia (Conference Nazionale AIOM di Consenso sulle Cure

Simultanee in Oncologia, Roma, 19-20 settembre 2013). Per favorire tale

integrazione, l’ESMO dal 2004 riunisce ed accredita come “ESMO Designated Center of

Integrated Oncology and Palliative Care -ESMO-DC” le UO di Oncologia europee che

dimostrano di avere i requisiti di integrazione fra Oncologia e Cure Palliative. Le UOC

di Oncologia di Parma, Piacenza, Bologna e Ferrara, che partecipano a questo

progetto, sono ESMO-DCs. Si ravvisa pertanto la necessità di ulteriori studi

sperimentali multicentrici, a sostegno di tali interventi e raccomandazioni.

Questo progetto intende verificare nei pazienti affetti da varie tipologie di tumori e in

fase avanzata, l’efficacia del modello assistenziale denominato Simultaneous Care in

termini di miglioramento della qualità della vita. I risultati di questo studio potrebbero

essere utilizzati a livello regionale per la definizione di linee guida basate su evidenze

scientifiche e su una rigorosa verifica di fattibilità, al fine di predire l’impatto che il

nuovo sistema avrebbe se adottato nel servizio sanitario.




OObbiieettttiivvii

Primario

Valutare l’impatto di una presa in carico precoce e simultanea (modello assistenziale

Simultaneous care) sulla QoL

Secondari

Verificare l’effetto del modello sulla sopravvivenza e sull'appropriatezza dell’EoLCs.

EEnnddppooiinntt

Primario

Misura dello score del FACT-G prima della randomizzazione (valutazione basale) e

dopo 12 settimane.

Secondari

- Confronto tra curve di sopravvivenza

- Percentuali di pazienti deceduti nei 30 giorni precedenti il decesso che:

a) ricevono un trattamento chemioterapico

b) vengono riammessi in ospedale

c) accedono al pronto soccorso

DDiisseeggnnoo ddeelllloo ssttuuddiioo

Studio prospettico, di fase III, randomizzato a gruppi paralleli (1:1), pragmatico e

multicentrico, di superiorità. Lo studio viene condotto in cieco per l’operatore che

raccoglie i dati e per lo statistico, al fine di assicurare una maggiore validità dei

risultati.

I pazienti, in entrambi i bracci, riceveranno il trattamento oncologico (chemioterapia,

terapia biologica) secondo gli schemi di riferimento standard ritenuti più appropriati

dall'oncologo, in base al tipo di tumore e alle caratteristiche cliniche. La

randomizzazione avverrà dopo che l’oncologo avrà scelto il tipo di terapia per il

paziente.

Braccio Sperimentale

I pazienti saranno presi in carico dall'Equipe di Cure Sintomatico-Palliative entro 2

settimane dalla randomizzazione.

Braccio di controllo

La presa in carico da parte dell'Equipe di Cure Sintomatico-Palliative potrà avvenire

solo in seguito a richiesta da parte del paziente, della famiglia o dell'oncologo (usual

care).

CCrriitteerrii ddii eelleeggggiibbiilliittàà

Criteri di inclusione:

- età ≥ 18 anni;

- diagnosi cito-istologica di: carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC);




- carcinoma pancreatico; carcinoma gastrico; carcinoma delle vie biliari;

- malattia in fase metastatica o localmente avanzata ma non suscettibile di

trattamenti loco-regionali;

- eleggibilità ad un trattamento chemioterapico o a terapia biologica di prima linea;

- Performance Status (ECOG) 0-2 (ALLEGATO A);

- aspettativa di vita superiore a tre mesi;

- questionario FACT-G (ALLEGATO B1) compilato al momento dell’arruolamento;

- consenso informato sottoscritto (ALLEGATO C).

Criteri di esclusione:

- pazienti già assistiti da un'Equipe di Cure Palliative;

- diagnosi di NSCLC con mutazione EGFR;

- precedenti trattamenti chemioterapici o con terapie biologiche per la malattia

avanzata.

SSeettttiinngg

Lo studio viene realizzato in 4 province della Regione Emilia Romagna (Parma,

Picenza, Bologna e Ferrara), dotate di UO di Oncologia Medica e di Ambulatori/Unità di

Cure Palliative. Il setting assistenziale nel quale vengono trattati i pazienti arrruolati

nel presente studio è il Day Hospital. Tutti i Centri sono dotati di un Day Hospital

Oncologico nel quale vengono erogate le terapie antiblastiche attraverso equipe

medico-infermieristiche dedicate. Anche le visite per le cure palliative vengono

erogate negli spazi del Day Hospital in ambulatori specifici da parte delle Equipe

medico-infermieristiche dedicate.

IInntteerrvveennttii

Sperimentale

I pazienti presi in carico dall'Equipe saranno visitati almeno ogni 2 settimane fino al

decesso o fino alla conclusione del periodo di osservazione (max 24 settimane). I

pazienti saranno considerati valutabili se avranno compilato il questionario al tempo

T0 (giorno dell'arruolamento) e al tempo T1 (dopo 12 (±3) settimane) e avranno

ricevuto almeno 3 visite da parte dell’Equipe. L'Equipe di Cure Sintomatico-Palliative è

costituita almeno da un Medico e da un Infermiere specificatamente addestrati e

dedicati alle Cure Palliative; sarà garantita anche la consulenza dello psicologo. Il

medico sarà dedicato a tempo pieno alle cure palliative e in grado di decidere in

autonomia terapie, interventi e soluzioni organizzative di tipo palliativo, in base alle

necessità del singolo paziente e dei suoi famigliari. Le visite e gli interventi palliativi

saranno conformi alle linee guida raccomandate dalla Società Italiana di Cure

Palliative (SICP): in generale l'attenzione sarà rivolta alla valutazione e trattamento

dei sintomi e dei bisogni fisici, funzionali, psicologico/emozionali e sociali, a stabilire

gli obiettivi delle cure, ad orientare il processo decisionale per quanto riguarda la

terapia e a coordinare i trattamenti. Le visite palliative saranno svolte in maniera

omogenea in tutti i Centri partecipanti e seguiranno lo schema proposto da Temel




[Temel 2010], tradotto in italiano, che farà parte integrante del protocollo di ricerca

(ALLEGATO D). Per ottenere la maggiore uniformità possibile dei comportamenti entro

i centri, verrà condotto un training, che coinvolgerà tutti i componenti delle Equipes di

Cure Sintomatico-Palliative.

Standard

I pazienti randomizzati al braccio di controllo avranno l’opportunità di essere visitati

dall'Equipe di Cure Palliative in qualsiasi momento ma solo su richiesta dell'oncologo di

riferimento, oppure del paziente o della famiglia. I pazienti randomizzati al braccio di

controllo che incontreranno l’Equipe di cure palliative non riceveranno un trattamento

standardizzato ma quelle cure che riceverebbe qualsiasi paziente oncologico nelle loro

condizioni.

CCoonnssiiddeerraazziioonnii ssttaattiissttiicchhee

Sample size

Per scoprire una differenza significativa, a 12 settimane tra i due gruppi nella modifica

del FACT-G score di almeno 6.5 punti, nell’ipotesi che la sopravvivenza a 12 settimane

sia pari all’80%, al fine di assicurare una potenza statistica di 0.80 con un

alpha=0.05, tramite un t-test a due code e una SD=15 [Temel 2010], si stima un

numero necessario di pazienti da arruolare pari a 243. Il dato è comprensivo di una

quota in più, pari al 30%, per compensare la perdita prevista di pazienti al follow-up.

Per la stima è stato utilizzato un approccio basato su una simulazione MonteCarlo

[Landau 2013] per poter tenere conto dell’eterogeneità della casistica inclusa (varie

tipologie di tumore). Non essendo disponibili in letteratura dati sul FACT-G al baseline

suddivisi per tipologia di tumore, sono stati utilizzati i valori basali per performance

status ECOG, nel dettaglio: ecog0 (mu=87.8, sd=14.2), ecog1(mu=78.8, sd=15.2),

ecog2(mu=71.1, sd=-15.4) come riportato in un articolo in fase di pubblicazione del

Dr. Cella (ideatore della scala).

Randomizzazione e allocation concealment

La lista di randomizzazione verrà creata con un apposito programma in SAS.

L’algoritmo di generazione della lista sarà protetto, a cura della UO Ricerca e

Innovazione, in un documento separato. La randomizzazione verrà stratificata per

centro, al fine di ridurre il rischio di sbilanciamento dovuto alla diversa expertise del

personale coinvolto, e sarà centralizzata su sito web dedicato, per garantire il

mascheramento della sequenza di allocazione al trattamento (allocation concealment).

Verrà assicurata la cecità dello statistico mascherando il codice di randomizzazione

relativo al trattamento.

Analisi statistica

La popolazione in studio sarà analizzata secondo l’intention to treat (ITT), quindi tutti i

dati dei pazienti come randomizzati e con questionario valido verranno analizzati.

Le procedure utilizzate per descrivere l’analisi statistica saranno documentate nello

Statistical Analysis Plan (SAP), definito prima dell’arruolamento del primo paziente.




Per l’analisi descrittiva delle variabili in studio verranno utilizzate frequenze, medie,

mediane, intervalli interquartili e deviazioni standard. Le differenze tra i gruppi

saranno valutate utilizzando il test chi-quadro per le varabili categoriche e il test t-

Student per campioni indipendenti per le variabili continue. Il modello di regressione

lineare multivariata sarà utilizzato per esaminare l’effetto dell’intervento sulla qualità

della vita, aggiustando per lo score al basale e per altri confondenti individuati in

letteratura e mediante analisi univariata (p<0.20). Per l’analisi di sopravvivenza verrà

utilizzato il metodo di Kaplan-Meier ed il tempo di sopravvivenza verrà calcolato dalla

data di arruolamento alla data di morte. I dati dei persi al FU verranno censurati. Il

Proportional hazard model di Cox sarà utilizzato per valutare l’effetto delle cure

palliative sulla sopravvivenza, aggiustata per le caratteristiche demografiche e per il

performance status al baseline. Le analisi saranno effettuate utilizzando il package

statistico SAS nella versione più aggiornata disponibile.

DDaattaa MMaannaaggeemmeenntt

Raccolta dati

La valutazione della QoL verrà effettuata con il questionario auto-compilato FACT-G

Versione validata in lingua italiana numero 4 (licenza per l’utilizzo ottenuta in data

03/04/2012). Il questionario ha 27 domande (su scala likert 0-4) suddivise in quattro

settori principali relativi alla QoL: benessere emotivo, benessere funzionale, benessere

fisico e benessere sociale/familiare. Questo strumento è stato sviluppato da Dr. David

Cella e presenta quesiti generici che sono spesso combinati a quesiti specifici relativi

alla patologia tumorale [http://www.facit.org/FACITOrg/Questionnaires]. La

compilazione del questionario avviene generalmente in 5-10 minuti e il punteggio

finale (score) è ottenuto dalla media delle singole domande (non nulle); se i dati

mancanti sono più del 50% dell’intero questionario (circa 14 domande) questo non

potrà essere considerato valido.

La misura della QoL verrà effettuata tramite questionario auto-compilato FACT-G

versione validata in lingua italiana numero 4 (licenza per l’utilizzo ottenuta in data

03/04/2012). Il questionario ha 27 domande (su scala likert 0-4) suddivise in quattro

settori principali relativi alla QoL: benessere emotivo, benessere funzionale, benessere

fisico e benessere sociale/familiare. Questo strumento è stato sviluppato da Dr. David

Cella e presenta quesiti generici che sono spesso combinati a quesiti specifici relativi

alla patologia tumorale [http://www.facit.org/FACITOrg/Questionnaires]. La

compilazione del questionario avviene generalmente in 5-10 minuti e il punteggio

finale (score) è ottenuto dalla media delle singole domande (non nulle); se i dati

mancanti sono più del 50% dell’intero questionario (circa 14 domande) questo non

potrà essere considerato valido.

Operatori sanitari, addestrati allo scopo e in cieco rispetto al trattamento,

presenteranno il questionario ai pazienti durante l’arruolamento in studio,

raccomandando la completezza e accuratezza della rilevazione. I questionari verranno

auto-compilati dal paziente oltre che al basale anche dopo 12 settimane dalla

randomizzazione.




La scheda raccolta dati (caratteristiche demografiche e cliniche), compilata

dall’investigatore che arruola il paziente, e i questionari raccolti dall’operatore

addestrato allo scopo, saranno registrati centralmente (presso la UO Ricerca e

Innovazione) in un database elettronico dal data-manager, anche per garantire il

blinding dell’operatore e dello statistico.

Per la raccolta dei dati relativi agli end-points secondari, lo statistico reperirà le

informazioni necessarie tramite interrogazione delle banche dati regionali gestite a fini

amministrativi [http://www.saluter.it/siseps], quali: SDO (Scheda Dimissione

Ospedaliera), accessi al servizio di Emergenza-Urgenza-PS, SDHS (Scheda di

Dimissione dalle strutture extraospedaliere Hospice) Assistenza Domiciliare, Registro

mortalità e Servizio Farmacia-UMACA.

Controllo qualità

Per migliorare la precisione dell’inserimento dati, saranno implementati processi

standard di controllo automatizzato (verifica che i dati siano nel formato corretto o

entro un intervallo previsto di valori, verifiche di coerenza). Saranno inoltre generati

quesiti (queries, discrepancies e unresolved errors) la cui risoluzione sarà a cura del

data manager in collaborazione con il clinical monitor.

Gestione dei dati missing

L’operatore che consegna il questionario al paziente completerà una scheda di

compliance di 6 item, Data Reporting Form (APPENDICE B2). Questa scheda riporterà

le informazioni riguardanti la compilazione dei questionari, la sua completezza e le

condizioni in cui i questionari vengono compilati. Se il questionario non viene

compilato, totalmente o in parte, il rilevatore documenta le ragioni della non

conformità.

Saranno inclusi nell’analisi finale i questionari validi, cioè che presentano più del 50%

degli item compilati (almeno 14).

MMoonniittoorraaggggiioo ddeelllloo ssttuuddiioo

Lo studio sarà eseguito in conformità al protocollo e alle linee guida internazionali

Good Clinical Practice, e in ottemperanza alle normative vigenti in materia di

sperimentazione clinica.

Gli investigatori hanno la responsabilità, nei confronti delle autorità sanitarie, di

adottare tutte le misure ragionevoli per assicurare il corretto svolgimento dello studio

per quanto riguarda l'etica, l’adesione al protocollo, l'integrità e la validità dei dati

registrati.

Il clinical monitor dello studio attuerà una visita in loco presso tutti i siti clinici prima

dell’avvio dello studio e discuterà con i coordinatori e gli investigatori locali in dettaglio

il protocollo, per chiarire incertezze, educare, sostenere e risolvere eventuali problemi.

Il monitor condurrà inoltre un training per gli operatori deputati alla consegna e

raccolta dei questionari, al fine di assicurare la completezza, accuratezza e ridurre la

perdita di dati. Durante la realizzazione dello studio il monitor si recherà

periodicamente presso i centro per intervistare gli investigatori e i coordinatori, e




confermare che il centro clinico rispetti i requisiti del protocollo. Inoltre, il monitor

effettuerà la verifica dei documenti di origine (cartelle cliniche, referti, ecc.) di un

sottoinsieme casuale di schede in ogni centro, per identificare e correggere eventuali

errori di rilevazione. Sarà inoltre compito del monitor attuare localmente con la

collaborazione degli investigatori, la risoluzione di queries prodotte dal data manager.

Conservazione della documentazione

La documentazione relativa allo studio va organizzata ed archiviata nel Trial Master

File e nell’Investigator’s Study File.

Il Trial Master File è il file ufficiale dello studio che deve contenere tutte le

informazioni relative allo studio stesso. Deve essere gestito dal responsabile scientifico

ed archiviato per almeno 7 anni dalla conclusione dello studio (DM n°200 del 6

novembre 2007). L’Investigator’s Study File è il file ufficiale dello studio del singolo

Centro e deve contenere tutte le informazioni relative allo studio stesso ed essere

conservato per un periodo di tempo non inferiore a 7 anni dal completamento della

sperimentazione.

Ogni centro dovrà conservare una copia del protocollo di studio e tutti i documenti

allegati, una copia dell’approvazione del Comitato Etico, le copie originali di tutte le

autorizzazioni, datate e firmate dai singoli pazienti arruolati nello studio e le copie dei

CRF inviati al centro di coordinamento e tutta la documentazione di corrispondenza

dello studio.

PPiiaannoo ddii aattttiivviittàà

Il progetto prevede un periodo complessivo di 24 mesi.

E’ possibile identificare tre fasi principali:

Fase 1, denominata Project Start-Up, è costituita da:

1.1 Redazione Protocollo Scientifico

1.2 Preparazione e sottoposizione documentazione ai Comitati Etici di

competenza

1.3 Definizione Piano di Analisi Statistica (SAP)

1.4 Progettazione CRF, realizzazione database elettronico e relativo manuale di

compilazione.

Fase 2, denominata Study set-up, comprende:

2.1 Addestramento dell’Equipe e dei rilevatori

2.2 Screening, arruolamento e randomizzazione pazienti

2.3 Trattamento e controlli clinici

2.4 Misurazione outcome primario (qualità della vita) e outcome secondari

(appropriatezza e OS)

2.5 Controllo qualità dati e risoluzione queries (analisi esausitvità, correttezza e

coerenza)

2.6 Incontri stato avanzamento lavori, verbali

Fase 3, Statistical Analysis, è costituita da:

3.1 Analisi dei dati e disseminazione risultati (pubblicazioni e materiale

convegni).




In allegato il file pdf del Diagramma di Gantt (ALLEGATO E)

AAssppeettttii eettiiccii

Dichiarazione di Helsinki.

La versione attuale della Dichiarazione di Helsinki (2013) è di riferimento per gli

aspetti etici di questo studio clinico e sarà rispettata da tutti coloro che sono

impegnati in questa ricerca.

Responsabilità dello sperimentatore

Ogni Sperimentatore è responsabile della conduzione dello studio in accordo con le

attuali linee guida ICH/GCP di buona pratica clinica, che rappresentano lo standard

internazionale di qualità per la progettazione, la conduzione e la divulgazione degli

studi che coinvolgono soggetti umani. L’aderenza a questi standard garantisce che i

diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti coinvolti nello studio siano

salvaguardati, e che i dati ottenuti dallo studio siano credibili

Comitato Etico

Il protocollo, il consenso informato e qualsiasi altro materiale di accompagnamento

fornito al paziente saranno sottoposti alla revisione da parte dei componenti del

Comitato Etico (CE). L’approvazione da parte del CE deve essere ottenuta prima di

iniziare lo studio nel centro. La relazione di approvazione del CE deve contenere i

dettagli dello studio (titolo, numero di protocollo e la versione), i documenti valutati

(protocollo, materiale, consenso informato) e la data di approvazione.

Deviazioni dal protocollo ed emendamenti

Gli allegati al presente protocollo costituiscono parte integrante dello stesso. Gli

investigatori non potranno fare modifiche al protocollo dopo l’approvazione del

Comitato Etico. Qualsiasi cambiamento dovrà essere concordato con il Responsabile

scientifico dello studio e sarà oggetto di emendamento, secondo le modalità previste

dalla normativa vigente.

Informazioni al paziente e consenso informato

Il consenso informato è un processo che inizia prima che il paziente acconsenta a

partecipare allo studio e che continua per tutta la durata della sua partecipazione allo

studio. Tutti i soggetti eleggibili devono essere informati sullo scopo dello studio, sui

possibili rischi e benefici degli interventi proposti, e devono ottenere un documento

informativo scritto in modo comprensibile, che spiega la natura, lo scopo e il decorso

dello studio. Lo Sperimentatore deve illustrare lo studio al soggetto e rispondere a

eventuali domande che possano emergere. Al soggetto verrà data l’opportunità di

discutere lo studio con altre persone di sua fiducia e il tempo di riflettere prima di

acconsentire a partecipare.

E’ responsabilità del ricercatore ottenere la sottoscrizione del foglio informativo da

parte di ciascun soggetto prima di arruolarlo nello studio (Appendice C). Il paziente

che firma il consenso dovrà essere informato che la partecipazione allo studio è




volontaria e che potrà ritirare il proprio consenso alla partecipazione in qualsiasi

momento lo desideri.

Il consenso informato utilizzato dal ricercatore deve essere esaminato ed approvato

dal Comitato Etico. Una copia del consenso scritto firmato dal paziente sarà

conservato in un apposito file.

Tutela dei dati personali

I dati del soggetto in studio saranno riservati e utilizzati in conformità alla legislazione

vigente sulla protezione dei dati sensibili ed alla normativa sulla privacy. I Centri

tratteranno i dati personali dei soggetti partecipanti allo studio in qualità di autonomi

Titolari, ai sensi e per gli effetti del D. Lgs. 196/2003, ciascuno per la parte di propria

competenza esclusivamente in funzione della realizzazione della sperimentazione. I

Centri nomineranno lo Sperimentatore Responsabile del trattamento ai sensi e per gli

effetti di cui all’art. 29 del D. Lgs. 196/2003.

L’informativa ai soggetti partecipanti alla sperimentazione conterrà l’indicazione dei

Titolari e dei Responsabili del trattamento, per la parte di competenza e responsabilità

di ciascuno.

Il modulo di consenso informato sarà anche utilizzato ai fini della verifica dei dati, così

che i rappresentanti del promotore, le autorità regolamentatorie e il Comitato Etico

possano richiedere direttamente l'accesso ai registri ospedalieri, inclusa la storia

medica del paziente.

AAssssiiccuurraazziioonnee

Non è prevista nessuna assicurazione specifica per i pazienti arruolati poiché essendo

uno studio non-farmacologico e non-profit, in conformità al decreto ministeriale del 17

dicembre 2004, la copertura assicurativa deve essere fornita dall'ospedale dove si

svolge la ricerca.

Il Responsabile scientifico dello studio accerterà la disponibilità in tutti i centri

partecipanti di tale copertura assicurativa, ai sensi della sezione 5.8 degli orientamenti

ICH di Buona Pratica Clinica. La copertura deve riguardare tutti i danni derivanti dallo

studio, ad esclusione di quelli attribuibili a dolo o colpa dell'istituzione o investigatore.

DDiisssseemmiinnaazziioonnee

Accordo di segretezza

La proprietà dei dati generati in questo studio è della Regione Emilia Romagna. Tutti i

materiali, le informazioni (orali o scritte) e la documentazione inedita fornita ai

coordinatori e investigatori, riguardante questo protocollo, sono considerati riservati e

non possono essere comunicati a terzi.

L'integrità scientifica del progetto richiede che i dati provenienti da tutto lo studio

siano analizzati globalmente e segnalati come tali. Pertanto, un centro non potrà

riportare i dati raccolti solo presso il suo centro o relativi ad un end-point secondario.




Rendicontazione e pubblicazione dei risultati

Come riportato nel Bando 2013 del Programma Ricerca Regione Università-Area 2, il

Responsabile scientifico dello studio deve predisporre una relazione intermedia ad un

anno dall’avvio del progetto e una finale, sullo stato di attuazione dello studio e

l’utilizzo dei fondi. In caso le attività del progetto richiedano una proroga e questa sia

autorizzata dal Comitato di Indirizzo della Regione Emilia Romagna, la relazione finale

verrà consegnata al termine del progetto. In questo caso alla data di scadenza

originariamente prevista dovrà essere prodotta un’ulteriore relazione intermedia. Le

relazioni saranno predisposte in collaborazione e con il contributo, per quanto di

competenza, dei responsabili delle unità di ricerca partecipanti, che dovranno

rispondere dello stato di attuazione a livello locale in conformità al protocollo e al

piano economico.

La pubblicazione riguardante gli esiti principali dello studio sarà a cura del

Responsabile Scientifico. Il Diritto d'autore sarà proporzionale al contributo di ogni

centro. I coordinatori scientifici dei singoli centri saranno inclusi tra gli autori e gli

investigatori saranno citati come collaboratori.

Tutte le pubblicazioni scientifiche e a scopo divulgativo (articoli su quotidiani o siti

web), presentazioni a convegni, ecc. correlate all’attività di ricerca dovranno indicare

obbligatoriamente la fonte del finanziamento ricevuto con la seguente dicitura: "I dati

presentati sono stati ottenuti grazie al finanziamento del Programma di ricerca

Regione-Università, bando Area 2 "Ricerca per il governo clinico" anno 2013 ottenuto

da Vittorio Franciosi, per il progetto "Valutazione dell'efficacia del modello

assistenziale "Simultaneous Care” nel miglioramento della qualita’ di vita dei pazienti

affetti da neoplasie maligne. Studio clinico controllato e randomizzato.".

AAssppeettttii oorrggaanniizzzzaattiivvii

Implicazioni clinico-organizzative

Questo studio intende valutare l’effectiveness di un modello organizzativo (già

studiato in un unico grande ospedale di Boston, includendo una sola tipologia di

tumore) in un contesto reale. I centri partecipanti sono una quota importante dei

reparti di Oncologia Medica che operano nella RER, rappresentativi della realtà

variegata attualmente presente in Italia. I pazienti in studio sono affetti da vari tumori

e tutti trattati nella pratica clinica routinaria; ciò dovrebbe aumentare il grado di

generalizzabilità dei risultati ad altri contesti italiani ma anche internazionali. Inoltre,

la sostenibilità nel tempo dell’intervento sperimentale è garantita dal fatto che il

progetto non prevede modifiche delle cure palliative attualmente erogate nei centri

partecipanti, ma anticipa la presa in carico dei pazienti affetti da neoplasie maligne

avanzate. Ciò potrebbe comportare anche un minor carico, essendo le attività precoci

e programmate.

L’inclusione dei direttori/referenti delle UO partecipanti fin dalla fase iniziale di

ideazione del progetto consente un maggior coinvolgimento attivo che dovrebbe

favorirne successivamente il trasferimento delle attività nella routine. Inoltre, in Emilia

Romagna, con la legge 38/2010, si è creato un nuovo contesto culturale e sanitario




per il grande impulso alla creazione di reti integrate fra l'Oncologia e le Cure Palliative

e per il riconoscimento dello status sia professionale che giuridico della figura sia del

Medico esperto in Cure Palliative che delle UOC di Cure Palliative. In questo nuovo

contesto, se i risultati dello studio confermeranno l'ipotesi della ricerca, potrebbero

esserci ricadute positive sia sul piano dell'assistenza ai pazienti, sia sull’organizzazione

dei servizi e sulla riduzione dei costi per il Servizio Sanitario. In particolare, sul piano

dell'assistenza ai pazienti, una presa in carico precoce da parte dell’Equipe delle cure

Sintomatico Palliative potrebbe portare a cure di fine vita meno aggressive, inclusa la

riduzione delle chiemioterapie inappropriate. In merito all’organizzazione dei servizi i

risultati dello studio potrebbero favorire lo sviluppo di percorsi assistenziali condivisi

fra Aziende Sanitarie e fra Ospedali e Territorio, e una maggiore integrazione fra la

Rete Oncologica e la Rete delle Cure Palliative. Per quanto concerne l’aspetto

economico, lo studio potrebbe consentire di migliorare l’appropriatezza nell'uso delle

risorse sanitarie ed ottenere un risparmio legato al minore ricorso a trattamenti

chemioterapici nel fine vita, al Pronto Soccorso, all’ospedalizzazione e, di

conseguenza, un maggiore utilizzo dell'assistenza domiciliare e degli Hospices.

Fattibilità del progetto

L’attuazione del progetto è garantite dalla presenza di infrastrutture, di personale con

competenze metodologico-statistiche e di personale sanitario con expertise in cure

palliative e ricerca clinica, nonché dall’acquisizione di personale aggiuntivo deputato

alla realizzazione dello studio attraverso il finanziamento regionale.

In particolare, le strutture di Oncologia e i Centri di Cure Palliative necessari per la

conduzione del progetto, sono già disponibili nelle 4 Aziende Sanitarie partecipanti alla

ricerca, così pure il personale sanitario deputato all’assistenza dei pazienti oncologici

in fase terminale. In alcune UO è necessario integrare quello già presente, attraverso

il finanziamento di contratti, per garantire le attività richieste dal presente studio.

L’UO1 necessita di un medico e un infermiere (che saranno assegnati all'UO1 ma

opereranno anche per la UO3) ed un clinical monitor, l'UO4 di uno psicologo, l'UO5 di

un medico e l'UO6 di un infermiere, tutti afferenti alle rispettive Equipes di Cure

Palliative.

In merito agli aspetti metodologico-statistici, saranno a cura del personale dell’UO2

che necessita di integrare il finanziamento di un contratto per far fronte alle seguenti

attività previste dal progetto: generazione della lista di randomizzazione stratificata

per centro e mascherata nella CRF, stesura del piano di analisi statistica (SAP), piano

di monitoraggio, controllo di qualità dati e risoluzione queries, progettazione CRF,

realizzazione database elettronico e relativo manuale di compilazione, analisi statistica

(in cieco) sia dei dati raccolti ad hoc (per verifica end-point primario) sia dei dati

desunti da banche dati amministrative (per la verifica degli end-point secondari).

Tutte le analisi saranno svolte tramite software SAS System, già disponibile presso la

UO2.

UUttiilliizzzzoo ddeeii ffoonnddii ee ddeellllee rriissoorrssee

Il Progetto è finanziato dalla Regione Emilia-Romagna, nell’ambito del Programma di

ricerca Regione-Università dell’Area 2 “Ricerca per il Governo Clinico” Bando 2013,




Codice Unico di Progetto E35E13000030002, con delibera della Giunta Regionale N.

1939 del 16 dicembre 2013.

L’importo del finanziamento è stato fissato in Euro 264.000 da impiegare in due anni.

La ripartizione dei fondi è specificato nell’allegato F.

RRiiffeerriimmeennttii bbiibblliiooggrraaffiiccii

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