Prognosi delle Alopecie in chiazze Roberto d’Ovidio (AIDA-Tricologia) Le Alopecie in chiazze sono tra le patologie dermatologiche più coinvolgenti, stressanti e frustranti per i pazienti, il loro entourage e per i loro medici (1). L’ impatto della perdita dei capelli sulla qualità di vita di questi pazienti è assimilabile a quello provocato da forme gravi di psoriasi (2). La comparsa e l’ evoluzione clinica delle lesioni di queste patologie sono notoriamente difficilmente prevedibili. Generalità: Prenderemo in considerazione le più frequenti forme di alopecia in chiazze: Lichen Plano Pilare (LPP), Pseudoarea di Brocq (PA), Lupus Eritematoso Discoide (LED), Follicolite Decalcante (FD) (3). Nella maggior parte dei casi di Lichen Plano Pilare l’alopecia tende ad estendersi progressivamente con fasi di maggiore o minore attività,ma può anche stabilizzarsi in un “etat pseudopeuladique” (Fig.1). Forme cliniche più "fredde" come la Pseudoarea di Brocq , ritenuta ormai da molti una forma attenuata di LPP (4), possono andare incontro a stabilizzazione o ad espansione subdola ed asintomatica. Spesso Sia il LPP che la PA sono precedute, accompagnate o seguite da forme di Lichen cutaneo, soprattutto il Ruber Planus, confermandone l’ apparentamento.Il Lichen cutaneo regredisce quasi sempre più velocemente delle forme del cuoio capelluto.

Fig.1 Köbner post-sutura chirurgica in paziente con pregresso LPP – aspetto attuale Pseudopeladico La Follicolite Decalvante (FD) può risolversi spontaneamente, rendendo dubbi i risultati clinici di trattamenti medici protratti, ma può anche estendersi progressivamente in maniera più o meno simmetrica. La prognosi è dubbia anche nel Lupus Eritematoso Discoide (LED) per le possibili riacutizzazioni, ad esempio nelle aree sottoposte a traumi fisici ( autoinnesti, exeresi delle aree glabre –Fig.2,3).

Fig.2 Koebner da autoinnesti Fig.3 Riattivazione nell’ area donatrice di autoinnesti

Per quanto riguarda l’Alopecia Areata (AA) la maggior parte dei pazienti presentano poche aree alopeciche con ricrescita anche spontanea entro un anno. Si stima che il 10%-30% dei pazienti evolvano nelle forme più estese e meno dell’ 1% in quella Universale. Il tasso di recidive sarebbe del 50% a 5 anni, dell’ 80% a 10 anni e del 100% a 20 anni . Alcuni sintomi soggettivi possono essere utili per capire il grado di attività delle Alopecie. Nel LPP però il classico prurito spesso non è presente,come anche può mancare sorprendentemente ogni sintomo soggettivo nella Follicolite Decalvante. Nell’AA possono essere presenti sensazioni di prurito o tricodinia che precedono la formazione delle chiazze, ma, sfortunatamente, non in tutti i pazienti e,a volte, è presente prurito anche in fase di ricrescita. Test clinici prognosticamente utili Abbiamo a disposizione alcune semplici tecniche per acquisire importanti informazioni sullo stato di attività di queste patologie: Pull Test, Esame Microscopico eventualmente con Tricogramma, (Video-)Dermatoscopia. Nel LPP e nella PA il pull test evidenzia nelle forme attive capelli in anagen con guaine ispessite e degenerate (Fig.4). Possono essere presenti aspetti particolari anche dei capelli in telogen, spesso con evidenti residui delle guaine epiteliali esterne (Fig.5).

Fig.4 Fig. 4 Cheveux pseudopeladique con infundibulo e residui della ghiandola sebacea e dell’area del buldge

Fig. 5 Capelli in Telogen con residui degenerati delle guaine epiteliali Nelle lesioni attive del LPP si possono notare capelli a “ fil di ferro”-pseudo-pili torti, capelli a pseudo-punto esclamativo, con segni di allungamento nostante il danno strutturale (Fig.6).Anche nella PA sono evidenziabili reperti simili (5).

Fig.6 Pseudo Pili Torti e pseudo peli a punto esclamativo Al centro delle lesioni stabilizzate si osservano con la dermatoscopia capillari dilatati del plesso dermico e spot di melanina, presumilmente legati alla presenza di melanofagi (Fig.7).

Fig.7 Nelle fasi di riattivazione sono presenti eritema ed ipercheratosi perifollicolari eventualmente con residui delle guaine epiteliali avvolgenti il fusto pilare –“ pseudolendini” o “hair casts” - (Fig.8).

Fig.8 Ipercheratosi del colletto pilare con anelli cheratinici peripilari(hair casts)

Quando il trattamento è efficace si osserva la sparizione dei colletti ipercheratosici peripilari e l’allungamento dei capelli a pseudo-punto esclamativo con attenuazione dell’aspetto a “pili torti”(Fig.9).

Fig.9 Riduzione dell’ipercheratosi del colletto, degli hair casts ed allungamento degli pseudo-pili torti, con normalizzazione dell’aspetto del fusto Nel LED la videodermatoscopia evidenzia spot di melanina ed un maggiore interessamento del letto vascolare dermico, che appare più convoluto ed ectasico (Fig.10).

Fig.10 Tornando al pull test, questo può essere utiizzato per seguire l’evoluzione di LPP, LED e PA sotto trattamento. Si esegue un Pull Test ad ogni controllo mensile. Il trattamento medico del Lupus può permettere il recupero di qualche follicolo risparmiato dall’infiammazione. Ciò avverrebbe più facilmente che nel Lichen, dato che nel LED il danno sarebbe diretto più sul network vascolare che sui cheratinociti follicolari (6). La sopravvivenza di alcuni follicoli in Telogen può permettere qualche aspetto di ricrescita, incrementabile con l’utilizzazione di Minoxidil. Nelle fasi acute della Follicolite Decalvante si possono osservare raccolte purulente peripilari (Fig.11) e può essere riscontrato al Pull Test il fenomeno dei capelli pseudopeladici (Fig.12).

Fig.11 Follicolite decalvante - forma acuta Fig.12 FD acuta - capelli pseudopeladici Nelle forme più croniche sono presenti quegli aspetti che alcuni vorrebbero inquadrare in una forma clinica particolare: la “Tufted Hair Folliculitis” con la presenza di capelli raggruppati in mazzetti originanti da un’unico orificio follicolare, generato dalla degenerazione e coalescenza delle guaine epiteliali dei peli interessati (Fig.13). Tale aspetto è presente peraltro in maggiore o minor misura in tutte le alopecie fibrotizzanti/cicatriziali (7).

Fig.13 PROGNOSI DELL’ALOPECIA AREATA Esistono evidenze di una predisposizione genetica all’evoluzione in forme severe dell’AA, collegata agli antigeni di istocompatibilità di II classe: HLA DRB1*0401 (DR4) nelle forme croniche (68% dei casi) e DQB1*0301 (DQ7) marker delle Alopecie Totali e Universali (61% dei casi) (8). Ma nei gemelli monovulari la concordanza della malattia sarebbe solo del 55% (9), dovendosi così dare altrettanto risalto a fattori “ambientali”. La vecchia classificazione clinica proposta da Ikeda (10) ha il merito di legare il fattore prognostico ad un terreno individuale predisponente (atopico,”preipertensivo”,autoimmune) e mantiene ancora oggi la sua validità nel considerare i soggetti più giovani ed atopici come quelli destinati ad una più lunga persistenza della malattia ed alla più frequente evoluzione in A. Totale/Universale. Fattori prognostici sfavorevoli attualmente riconosciuti: Familiarità per AA Atopia Distrofie ungueali Insorgenza in età precoce (il 50% di pazienti progredisce in forme gravi) Forme severe ab inizio ( Le forme ofiasiche a partenza dai margini del capillizio sono le più a rischio) Trisomia 21 Associazione con immunoendocrinopatie Angioma Nucale Quest’ultimo riscontro, la cui frequenza sembrerebbe decuplicata nelle forme gravi (11), a nostro avviso potrebbe però essere il semplice epifenomeno di una riduzione del fisiologico “furto ematico” che i capelli della regione occipitale operano su una rete di capillari angiomatosi che perciò si evidenziano in caso di alopecia per la mancata richiesta di apporto ematico (Fig.14 ).

Fig.14 Apparente sparizione dell’angioma nucale nella fase di ricrescita I pazienti atopici affetti da forme estensive di lunga durata (e con familiarità per alopecia) sono quelli a prognosi più severa e che più difficilmente potranno ottenere risultati terapeutici durevoli. Le recidive spesso non coincidono con quelle della patologia allergica di base e l’andamento ciclico stagionale delle ricadute nella maggioranza delle forme cronico-recidivanti è presente soprattutto nei pazienti non atopici. I periodi con le percentuali di Anagen più alte sono quelli più esposti alla comparsa o alla recidiva della malattia forse per la maggiore espressione degli antigeni target (12). C’è da evidenziare che anche in altre patologie autoimmuni come la sclerosi multipla ed il diabete giovanile si è evidenziato un andamento stagionale simile delle riacutizzazioni o dell’evidenziazione della patologia (13,14).Un’ altro elemento che potrebbe influenzare profondamente la prognosi è lo scatenamento psicogeno dell’AA: l’alta variabilità delle percentuali del suo riscontro in questi pazienti ( 0 – 96% dei casi ) fa ipotizzare che siano state utizzate metodiche di indagine e popolazioni di pazienti non omogenei (15). Comunque, mentre si è visto che non è presente in questi pazienti un incremento significativo di eventi comunemente ritenuti stressanti nel periodo precedente l’inizio della patologia e che non esistono tratti di personalità caratteristici della malattia, si comincia a dare più peso al tipo di stress e -soprattutto- alla capacità di adattarvisi del soggetto per la migliore comprensione dell’evoluzione della malattia (16). Alcune indagini di laboratorio potrebbero essere utili in senso prognostico: - Ricerca degli anticorpi anti TPO,anti mucosa gastrica,anti endomisio, ANA - IgE Totali, Ricerca Allergologica - L’ Istopatologia potrebbe essere utile per identificare le rare forme di alopecia areata a tendenza atrofizzante non responsive ad alcun trattamento. Indagini strumentali utilizzabili per la Prognosi:

Il Pull-Test positivo alla periferia della chiazza e/o in zone distanti da essa indica che il processo patologico è attivo e ci si può aspettare un’estensione delle chiazze..

Il Tricogramma, praticato su campioni pilari estratti con una pinzetta depilatoria e non con la classica pinza gommata, ci potrà evidenziare nelle forme espansive alterazioni nel rapporto Anagen/Telogen eventualmente anche in aree apparentemente indenni ed inoltre precise e precoci indicazioni sull’attività della patologia potranno essere riscontrate con l’attenta osservazione microscopica dei capelli perilesionali (Fig.15,16).

Legenda: An=Anagen, Dt=Distrofico, T=Telogen, Tp=Teloptosi Fig.15 Capelli estratti ai bordi di una chiazza attiva

Fig.16 Anagen Distrofici nelle prime fasi della malattia con pseudomonilethrix Pseudomonilethrix Peli con presenza di nodi irregolarmente distribuiti lungo il fusto. E’ indicativa di danno cronico-recidivante della matrice e/o papilla pilare, che nelle forme più acute porta al fenomeno del “pelo a punto esclamativo”. La presenza di peli “a punto esclamativo” (peli fratturati distalmente e rastremati in direzione del bulbo) è patognomonica, ma non sempre riscontrabile.E’ un’indizio di insorgenza recente della malattia, ma non è necessariamente segno di presenza attuale della noxa patogena in quanto possono persistere per settimane, anche in presenza di segni di ricrescita (Fig.17).

Fig.17 Peli a punto esclamativo associati a peli in ricrescita Nel 1968 Eckert et Al.avevano individuato i tre possibili itinerari che portano alla formazione della chiazza alopecica (17): il danno acuto porta alla formazione del pelo a punto esclamativo, un danno meno acuto porta ad una caduta precoce dei peli, attraversando la normale fase di catagen, con ricrescita di un pelo distrofico (vello). La terza possibilità sarebbe quella che il pelo terminale si trasformi direttamente in un pelo distrofico.Quest’ultima possibilità evolutiva è stato riproposta recentemente da Whiting (18), che vede questa trasformazione diretta del pelo terminale in distrofico collegata ad una noxa meno intensa, proprio come dimostrato da Van Scott nei follicoli di soggetti sottoposti a diversi dosaggi di radio- e chemioterapia (19). Recentemente noi abbiamo identificato il fenomeno del “Pelo a punto esclamativo rivitalizzato” (Fig.18), modalità attraverso la quale è possibile anche che un capello fratturato e con segni di rastremazione prossimale possa riacquistare vitalità ed anche spessore riprendendo una crescita normale, non distrofica (20) . Questa evenienza si può verificare sia sotto terapia –soprattutto steroidea- sia spontaneamente nei momenti di stabilizzazione e miglioramento stagionale della malattia (12).

Fig.18 Peli a punto esclamativo “rivitalizzato”,accanto a peli a“!” tipici.Sono’ più lunghi ed è presente la caratteristica estremità distale fratturata, però con la rastremazione prossimale che si interrompe ripristinando un normale pelo terminale in anagen. Questa osservazione è perciò un segno prognostico positico e conferma che nelle fasi acute dell’alopecia areata non si possa parlare di induzione di un catagen fisiologico (classicamente non reversibile). Il blocco della fase di differenziazione della corteccia pilare è secondario a fenomeni di apoptosi , necrosi e formazione di “dark cells” dei cheratinociti e dei melanociti della zona cheratogena del pelo (21), contestualmente alla formazione di edema inter- ed intracellulare, legato alla degranulazione mastocitaria perilesionale (20). Yellow dots Nelle chiazze in via di espansione è comune e tipico dell’AA l’osservazione sul cuoio capelluto glabro di punti giallastri costituiti da follicoli piliferi dilatati, ripieni di sebo e materiale degenerativo pilare: cheratina ma anche melanina, tanto da potersi parlare di “pseudocomedoni” e peli “cadaverizzati” (Fig.19). Questo aspetto non si ritrova nelle forme stabilizzate, dove gli sbocchi follicolari diventano meno evidenziabili dando luogo al fenomeno dell’ ”eclisse del pelo”(Fig.20). Dal punto di vista prognostico questo riscontro non è utile, dato che può persistere fino all’inizio della ricrescita (Fig.21).

Fig.19 Capello a punto esclamativo in formazione e yellow dots

Fig.20 Fase stazionaria – Eclisse del pelo (evidenziata dall’abbronzatura)

Fig.21 Yellow Dots: materiale espulso nella fase di ricrescita L’accumulo di grassi e materiale cheratinico all’interno del follicolo in via di degenerazione potrebbe essere messo in relazione con della presenza di Acido Lattico e Squalene nei follicoli delle aree perilesionali (21). Bisogna tener presente infatti che la ghiandola sebacea non è coinvolta nei processi di involuzione della parte prossimale del follicolo e può continuare la sua attività in assenza del fisiologico ausilio allo svuotamento dell’istmo follicolare costituito dalla crescita del pelo. La ricrescita anche soltanto di peli vello porta alla sparizione degli yellow dots (Fig.22).

Fig.22 Ricrescita iniziale di peli vello La ricrescita di peli vello, però non garantisce il ritorno allo status quo ante,dato che il pelo può rimanere anche anni in questa condizione come può avvenire in qualche caso da differenziare dall’Alopecia Triangolare Congenita (24) (Fig.23).

Fig.23 Alopecia Triangolare Congenita “rotonda” Un fattore prognostico indubbiamente positivo è lo scurimento e l’ispessimento dei peli in ricrescita. Si può interpretare come la cessazione del danno al sistema melanocitico/melanosomale, che sarebbe il principale target antigenico nell’AA (25) (Fig.24).

Fig.24 A nostro parere un altro fattore fattore prognostico positivo è la riduzione dell’edema peri- ed -intralesionale (Fig.25). Un tempo definito “stato pseudomixedematoso” è attribuibile ad una cronica attivazione mastocitaria (22), responsabile anche della metacromasia dei tessuti lesionali nelle fasi attive (26) (Fig.26).

Fig.25 Riduzione dell’edema nelle aree di ricrescita, sua persistenza nelle chiazze non responsive.

Fig.26 Metacromasia e degranulazione mastocitaria perilesionale L’aumentata releasibility dei granuli mastocitari (27) e l’iperattivazione mastocitaria provocabile dai neuromediatori CRH e SP (28) potrebbe essere alla base della maggiore gravità e recidività delle Alopecie nei soggetti atopici. La stessa ipereattività tessutale potrebbe essere alla base del Fenomeno di Koebner nelle patologie tricologiche (Fig.27) e, come nella psoriasi, lo consideriamo un fattore prognostico negativo essendo presente nelle forme attive (29).

Fig.27 Koebner da trauma(*) e microtraumi nell’ AA Ed infine: un buon rapporto comunicativo con i pazienti può influenzare la prognosi? Probabilmente la risposta a questa domanda è parzialmente positiva (16), considerando che –come in tutte le patologie – i pazienti cercano nel medico la risposta alle proprie paure oltre che i mezzi di guarigione. Se questi ultimi dovessero fallire è importante che si riesca a favorire l’adattamento allo stress della malattia del paziente e dei suoi familiari, soprattutto nel caso si tratti di bambini. L’informazione sulla malattia e sulle ricerche in corso per combatterla e la possibilità di collaborare anch’essi attraverso le associazioni di ammalati (www.alopecia-italy.com , www.anaa.it ) sono una possibilità costruttiva per stimolare il “coping” e quel minimo di serenità che forse è alla base di molte guarigioni spontanee e “miracolose”. Bibliografia 1) Gulec AT, Tanriverdi N, Duru C, Saray Y, Akcali C. The role of psychological factors in alopecia areata and the impact of the disease on the quality of life.Int J Dermatol. 2004;43(5):352-6. 2) Poot F. Psychological consequences of chronic hair diseases.Rev Med Brux. 2004;25(4):A286-8. 3) Diseases of the hair and the scalp R.Dawber Ed. Blackwell Science,1997

4) Amato L, Mei S, Massi D, Gallerani I, Fabbri P. Cicatricial alopecia; a dermatopathologic and immunopathologic study of 33 patients (pseudopelade of Brocq is not a specific clinico-pathologic entity). Int J Dermatol 2002;41(1):8-15 5) Sakamoto F, Ito M, Saito R. Ultrastructural study of acquired pili torti-like hair defects accompanying pseudopelade.J Dermatol. 2002;29(4):197-201. 6) P Mirmirani, A Willey,a J T. Headington,Kurt Stenn,T H. McCalmont,V H. Price. Primary cicatricial alopecia: Histopathologic findings do not distinguish clinical variants.J Am Acad Dermatol.2005;52:637-43. 7) Camacho F. Alopécie cicatritielles. In “Trichologie” F.Camacho,W Montagna Ed. Aula Medica Madrid,1997 8) De Andrade M, Jackow CM, Dahm N, Hordinsky M, Reveille JD, Duvic M.Alopecia areata in families: association with the HLA locus. J Investig Dermatol Symp Proc. 1999;4(3):220-3. 9) Jackow C,Puffer N,Hordinsky M ,Nelson J,Tarrand J,Duvic M. Alopecia areata and cytomegalovirus infection in twins: Genes versus environment? J Am Acad Dermatol 1998;38:418-25 10) Ikeda T. A new classification of Alopecia Areata. Dermatologica. ,1965;131,421 Ross EK, Tan E, Shapiro J. Update on primary cicatricial alopecias. J Am Acad Dermatol.2005 ;53:1-37 11) Hatzis J, Kostakis P, Tosca A, Parissis N, Nicolis G, Varelzidis A, Stratigos J. Nuchal nevus flammeus as a skin marker of prognosis in alopecia areata. Dermatologica. 1988;177(3):149-51. 12) d’Ovidio R, d’Ovidio F.:Recidive stagionali nell’alopecia areata. G.It.Dermat Venereol. 1995;295,130-134 13) Koziol JA, Feng AC.Seasonal variations in exacerbations and MRI parameters in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuroepidemiology. 2004;23(5):217-23. 14) Douglas S, McSporran B, Smail P.Seasonality of presentation of type I diabetes mellitus in children. Scottish.Study Group for the Care of Young Diabetics. Scott Med J. 1999;44(2):41-6. 15) Misery L, Rousset H. La pelade est-elle une maladie psychosomatique? Rev Med Interne 2001 ;22, 274-9, 16) Sergio Ruiz-Doblado, PhD, Ana Carrizosa, PhD, and Maria Jose García-Hernández. Alopecia areata: psychiatric comorbidity and adjustment to illness.International Journal of Dermatology 2003;42, 434–437 17) Eckert J, Church RE, Ebling FJ.The pathogenesis of alopecia areata. Br J Dermatol. 1968;80(4):203-10. 18) Whiting DA.Histopathologic features of alopecia areata: a new look. Arch Dermatol. 2003 Dec;139(12):1555-9. 19)Van Scott EJ.Response of hair roots to chemicals and physical influence. In “The biology oh hair growth“ W.Montagna Ed. Academic Press 1958;441-9 20) d’Ovidio R. Il pelo a punto esclamativo. Dermatol Ambul.2000;3:39-40 21) Desmond J Tobin. Morphological Analysis of Hair Follicles in Alopecia Areata Microscopy Research and Technique.1997;38:443–451 22) d’Ovidio R, Vena GA, Angelini G. Possibile ruolo immunopatogenetico dei mastociti nell’alopecia areata. Giorn Ital Derm Venereol 1988, 123: 569- 570. 23)Salin M,Marliani A. L’osservazione dello stelo del capello al microscopio a luce polarizzata. Gior.It.Tricologia . 1998;4,9 24) d’Ovidio R. L’Alopecia Triangolare Congenita – Revisione critica.Dermatologia Ambulatoriale. Numero attuale 25) Gilhar A, Landau M, Assy B, Shalaginov R, Seraimovich S, Kalish RS. Melanocyte-Associated T Cell Epitopes Can Function as Autoantigens for Transfer of Alopecia Areata to Human Scalp Explants on Prkdcscid Mice. J Invest Dermatol 2001;117:1357-1362 26) Baccaredda-Boy A,Giacometti C. Methacromasia,mast cell and thyrotropinemia in alopecia areata. It.Gen.Review Dermatol 1,7,1962 27). Heaney LG, Cross LJ, Ennis M. Histamine release from bronchoalveolar lavage cells from asthmatic subjects after allergen challenge and relationship to the late asthmatic response. Clinical & Experimental Allergy. 1998;28(2),96 28) Arck PC,Handjiski B,Hagen ,Joachim R,Klapp BF,Paus R. Indications for a brain-hair follicle axis: inhibition of keratinocyte proliferation and up-regulation of keratinocyte apoptosis in telogen hair follicles by stress and substance P. FASEB J. 2001;15(13):2536-8. Epub 2001 Sep 17. 29) d’Ovidio R,Claudatus J,Di Prima T. Il fenomeno di Koebner in tricologia. Dermatologia Ambulatoriale 2003;3,82-85