Proff. Eandi, Della Pepa, Zara A.A....

APPUNTIDIFARMACOLOGIA

Proff.Eandi,DellaPepa,Zara

A.A.2008‐2009

MichelaChiarlo

Poweredbywww.TripToFun.tkMichelaChiarlo

2


3

INDICE

FARMACOLOGIAGENERALE pag.4Sviluppoeclassificazionedeifarmaci pag.4Storiadellafarmacologia pag.8Farmacocinetica pag.11FarmacogeneticaeFarmacogenomica pag.21Farmacodinamica pag.27Farmacoeconomia pag.44Adversedrugreaction pag.49Tossicologia pag.54Tossicodipendenze pag.64FARMACOLOGIASPECIALE pag.71Sistemanervosoautonomo pag.71 Agonistimuscarinici pag.72 Colinomimetici pag.73 Anticolinesterasici pag.74 Antagonistimuscarinici pag.74

Serotonina pag.75Sistemaadrenergico pag.78Agonistibeta2 pag.80Farmacicheintervengonosullamotilitàdell’utero pag.82

Analgesici pag.87 Oppioidi pag.90FarmacicardiaciDiuretici pag.101Farmacologiadelloscompensocardiaco pag.107 Cardiocinetici pag.112 Calcioantagonisti pag.117Farmacologiadell’ipertensione pag.120Antiaritmici pag.123Trattamentofarmacologicodelledislipidemie pag.127chemioterapiciAntibiotici pag.131 Macrolidi pag.136 Betalattamiciealtriantibioticidiparete pag.139 Tetracicline pag.145 Antimicotici pag.146Antivirali pag.150 Antiretrovirali pag.152Farmaciperlamalaria pag.157


4

Farmaciperlatubercolosi pag.159Chemioterapiaantineoplastica pag.162ArgomentiparticolariLaricettazione pag.170Doping pag.177Immunofarmacologia pag.178anesteticiAnesteticigenerali pag.182Anesteticilocali pag.189FarmaciematologiciFarmaciperleaffezionidellacoagulazione pag.192Farmaciperleanemie pag.199FarmacidelSNCPsicofarmaci pag.204 Antipsicotici pag.207 Antidepressivi pag.216FANS pag.220FarmacologiaendocrinaInsulinaefarmaciperildiabetemellito pag.228Ormoniipotalamo‐ipofisari pag.234Ormonitiroidei pag.236Ormonisessualifemminili pag.237Farmacigastrointestinali pag.239Farmaciantiasmatici pag.243


5

FARMACOLOGIAGENERALE17/10/08eandiSVILUPPOECLASSIFICAZIONEDEIFARMACIDEFINIZIONE DI FARMACO secondo l’OMS “qualsiasi sostanza o prodotto usati o che siintendeusarepermodificareodesploraresistemifisiologiciopatologiciconbeneficiodichiloriceve)”.La sostanza può essere unamateria prima estratta più o meno purificata, può essere unasingola molecola purificata, può essere una sostanza chimica prodotta con tecniche diingegneriagenetica.Prodotto invece è il risultato di un sistema di produzione messo in atto dall’industriafarmaceutica. Fino a qualche decennio fa i farmaci erano prodotti dai farmacisti che sonoancora oggi abilitati a farlo. Però la maggior parte dei prodotti farmaceutici sono diproduzioneindustriale.L’intenzionenonèriferitasoloalmedicooalpaziente,masoprattuttoalproduttore,definiredal punto di vista normativo il prodotto, la sola possibilità di usarlo fa del prodotto unprodotto farmaceutico. Se una qualsiasi industria produce acqua rivendicando proprietàcurativequestopreparatototalmenteinerteèrappresentazionediunprodottofarmaceuticoesubiscetutteleprocedurenormative.Modificare:presunzionedimodificareunostatodimalattiacollegandoloalbeneficiodichiloriceve.Inrealtàunfarmacoinséèunasostanzacheinteragendoconunsubstratobiologicoèingradodiinteragirvi.Possoutilizzareunbeta‐bloccantesulsistemacardiocircolatoriodiunsoggettoperfettamentesanoevederecosasuccede.Ilconcettodifarmacoèstrettamenteconnessoallasalutedellapopolazione.Tossicologiaèlapartecomplementaredella farmacologia.Tutti i farmacihannoeffettisiautilichedannosiedalrapportotraquestiderival’accettabilitàdiunfarmaco.Lafarmacologiamodernaèregolatadaunaseriedinormechesonovenutecomplicandosiearricchendosinegliultimianni.Apartiredaglianni60conl’introduzioneincommerciodella…‐amideprodottofortementeteratogeno,sonostateintrodotteunaseriedinormevincolanticheregolailprofilodiefficaciaclinicarispettoaspecifichemalattie.Decreto legislativo del codice unico europeo, le varie norme in vigore in Italia sono stateapprovatedalconsiglioeuropeo.Questocodiceunicoèmoltorecente(2006)èancorainfasediattuazione.In questo codice così come in altri documenti precedenti sono scritte alcune definizioniimportanti.Farmacoemedicinalesono2cosediverse,farmacoèilprincipioattivomentremedicinaleèilprodottofinale,quellocheilpzusaedèoggettodellaproduzioneindustriale.


6

PRODOTTOMEDICINALE1. Ognisostanzaoassociazionedisostanzapresentatacomeaventeproprietàcurativeo

profilattichedellemalattieumane.2. Ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata sull’uomo o

somministrata all’uomo allo scopo di ripristinare correggere o modificare funzionifisiologiche,esercitandoun’azionefarmacologica, immunologicaometabolica,ovverodistabilireunadiagnosimedica.

Unprodottopuòesserecostituitodaunoopiùprincipiattivi.Inalcunicasisisonoproposteassociazionidiprincipiattiviriunitiinunsoloprodotto.“presentata come avente” la presentazione come se condanna il prodotto al controllomedicinale.Il secondo punto caratterizza il farmaco in base a cosa deve fare. Deve avere ottenuto lalicenzaperessereutilizzatasull’uomo,haloscopodiripristinareecc.Ilcodiceunicostabiliscecheincasodiconflittodiattribuzionetraunprodottomerceologicomedicinaleealtricampivacmqconsideratomedicinale.Tracciantiinrisonanzamagneticachesonoconsideratifarmacianchesedifarmacologicoinsensostrettohannobenpoco.Sostanza:ognimateria,indipendentementedall’origine.Taleoriginepuòessere

1‐ umanacomeilsangueumanoeisuoiderivati2‐ animale come microorganismi animali interi, parti di organi, secrezioni animali,

tossine,sostanzeottenuteperestrazione,prodottiderivatidalsangue3‐ vegetale come microorganismi, piante, parti di piante, secrezioni vegetali, sostanze

ottenuteperestrazione4‐ chimicacome:elementi,materiechimichenaturalieprodottichimiciditrasformazione

edisintesi.Ancoraoggic’èunfilonediricercadiprincipiattivinelmondonaturale,soprattuttovegetale.Èmoltopromettente.CLASSIFICAZIONEINBASEALL’ORIGINEDELFARMACOMEDICINALEIMMUNOLOGICOOgnimedicinalecostituitodavaccini,tossine,sierioallergeni.Ivaccini,tossineosiericomprendonoinparticolare

‐ gliagentiimpiegatialloscopodiindurreunaimmunitàattivaoun’immunitàpassivaegliagentiimpiegatialloscopodidiagnosticarelostatod’immunità.

‐ Gli allergeni sono medicinali che hanno lo scopo di individuare o indurre unamodificazione acquisita specifica, della risposta immunitaria verso un antigeneallergizzante.

Campagnedivaccinazioneperleragazzetra11e15annicontroilpapillomavirus.MEDICINALEOMEOPATICOOgni medicinale ottenuto a partire da sostanze denominate materiale di partenza perpreparazioni omeopatiche o ceppi omeopatici, secondo un processo di produzione


7

omeopatico descritto dalla farmacopea europea o, in assenza di tale descrizione, dallefarmacopeeutilizzateufficialmenteneglistatimembridellacomunitàeuropea.Unmedicinaleomeopaticopuòcontenerepiùsostanze.Principio fondamentale della farmacologia moderna è la correlazione dose‐effetto. Ilmedicinaleomeopaticomodernononèsempreinerte,possonoavereelementiditossicità,perquestosièpreferitomantenerlisottounacategoriaapartemaall’internodiquestanormativalegislativa.RADIOFARMACOQualsiasimedicinalechequandoèprontoperl’usoincludeunoopiùradionuclidi.Usatonellamedicinanucleare.MEDICINALIderivatisasangueoplasmaumaniAltraclassificazionenelcodiceunicoèquesta.Siriconosconomedicinalidioriginevegetaleofitoterapicotradizionale,sicercadiintrodurliinunasortadimaggiorrigore.Ades. i cosiddetti integratori.Estrattidipterigoperforato(?????) fogliedisangiovanniconfiori gialli. Negli ultimi tempi è stata studiata come antidepressivo, alcune aziendefarmaceutiche hanno registrato estratti particolari come medicinali. Tutto il mondo dellepiantemedicinalirientrainquestacategoria.Con la suddivisione a secondadell’estrazione il tentativo èdi ricondurreunmercatomoltoderegolamentato con conseguenze non indifferenti sulla salute. Gli integratori ad esempiopossonodareconseguenzeserieinsiemeaimedicinali.GasmedicinaleAd esempio l’ossigeno si usada sempre,maviene registrato comeunprodottomedicinale.Alcunigasmedicinalitipicisonoglianestetici.CLASSIFICAZIONEINBASEALLAMODALITA’DIAZIONEFarmacisintomatici(analgesici)Farmacicausali(es.chemio‐antibiotico)Il farmaco è ritenuto più nobile se va ad eliminare la causa della malattia. È una visionemoderna perché una volta era impossibile stabilire la causa. Il problema è però chemoltemalattiesonomultifattoriali,quindiidentificareunasolacausaèpraticamenteimpossibile.Unpassaggiochepotrebbeesseredigrandeimportanzaè:ilfarmacoèunasostanzachimicaeagisceperunainterazionespecifica.“ifarmacinonagisconosenonsonofissati,cioènontrovanounbersaglio”se però trasferiamo il problema da questo livello strettamente biologico a un livello piùcomplessivodellavitadellapersonaabbiamoevidenzeclamorose,comelasomministrazionedella sostanza neutra che è in gradodi produrremodificazioni (fino all’80%). Come si puòspiegare? Nella cura del paziente si intersecano molte cause, e la somministrazione di un


8

farmacoèsolounadiqueste.Ilmigliorantidepressivovaleperil25%dell’azionecontrounabasedel60‐70%.Azioneantibioticaanch’essanonè indennedall’effettoplacebo.Se ilmedicohaunrapportoterapeuticocomplessivopiùadeguato.Bisogna sempre pensare che quello che si cura sono persone, non cellule, il risultatoterapeuticoquindièmoltocomplesso.Perfortunamoltemalattieguarisconodasole, iohosomministratoqualcosaehoprovocatounaguarigione,inrealtàno.Èstatovistodadiversemetanalisicheilguadagnodall’usareanonusarel’antibioticoconsistein 8 ore di differenza nel tempo di guarigione. Questo non significa non usare antibioticiperché è importante evitare effetti collaterali delle infezioni, ma se ci fermiamo aguarisce/nonguarisceladifferenzaèminima.


9

18/11/08eandiLAFARMACOLOGIACOMESCIENZAINTERDISCIPLINARELa farmacologiautilizzaunaseriedidisciplinecon lequalisi interfaccia.Bisognaavereunabuonaconoscenzadellachimica,dellachimicafarmaceutica,dellabotanica,dellabiochimica,dellafisiologianonsoloalivellomolecolare.Anche lamicrobiologiaè importantepercapireseunmicroboèresistenteall’antibioticoadesempio.Perchisiinteressadiricercaèimportanteanchelastatisticaapplicata.LefasifarmacologicheFarmaco: dorma farmaceutica via somministrazione schema posologico assorbimentodistribuzione,metabolismo,escrezioneeffettiterapeutici,effetticollaterali,effettitossici.Laprimafaseèbiofarmaceutica,lasecondaèfarmacocinetica,laterzaèfarmacodinamica.Il medico prescrive un prodotto che ha una serie di principi attivi ma anche una formafarmaceutica (compressa, capsula, supposta, crema ecc). poi sceglie anche la via disomministrazione che è funzione della forma farmaceutica, e sceglie lo schema posologico:quantofarmacosomministrare,modalitàdisomministrazionecomeinfusionecontinuacheèunamodalitàparticolare.Una serie di variabili sotto il diretto controllo del medico che fa parte del controllo deltrattamento è di competenza anche e soprattutto del chimico farmaceutico e della tecnicafarmaceutica.Lostudiodellastrutturamolecolareècompetenzadeichimicifarmaceutici,poila dimostrazione delle caratteristiche di un principio attivo fa parte della farmacologiasperimentale.Tuttoquestoserveadareunacaratteristicadalpuntodivistabiofarmaceutica.La stretta competenza della farmacologia è la fase farmacocinetica e farmacodinamica: unavoltachil farmacoèstatosomministratopuòessereassorbitoe l’assorbimentoconsistenelfattocheilfarmacosiritrovinelcircolosistemico.L’assorbimentoèilpassaggiodall’esternoall’internodell’organismo(circolosistemico).La farmacocinetica è lo studio del percorso di un farmaco e un principio attivo all’internodell’organismo e vede descrivere le sue caratteristiche in 4 funzioni fondamentali:assorbimento,distribuzionealcircolosistemicoaitessuti,ilmetabolismo(trasformazionedelprincipio attivo ad opera di sistemi enzimatici) e l’escrezione (nessun farmaco restanell’organismo per un tempo indeterminato). Alcuni farmaci vengono inglobatistrutturalmentenell’organismo,maallafinevengonoeliminati.Quando si somministra un farmaco bisogna immaginare cosa succede dal punto di vistacinetico.Questoaspettodell’esposizionediunsoggettoalfarmacoècondizionatodallaprovafarmaceutica, dal principio attivo e dal comportamento farmacocinetico complessivo. Leconcentrazioni che si realizzano nei siti d’azione sono l’anello di congiunzione perdeterminare lo spettro d’azionedi ogni farmaco.Ogni farmacoha più di un’azione: almeno


10

una terapeutica e una tossica. Alcuni farmaci possono dare effetti collaterali: nonnecessariamentericercatimainquelmomentononutilialpz.Se somministriamo un beta‐bloccante a soggetto con l’angina avremo come obiettivomodificarel’emodinamica.Ilbetabloccanteèanchebradicardizzante,inunanginosocercochemi eviti la crisi anginosa, la riduzione della frequenza cardiaca è un effetto collaterale,potrebbeessereutilemanonèquellochevolevo.Cisono3tipologiedieffetti:

‐ effettiterapeutici(ricercatieutiliinsensolato)‐ effetticollaterali(puòessereutileoinutilemanonèdesiderato)‐ effettitossici(vannoridottialminimo)

l’impostazione di una terapia farmacologica ha come scopo allontanare il più possibile lieffettitossicidaglieffettiterapeutici.Da un punto di vista didattico parliamo prima della farmacocinetica, poi dellafarmacodinamicaedialcuniaspettiparticolari.BREVESTORIADELLAFARMACOLOGIALa farmacologia è una scienza antica, l’uomo da sempre ha cercato di curare i malanniritrovandonelproprioambientedei rimedi.Ci sonodelle farmacopeecheappartengonoadaltreciviltàcomequellacinesechesonovecchiedimillenni,sonoallabaseanchedellanostrafarmacopeapiùmoderna.Piantamedicinaleoggidimodaartemisiaannuasisviluppainprimaveraepoimuore.Questainfiorescenzacontienediversiprincipiattiviinteressanti.StoriaanticacherisaleallaCina,intempimoltorecenti(inizioanni70)inCinaMaohafattostudiarequestapianta,l’artesiminaèunamolecolaconfunzioneantimalarica.Esistonoalcuniderivatisemisinteticidell’artemisinausati contro lamalaria. Lepopolazioni povere fannoundecotto con le foglie. L’OMSvuolebandireildecottopernonindurreresistenza.Digitalispurpureadaquestofioresiricavanoidigitalici,piantafortementevelenosa.Papaver somniferum papavero da oppio, prima che sia giunto amaturazione produce unaresina, si raccoglie e diventa marrone, da cui i formano i pani di oppio. Si estraggonomoltissimiprincipiattivitracuilamorfina.La farmacologia si è sviluppata nei secoli attraverso storiemolto complicate, in antichità ifarmacihannosempreavutounsignificatosimbolico,dimediazionetral’uomoedio.Questoconcettorimaneancorainmoltestruttureantropologiche,moltiambientichenoigiudichiamoprimitivi,dovealcunesostanzeconazioneditipopsichedelicovengonousateascoporituale.Inargentinaeinalcunezonedell’africaeoceaniavengonousatesostanzeaquestoscopo.Nell’ambito della cultura greca l’interventomedico è stato inquadrato sotto la dimensionemistica,ilsensodell’uomo(rapportouomo‐dio)eraorientatoall’aspettoumano.Quindisisonosviluppatescuolemedichechesonoallabasedellanostramedicina.Sono passati dei secoli, si arriva al medioevo, nell’epoca rinascimentale nascono anche inItalia una serie di scuolemediche (importante in Italia quella napoletana) che hanno datoorigineascuoledipensieroconilfarmacocomeelementocentrale.


11

Siarrivaalla finedell800quandovienesintetizzataalprimagrandesostanzasemisintetica:l’aspirinacheancoraoggièunfarmacoimportante,nonèpiùusatocomeantireumaticomacomeantiflogisticoeantiaggregante.Nell’ultimosecolocisonostategrandisvolte.1908corporanonaguntnisifixate(ifarmacinonagisconosenonsonofissati).paulehrlichinquell’epocalafarmacologiaeranatacomeprodottodiricadutadell’industriadelcarbone,tutta la chimica organica si stava sviluppando e aveva dato origine ad alcuni settori comequellodeicoloranti.Propriodaquestoambientederivaquestaideadellafissazione,ilcolorevienefissatoallafibra.Paulehlrichcheeraunchimicoavevatrasferitoquestoconcetto.Èunaveritàoggiassodataecheèfondamentodellafarmacologiamoderna.In realtà in epocamoderna la farmacologia si è sviluppata con tecniche che permettono diseguireinvivoladistribuzionedelfarmaco.Scopertadeifarmaci:SerendipitàscopertacasualeRicercaintenzionale

‐ isolamentodasostanzenaturali‐ screeningsistematico‐ osservazionedieffetticollateralidifarmacigiàinuso‐ ricercadiantimetaboliti‐ studiodimetabolitiattivi‐ drugdesign

gliscreeningsistematiciunavoltasifacevanosuanimali,moltolenti,costosi,poiglianimalistihannoprotestatoequindisisonocercatinuovimetodiindipendentidaglianimali.Oggisiusaunoscreeningintensivobasatosull’analisiditestmolecolaricellulari.Sivaavederel’affinitàcon centinaia di recettori con attività biologiche e si arriva a definire un possibile profiloutilizzandoancheletecnichedimodellizzazioneinformatica.Suquestabasesipuòsviluppareundrugdesigncercandodicapirelareazionestrutturale.Scoperta

‐ sorgente‐ screening‐ brevetto

Sviluppo‐ testingsuanimaliocellule‐ testingsuumani‐ bioetica

marketing‐ prezzo‐ distribuzione‐ bioeticadell’allocazionedellerisorse

ilbrevettoèunostrumentodiprotezionedell’inventore,puòdiventareancheunostrumentodiiniquitànell’accessoaifarmaci.


12

Losviluppohaunafaseanimalesperimentale,poiumanoclinico.MatricedelleopportunitàmedicheIncidenzasullapopolazionesulleordinateNecessitòmedichedinuovifarmacisulleascisse.Sidivideinelevata,mediaebassa.Da questa matrice si ha la spinta da parte delle aziende a trovare nuovi rimedi. Si va ainvestiredovesiritienecisiamaggiorepossibilitàdiritorno.Ingeneredovesihapiùelevataincidenza e minore disponibilità di prodotti. Ora molte aziende internazionali stannoricercanoprodottidinicchiasucuipossonochiedereprezzielevatissimi.Farmaci disponibili nel 1938 pochissimi. Impatto delle nuove tecnologie sullo sviluppo dinuovifarmaci:microbiologiascoperta della penicillina, fermentazione, fermentazione di non antibiotici (ciclosporina Aimmunosoppressore,lovastatinaperabbassareilcolesterolo,ivermectinacontrolafilariosi).BiochimicaInibitorideglienzimi(sulfanilamide,diuretici)agonistieantagonistideirecettoricaratterizzazionedeirecettoriintuttigliorganicomebersaglideifarmacisviluppatinumerosirecettoriperifarmaci.Qual è l’interfacciabiologicadeinostri farmaci?500differenti targetper tutti i farmaci cheusiamo.Nellamaggiorpartesonorecettori,oppuresonoenzimiedormoni,raramenteilDNA.Conlagenomicaabbiamoscopertochecisono35.000genidifferentinelnostroDNA,diquesti3.000potrebberoesserebersagliodeifarmaci.150.000potrebberoagiresull’mRNA.Alivellodelleproteinelepossibilitàdiventano250.000.questospiegaperchésiamotuttidiversi.


13

20/11/08eandiFARMACOCINETICALa quantità di farmaco che circola nel sangue ne determina la concentrazione. Dal circolosistemico il farmaco viene distribuito ai tessuti, da qui ritorna al sangue e può esseremetabolizzatoedaquieliminato.Nelfrattempogeneraeffettiterapeuticietossici.Noi ci confrontiamo con i diversi aspetti di assorbimento, distribuzione, metabolismo edescrezionedeifarmaci.QuestisonoiprocessifondamentaliilcuiacronimoèACME.Metteinrelazionelafarmacocineticaconleviedisomministrazione,ogniprodottoèstudiatoperessereusatosecondounaopiùviedisomministrazioneelasceltaèinmanoalmedico.Insintesisihannoalcunitipidisomministrazionechedeterminanoilpassaggiodelprocessodiassorbimento da parte di diverse strutture biologiche (orale, rettale) la somministrazionepercutanea assorbimento attraverso la cute, dilavatoria attraverso alveoli ed alberobronchiale. Quando somministriamo direttamente in vena evitiamo i processi diassorbimento,portiamodirettamenteilfarmaconelsangue.Intramuscolareportiamoilprodottoinunparenchimatessutale,sihapassaggiodaicapillarivenosi.Laviadisomministrazionepuòcomportareunprocessodiassorbimentoattraversostrutturepiùomenocomplesse.La via orale è quella più naturale e tutta la mucosa del tratto GI è attrezzata per gestirel’assorbimentodellesostanzeesogene.Leviechebypassanolestrutturebiologichesonomodernechesonostatemesseapuntonegliultimidecennidaquandosonostateinventatel’agoelasiringa.Il sangue è un sistema complesso proteine ed altri elementi hanno la funzione di legare lesostanzecircolanti,quindiancheifarmaciefungonodaserbatoio.Il farmaco arriva ai vari tessuti secondo diversi processi, inmolti casi ci sono delle vere epropriebarriereselettivedasuperare.Ilprocessocheavvienenonèsolodidiffusionemacisonosistemidiversiditrasportoselettivo.Alcuni distretti sono particolari, ad esempio il cervello èmolto protetto dal punto di vistabiologico, quindi i farmaci arrivano con difficoltà a causa della barriera emato‐encefalica(emato‐liquorale).Anchel’esposizionedelfetoaifarmacidellamadreèungrossoproblema,si è però aperta la possibilità di correggere farmacologicamente i disturbi fetali,maquestocampoèassailimitato.Problemaditossicitàerischio.Ilfarmacopuòarrivareallasecrezioneesterna in molti modi, potrebbe essere presente ad esempio nel latte con conseguentiproblemidiesposizionedellattante.Viaurinaria,irenisonoilprincipaleorganodepuratoredeifarmaci,fegatoesistemabiliareefeci.L’altraviapossibileèl’ariaespirata.1.ASSORBIMENTOBIODISPONIBILITA’L’assorbimento descrive la quantità e la velocità con cui un farmaco lascia il suo sito disomministrazione.Labiodisponibilitàdescrivelaquantitàdifarmacocheraggiungeilsitodiazioneounfluidobiologicodacuiaccedealsitod’azione.


14

La biodisponibilità è una specifica della via di somministrazione in termini di quantità diprincipio attivo reso disponibile per l’effetto e la velocità con cui tale quantità è resadisponibile.Sesomministriamounaformasolidaoralenellostomacosaràdisgregataeilprincipioattivopassa insoluzionenel succogastrico– intestinale.Poi ilprincipioattivovieneassorbito.Laquantitàassorbitaèunparametroimportante.Duranteilprocessodiassorbimentounaquotadel farmaco può essere metabolizzato (eliminazione pre‐sistemica) avviene a livello GI oepatico. La quantità resa biodisponibile è risultato di 2 processi: l’assorbimento (quotapositiva)edeliminazionepresistemica(vianegativa).Biodisponibilitàsiindicainterminipercentuali,vieneidentificatacomefrazione(F).L’altroparametroèlavelocitàconcuivieneresobiodisponibile,perconvenzioneèlaquantitàchesitrovanelcircolosistemico.Inrealtàfariferimentoaquelladisponibileperlafunzionefarmacologica.Tutti i processi cinetici fondamentali che comportano il passaggio dall’esterno all’internodell’organismosonoprocessielementarichepossonoessereriassuntiin:

‐ diffusionepassivadeifarmaciidrosolubili‐ diffusionepassivafarmaciliposolubili‐ trasportoattivo‐ pinocitosi/fagocitosi‐ diffusionefacilitata‐ filtrazionepassiva‐ adsorbimentoacomponentiendocellulari‐ passaggioattraversoporigiunzionali

iltrasportoattivoperifarmacierapococonosciuto,negliultimidecennisivaenfatizzandolomolto,probabilmentenessunfarmacovienegestitosolocondiffusionepassiva,essaesistemainmolticasièdeterminantel’interventodiprocessiattivi.Sono oggi conosciuti molti sistemi di trasporto nelle membrane delle cellule che hanno lafunzioneditrasportaredaunaparteall’altradiversesostanze.Naturalmentesisonoevolutenon in funzione dei farmaci da noi inventati ma di sostanze presenti nell’ambiente. UnesempioèilsistemaGIchehanumerosissimiprocessidiassorbimentoattivo.Pinocitosie fagocitosi,riguardaalcunitipidicellule,comeipolimorfonucleatie imacrofagi,complessomeccanismodimembranaconformazionedivacuoli.Filtrazione,entraingiocoadiversilivelli,adesempioalivellodeicapillari,dovelastrutturaèa filtro, ci sono delle fenestrature, la dimensione delle fenestrature rispetto alle particellegarantisce la possibilità che la sostanza passi da un compartimento all’altro. È un aspettoimportantedelladiffusione,maloèsoprattuttoperlafiltrazioneglomerulare.La presenza di giunzioni strette impedisce la filtrazione delle sostanze. La filtrazione È unproblema di tipo fisico e dipende dal rapporto tra diametro dei pori e della molecolaconsiderata.Ci sono diverse possibilità di passaggio di una sostanza da una parte e dall’altra dellamembrana.Ladiffusioneattraversolabarrieralipidica,diffusioneattraversocanaliacquosiepassaggioattraversotrasportatoriselettiviattivi.Ladiffusionepassivaècostituitadai2fenomeni.


15

ASSORBIMENTOL’entitàelavelocitàdiassorbimentodiunfarmacodipendonoessenzialmentedalla

‐ viadisomministrazione‐ formafarmaceutica‐ liposolubilità‐ per la via orale dal pH dell’ambiente e dalla costante di dissociazione del farmaco

(pKa)inlineageneraleunfarmacoperessereassorbitodeveesserescioltonellafaseacquosa,puòsembrareunacontraddizione,maladiffusioneattraversolamembranabiologicapresupponeuncertorapportoottimaletra2solubilitàquellanellafaseacquosaequellanellaparteoleosa,il rapporto definisce una diffusione ottimale. Si dice che deve esserci una prevalenteliposolubilità,inpraticailpassaggiopresupponeilfattochementremigradevesciogliersiinentrambe le fasi.Seunasostanzeèsolo liposolubileosolo idrosolubilec’ègrandedifficoltànelpassaggiodellamolecola.Ci sono poi condizioni particolari come il pH. Condiziona il grado di dissociazione dellamolecola(pKa),èlacaratteristicaintrinsecaalsingolofarmacochecaratterizzailsuogradodidissociazione.(metàdellasostanzaèdissociataaquelpH).ÈunproblemasoprattuttoalivelloGidovec’èdrammaticocambiamentodapHmoltoacidoamoltobasico.Valeavolteanchetrailliquidoextracellulareeintracellulare.Sipuòcercaredimodificare ilpHdellapreurina facilitandoomeno l’eliminazionedialcunifarmaci.Altrifattorichedeterminanol’assorbimentosono

‐ flusso ematico. Immaginiamo la barriera intestinale dove il flusso ematico èabbondante,comportailfattochelasostanzavienelavataviaequindiassorbita.Valeancheperl’assorbimentotranscutaneo

‐ superficie di assorbimento. Più è ampia la superficie più l’assorbimento è grande. Icerottihannodimensionediversaperchél’areadicutechevieneacontattocolfarmacoèdiversa.Dallasuperficiedipende laquantitàdi farmacoassorbita.Sepensiamoalladiversastrutturadell’intestinoivillihannounosviluppointerminidisuperficiemoltodifferenteelastrutturatipicadeltenueèfattaappostaperfavorirel’assorbimento.

‐ Pesomolecolare.PRINCIPALIVIEDISOMMINISTRAZIONEDEIFARMACISidividonoinnaturalieartificiali,quellenaturaliusanostrutturenaturali,mentreleartificialinecessitanodiuninterventoesterno.1.ENTERALISiusal’apparatogastroenterico

‐ Orale.Attraversoladeglutizioneilprodottogiungenellostomaco‐ Sublinguale.Comportamantenerealungoilpreparatoconlamucosacutanea.‐ Rettale

2.PARENTERALE(diversedall’apparatoGi)

‐ endovenosa


16

‐ intramuscolare‐ sottocutanea‐ intradermica‐ inalatoria‐ intratecale‐ intrarteriosa

interminologiaanglosassoneperòparenteraleindicaendovenosa.3.TOPICHEèunaapplicazionepiùchesomministrazione

‐ percutanea(sullacute)‐ transmucosa(suunamucosaaccessibile,ades.congiuntivale)

se faccio una flebo goccia a goccia ho concentrazione molto bassa, mentre se facciosomministrazioneparenteraleaboloholamassimaconcentrazionepossibile.ordinedecrescentedelleprincipaliviedisomministrazioneinrelazioneallavelocitàedentitàdell’assorbimento.

1. endovenosa(nonc’èlafasediassorbimento)2. inalatoria3. sublinguale4. sottocutanea5. intramuscolare6. intradermica7. rettale8. orale

la via inalatoria è quella che consente il raggiungimento di concentrazioni molto elevaterapidamente. Il problema ovviamente è che il farmaco deve essere inalabile (gas oassorbimento attraverso al mucosa bronchiale). Si pensi ai gas anestetici dove si inducel’anestesiageneraleinpochisecondi,oppurealfumodisigaretta.Lasublingualeèimportanteperchéhabuonacapacitàdiassorbimentoesoprattuttosievitailcircoloportaleperciòèresarapidamentedisponibile.Laviasottocutaneadipendedallazonachesiconsideracosìcomelaintramuscolare.L’intradermicaèmoltoparticolare,siusasoloperalcunivaccini.La via rettale ed orale hanno una buona velocità di assorbimentoma più lenta delle altre,dipendedallaquotametabolizzata.Nellostomacoilfarmacorimanepiùomenoalungoasecondaseèinformasolidaoliquida.Iliquidi passano attraverso il piloro in gradiente continuo, le sostanze solide >2mm sonotrattenutedalpiloro.Primaopoiilcontenutogastricoèsvuotatoconlecontrazioniadigiunocheprovocanoondemigratorie.Dallostomacoilfarmacopassanelduodeno,neltenueenelcolon.Attraversoquestestrutturepuòpassareper trasportoattivoopassivo.Problemadeiflussilinfatici,attraversolasuperficiedellamucosailfarmacopuòpercorreresialaviavenosachelinfatica.Dobbiamodirechele2viesonoimportanti,maloèdipiùlaviaportale.Ilfarmacounavoltaassorbitopuòarrivarealcircolosistemicoattraversoilsistemaportaleolinfatico. Le cellule del fegato hanno sistemi enzimatici che possono eliminare i farmaci, lo


17

stessoalivellodellamucosaintestinale.Questoènotocomeeffettodelprimopassaggioedèresponsabiledellaquotadifarmacoresabiodisponibile.Puòessereeliminatoperviabiliareetornare nel lume intestinale, si stabilisce un circolo enteroepatico che ha il significato dimantenere più a lungo nell’organismo il farmaco. Circolo enteroenterico o enterosalivare(attraversodiversitipidisecrezione).Da un punto di vista generale è importante considerare i fattori che determinanol’assorbimentogastroentericodiunfarmaco

‐ motilitàgastrica‐ pHnelsitodiassorbimento‐ areadellasuperficieassorbente‐ flussosanguigno‐ eliminazionepresistemica‐ ingestione a digiuno omeno. Il pasto può interferire in variomodo, non è possibile

stabilirlo a priori, viene sperimentato con pasti standard, l’indicazione quindi non èmoltoprecisa.Inalcunicasofacilital’assorbimento,inaltrilorallentaeinaltriinfineèindifferente.


18

21/11/08eandiviaorale:Vantaggi:

‐ semplice‐ economica‐ benaccettadalpaziente‐ possibilitàdiintervenireincasodierrore‐ utilenelleterapieprotratte.

Ogniviadisomministrazionehaisuoivantaggiesvantaggi.Svantaggi:

‐ nonadattaperfarmacidistruttidall’aciditàgastricaodaglienzimidigestivi‐ possibileinterazioneconilcibo‐ assorbimentovariabilediacomeentitàsiacomevelocità,variabilitàinterindividualee

intraindividuale‐ effettodelprimopassaggioepatico‐ inadattapersoggettinoncooperanti(neonati,pzincoscientiecc)ochevomitano‐ nonindicataneicasiincuisivuoleuneffettoimmediato.Lafasedilatenzaèpiuttosto

lunga.schemadellacircolazionesanguignadell’appgastroenterico.Attraverso la mucosa giunge a contatto coi capillari venosi e linfatici. Gran parte dellacircolazione venosa è tributaria del sistema portale. Il farmaco una volta assorbito passainnanzituttodalfegato.Seconsideriamolamucosabuccaleinveceètributariadellavenacavasuperiore. Invece la parte più distale della mucosa rettale non passa attraverso il circoloportalemaper lavenaemorroidalemediae inferiore.Unadellecaratteristiche importantedell’assorbimentoperviabuccaleerettaleèevitareilprimopassaggiodalfegato.ViasublingualeVantaggi:

‐ passaggiodirettoevitandoilfiltroepaticonellacircolazionesistemica‐ effettorapido(nitroderivatinellarisianginosa)‐ utileperl’autosomministrazionealbisogno‐ possibilitàdiinterromperel’effettosputandolacompressa

la rapidità è legata anche al flusso ematico in questo distretto. Si possono evitare effettieccessiviinterrompendol’assorbimento.Svantaggi:

‐ irritazionedellamucosa‐ inadattaperusoregolareefrequente‐ necessità di evitare la deglutizione. (è difficile educare il paziente a non

sputare/inghiottire)


19

viarettale:vantaggi:

‐ utileincasodivomito,pzincoscienteobambinipiccoli‐ persomministrazionedifarmaciirritantiperlostomaco‐ perazionelocale(es.purgantiirritativi)

svantaggi:‐ materialefecalepo’interferireconl’assorbimento‐ possibilenittitazionefecale‐ l’irritazionenefacilital’espulsione

viaendovenosavantaggi:

‐ azionerapidautileinsituazionidiemergenzaeperottenereun’elevataconcentrazionedifarmaconelsangue

‐ precisioneneldosaggio‐ possibilitàdisomministrarevoluminotevoli‐ possibilitàdisomministraresostanzeirritanti(maattenzionealledermiti)‐ utilizzabileneipazientiincoscienti.

Effetti tossici da concentrazione di picco vanno in genere evitati. Consiglio pratico nelleendovenose attenzione a non usare un farmaco a bolo, in 1‐2 minuti, con calma e noniniettandotuttoinuncolpo.Inmolticasisiconsideraunainfusionerapida20min‐30minperevitareeffettitossicidipicco,siusaspessocongliantibiotici.Conoscoesattamentelaquantitàdifarmacopresentenelsangue.Svantaggi:

‐ maggiorrischiodigravieffettiavversi(flebiti,embolie,shockanafilattico,infusioni)‐ nelcasodierrore(dosaggiooformafarmaceuticanonidonea)nonèpossibileevitare

glieffettiavversiprovocati‐ nonparticolarmentegraditaaipazienti.

ViaintramuscolareVantaggi:

‐ assorbimentorapido‐ possibilitàdiutilizzoneipzincoscienti‐ piùsicurarispettoallaev‐ adattaancheperpreparatideposito(ritardo)

in Italia si usa di più che all’estero. È facile da effettuare da parte di un infermiere o dellostessopaziente.Evital’effettodipicco,perquestoèpiùsicura.Svantaggi:

‐ provocataloradolorenellasedediiniezione‐ nonsipossonosomministrarefarmacinecrotizzanti(siformanoascessi)


20

viainalatoriavantaggi:

‐ assorbimentoestremamenterapido‐ sievitailfiltroepatico‐ possibilitàdiautosomministrazione‐ utileancheperazionelocale‐ adattapersomministrazionedigas(anestetici)

svantaggi:

‐ minorcontrollodeldosaggio‐ necessitàdiapparecchiatureparticolare‐ possibilità di irritazione locale (soprattutto se sono formulazioni particolari o gas e

vaporiirritanti).SottocutaneaVantaggi:

‐ azionerapida‐ adattaperpreparatideposito‐ possibilitàdiautosomministrazione(terapieinsuliniche)

perilrestoèsimileallamuscolare.Svantaggi:

‐ nonadattapersostanzeirritanti‐ assorbimentoscarsoinzconinsufficienzacircolatoriaperiferica‐ iniezioniripetutepossonoprovocarelipoatrofiaconconseguentescarsoassorbimento.

Bisognacambiaresoventeilsitoselasomministrazioneècronicaviapercutaneasi somministrano alcune sostanze con particolari caratteristiche di solubilità, è il caso dialcuninitroderivatiperprevenzionedellecrisianginose.Civoglionooreperchéfacciaeffettoquindinonvabeneperlacrisi,masehaanginanotturnasifasomministrazionepercutaneaeduratuttalanotte.Cerottidiscopolamina.Alcunipreparatiabasediestrogeniperlaterapiapost‐menopausa.Preparaticonfentanylperiltrattamentodeldolorecronicooncologico.Selacuteèlesionatapossonoessereassorbitifarmacialtrimentinonassorbiti.Altrecomunisedidisomministrazione

‐ naso(gocce,spray)‐ vagina(ovuli,candelette,irrigazioni,creme)‐ orecchio(gocce)‐ occhio(colliri,pomate,bagnioculari


21

FORMEFARMACEUTICHELevarieviesonoutilizzateapplicandodiverseformefarmaceutiche.Formesistemiche(perl’internoorganismo)

‐ orali(moltissimesottoformaliquidaosolida.s.sciroppol’eccipientefondamentaleèuna soluzione acquosa di glucoso al 30%. Garantisce anche la possibilità che non sisviluppinobatteri.Lapresenzadialcolcomeeccipienteèunproblemasoprattuttoneibambini.Formesolidecompresseclassiche,modalitàdipreparazionecheprevedela compressione di una matrice solida. A seconda degli eccipienti e della pressioneutilizzatahadellecaratteristichedifferenti interminididisgregazione.Cisonoalcunecompressechemodificanoladisgregazione,ades.quellechesisciolgonoinacqua.Glieccipienti moderni sono idrofili e garantiscono liberazione più rapida del principioattivo.Polverepuòesserefattodaunfarmacista,siusanodelleostieeilpreparatoinpolveresiinserisce.Oppuretramitecapsule.Nellecapsulesipossonotrovareparticellepiùomenograndi.Unitàpiùpiccoledellacompressa.Lacapsulaèabasedigelatinachesiscioglierapidamentenellostomacoliberandoilpropriocontenuto.Èpossibilelaprotezioneneiconfrontidell’acidocloridricogastrico,rivestimentigastroresistentiperevitarel’attaccodellesostanzeacido‐labili.Tecnologieadatteacontrollareilrilascio,sisono messi a punto prodotti solidi soprattutto orali in cui si cerca di modificare ilprofilodirilasciodelprincipioattivo inmododaprolungare la fasediassorbimento.Preparati a lento rilascio: si riveste la forma solida con una membrana polimericasemipermeabile,ilprincipioattivopassainsoluzioneattraversoquesta.Altroprincipiousato èquellodelladesquamazione a erosione controllata, libera gradualmente ilprincipioattivo.

‐ Sublinguali.Perlesublingualidevonodareliberazionerapida‐ Rettalisupposte/clisteri‐ Inalazione‐ Iniezione preparati adatti per essere iniettati nelle diverse vie. Possono avere

caratteristichedifferenti in funzionedellemodalitàdisomministrazione,sesiusaunpreparato per via intramuscolare in via endovenosa possono esserci guai. Spessol’intramuscolocontienelidocainachenonsipuòiniettareinvena!

formelocali‐ Cuteemulsioni,creme,pomate,lozioni,paste‐ organidisensogocce,emulsioni,perlediversemucose‐ orale/localecompresse,misture‐ rettale/locale‐ vaginale‐ inalatoria/locale.

TECNOLOGIAOROS®Usata in preparati orali e non orali. Il principio è banale, si tratta di capsule rigide (formesolide) caratterizzate da unamembrana semipermeabile che lascia passare l’acquama nonlascia uscire il soluto. L’acqua entra, crea una pressione osmotica che spinge attraverso unorifizio particolare il farmaco ad uscire. L’orifizio èmolto piccolo fatto col laser. Il sistemamoltoeleganteimplicalaliberazioneprolungataavelocitàcostantediunfarmaco.


22

InrealtàusatopervariecoseOrdinezero=velocitàcostantePulsato+0ordinePulsatomultiploEcc.Idromorfoneorospush‐pullLa capsula è formata da 2 compartimento: uno inferiore con un propellente (sostanzaosmoticamenteattiva)eunasuperiorechefadacontenitoredelprincipioattivoecomunicacon il forellino. Nel compartimento intestinale il comparto inferiore aumenta di volume espingefuoriilprincipioattivo.Siriesceaprovocarerilasciocontrollopermolteore.Lavelocitàèindipendentedalladose.FENTANYLHClPatient‐controlledtrasndermalsistem.Èunaspeciedicerotto,c’èdentrounareservoiredifentanyleha2elettrodieunabatteria.Ilpzattivailpulsanteeinnescaunprocessodielettroforesi.Attraversoglielettrodisiinduceilfentanylapassareattraversolacute(ingenerecimettemoltotempo).Ildispositivoèfattoinmodocheilsoggettopossacomandare,mac’èuncontrollocheimpediscedositroppoelevate,devepassaredeltempoprimachepossaessereriattivato.Usatoneldolorepost‐operatorioedura2gg.2.DISTRIBUZIONECorrelazioneconcentrazioniplasmaticheeconcentrazionenelsitodiazioneLadistribuzionesignificapassaggiodacircoloatessuti,datessutiacircoloeviceversa.La distribuzione dei farmaci segue principi simili all’assorbimento. Sono importanti lecaratteristichechimico‐fisichee sonoanche importantialtri fattori come i flussiematicineivari organi, giustifica la distribuzione della singola molecola in funzione delle suecaratteristichechimico‐fisiche.Proteineplasmatiche fungonodaserbatoio,possonorallentare la liberazione,marallentanoanchel’eliminazioneprolungandol’effetto.Altravariabileimportanteèlapresenzadibarrierebiologichecomel’emato‐encefalica.Alcuni tessuti possono fungere da deposito (tropismo legato alla liposolubilità e ad altriparametrichimicofisici).Adestropismodelletetraciclineversoiltessutoosseo,tiopentalealtessutoadiposo,clorochina(antimalarico)alfegato,amiodarone(antiaritmico)allatiroide.Distribuzioneneltempodiunfarmacoinfunzionedeiflussi.GraficodistribuzioneEsposizioneimmediatamoltoelevatarenaleecerebrale.Neltessutoadiposodoveilflussoèmolto basso le concentrazioni sono molto basse e crescono progressivamente lentamente.Può essere una conseguenza imprevista. A livello degli organi ad elevato flusso l’equilibriovieneraggiuntorapidamente.Ilflussoelevatoinunorganodeterminal’apportoeillavaggiodelfarmacoall’organo.


23

Se consideriamo il tiopentale liposolubile si accumula nel tessuto adiposo. Quando facciosomministrazionerapidasuccedechearrivasubitoalcervello,provocaeffettoanesteticonelgirodipochisecondi.Laduratanonèmoltolungaperchéloportaviailflusso.Inpartevienemetabolizzato, inparteeliminato,unapartesiaccumulaneltessutoadiposo.Èunproblemaperchésesiprotraelaquantitàdifarmacosomministratoperprolungarel’effettoanesteticosihaaccumulodifarmaconeltadiposochepuòdareprobleminelpost‐operatorio.Legamefarmaco‐proteinaF+PFPK=[FP]/[F]+[P]Seunlegameèinferioreall’80%nonsuccedemolto.SededidistribuzionedeifarmaciAcquacorporeatotaleAcquaextracellulareSangueEcc.Asecondadellasolubilitàdelfarmacoladistribuzionehacaratteristicheparticolari.Dal punto di vista generale è importante il volume di distribuzione, indica il rapporto traquantitàdifarmaconell’organismoeconcentrazioneplasmatica.È importante considerare che la composizione corporea cambia in relazione all’età delsoggetto.Èimportanteperchéifarmacisidistribuiscononell’acquaextracellulare.Cisonosituazioniclinicheincuièmoltoimportante.NeisoggetticonaltoEClastessadoseèpiùdiluitaeavràmenoeffetto.


24

24/11/08dellapepa3.METABOLISMOil metabolismo dei farmaci si divide in 2 parti, nella prima si hanno reazioni diossidoriduzione, nella seconda si hanno reazioni di coniugazione (vengono aggiunte altremolecolecomeacglucuronicoosolforico).Dopo la reazione di fase 2 i farmaci non sono più attivi. Mentre dopo la 1 hanno ancoraqualcheattività.In realtà ci sonodei casi in cui si bypassanodirettamente le reazioni di fase1 e subisconosubito le reazioni di fase 2. Un esempio è la morfina, viene metabolizzata in morfina 3glucuronatoemorfina6glucuronata.La6èancoraattivaperciònonèsempreverocheuncompostoconiugatononèpiùattivo.BiotrasformazionedeifarmaciSistemaenzimaticocheintercettaicompostixenobiotici

‐ attivazionefarmacologica(L‐dopa,parathion)‐ inattivazione(pentobarbital inglucosilpentobarbital,èundiserbanteche insénonè

nocivo al nostro organismo, ma se assorbito attraverso la cute è trasformato incompostipiùtossici.

L’oxazepamèunmetabolitadeldiazepam,maèusatoanchecomefarmaco.Alla base delle reazioni di ossidoriduzioni sta la famiglia dei citocromi P450. Sono dellesostanzechehannoilferrocomecatalizzatore.Di citocromi ce ne sono più di 70. Si chiamano P450 perché assorbono la luce in questalunghezzad’onda.Quellicheanoiinteressanosono:

‐ CYP3A(divisoin3a3e3a4)‐ CYP2D6‐ CYP2C(2c9e2c19)‐ CYP1A2(minimapartedeifarmaci)‐ CYP2E1(minimapartedeifarmaci)

POLIMORFISMOGENETICODEGLIENZIMIMETABOLIZZATORIDEIFARMACI.Queste proteine possono subire delle variazioni geneticamente determinate. Possiamotrovarciincondizioniincuiicitocromisonopocoespressiopocofunzionali,spessobastaunamutazionepuntiformeinunaapermodificarnel’azione.Metabolizzatorilenti:hannodeficitdifunzionalitàdeicitocromi2D6èdeficitarionel6%deibianchi,2%deineri,1%asiatici.Codeina(antidolorifico)triciclici(antidepressivi) captopril (antipertensivo). Se do il dosaggio standard a questi soggetti hofenomenichenonmisareiaspettato(effetticollaterali).CYP2c19 metabolizza omeprazolo (antiacido) c’è un 24‐25% dei soggetti asiatici che èdeficitariodiquestoenzima.Igiapponesisonomoltosoggettiadulcera,probabilmentelegatead abitudini alimentari. Prenderannomolti farmaci antiacidi,ma ci dobbiamo aspettare uncasosu4incuiildosaggiosiaeccessivoperchéisoggettimetabolizzanopiùlentamente.


25

Questosiverificanonsolopericitocromi.Il 2c9 è importante per diazepam (ansiolitici) o antiinfiammatori (ibuprofene) oanticoagulanti(warfarin).Siverificaancheperaltrienzimicomel’N‐acetiltransferasi.Èstatalaprimaosservazionecheha fatto ipotizzarevariabilitàgenetica.Metabolizza l’isoniazide (antitubercolare) in soggetticonlatubercolosi(anni50‐60)c’eranomodellimetabolicidiversichepotevanofarparlarediacetilatorilentieacetilatorirapidi.Analogomadiversooppostoèilcit2d6,seglienzimisonoiperespressisihannometabolizzatori ultra‐rapidi. Ci sono soggetti con il gene moltiplicato per 6. Dobbiamo aspettarci chedandoundosaggiomediodifarmacononsihanessunarispostaterapeutica.Il 20% degli etiopi iperesprime questo enzima, quindi ha un modello di metabolismoestremamentesviluppato.FARMACOGENETICAEFARMACOGENOMICALafarmacogeneticaèlostudiodell’influenzadeicaratteriereditarisullafarmacologiaesullatossicologia.Un’estensionediquestoconcettoèlascopertacheilpolimorfismogeneticopuòinfluenzarelafarmacocineticaelafarmacodinamicadeifarmaci.Nondipendesolodallapresenzadirecettoridiversimaèanchestudiatoperitrasportatori.Potrebbeesserecorrelatoavariabilitàstrutturalidelleproteineplasmatiche.Cipossonoesseredellevariabili a livellodel targetdei farmaci, ades recettorio enzimi.Cipossono essere recettori modificati in modo puntiforme che legano in modo diverso ilfarmaco.Quicitroviamodifronteavariabilicheinteressanolafarmacodinamica.Noistudiamoifarmacistudiandodeglieventimedi.La farmacogenomicapartedalconcettoche lepatologiemoltospessohannobasigenetiche.Ad es le donne con tumore della mammella hanno iperespressione di HER2. Se riesco atrovare e produrre anticorpo contro questo recettore aggiungendoci una tossina possodistruggere tutte le cellule originali o metastatiche che esprimono il recettore. Il nome diquestofarmacoèHercepinehaapertounnuovomondoperlaterapiaantitumorale.Lafarmacogeneticafastudiosservazionali,mentrelafarmacogenomicapuntaaintervenire.PotenzialiconseguenzedelpolimorfismometabolicodeifarmaciAmplificazionedeglieffettifarmacologiciReazioniavverseEffettitossiciMancanzadiattivazionediprofarmaciIncrementodelladoseefficaceMetabolismoattraversoviemetabolicheinusualiedeleterieEventiavversiemortidafarmaciNel1994negliospedaledeglistatiuniti6,7%deiricoveratiincidenzadiADRs(adversedrugreactions)0,32%diADRsfatali


26

2,2milionidiospedalizzazioniperADRs,106.000pzonADRsfatali.Problematicheetiche.Quandosiparladiscreeningsudeimodellimetabolicisiparladiundatoeticamentesensibile.Proprietàdell’informazioneesuoicosti.FATTORILIMITANTILAVELOCITA’DIREAZIONEIlmetabolismoavvieneprincipalmentea livelloepatico.Icitocromisonopresenti intutte lenostrecellule,laprimastazionemetabolicadiunfarmacoassuntoperboccaèrappresentatodalle celluledellamucosadel nostro intestino. Logica cranio‐caudale: nel tenue ci sonopiùcitocromi che nel colon discendente. Se il fegato è l’organo principalmente deputato almetabolismocisonosituazionicheloriducono:

‐ irrorazione epatica. Condizioni in cui il tessuto epatico può essere distrutto oinefficiente.Condizionidisteatosi,cirrosi,necrosi.

‐ Limitata disponibilità di NADPH‐citP450‐reduttasi. Ad esempio si verifica in caso didigiunoprolungato(siriduceNADPH)

FATTORICHEINFLUENZANOILMETABOLISMODEIFARMACI

‐ induzioneenzimaticao nuovifarmacipentobarbital,fenitoinaecco fumodisigaretteo alcoldieta

‐ inibizioneenzimatica:cimetidina,ketoconazolo‐ polimorfismogenetico

in genere il fegato serve per metabolizzare il cibo. Ma anche il fumo o gli inquinantiatmosferici.Siccome il collodibottiglia ingenereèusingolocomponentedella famigliadeicitocromi, èpossibile che il fegato in casodi iperstimolazione (iperesposizione)decideredimoltiplicarsi,lacellularispondeaumentandolaquantitàdienzimi.Tipicocasoèberealcolici,all’iniziocisiubriaca,poiilfegatoiperesprimeicitocromiesihatolleranza.Se prendiamo un farmaco che usa la stessa viametabolica di uno di questi elementi si hainduzioneenzimatica:unaseriedisostanzehannoaumentatoilnumerodienzimidellecellulee quindi ne hanno aumentata la capacità metabolica. Tolleranza di tipo farmacocinetico,perchéseandiamoafareprelievidisangueevediamoleconcentrazionivediamoalla100simasomministrazione che le concentrazioni sono più basse perché il fegato ha sviluppatotolleranza.Abbiamoun’altra tolleranza,di tipo farmacodinamico, ilgiocoavvienea livellodei recettoripresentinellecellule.Iltossicodipendentedaeroinaavràunarispostadellecelluletendentiaridurreilnumerodirecettori.Organismocontrobilanciailfattocheassumodall’esternotantasostanza. È una tolleranza di tipo farmacodinamico. Non bisogna pensare alle cellule comequalcosa di stabilizzato per sempre, sono dinamiche, possono aumentare gli enzimi,aumentareediminuireirecettoriecc.Questoèlabasedeifenomeniditolleranzaoadattamento.


27

La situazione opposta è più rara, inibizione enzimatica, esistono dei farmaci che invece diindurrel’espressionediunenzimaloinibiscono.Quindiquandosomministriamounfarmacocheusaquellastessaviametabolicaosserviamoconcentrazionipiùelevate.BIOTRASFORMAZIONEDEIFARMACIINALTRITESSUTI

‐ polmonio notevoliconcentrazionidip450

‐ sanguecurvacheindicacomeavvienelacineticadimetabolismo.Ci sono2 fasi temporali delmetabolismo,unaprima fase in cui c’è linearità, la velocitàdelmetabolismo è proporzionale alla concentrazione. A un certo punto la cinetica di primoordinesi trasformaincineticadiordinezero inmanieracostantee indipendentedalladosedelfarmaco.Avvieneperchéisistemienzimaticivannoincontroasaturazione.Bisognasemprechiedersicosasuccedequandosomministropiùfarmaciinsieme?Circolazione enteroepatica. Il farmaco viene assunto per bocca, viene metabolizzato dalfegato, escreto con la bile e passa nell’intestino. Ci sono dei batteri che distruggono laglucuronazioneeliberanonuovamenteilfarmaco.Sesiprendeunantibioticosidistruggelafloraintestinaleequellapercentualedifarmacochevenivariciclatavienepersa.


28

25/11/08dellapepa4.ESCREZIONEDEIFARMACIMoltiorganimetabolizzano il farmacooltreal fegato.L’escrezioneavvienecontutti i liquidibiologicidelnostrocorpo,espelliamofarmacoancheconsaliva,sudoreecc.possiamousarliperdeterminareleconcentrazionidelfarmaco.Anchelecelluledellacuterappresentanounaviadiescrezionedei farmaci,anche lecellulemortedeicapelli. Infatti ilcapellovieneusatocomemateriale di analisi per l’assunzione di sostanze stupefacenti. Nel capello si possonotrovareconcentrazioniancheminimedisostanzechel’individuohaassunto.Nellanucacrescedi 1 cm almese, quindi possiamo tagliare il capello in pezzi di 1 cm e per ogni pezzettinovedere la concentrazione di farmaco e stabilire a ritroso nel tempo quando c’è statal’assunzionedisostanzestupefacenti.Èunmetodotossicologicomoltousato.L’escrezionerenaleè ilrisultatodiunaseriedi fenomeniavoltecontrappostirappresentatidall’ultrafiltrazione.Passaggiopassivo,ilfarmacopassadalsanguenellapreurina.Alivellodeltubuloprossimalealcunifarmacipossonoesseresecretiattivamente(altopesomolecolareopoco lipofili) nell’ansa di henle non succede nulla. Nel tubulo distale avviene il fenomenoopposto, ci può essere un riassorbimento secondo gradiente, molto più frequentementeassistiamoaunriassorbimentoattivo(pompachespostailfarmacodallapreurinaalsangue).Diagrammaconcentrazione‐temposulleyèscalalogaritmica.Laconcdifarmacopassada8a4.Iltempoè2ore.Iltempoincuisidimezzaulteriormentesonoaltre2oreecosìvia.Iltempodidimezzamentoèunacostantedettaemivita.In base ai valori dell’emivita possiamo capire entro quanto tempo il farmaco non sarà piùpresenteinconcentrazioniefficaci.K=costantedieliminazione,èlavelocitàconcuiilfarmacoèeliminato,èilrapportotraunnumero fisso (0,7) e il valoredell’emivita.Permettedi capire inquanto tempo il farmacoèeliminatoindipendentementedallaconcentrazionedelfarmaco.Seilfarmacoèmetabolizzatoa livello epaticoma il pz ha danno epatico l’emivita è aumentata. Lo stesso se il farmaco èeliminatoperviarenaleeilpazienteènefropatico.Cleareance è il volume di plasma depurato da una sostanza nell’unità di tempo. Possiamoconsiderare la cleareancenel suocomplessoedèquello che facciamonormalmenteoppurepossiamofarecalcolimoltopiùcomplicatiemisurarelecleareanced’organo.Ingenerelesistudiainfasedisperimentazionedeifarmaci.Lacleareanceèunparametrofondamentalepercapirelafunzionalitàrenale.Per stabilire la funzionalità epatica vado a controllare le transaminasi (sono enzimiintracellulari,sec’èdannoaumentano), labilirubina. Il fegatooltrealla funzionemetabolicahaunafunzionesinteticadiminuzionedellealbumine,causaedema.Sintesidelleproteinedellacoagulazione.Perilrenecontrollolacreatinina,azotemia.Possiamousarelacleareanceancheperstabilireiltassodirimozionedellesostanzeendogene.Lacreatininaarrivadalmuscoloquindipossoavereaumentodellacreatininemiaanchepercondizionifisiologichecomesforzomuscolareintenso.Ci dà indice di funzionalità renale perché assumiamo come standard la produzione dicreatinina nel nostro organismo. Ci mettiamo nella stessa condizione di somministrare il


29

farmacoconoscendonelaconcentrazione.Èancheunparametropercapirecomeunfarmacoviene eliminato, è indipendente dalle concentrazioni ma è dipendente dalla funzionalitàrenale.In modelli animali si studia per quale via il farmaco viene principalmente eliminato. Nelfoglietto illustrativo c’è scritto e dice anche se viene eliminato inalterato o viene primametabolizzato. Ingeneresieliminaprincipalmenteperviarenaleobiliare. Inminimaparteconl’espirato,colilsudore,conlacutechesidesquamaecc.il fegatoper l’elevato flussoematicoè ilprincipaleorganodeputatoall’escrezione,oltrecheall’effettodiprimopassaggio.Ilsanguechedrenadalrettopassain3plessiemorroidarioinferiore,medioesuperiore.Soloil superiore e a volte il medio va alla porta e subisce effetto di primo passaggio, mentrel’inferiorevaallavenacavainferiore.Lapartedifarmacochevieneeliminataèsoloquellolibero,nonquellolegato.L’eliminazionerenaleèpiùimportanteperifarmaciidrosolubili.Lafiltrazioneglomerularesieffettua solo su farmaco libero con pesomolecolare non elevato.Mentre per la secrezionetubulare il farmaco deve essere poco liposolubile, trasporto attivo ad es penicillina, acidosalicilico,probenecid.Ilriassorbimentotubulareèunprocessoattivoconrichiestadienergia,alcunifarmacisonoassorbitipassivamente.AUCAUCarea sotto la curva, ci indicaqual è ladosedi farmacoassorbito. Labiodisponibilità sidivideinassoluta(viaendovenosa)oquandoconfrontodueAUCdiduesomministrazioninonendovenose. L’area ci indica quant’è il farmaco assorbito, è l’integrale delle varieconcentrazionipuntiformineltempo.CmaxconcentrazionemassimaTempoacuisiraggiungeCmaxTmaxQuestiparametriservonoperstabilirelabioequivalenza.Confrontotra2somministrazioni,unaendovenosaeunaoraleSullexc’èilfarmacosomministratoSulleyc’èlaconcentrazioneplasmaticadelfarmaco.Nelbolobypassol’assorbimento,quindil’AUCdell’iniettatorappresentailmassimo.Sull’oralenon lo so, quindi costruisco una curva, calcolo l’area e faccio il rapporto AUC orale / AUCiniettato%.Ad esempio la morfina orale ha una biodisponibilità del 25%. Se do al mio pz 100mg dimorfinapossoaspettarmicheincircolocenesianosolo25mg.Èestremamenteimportanteperchésepassodamorfinaoraleaparenteraleperchéilpznonriescepiùadeglutire,sedolostessodosaggiocausounaseriedidanni.QuestaèlaBiodisponibilitàassoluta.Se faccio un confronto tra 2 forme farmaceutiche non assorbite al 100% ho unabiodisponibilitàrelativa,adestrapastigliaesupposta.Immaginiamo al posto della supposta una compressa con lo stesso dosaggio. Perché duecompresse con lo stesso dosaggio danno 2 curve diverse? Dipende molto anche daglieccipienti, servono per modificarne gusto e volume ma a volte cambiano le dinamiche di


30

assorbimento. A volte anche se abbiamo eccipienti uguali la tecnica farmaceutica puòinfluenzarel’assorbimento,dipendeanchedallemeccanichedidisgregazionedellemolecole,selecomprimodipiùsidisgreganopiùlentamente.Dalpuntodivistaterapeuticocisipuòaspettarelastessacosadaiduefarmaci?Noperchénelprimocasomiaspettoazionerapidapiùintensamacadutadell’effettopiùrapida,nellacurvacoipuntinineril’effettoèpiùlento,menointensomapiùduraturoneltempo.Abbiamo confrontato Cmax, Tmax e AUC. Questi tre parametri ci stabiliscono labioequivalenza. Seneparla per i farmaci generici.il generico è un farmaco il cui brevetto èscaduto al termine della scadenza qualsiasi casa farmaceutica può produrre quel farmacoquindihauncostominore.Cosa dobbiamo dimostrare immettendo sul mercato un farmaco generico? Dobbiamodimostrarechelecurvesianosovrapponibilinonsoloperl’AUCmaancheCmaxeTmaxsenoi farmaci non sono sovrapponibili. Per dimostrare la bioequivalenza i valori devono essereuguali+/‐20%alfarmacodispecialità.Ad es il nimesulide (generico della specialità aulin) è un prodotto che chi ha messo incommerciohadovutodimostrarechequestiparametrisonougualiamenodel20%.IlvolumedidistribuzioneèunindicedellalipofiliaL’emivita,lacleareance,lacostantedieliminazione,quotalegataaproteineplasmatiche.Conoscendoquesti7parametrisipuòcapirecomeilfarmacovasomministrato,qualisonoipericoli(farmaciconemivitalungarischiodell’accumuloosullegameproteicoproblemadelleinterazionitrafarmaci).


31

26/11/08dellapepaFARMACODINAMICACome il farmaco raggiunge l’organo bersaglio per determinare l’effetto terapeutico. Percomoditàdidatticaesaminiamosolol’effettoterapeutico.Laquotaliberadelfarmacoèquellaingradodiusciredall’apparatocircolatorioepenetrarenelle cellule. Qui avviene il riconoscimento col recettore a cui si lega. Il legame farmaco‐recettore arriva una cascata di eventi biochimici caratteristici per ogni molecola. Alla fineosservoglieffetticlinici.StrutturadeirecettoriIlrecettoreèunamolecolaspessodinaturaproteicaallaqualeilfarmacosilegaeil legameavviene per riconoscimento e legame tridimensionale. Va pensato come un legametridimensionaleperchél’esempiodellachiave‐serraturaèbidimensionale.PrincipalitipidirecettoriAcetilcolinarecettorecanaleg‐proteinidentificazionedeirecettoridovesitrovano?Recettori di membrana (H2 antagonisti bloccano la secrezione gastrica usati nella terapiadell’ulcera),intracellulari(glucocorticoidicortisone,penetraneilinfociti,trovailrecettorenelcitoplasmaepassanelnucleo),canaliionici(bloccantideicanalidelcalcio,largamentediffusiin cardiologia), enzimi e trasportatori (omeprazolo, per l’ulcera, si lega a una pompatrasportatrice H/K), membrane (anestetici locali, si legano alla membrana degli assoni deinervicheconduconoildolore),acidinucleici(cisplatino,antitumorali).Quando abbiamo una certa molecola si lega con le strutture che trova affini, 2 strade:sviluppare farmaci e andareavederegli effetti, oppure identificaredei recettori chehannocertefunzionalitàeandargliacostruiresopradellemolecole.30‐40 anni fa una casa farmaceutica decise di curare l’ulcera cercando i recettori coinvoltinellasecrezioneacida.Prese5preminobeleliincaricòditrovareimeccanismidisecrezioneacida. Un giorno si resero conto che se davano istamina all’animale aumenta la secrezioneacida,purificarono il recettore.Poi i chimici costruironounamolecolachesi legavabenealrecettoreisolatoequandosieralegatolobloccavacosìnonhopiùsecrezioneacida.Ilcompitodella farmacologiaècercaremolecolecheconprecisioneabbianosoloun’azione,perchélachiavenonapresolounaserraturainbiologia.Piùlamolecolaèsimilepiùillegameèstabileel’effettoèmigliore.Secondoproblema.Lamolecolaquandolamettonell’organismovadappertuttoesilegaancheconstrutturenonperfettamentecomplementariperòqualchelegameloprendonoequalcheeffettolodanno.Esistonoanchefarmacichehannoeffettocovalenteasprirna.Siprendeperfebbre,raffreddoreeproblemicardiovascolari(èl’unicoantiinfiammatoriononsteroideochesilegainmodocovalente).Noilousiamoperchésefosseunlegamecompetitivoprimaopoi losposto,mentreil legamecovalenteè irreversibile.L’impiegochesi fapcomeriduzione della coagulazione, il farmaco entra nelle piastrine blocca il recettore


32

irreversibilmente.Lepiastrinenonpossonorisintetizzarerecettoreperchénonhannonucleo,quindipertuttalavitadellapiastrinasaràinibita.Mibastamoltomenofarmacoperottenerelostessoeffettoseècovalente.Innanzituttodevoidentificareilrecettore.Devotrovarmiilrecettore,unavoltachesoqualèilbersagliopossocostruirlo.Già400annifaUnreverendoscozzesefacevabollirelacortecciadisaliceeladavaalpazienteosservandochestavanomeglio.Mailrecettoreèstatoisolatosolomoltorecentemente.

‐ studiodellecurveconcentrazionerisposta(invitro)‐ dose‐risposta(invivo)‐ studiodell’interazionedirettafarmaco‐recettore(binding)‐ isolamento,purificazione,clonazionedelrecettore

lamorfina era giàusata4000anni fadai sumeri (fumare l’oppio).Nessunoha capito comefunzionavafinoaglianni’70.Possostudiarelarispostapreparandounomogeneizzatoditessutoilpiùpurificatopossibile.Sehoadisposizioneunamolecola lapossomarcareradioattivamente, lamettonel tessutoomogeneizzato e vedo che si lega col suo recettore. Poi prendo un’altra molecola che stostudiando appena sintetizzata e mi chiedo se si lega allo stesso recettore della sostanzaradioattiva che già conosco? Siccome il legameè competitivo aumentoprogressivamente laconcentrazionedellanuovasostanzaemonitoroconunacurvaquantocomplessorecettore‐molecolaradioattivariescoaspostare(misurosemplicementelaradioattività).Lacurvamidicechelanuovamolecolaagiscesulrecettorechec’èunlimitedicrescita,nelnostroorganismoilnumerodeirecettorièfinito,esistesempreunmassimodieffettocheilfarmacopuòdare.Ic50=inhibitoryconcentration50èladoseacuiottengoil50%dell’effettomassimo,cioèinquestocasodellospiazzamentodelrecettore.Perchéserve?Perchésetestopiùmolecolepossoconfrontarle.Irobotprendonovariesostanzeefannocurveconcentrazione‐effettopertuttelemigliaiadirecettoriconosciuti.Avoltesicostruisconodellemolecolecercandoilprocessodiaffinitàaltresifaacaso.Obiettivofarmacologicoèdiaverefarmacisemprepiùprecisi,prendiamounesempiosemplice:l’acetilcolinaèunneurotrasmettitore,sesidàacetilcolinailcuoreriducelasuafrequenzaesihacontrazionedeimuscolistriati.Poivenneroscoperte2molecole la muscarina e la nicotina, se si dà muscarina il cuore rallenta ma non c’ècontrazione muscolare. Se la muscarina agisce come sostanza colino‐mimetica ma non haazione uguale significa che agisce su una sottopopolazione di recettori. Ipotesi confermataquandofuscopertalanicotinachenonhaazionesulcuoremahaazionesulmuscolo.Poiconlaclonazionesièscopertocheunrecettoreèuncanaleel’altroèunaGprotein.Ora sappiamo che ci sono dei sottotipi diversi (3 di muscarinici e 2 di nicotinici), haimportante risvolto clinico: più sono preciso a identificare il bersaglio più riduco gli effetticollateraliemigliorol’effettoterapeutico.


33

Selettivitàun’unicachiaveapreun’unicaporta.Inbiologianonfunzionasemprecosìbene.Perché laporta lapossoaprirebene,benino,maluccioecc.dipendedaquanto lamolecolaèaffineequantilegamiriesceastabilire.Devocostruiredellemolecolesemprepiùaffini.Ad esempio per la terapia dell’ulcera: Cimetidina (1,5 grammi) e ranitidina (0,8 grammi)selettivitàuguale (antagonistiH2)ma la ranitidinahaquantitàdimezzataperché l’affinitàèmaggiore.ranitidinaselettivitàsempreperilrecettoreH2masenedannosolopiù40mgperchélaKèancoramigliore.Lamorfinaagiscesuirecettoriµ.Perchéipazientiusanoilfentanylenonlamorfina?Perchél’affinitàè80voltemaggiorequindiladoseè80volteminore.Sediamo istaminaaunanimaleaumenta lasecrezionedellostomacomase lasidàperviasistemica o sotto cute la pelle si arrossa. È una sostanza liberata nei processi infiammatori(coinvolta nell’eritema cutaneo, allergico). Molti degli antistaminici sono sostanza chebloccanol’istamina,manonbloccanolasecrezioneacida).La diversa affinità si può usare in clinica. La dopamina la posso usare come farmaco ininsufficienza cardiocircolatoria acuta. La pressione è mantenuta dalla pompa e dalleresistenzevascolari,oaumentolapompaoaumentoleresistenze,perfarequestopossoagiresulsimpaticoostimolandoilcuore(recettoribeta)odandovasocostrizione(recettorialfa1).Ladopaminahamaggioreaffinitàper i recettoribetacheperglialfa.Se inietto10goccealminutohaeffettobeta,sesalgoevadoa20goccealminutocompareanche l’effettoalfa. Inrianimazionebisognadecidereseildeficitèdipompaodelleresistenze.Asecondadiquellochedecidousoilfarmacoadosidiverse.


34

27/11/08dellapepaLEGAMETRADOSEERISPOSTA:TEORIADELL’OCCUPAZIONEDELRECETTOREL’effetto e l’intensità dell’effetto sonomisurabili ed è dimostrato da una legge generale deirecettori. Se si assume che un determinato farmaco sia agonista di un recettore l’effettorisultanteèproporzionalealnumerodirecettorioccupatiequindièproporzionalealnumerodi recettori occupati e quindi è proporzionale alla concentrazione del complesso farmaco‐recettore ed il massimo effetto avviene quando tutti i recettori sono occupati. Possiamomisurarel’effetto50.Teoriageneralechevuoldirechepoichéilnumerodirecettorièfinitol’effettoèdeterminatodalfarmacochesilegaaquestirecettori.All’aumentaredellaconcentrazioneaumental’effettofinoadarrivareall’effettomassimo.EC50concentrazioneefficace50,èlaconcentrazioneacuiottengolametàdell’effettomassimo,è più efficace il farmaco che ha EC50 più bassa, raggiunge metà dell’effetto massimo aconcentrazioneminore.Se voglio misurare la curva concentrazione risposta di questa molecola verificandol’inibizionedicontrazioneottengolaseguentePoi posso trovarmi IC 50 perché sto verificando un effetto inibitorio, se aumentasse lecontrazioniparlereidiEC50.Questo tipo di legame deve avere alcune caratteristiche, esistono rare molecole in cui illegameèirreversibile,l’equilibriosiraggiungesempre,irecettoridevonoessereomogeneieindipendentiunodall’altrosenodiventamoltopiùcomplesso.Alla fine di ogni farmaco posso determinare le curve dose‐effetto. Quando intendo effettopossometterequalunqueaggettivo:invitro,invivo,nelpazienteecc.possovalutarel’effettodell’aspirinanelfarscenderelatemperaturacorporea,èuneffettomoltocomplessoepossomisurarlo.Sostanzialmentequeste2curvesonoallabasedellecaratteristichedellemolecoleincommercio.Laprimaèlacurvadose‐effettoterapeutico,lasecondaèlacurvadose‐effettotossicoQuando inizio la sperimentazioni nell’uomo non so che dose usare perché finora hosperimentatosolosuglianimali.Siccomel’uomoèestremamentedelicatodasperimentareperquestioni etiche. Posso progressivamente salire (dose finding) che può essere la massimadose tollerata,massimaefficace.A gruppidiversidodosidiverse finoalmassinodi effetto.Costruiscounacurvausandoipzincuiall’aumentareprogressivodelladoseaumental’effettoterapeutico.Èdovutoadaumentodeicomplessifarmaco‐recettore.Nell’uomononsipuòfaredirettamentelacurvadose‐effettotossico.Traquesteduecurvehoilrangeterapeutico,piùleduecurvesonodistanziatepiùaumental’indicedimaneggevolezzadelfarmaco.Prendiamoladigitale,unafialaendovenailpzstabene,seglienefate3muore.Diureticoicardiologinedanno3fialeincertesituazioni,inefrologinedannoanche30fialeenonsonotossiche.


35

Nelprimocasole2curvesonomoltovicine,nelsecondosonomoltodistanti.Bisognadaretantodafarlostarbene,manoncosìtantodafarlostaremale.Sipossonofareanchedellemisurazionidiscretedell’effettoConlecurvesipossonoconfrontarediversifarmaciGraficocon3curve.Sono molto simili, probabilmente agiscono sullo stesso recettore, ma sono spostati unadall’altra,l’effettomassimoèuguale,maladoseefficace50chemisuralapendenzaèdiversa.Poicipossonoesseresituazioniparticolari,possoconfrontare lacurvachemisurail legamecolrecettore.Le curve non sono identiche, quella nera è il legame col recettore, a basse dosi pochissimirecettorisonolegatifinoadarrivarealmassimo.Quellarossaèquelladell’effetto. Secen’èpochissimirecettorilegatiperchél’effettoc’ègià?ProbabilmentealcunirecettorinonlistolegandomalistostimolandolostessoGraficoQui succede un’altra cosa. Aumenta il numero di recettori legatima non aumenta l’effetto,cominciaacomparirequandoirecettori legatisonopiùdel60%,probabilmenteilrecettorehaunasogliadiattivazionedelsecondomessaggerochescattasoloquandouncertonumerodirecettorisonostatiattivati.Poiciarrivaalmassimomatuttodicolpo.…MODIFICAZIONIDELLARELAZIONEDOSERISPOSTA

‐ tolleranza.‐ ipersensibilità‐ rispostacondizionata‐ influenzecrono‐farmacologiche‐ statofisiopatologico

Alcuni farmaci determinano tolleranza nella risposta. Il recettore per qualche motivo nonrispondepiùbene,haunaformadidesensibilizzazioneintempimoltobrevi,nonsuccedeseaspetto molto tempo tra una somministrazione e l’altra. Può essere dovuto a problemi didown‐regulationdeirecettori.GraficitolleranzaEsempio tipicoè lamorfina (analgesico), ingeneresonopz in curepalliative. Si comincia iltrattamento e il pz sta benissimo, dopo 2mesi torna il dolore, probabilmente è andato intolleranza,siaumentaladoseecosìvia,progressivamentesihatolleranza.Inquestocasoilproblemaèproprioladown‐regulationdelrecettori.Poichésistressafarmacologicamenteunrecettorerisponderiducendolarispostacheottienedallastimolazionedeifarmaci.


36

Siccome l’effetto che abbiamo è proporzionale ai recettori riducendo i recettori riducol’effetto.Nontutti irecettorifannocosìperfortuna.Ilproblemaèchemanmanochesisaleconladoseaumentanoglieffettitossici.Per alcunemolecole endogene c’è una variazione di secrezione dal giorno alla notte, se simisuraadesilcortisoloalmattinoeallaseraleconcentrazionisonomoltodiverse.Almattinoc’èconcentrazionemoltomaggiorecheallasera.Alcunirecettoridunzinanoallostessomodo.C’èunfarmaco5‐fluoro‐uracile,chemioterapicoantitumoraleusatopercarcinomidelcolon,tumori della testa‐collo ecc. si usa in genere infusione continua per 3‐4 giorni. La conc nelsanguevariaperchédinottel’enzimachelometabolizzafunzionadipiù.Alla fine in un sistema complesso cerchiamo di studiare dei singoli recettorima in vivo lasituazioneèmoltocomplessa.Prendiamo 2 effetti semplici: fibrocellula muscolare liscia che può essere contratta orilasciata, si possono vedere quanti recettori sono implicati nella contrazione e quanti nelrilasciamento. In ogni momento la situazione della cellula è data dalla soma algebricadell’attivazionedituttiquestirecettori.Iovadoadagireconunfarmacosuunrecettoresolopossibilmente.Cosasuccedequando il recettoreèstatoattivato?Cambiastruttura tridimensionaleeattivauna serie di eventi biochimici che portano all’effetto che misuro. Esiste un secondomessaggero, cioè una seconda catena di eventi che vengono innescati dal primo evento(attacco al recettore) e che determinano l’effetto. Noi possiamo considerare il secondomessaggerocomerecettorisucuiagiredalpuntodivistafarmacologico.Sonostudimoltopiùrecenti favoriti dalla biologia molecolare. Schema molto semplice per cui 3 recettoriattraverso la loroattivazionevannoadagire sullo storagedel calcio intracellulare.Questi3recettori che sono delle G‐proteins hanno delle vie biochimiche diverse per raggiungere ilbersaglio.Dalpuntodivistafarmacologicocisiamoconcentratisuirecettori,macisonofarmacigiàincommercio che agiscono sui secondimessaggeri. Noi abbiamo in commercio farmaci per iltumore della mammella che in alcune pazienti esprimono recettore dei fattori di crescita.Quandoèstato identificato ilrecettoresisonoprodotti farmacicontroilrecettoreesisonocreati un anticorpo monoclonale per bloccare il fattore di crescita. In alcuni pazienti iltrattamento solo con questo non funziona. Il fattore di crescita se attivato fa crescere lacellula, il suo secondo messaggero è la fosfochinasi. Noi abbiamo costruito una molecolacontro la fosfochinasi inmodo che se anche il fattore di crescita si lega cmqnon funziona.Moltevoltediversirecettoriusanolastessaviaesiccomel’anticorpomonoclonaleagiscesullastessaviaentrambilabloccano.


37

1/12/08enadiVARIABILITA’INTERINDIVIDUALEEINTRAINDIVIDUALELarispostaaifarmacicambiacontinuamente.ParametriimportantidaconsiderareQuandoinizial’effettoQuantoduraQuantoèintenso.Neltempoleconcvarianoneisingolipuntidell’organismo.Larelazioneconc/effettoèmoltopiù complicata e non la discutiamo oggi. Alcuni effetti sono tutto‐nulla es effetto tossicomortale, altri sono graduali come diminuzione della PA. Su questo si inserisce il problemadelladinamicatemporale,cineticadell’effetto.È ilrisultatodiazionidirettediunfarmacoeazioni che sono frutto della risposta dell’organismo. Si induce una vasodilatazione.L’organismo è soggetto a una serie di stimoli quindi entra in oscillazione. Sullo sfondo c’èquesto scenario che si può osservare nei vari contesti attraverso la lente della variabilità.Alcuni esempi classici della variabilità interindividuale: somministriamo la stessa dose e sivede la risposta. Instillando fenilnefrina nel sacco congiuntive si vede la risposta pupillare.Nonègaussiana.Atropinamodificazionidellafrequenzacardiacatramiteilsistemacolinergico.Aumentodellafrequenza.Cisonosoggettichenonrispondonoorispondonoconunrallentamento.Effetto farmacologico. Fonti di variazione risalgono a 3 ambiti di specificità: il regimeposologico, scelta in mano al medico di scegliere il farmaco, la dose e la modalità disomministrazione.Ogni parametrodetermina variabilità nelle curve e quindi variazioni delrisultato.Dipendedaparametrilegatialfarmacoealpaziente.Questitreambitidifficilmentesonodisgiungibili.Azionespecificadeifarmaci,sipuòvalutarelabiodisponibilità,lapotenza,ilsitodieffettobiologico,larelazioneconc‐effetto.Dipendono dal paziente invece l’esposizione ambientali, la condizione psicologica delsoggetto,lacondizionegenetica,lafunzionalitàd’organoecc.Lastessadosesomministrataperviediversepuòdareorigineacurveconcentrazione‐effettodiverse. Parametri che il medico ha sotto controllo devono essere concentrazioni entro ilrange terapeutico. La sceltadelladoseedell’intervallo tra ledosi induceuna condizionedisteady‐staycheèilveroobiettivo.Relazione concentrazione–effetto curva sigmoide ideale, è andamento medio nellapopolazione. Ci sono 2 fonti di variabilità le concentrazioni e l’intensità dell’effetto. Nellostesso punto della curva ci sono 2 fonti principali, una farmacocinetica e unafarmacodinamica.Per ogni farmaco vanno considerati diversi effetti, quindi si hanno più curve, non tutti glieffetti hanno la stessa relazione con la dose. È importante che ci sia separazione tra effettiterapeuticiedannosi.Ladistanzatraquestecurvenelsingolosoggettosonodiverse,fontedivariabilitàinterindividualesignificativa.La frequenza cumulativa rispetto alla timidina. Conversione cardiaca. C’è una rispostaespressacomedistribuzionecumulativa.


38

Fattoridivariabilitàcorrelatialfarmaco(bioequivalenza)BiodisponibilitàRapportotraquantitàdifarmacoalivellosistemicoedose.Labiodisponibilitàassolutasistimaconrapportoassolutodiareasottolacurvaperviaoraleeperviaendovenosa.Perviaendovenosalabiodè=1.Quindièsempreunnumeroda0a1.Esempiodell’applicazionedellabiodisponibilitàallostudiodellabioequivalenza.Nimesulide2prodottiorali. Facciamoun testdibioequivalenzapervedere se iprodotti sonoequivalentiper l’efficacia attesa.Curvemedie, concentrazioni ai vari tempidello stessoprincipioattivosomministratoin2prodottidiversi.Curvemoltosimili,variabilitàdelleconcentrazioniaivaritempi,sisovrappongonoampiamente.Cosasi fanel test?Siprefissaunrangeaccettabiledibioequivalenzadifferenzaaccettabileperconsiderarenondifferentel’efficaciaattesa.Ilrangeingenereè+/‐20%.Sesiconsiderailrapportotraparametricineticiilrapportoè0,8‐1,25perproblemididistribuzionecinetica.Comesiconfrontanolecurve?Areasottolacurva(conc.neltempo0‐infinito).Altriparametrisignificativi sono Cmax e Tmax. L’area è espressione della quantità di farmaco resabiodisponibile,TmaxèiltempoaCmax.IprodottigenericiinItaliasonosostituibilidalfarmacista.Significachesesiprescriveaulinilfarmacistaèobbligatoadirealpzguardichec’èunprodottogenericoeledevodarequelloameno che non sia disposto a pagare la differenza. Non avrebbe la facoltà di sostituire unprodottogenericoconunaltro.Ilmedicoperòpuòpretenderequellospecificoescriverenonsostituibile.Qualiprobleminasconodaquestoaspetto?Trattamentocronico,pzstabilizzato,sesicambiaprodottocongenericopuòcomportarenonequivalenzainterminidipassaggioalivelloindividualedaunprodottoall’altro.Equivalenza di popolazione, i due prodotti possono risultare mediamente equivalenti maaverevarianzadiversa.I 2 prodotti hanno distribuzione diversa nella popolazione, uno ha code più ampie. Datinumerici,ilvaloremedioèugualemaladeviazionestandardèdiversa.Questoproblemanoncomportadiversabioequivalenza,manellapopolazionenonlosono.In equivalenza tra 2 generici ciascuno bioequivalente con l’originatore. Per questo Non èconsentitalasostituzionediungenericoconunaltrogenerico.I 2 prodotti sono equivalenti come valore medio, le dispersioni sono confrontabili. Ladifferenzatrai2èchelapartedestrac’ècondizioneincuiperpassaredaunprodottoall’altroisoggettinonhannoproblemi.In equivalenza intrasoggetto, è importante soprattutto quando durante un trattamentocronicosicambiafarmaco.Ci sono condizioni in cui diventa critico. Farmaci particolarmente delicati come gliantiepilettici,antiaritmici,anticoagulantioralicomeilwarfarin.Fattorichepossonomodificarel’assorbimentodeifarmaciViaoraleInterferenzacolciboDiarrea


39

VomitoInterazionetrafarmaciCondizionidimalassorbimentoResezionigastricheoaddominaliSuccodipompelmo.Caso emblematico, studio di biodisponibilità su volontari sani. Si studiava in calcioantagonista (felodipina) si sonoviste concentrazionimoltopiùelevatediquelle attese.Allafinesiè individuatacomeunicacausa l’averbevutosuccodipompelmoalmattinoalpostodell’acqua. Il succo di pompelmo contiene sostanza che blocca i cit p450 della mucosaintestinalemodificandol’effettodiprimopassaggio.StudidipopolazioneSi cerca di individuare le fonti di variazione significative. Si può raggruppare la popolaz insottogruppi.Curva dose‐risposta in realtà non è un elemento prefissato in assoluto, parametro che puòvariareinrelazioneall’assorbimento.TOLLERANZATolleranza: larispostadiminuiscemantenendocostante ladose(bisognaaumentare ladosepermantenerel’effetto)Al contrario l’ipersensibilità si ha quando l’organismi ha sensibilità costanteindipendentemente dalla conc del farmaco, si evidenzia quando cessa la somministrazione(astinenza).Tolleranza si vede con un barbiturico in chi deve dormire. Dopo qualche giorno bisognaaumentare la dose. Oppure uso di morfina in pz con dolore cronico, spesso bisognaaumentarla.Moltoevidenteneitossicomani.La tolleranza rispetto alla rapidità dell’insorgenza può essere acuta (tachifilassi, singolaesposizione)oppuresubacutaecronica.Ilmeccanismopuòesseremetabolico(barbiturici)orecettoriale(oppioidi).


40

9/1/09zaraVARIABILITÀINTERINDIVIDUALEEINTRAINDIVIDUALELavariabilitàdeifarmacinonèsolodeterminatadallavariabilitàdeglieffettiterapeutici,maanchedeglieffettitossicideifarmaci.Soprattuttoperifarmacidifficilidasomministrarecomela ciclosporinaper i trapiantati e i farmaci antitumorali. Ladose si adatta (perché è l’unicacosachesipuòfarvariare)allarispostadelpaziente.Sulla base delle concentrazioni ematiche ottenute sul singolo individuo si riesce amodellizzare l’andamento del singolo individuo e in funzione dell’obiettivo terapeuticoadattare la dose. È l’unica possibilità per adattare la dose alle caratteristiche cinetico‐dinamichediquell’individuoriducendoirischidieffettitossici.Monitoraggioterapeuticodeifarmaci si fa per quelli con altissima variabilità interindividuale e che hanno indiceterapeuticomoltobasso.l’indiceterapeuticoèilrapportotradoseefficace50edosetossica50.Piùquestivalorisonovicinitradilorominoreèl’indiceterapeuticocioèlamaneggevolezzaelafacilitàdiutilizzodelfarmaco.Facciamo2esempidifarmaci.Lasix (flurosamide) diuretico, ad es si usa per scompenso cardiaco. Edema polmonare dainsufficienzadelcuoresinistrosifaunafialadidigitaleeunaoduefialedidiuretico.In nefrologia si usa il diuretico per soggetti in insufficienza urinaria acuta. Non ha effettitossici,anchesesifanno30fialeèundosaggioterapeutico.Digitalevienefattaunafiala,masesenefanno3fialeilpzrischiadimorire.Doseadeguata=utileaquelpazienteinquelladeterminatasituazioneclinica.Lametodicadimisurazionedelleconcematicheèstatasviluppataperladigitaleenonperillasix.Lecaratteristichedelladigitalehannounindiceterapeuticobasso,quindiscarsamentemaneggevole.RANGETERAPEUTICOTuttelevoltechesisomministranofarmacicisono3possibilità

‐ Raggiungereconcentrazioniterapeutiche‐ Raggiungereconcentrazionitossiche‐ Raggiungereconcentrazionisub‐terapeutiche.

Ingeneresihaprudenza, ancheperchéprimumnonnocere.Èmolto facileavereconcsub‐terapeuticheeipazientihannodifficoltàaguarire.Fattori che determinano la variabilità interindividuale sono legati a variabilitàfarmacocineticaefarmacodinamica.Sonogiàfattoricheconoscete,facciamounriepilogo.


41

Aspettodellavariabilità:sono rappresentate le concentrazioni ematiche nel tempo, messe in evidenza per ognifarmacoilrangeterapeutico,quellotossicoesubterapeutico(righeorizzontali).Quattroindividuiacuisièsomministratolastessadosepermassacorporeaendovenaabolo,poimisurateconcematichedelfarmaco.Abbiamoottenutocurvediverse.Qualèdiquestisoggettiquellochehaandamentonormale?Purtroppononesiste,ognunohacaratteristichefarmacocinetichediverse.Fig1Curva viola, la concentrazione al tempo 0 è estremamente elevata, addirittura tossica. Poiscenderapidamente,dipendedall’emivitacheasuavoltadipendedallacleareance.Curva arancione praticamente non arriva a 0 tempo lunghissimo di durata. Differenza interminidiparametrifarmaco‐cinetici.Dacosaèdeterminata laconcentrazione istantanea(tempo0)dadose/volumeapparentedidistribuzione. Il soggetto viola ha minore apparente volume di distribuzione, può esserefortementedisidratato.Però il soggettoviolaelimina in tempoadeguato,mentre il soggettoarancionehacleareancemoltolenta.L’atteggiamentodelmediconei2pazientiqualesarà?Ilvioladevoridurreladosesenoètossica,masedevodaresuccessivesomministrazionialviolapossodarlequasisubito,all’arancionedevoaspettareuntempoadeguato(moltolungo).Fig2SomministrazioniripetuteLapartedifficile è fissareuna concentrazione che restinel range terapeutico, il soggetto inaltohapiùeffettitossicimentrequellopiùinbassononhaeffettitossicimahatroppopocofarmaco.C’èlatendenzaaconsiderarelapopolazionedeipazienticomeomogeneasoloperchéhannolastessadiagnosi.Sidistribuisconoagaussiana,doveesisteunamediachevalepertutti. Inrealtà non è così! Ci sono fattori che determinano variabilità interindividuale. Ad es lavariabilitàgeneticainterindividuale,corredogenetico.Nella popolazione presunta omogenea i soggetti non rispondono tutti allo stesso modo, cisonoquellichenonrispondonoaltrattamentofarmacologicoequellicherispondonoehannoeffettitossici,eccoperchésièsviluppatainquestiannialcunebranchedellafarmacologiachestudianopiùapprofonditamentechestudianoifattorigeneticichestudianolavariabilitàdellarispostafarmacologica.Sono la farmacogenetica è labrancadella farmacologiachestudia i fattori, iparametridalpuntodivistageneticoecioèqualisonolevariazionigenetichechepossonointervenirenellafarmacocineticaefdinamicaechedeterminanovariabilitàinterindividuale.


42

Farmacogenomicausaidatiemergentidalprogettogenomanonsoloperstudiarlacineticaeladinamicamaperindividuarenuovibersagliterapeuticinuovirecettorieusareunabrancadella biologiamolecolare per avere dei trattamenti con bersaglimolecolarimolto precisi eadeguati.C’èunestremointeresseinquestocampo,terapiafarmacologicaindividuale.Scopoastrattodiscoprire nuovi recettori o nuove imitazioni e obiettivo farmacologico della ricaduta sul pz,cosa ce ne facciamo di questa enorme massa di info sul pz? Centrare l’obiettivo di concterapeutico,nondareunadosemediaaunapopolazstandardcheha lastessadiagnosi.Madareladoseinfunzionedellecaratteristicheindividuali.Alloscopodimassimizzareglieffettieminimizzarelatossicità.Vignettadelnewyorker, ilsoggettopresenta lasuasequenzagenicae il farmacistaglidà ladosegiustadelfarmaco.È possibile pensare di decidere la dose non in base al concetto astratto del fogliettoillustrativomainbaseallecaratteristicheindividuali?(caratteristichefarmaco‐genetiche).Adesso sonogià in atto i trial clinici per3‐4 farmaci la domandaè stata giàposta. Se so lasequenza genica del soggetto e ho le caratteristiche farmaco‐genetiche e uso questeinformazioniperdecidereladoserispettoaquellochefacciamoadesso(dounacertadose,sestamale la riduco, senon funziona laaumento)messaa confronto inun trial clinicoc’èunguadagno?Quantomicostaquestoguadagno?Siamoinfaseavanzatadiquestitrial.C’è un farmaco anticoagulanti orali nei pz a rischio di trombosi. Questo farmaco presentagrossavariabilitàinterindividuale,cisonogrossiproblemigeneticisotto.Finoadessosesivainrepartosearrivaunnuovopzchedeveesseretrattatoilmedicodàunapastigliaalgiorno,tra una settimana torna, fa un prelievo e misuriamo la coagulazione, in funzione dellariduzioneottenutasiadegualadose.Iltempoèdiunasettimanaperchél’individuoraggiungelaconcentrazioneallosteadystate.Ma quale concentrazione raggiungerà dipende dalla variabilità interindividuale. Una dellecomplicazioniinquellasettimanaèl’emorragia.…ci sono situazioni fisiologiche e patologiche in cui varia il volume apparente di acquanell’organismo. Varia nel corso della vita, se prendiamo l’adulto e calcoliamo il volumed’acquarispettoalpesocorporeonelneonatolaquantitàdiacquarispettoall’adultoèmoltomaggiore.A parità di dose somministrata per kg corporeo se somministro la stessa dose leconcentrazioni nel neonato sonominori che nell’adulto. Se voglio ottenere concentrazioneterapeuticadevodarepiùfarmacoprochilochenell’adulto.


43

Altra situazioni fisiologica è la donna in gravidanza. Se il farmaco passa la barriera emato‐placentareleconcentrazionidevonoessereaumentate.Il volume apparente di distribuzione non è fisso ma può variare a seconda di condizionifisiologicheepatologiche.Es chi fa il nefrologo ha a che fare con pz che possono avere insufficienza renale (dialisi).Questisoggettipresentanounvolumediacquamaggiorequindidevonoprenderepiùfarmaco(anchesepoinonriesconoaeliminarlo).Questo è il motivo per cui per certi farmaci occorre fare unmonitoraggio terapeutico. Poidopo un po’ di tempo andiamo a misurare gli effetti, alcune volte non ottengo gli effettidesiderati perchédalmomento in cui prendiamo la decisione a quello in cuimisuriamoglieffettiavvengonotuttequestecose:posologiaprescritta

‐ compliancedelpz‐ erroridisomministrazione

posologiaassunta‐ assorbimentoebiodistribuzione

concentrazioneplasmatica‐ distribuzione,metabolismo,escrezione

concentrazionealsitodiazione‐ responsivitàtissutale

intensitàdeglieffetti.Due fattori di natura extrafarmacologica. Compliance indica quanto l’individuo è riuscito afare le cose (prendere i farmaci bene con la frequenza e la dose giusta) come ilmedico haprescritto.Noisiamoabituatianonfarcicapiredalpaziente,inpassatopiùilmedicoparlavadifficilepiùerabravo.Senonspiegolecosebenealmiopzchenonhaunalaureainmedicinacomemequindi non capisce che deve prenderlo a stomaco vuoto o che non deve prenderlo con unaltro,oppureglihoprescrittoilfarmacopiùnuovochehailticketenonl’hacomprato.EsempiopraticoAmminoglicosidi.Nelle infezioni da gramnegativi questi antibiotici sono usati in situazionicritiche(statosettico,rianimazioneecc)madannoancheeffetticollateraligravicomedannirenali e all’ottavo paio di nervi cranici. Devo usarli in modo corretto per avere unmiglioramentodeirisultaticlinicimaconpocanefroeototossicità.Sepsi, infezioni complicate delle vie urinarie, febbri senza colture batteriche positive. Imigliorieffettiterapeutici,laconcentrazioneterapeuticaèquandolaconcentrazionedipiccoèsuperiorea6mg/litro.Sesivoglionoiminorieffettitossicisideveavereunpiccominimoinferiorea2mg/l.


44

9/1/09eandiFARMACOECONOMIAÈunadimensionechesiintegraconefficaciaterapeutica,tollerabilitàedutilità.Efficacia significa la capacità di risolvere il problema sanitario, si valuta prendendo comeriferimentodeiparametri intermediodeiparametri finali. Sesounantiipertensivounodeiparametrièmisurareilrapportofradoseediminuzionedellapressione.Inrealtàmiinteressase la riduzione della pressione è stabile o no, perché è questo chemi diminuisce il rischiocardiovascolare(obiettivofinale).Parametricomesopravvivenza,numerodieventimorbosievitati,numerodiricoveriperrivascolarizzazionedellecoronarieecc.Dal punto di vista dell’efficacia possiamo stimarla con parametri intermedi o in base alrisultatofinale,ilguadagnodivita.L’efficacianonèmaidisgiuntadallasicurezza.Latollerabilitàdipendedaltipodifarmacoodaeventichesonocollegatiall’azionedlfarmacoehannosignificatonegativo.Ilprofiloditollerabilitàancorpiùdiquellodiefficaciaècondizionatodaunaseriedifattorilegati alle condizioni sociali e culturali. Dipende se una ha elevato rischio di malattia èdispostoarischiaredipiùconlaterapia,classicoilcasodeifarmaciantitumoralioantiHIV.Altra condizione importante è la disponibilità di più prodotti per la stessa funzione.Antiinfiammatorinonsteroidei.Tuttiefficaciechetalvoltadifferisconosignificativamentenelprofilodisicurezza.Èungiudiziocontinuamente inevoluzione,esempiodiunastatinadellaBayer introdotta incommercioperqualchetempo.Erapresentatacomepiùefficace(maggiorepotenza)eventodecisivoperunincidentedipercorso.Neglistatiunitiusatedosipiùelevateeaquestidosaggisono emersi eventi avversi di proporzione superiore (lisi muscolare, distrofia muscolare,morte per insuff renale). La celerostatina ha un rischio relativamente superiore, ma sonoeffetti che provocano inmodominore tutte le statine. Questo ha fatto sì che il farmaco siastatoritiratodalcommercio.nimesulide,FANSparzialmenteselettivo,èstatosintetizzatoinItaliadaunamultinazionale,ilmercato è stato soprattutto in Italia (75%). A Dublino secondo un centro di trapianti 6soggettieranostati trapiantatiperchéavevanoassuntoquesto farmaco.Andandoavedere idati emerge tossicità superiore agli altri FANS, in Italia non ci son stati casi di trapianti difegatodovutiaquesto.InaltripaesièstatoritiratodalcommercioinveceinItaliac’èancora.Anche in questo caso è rilevante la stima del farmaco, in base al rapportoefficacia/tollerabilitàunprodottoèammessoalcommercio.Utilitàaspettosoggettivo:qualevaloredoauntrattamentoantiipertensivo?Qualedoaunaterapiaantiinfluenzale,lecosediventanopiùcomplicateperchévarialamalattia.


45

Nessunsistemaeconomicorealeèarisorseeconomicheinfinite.Noisiamostatimaleeducatiapercepirelasalutecomequalcosapercui lerisorsenonsonolimitateperchéperuncertotempoilsistemasanitariocihadatotutto.Neglistatiunitihaassistenzachilavora,cisonounaquotamoltomodestadellapopolazioneconassistenzapubblicamoltolimitata.Cisono5milionidipersonechesonosenzaassistenzasanitariaepaganoditascapropria.Inognicasosiaalivellodisocietàsiaalivellodisanitàlerisorsedisponibilisonoscarse.Necessità di fare scelte razionali secondo criteri di costo opportunità tenendo conto delmassimobeneficioavantaggiodellasocietà.Siottieneuncriteriodiefficienzalocativaeunasortadiequitàdistributivalimitatamenteaicriteri dell’utilitarismo. Uno degli aspetti importanti è che questa soluzione nonnecessariamente rappresenta una soluzione equa per il singolo paziente. Il problema è cheper ottenere la massima efficienza allocativa non può prescindere da aspetti etici edeontologicicondivisi.La soluzione di efficienza allocativa che si raggiunge con l’analisi costo‐efficacia nonnecessariamenterispettaquestocriterietici.Quandosiparladi scarsitàdi risorsesideve fare riferimentoalledifferenze fradomandaeofferta,unodeiproblemidegliultimidecenni legatoamolti fattori tra cui lo sviluppodelletecnologie biomediche ha comportato da un lato l’aumento delle possibilità diagnostiche eterapeutiche,aumentodelnumerodisoggettidasottoporreaprofilassi,miglioramentodeglistandardqualitativi,allungamentodellavitamedia.L’invecchiamentodellapopolazionesiindicaconindicedivecchiaia(NUMEROSOPRA50/NUMEROSOTTO15).E l’indice di dipendenza cioè rapporto tra chi lavora e chi dipende dallo stato. In Italiaabbiamogiàsuperatoilrapporto1:1esipensachepossaarrivarea1,3nelgirodinonmoltianni.Criteriodiestremadifficoltànelsistemadiprotezionesociale.L’invecchiamentodellapopolazionecomportapatologiecardiovascolari,aumentodellaspesasanitaria soprattutto negli ultimi anni della vita. Soprattutto comporta la necessità difinanziamentosuperioreaglialtripaesi.Ilsistemaharisorselimitatesecondo2pernifondamentali:

‐ risorsenaturali(adesorganidatrapiantare)‐ risorsefinanziariechesonolimitateattraversobilanciodelgoverno,delleregioni,delle

ASLedell’ospedale.Cisonopoilogichechemodificanoiltuttocomesceltedipoliticheinternazionale(embargoocooperazione),logichedimercatointernoedinternazionaleecc.Unariflessioneutileèilrapportotrabisognisanitariespesasanitaria.Ogninazionespendeinsalute in rapporto alla ricchezza prodotta, la spesa sanitaria viene finanziata rispetto alla


46

ricchezzaprodotta,consentedifinanziarelaricercaecc.assistiamoaunatensionecontinuaincuilosviluppotecnologicocreadeimercati,quindideibisogninonsemprerazionali.Pensateallosviluppodeicostisanitarilegatialladiagnostica.Gliinteressidelpazientedevonoesserepesaticontrolelegittimerichiestedialtripazienti,delfinanziatore,dellasocietàcomeinsiemeetalvoltaanchedelmedicostesso.(morreim1995).Cisonopurtroppomoltimedicichemagariinbuonafedesiprestanoadiventarepaladinidiunaprotezioneaoltranzadelpaziente.IGF1farmacodisponibileperunamalattiamoltorara.Valutareicostidiproduzionediunfarmacoeirisultati.Scelgounprogrammaterapeuticoedevovalutareinterminiqualitativo‐quantitativiicosti.Quando parliamo di sanità a livello assistenziale non si parla di profitto ma di efficienza,quantobeneficioottengoper i costi cheho.Devo fareanalisidei costiedei risultati. I costisonodidiversanaturaasecondadeifattorideltrattamento.IlcostoopportunitàÈ il costo di tutto ciò a cui si rinuncia per soddisfare un bisogno. Il costo di una scelta(scegliereun’alternativa) ènon solo il costo in sédella cosa,maanche tuttoquello a cui sirinuncia.Esempio un medico ha un ambulatorio, va al corso di aggiornamento, ci sono delle spese(trasporti)esirinunciaadeiguadagni(quellideltempoincuistaalcorso).Icostisisuddividonoindiretti(sanitarienonsanitari)eindiretti.Icostidirettisanitarisonoquelli organizzativi od operativi all’interno del settore sanitario. I costi non sanitari sonoquellisostenutidaipazientiedailorofamiliari.Pensateadunciclodichemioterapia,nellamaggiorpartedeicasisi fa indayhospital, ilpzdeveandareinambulatorio.C’è il costosanitario (dei farmaciedeldayhospital)equellodel trasferimento(il tempodiqualcuno che lo deve accompagnare) costo della baby‐sitter che sta a casa ecc. in genere icostidirettisanitarisonoacaricodelSNNmentrequellinonsanitarisonoacaricodelpz.Costiindiretti(perditadiproduttivitàedireddito).Se per andare a fare la chemioterapia il sono un pz on età lavorativa devo chiedere ilpermesso,comeincide?Inpartesulredditoesoprattuttosullaproduttivitàcioèsulredditoinsensolatodellasocietà.Organizzazionediunprocesso,cisonodeicostifissievariabili.Icostifissiinospedalesonoquelligenerali,dell’amministrazioneecc.c’èuncostovariabilelegatoallegiornatediricovero.Sehounarichiestasuperioresuccedechenonriescoafarfronteedevoaumentareilnumerodiletti,situazionedisbilanciamentoperprodurreincrementodiservizio.Il costo marginale è il costo differenziale di un sistema quando aumento di una unitàproduttiva(danan+1).


47

Fattoridicostodiunaterapiafarmacologica:

‐ acquistodelfarmaco‐ perilprovato‐ perilSSN‐ perl’ospedale

l’ospedale se acquista lo stesso farmaco lo paga il 50% del prezzo pubblico, ha un prezzomassimoedentroquelprezzoogniospedalesiregola.StoccaggioFarmaciaArmadiofarmaceuticoScaduto…pensateadunpzconstenosicoronarica,laprospettivadiun’evoluzioneconrischiodimorteeinfartograve.Ammettiamoche l’applicazionediunostentsiaunasoluzionedefinitiva,durapoco.Peròlostenthaunrischiodimortalità. Probabilitàpsalute SceltaA P’morteScommessa SceltaB malattiaOgnisceltasifainfunzionediundecisorecheèinteressatoacertirisultatipiuttostocheadaltri.InItaliaildecisoreprincipaleèilsistemasanitarioetuttalasocietàsucuivaapesare.Alla fine ogni valutazione arriva a confrontaredue alternative, unadelle quali ha stimadeicostiedeibenedicimigliore.Cisonodeicostiadesdelfarmaco,costodellereazioniavverse,dell’assistenzamedicae sihaun risparmio sullemalattie.Questoè il costonetto che sta alnumeratore,aldenominatoresihannoibenefici.Devoconfrontarlosullabasediundiagrammasalutecosti.IndefinitivailcriteriodelgiudiziosibasasulrapportotracostodellaterapiaAedellaterapiaBerisultatodellaterapiaAeB.nonsceglieròAquandoilcostoèsuperiorediBeilrisultatoèugualeoinferiore.Ilveroproblemaèladiagonaleincuidevoconfrontareunequivalenzadirisultatiequindisceltainbasealcosto,maquandounainnovazionecostadipiùmaproducemaggiorbeneficiodevostabiliresenevalelapena.Diagramma costo efficacia, mi dice qual è il costo aggiuntivo per unità di efficacia.L’inclinazionedellarettamidicequestacosa.


48

Sonoiochescelgoqualè ilvaloremassimocheaccettoperunitàdiefficacia. InItalianonèancorastatostabilito,sigiocatuttosuiprezzi.


49

2/12/08DellapepaADVERSEDRUGREACTIONIl tema delle interazioni tra farmaci quando somministro 2 o più farmaci. Possono essereinterazioni farmacocinetico e farmacodinamcio. A volte ricerchiamo queste interazioni, eschemioterapia. immaginiamo 2 compresse date per bocca. Il ph può modificarel’assorbimento di un farmaco. Il farmaco all’interno dell’organismo si trova in formadissociata e non dissociata. Il pk cioè la costante di dissociazione è correlato al ph.Modificando il phmodifico la dissociazione del farmaco, se aumento la forma in dissociataaumentol’assorbimento(èpiùliposolubile).Quandousanodeitrasportatoriattivipotrebberoagiresullostessoecompetere.SeagisconosullaflorabattericamodificoilcircoloenteroepaticoSe do farmaco pro cinetico per lamotilità intestinalemodifica l’assorbimento, lo stesso serallentalamotilità.Sedoresinecationichechecolsecondofarmacoproducecomplessoriducol’assorbimento.Assorbimentoperviaorale,maleinterazionipossonoancheavvenireselosomministropervia intramuscolare. Per rallentare l’assorbimento nel sito di inoculazione possosomministrareinsiemeunvasocostrittore.Tipicamentefattodaidentistichesomministranoadrenalinainsiemeall’anesteticolocale.Interazionialmomentodelladistribuzione.Quasituttiifarmacisileganoall’albumina,nonèunproblemadiusarelostessocarriermadiaffinità,seunodei2èpiùaffinescalzal’altro.Invalore assoluto la quantità spiazzata dipende dall’interazione tra farmaco e albumina. Ilproblemac’èseilfarmacosilegainmanieraelevata.Metabolismo:InduzioneeinibizioneenzimaticaEscrezione: farmaco che aumenta il flusso dell’arteria renale e aumenta l’eliminazione delsecondofarmacooppuresi fa intossicologiamodificandoilpHdellepreurinedissociandoilfarmacoeaumentandonel’eliminazione.Inpsperfavorirel’eliminazioneiuntossicoingeritoo aumento il flusso sanguigno renale con un diuretico oppure vado a giocare sul ph dellepreurinefacendoinmodocheilfarmacoescretononvengapiùriassorbito.Questesonoleinterazionifarmacocinetiche,quellefarmacodinamichesonointerazioniconirecettori, agonismo e antagonismo. Tutte queste alterazioni si possono tradurre in effetticollateralioininefficaciadelfarmaco.Leconcentrazioninonsononelrangeterapeutico.Piùèampio il range terapeutico più il farmaco è manovrabile. Se io ho farmaci con rangeterapeuticorispettocosapossofare?Stareattentosullasomministrazioneeincasoditerapiecroniche monitorare le contrazioni o gli effetti (si chiama monitoraggio terapeutico dei


50

farmaci). La digitale è un farmaco tossico, spesso si fa digossinemia per determinare laconcentrazione nel sangue. Oppure i cardiopatici hanno necessitò di mantenere fluido ilsangue,aspirinetta,vadoavederel’effettoPTePTT.Dettoquestoriprendiamoilconcettodieventoavversodovesiintendequalsiasirispostaindesiderataedinvolontariachesiverificain seguito alla somministrazione per motivi diagnostici, terapeutici o preventivi di unfarmaco, per altro appropriato allo scopo desiderato. Non necessariamente ha unaconnotazionenegativa.Una reazione avversa da farmaci è nella maggior parete dei vasi dannosa o sgradevolederivantedauninterventoconnessoconl’usodiunprodottomedicinalecheprediceilrischioderivantedalsuousoduraturoerichiedeprevenzioneo trattamentospecifico,modificadelregime di dosaggio o sospensione del prodotto stesso. al medico è richiesto anche lasegnalazioneallaasloalministerodeglieventiavversicheosserva.InItalianonsifaspesso,esistonoappositeschedeDifficoltàepidemiologichenellarilevazionedelleadr.Avolteèdifficiledistingueretrasintomicausati daun farmacoe causati daunamalattia. Poi il problemaè stabilire la relazione tracausaedeffetto.Sulleschedesichiedechallengerchallengeallasospensionedel farmacol’eventoèscomparsoomeglio,consuccessivareintroduzionel’eventoèdinuovocomparso.Prescrizione spesso polifarmacologica ed uso frequente di auto‐prescrizione. Attenzioneinoltrealleabitudinivoluttuarieadesilsuccodipompelmo.Attenzione inoltre alla fitoterapia, “non so se fanno benema sicuramentemale non fanno”questirimedivannoconsideratideitrattamentifarmacologicichepossonoandareainteragireconaltrifarmaci.Un40%deipzoncologicifausoditerapiealternativespessonondichiarandoloaimedici.Èdateneresemprepresente.Lapercentualedi adrè abbastanzaelevata,dal15al30%deipzospedalizzati.Èdovutoalfatto che la coscienzadella segnalazionedegli eventi avversi èmolto variabile neimedici enellestrutture.Ci sonodue fattori chepredispongonoall’insorgenzadeglieventiavversi.Unaprimagrossadivisione si può fare tra eventi dose‐correlati e non dose‐correlati. Gli eventi avversi dose‐correlati sono eventi che ci aspettiamo e nella fase sperimentale si sono osservati a dositerapeutiche e che possiamo immaginare che aumentando le dosi si verifichi. Ad es lasonnolenza da benzodiazepine o da morfina. Se siamo abbastanza bravi nello stabilire ildosaggioquestieffetticollateralinondovremmoindurli.Invece certi non sono dose‐correlati, ad es reazione avversa da aspirina, anche solomangiando alimento che contiene ac acetilsalicilico come conservante o contaminate perscatenarla. Gli eventi dose‐correlati sono prevedibili emeno problematici. Quelli non dosecorresonol’opposto.Quelli non dose correlati dipendono anche dalla struttura chimica del farmaco e dei suoimetaboliti.Attenzioneancheareazionicrociatetraibeta‐lattamici.Viedisomministrazione.Allafinecisonotutteperchéc’èquellaorale,endovenosa,topica.Noncen’èunateoricamente


51

immunedaadr.Ilgradodiesposizione,neidosecorrelatiladurataesuperficiediesposizioneèsignificativa,inquellinondosecorrelatinonsonosignificativi.C’èqualchefattorecongenito?Probabilmentesì,esistonodeisoggettichehannodelleallergiee che hanno effetti collaterali. Non èmai stata osservata una relazione stretta tra atopia ereazione avversa ai farmaci ma in un soggetto con storia di allergie anche se ai pollini,all’ambienteoagliacarimegliostareattentiafarmacimoltoallergenizzanti.L’unicacosacheèstataindagataedimostrataèilrapportotraatopiael’usodimezzidicontrastoiodati.Ilsessoel’etànonsembranomoltoinfluenti.Forselereazionicutaneesonopiùfrequentinelledonne.Forsec’èmaggiorfrequenzadieventiavversineibambinieneglianziani,sonolepersonecheusanopiùfarmacipermotiviopposti.Le reazioni allergiche sono imprevedibili, nondose‐correlatee rappresentano il risultatodiunarispostaimmunologicaaunfarmacodopoprecedenteesposizioneallostessooasostanzacrossreattiveconformazionedianticorpispecificiodilinfocitiTsensibilizzatioentrambi.Lareazioneallergicanoncompareallaprimavoltaacuisisomministraunfarmaco,selofaquelsoggettolìperaltrimotivièstatoespostoasuainsaputaaquelfarmacooadeglialimenticheall’insaputadelsoggettocontenevanoquelfarmacoosostanzecross‐reattive.Primadifarelapenicillinasidicevadifareunponfocutaneo,pervederecosasuccede.Èunapraticachenontoglie da un rischio di successiva reazione allergica e in più può essere inizio disensibilizzazioneallapenicillina.Oranondeveesserefatta.Formazione di immunocomplessi tra Ab e farmaco, possono danneggiare endotelio vasale,deposizionealivellorenaleequindiglomerulonefriteeinsufficienzarenaledadeposizionedicomplessifarmaco‐anticorpo.Tuttoquestoavvieneanchealivellodellasomministrazionetopicadeifarmaci,inquestocasononc’ètantolaformazionedianticorpimal’attivazionedilinfocitiT.Principalifarmaciallergenici:penicillinesoprattuttosemisintetiche,ingeneraletuttiibeta‐lattamici.FANS(aspirina)sulfamidicitiazidicipenicillinecefalosporinenitrofuranibarbituricidiazepamisoniazide(antitubercolare)insulinafenitoinaingeneretuttiifarmaciconcomponenteproteicasonopotenzialmenteallergenizzanti.Il dannonelle reazioni allergichenonèdato solodalladegranulazionede granulocitima cipuò essere anche attivazione del complemento, formazione del sistema ciclo ossigenasi‐


52

lipoossigenasiconformazionedileucotrieniflogistici(FANS).Tutteleazionichedeterminanoliberazionediistaminaosuoiprecursori.Ilatticinieiformaggisonosostanzecheinseepersépossonoliberaremoltaistamina.Manifestazioniclinichedel’adr

‐ Shockanafilattico‐ Reazioniallergichecomevasculiti‐ Malattie autoimmuni farmaco‐indotte (LES) non c’è una grossa reazione cutaneama

c’èformazionedigranulomi.Sipercepiscepalpandoilsoggetto.Le reazioni allergichepossono colpire o tutto l’organismo (molto raramentequandonon sitrattano)In genere coinvolgono l’apparato cutaneo, respiratorio (è quello che mi interessa di più).Manifestazioniematologiche,epaticheerenai.Lepiùfrequentisonolerenaliemipossonofaraggravarerapidamenteilpaziente.Le reazioni cutanee si dividono inmorbilliformi, orticaria (molto più pruriginosa), eritemafissodafarmaci.MorbilliformiDecorsobenigno, scompaionoentro1‐2 sett dalla sospensionedel farmaco, avoltepossonocomparireadistanzadiunasettimanadallasomministrazionedelfarmaco.ZonelocalizzatedellefisseSindromedisteven‐johnsoneritemamultiformeenecrolisitossicaepidermica.Iltrattamentoèlostessodeigrandiustionati.Attenzione alla fototossicità, a volte alcuni farmaci danno reazioni cutanee quando il pz siesponeallaluce.Bisognaavvertireilpzquandosiprescriveilfarmacoanonesporsialsole.USOOFFLABELDIFARMACII farmaci sono immessi in commercio con autorizzazioni ben precise per l’indicazioneterapeutica ed eventuali associazioni, dosaggio e vie di somministrazione. I medici sonovincolatiadusareifarmaciperquellopercuisonostatiautorizzati.Tuttol’utilizzofattoaldifuori delle indicazioni, delle posologie e delle vie di somministrazione devono essereconsiderati off‐label (al di fuori delle indicazioni) questo espone il medico a un enormerischio,sesiverificaeffettocollateraleilpzpuòdenunciareilmedico.EsevièandatamaleeilpzèmortountransitodallepartiellegalerepoteteanchefarloPrimadifesailpzèstatoinformatochel’utilizzoeraoff‐labelemegliosehafornitoconsensoscritto. Secondo in altre nazioni e contesti la pratica seguita si fa e che ci siano articoliscientificichedimostranochelapraticapropostaalpazienteèscientificamentecorretta.Cisonounaseriedidatabasechediconotuttequesteinformazioni


53

28/11/08zaraTOSSICOLOGIAGliaspettitossicideifarmacisonoestremamenteimportantisianellafasedisvilupposianellafase di utilizzo, i pz possono aver preso dei dosaggi tossici di farmaco. Esistono sistemi diconsultazionechehannobanchedati informativemoltogrosseeprecisechegestisconoperognitipodiintossicazioneunospecificotrattamento.Latossicologiaèlabrancadellafarmacologiachestudiaglieffettideiveleninell’organismoeglieffettiavversideglixenobiotici(pesticidi,antiparassitari,farmaci).Studiaglieffettiavversidegli agenti fisici (radiazioni ionizzanti, campi elettromagnetici). Scopo è prevenirediagnosticareecurareleintossicazioni.Cos’èunveleno?Sostanzanocivanaturaleodisintesicheacontattoconl’organismopuòdaredisturbi,effettitossiciolamorte.Il danno dipende dalla quantità di veleno assorbito. I farmaci sono xenobiotici e possonodiventareveleni,dipendedalladose.Ilpericoloèlaprobabilitàcheildannosiverifichiinunacertasituazionementreilrischioèlapercentualeattesadieventiavversicheciaspettiamo.Importanteèlaviadisomministrazione,esempioscolastico:ilcurarochecomefarmacosiusain anestesia per il rilasciamentomuscolare per permettere al chirurgo di poter operare. Ilcuraroèantagonista selettivadei recettorinicotinicidellaplaccaneuromuscolare, simuoreper blocco respiratorio. Se si mangia o si beve il curaro non succede niente, mentre perendovenauccide.Icontadinicheusanoipesticididiclasse4devonoavereunamascherapernoninalarlo,nondevono berlo e devono coprirsi totalmente il corpo perché gli organo fosforici passanoattraverso la cute e sono pericolosissimi. Sono parasimpaticomimetici indiretti, bloccano lecolinesterasi.Unaltro fattore importanteè il tempodiesposizioneallasostanza,sipossonoavere esposizioni acute (cheduramassimo24ore) e ripetute (subacute finoa1mese, subcronichefinoa3mesiecronicheoltrei3mesi).Sesibeveilbenzenesimuoreintossicatimase un benzinaio inala quotidianamente i vapori della benzina non muore ma ha danni dacancerogenesi. Nella fase preclinica in cui si fa studio in vivo sull’animale bisogna saperequestecose.Bisognadimostrarecheilfarmacononfacciatantomale,cheilrapportorischio‐beneficiosiagiustificato.Teratologia: cosa succede al feto se una donna in gravidanza prende il farmaco. Si fa suanimaligravidi.Tutti i test di tossicologia acuta e cronica devono essere fatti prima di commercializzare ilfarmacoesifannotuttinell’animale(nonsipossonofaresull’uomo!!).Lebranchedellatossicologiasonodiverse:‐Forense‐Clinica(centriantiveleni)‐Ambientale(impattosugliorganismibiologici)


54

Una sostanza tossica è in grado di dare effetti dannosi solo indeterminate condizioni. Puòavereoltreall’effettotossicoprincipaleanchedeglieffetticollaterali.Linee guida seguite dalle case farmaceutiche quando si sviluppa un farmaco e bisognaverificarnelatossicità.Sonopertuttelesostanzedidominiopubblico.www.toxmed.nlm.orgC’èuna grandissimabancadati, simette il nomedella sostanza edàdati di tossicità acuta,tossicitàperdosiripetuteealtridatichedevonoesserevalutatiinfasedisperimentazionedeifarmaci. Dati di tossicità riproduttiva e sviluppo neonatale. Le uniche scimmie che non sitoccanosonoiprimatisuperiori,comeloscimpanzé.La sostanza chemetto in commerciopuòdeterminaremutagenesi e cancerogenesi?Grossoproblemadeicampimagneticideitelefonini.Sensibilizzazione cutanea e fotosensibilizzazione, ci sonoalcuni antibiotici chedannodanniallacute.Valutazione della sicurezza per uomo e ambiente. Raccolta dei risultati sui test, ma anchevalutareeinterpretareidatiinbasealpossibilemeccanismod’azioneeinbaseaidatiraccoltidirettamentesull’utilizzodiquestemolecole.Studi di tossicità acuta. Somministrazione ad animale di laboratorio di dosi elevate di unasostanza DL50=dose letale 50 si somministrano dosi crescenti a gruppi di animali finchéottengo la dose a cui muoiono il 100% di animali, so la dose a cui muoiono il 50% deglianimali.Serveaconfrontare la tossicitàdidueopiùmolecole tra loro.Possoaveredeidatisull’intervallodelladose‐effettoevariabilitàindividuale.Tossicitàdiretta:Trattol’animaleper6mesi,tossicitàd’organo:trattol’animale,dopoqualchemesevadoainvestigareorganoperorganose ci sono dei danni. Andare a valutare come la funzionalità d’organo è stata alterata.Potrebberoessercidanninondescrivibili.Studidimutagenesiinvitro,simettelasostanzaesideterminaquantemutazionicisonostatenelDNA.Laprovadella cancerogenesi sipuò fare sia invitro che invivo. Lo scopoèdeterminare lanaturaeisingolieffettitossici.C’èl’omeprazoloadesempiocheusiamotantissimo,èinibitoredellapompaprotonicadelle cellulegastriche.Blocca lapompachesecerneHequindi sihaHcl.Farmacousatissimonella terapiadell’ulceraeanchesoloper ilmaldi stomaco.questofarmacoèstatomessoincommerciodall’antra.Nellafasedisviluppoavevadosetossica1000volte superiore a quella somministrata all’uomo. Causava iperplasie dello stomaco nei rattifemmina. È stato fermato finché non hanno capito perché avveniva. Hanno fattosperimentazionianchesull’uomo,allafinesonoandatiincommercioeperiprimi2annierapossibileusarlounicamentesupzmoltogravimamaiinulceraegastrite.Appena finita la procedura di sperimentazione animale, come si sceglie la dose dasomministrareallaprimapersona?LadosepartedaNOELmassimadoseprivadieffettitossici.Lasiriduceancoradiparecchioconunaformulastandardizzata.Dalìsicomincia,senonfunzionacomeeffettoterapeuticosiaumentapocopervolta.Èunpassaggiodelicato,unannoemezzofaaLondraavvenneunfattodrammatico.Treannifaseivolontarisaniavevanoaccettatosifarelafase1diunanticorpomonoclonalecheagiscesullasuperficiedeilinfocitiper malattie autoimmuni. Gli sperimentatori partirono dalla NOEL (venne tentata sullescimmie) la ridussero di 500 volte e la iniettarono ogni 10 minuti su tutti e 6. Bisognainiettaresempreunoallavolta.Dopopocotuttie6stavanomale,tempestadicitochine,tutte


55

le citochine erano 400 volte i livelli normali. Tutti e 6 sono finiti in rianimazione, li hannosalvatimaunoapersounamanoeglialtrihannoancoradanni.LOAESminimadosecapacediprovocareeffettitossici.Nonsiprovamaisull’uomo.Possono esserci farmi che hanno la stessa DL50 ma hanno pendenza ed effetto massimodiverso.Peròperunatrattazioneclinicaladl50èlapiùusataperindicarelapotenzadiunamolecola.Dalpuntodivistaclinicolatossicologiadevefornireprevenzionisullacura.TERATOLOGIAÈundannoanatomicoo funzionalesullosviluppo fetale.Anni50unginecologoaustralianoriporta2bambini focomelici figli di 2donnediverse, l’unica cosa in comuneera il farmacousatocomesonnifero.(teolonide??).Fogliettoillustrativo,persapereseèrischiososiriassumonotuttiitestconlaclassificazioneABCDX.Astudidimostratinell’uomohannodimostratochenoncisonorischi.Bstudisuanimalihannodimostratochenoncisonodannisulfeto.Xirischisulfetosuperanoqualunquepossibilebeneficio.La suscettibilità del feto al farmaco varia da momento a momento. Esiste una fasepreembrionale(azionedelfarmacosuigametimaschiliofemminili).Prime2settimanedopola fecondazione, non succede niente tranne duplicarsi le cellule. Se c’è un farmaco o nonsuccede niente o blocco la duplicazione aborto spontaneo. Dalla seconda settimanaall’ottavaèfaseembrionaleconorganogenesi.Dopo2mesiilfetoèformato.Ilcuorebatte,ilpalatoèchiuso.Seilfarmacohaindottopalatoschisi l’hafattoprimadelle2settimane.Eccoperchélastrategiaèscegliereilfarmacopiùsicuroecercaredidarloilpiùtardipossibile.


56

17/3/09dellapepaadiTOSSICOLOGIATossicologia: scienza che si occupadegli effetti dannosi causati da sostanze chimiche suunorganismoviventeTossicologiaclinicastudiasituazionipatologichenell’uomoindottedasostanzetossiche.Necessitàdiaveredatitossicologicisuglianimalicomeladoseletale50.Indiceterapeutico=rapportotradoseletale50edoseefficace50.Latossicologiacomportalostudioditossicitàacuta,subacutaecronica.Datifondamentaliperpoiusareilfarmaconell’uomo.Tossicologia forense: si occupa degli aspettimedico legali derivati da intossicazione acutaaccidentaleovolontaria(doping).Tossicologia sperimentale: studia e realizza prove di tossicità indispensabili per lavalutazionedelrischioper l’uomoe l’ambientedaesposizioneasostanzechimiche(confinaconl’ecologia).TossicologiaclinicaPrimoapproccioalpaziente(misureaspecifiche)

1) valutazionecoscienza (diagnosidifferenziale tra comi tossico‐metabolici eda lesioneorganica del SNC) intossicazione da barbiturici a scopo suicidario, non tanto dabenzodiazepinechenonportamaiamorte.

a. valutazionediGlasgowb. deficitfocalic. diametro e reattività pupillare (miosi puntiforme oppiacei, oppure midriasi

simpaticomimeticioanticolinergici)salicismo intossicazione da aspirina può portare al coma metabolico. Il deficit focale fapropendereperlesioneorganica.Sintomidioverdosedaoppioidi,spessodaeroinamapotrebbeesseredamorfina.Sono3:

‐ miosipuntiforme,‐ comasuperficiale,‐ depressionerespiratoria(scendonoda16a3‐4)questocomportaaumentodellaCO2,

aumento della permeabilità vascolare, importante a livello polmonare, del liquidopassanel tessutopolmonare (edema)epotrebbemoriredi insufficienzarespiratoriagrave.L’effettodellaCO2sullapupillaèmidriatico.Chistamorendodaoverdosenellefasi terminali può avere midriasi. Noi dobbiamo controllare la depressionerespiratoria,naloxone,antagonistadeirecettori.


57

2) Valutare la funzionalità respiratoria con tutte le sue caratteristiche (frequenza,

espansionetoracica,broncospasmo–sibili‐)a. Ripristinovieaereeb. Alterazionidelrespiro(assistenzainmascheraointubazione)c. EABvalutazionePO2ePCO2

Laperditadicoscienzapotrebbeportarelalinguaadostruirelevieaeree.

3) valutazionedell’apparatocircolatorioa. polsoePAb. ECGa12derivazionic. Incannulazionevenaescreeningematicobasaleetossicologicod. InfusionediGlucoso5%e. Cautelaconivasopressori(aritmie???)f. Eventualediuresiforzata(perevitareedemapolmonareocerebrale)

Moltifarmacidannoalterazionidell’apparatocircolatoriocongraviaritmieedeventualmentearresti. L’attività cardiaca deve essere attentamente valutata. Spesso abbiamo diminuzionedellapressionearteriosachefasìchel’accessovenososiamoltodifficile.Osivaaprendereuna vena centrale (giugulare, femorale) oppure si devono trovare altre vie disomministrazione. Ad es in crisi epilettica si può usare via rettale. Le benzodiazepine sonoantiepiletticidelgrandemaleesipossonosomministrareperviarettale.Prendolavenaemettocomeminimoglucosioofisiologica.Nondobbiamoconsiderarequestacosa come qualcosa che tanto male non fa. Se il paziente è già in edema polmonare seimmettiamoincircoloaltroliquidoquestovaneitessutiepeggioral’edemapolmonare.Anche ai terminali non si deve mettere glucosata o fisiologica. Se c’è quello lì che starespirandoconlebranchieperchéhagiàilpolmonepienodimetastasinonèchetantoèunpo’dizuccheroenonfamale,perchéèunasacrosantapalla.

4) iniziareunaterapiaantibioticanaloxone. Ci sono fiale da 0,4 mg, possiamo fare una o due fiale, al massimo tre,dovrebberoesserearrivatiinospedaleesipuòintubareofarealtremanovre.

Èmoltomeno grave fare il naloxone e sbagliare la diagnosi di partenza piuttosto che nondarloaunocheèinoverdosedaoppioidi.Alcune volte il pz non risponde o abbiamo sbagliato la diagnosi o ha preso più sostanzediverse.Alcune politiche di riduzione del danno (l’intervento nei cfr del TD non è togliergli ladipendenzamaevitarerischimaggioricomedelinquere,prenderel’HIVol’epatite,overdose)consisteneldarelefialedinaloxoneaitossicodipendenti,perchépuòesserevicinoaunaltrochevainoverdoseeperchéperprendereleveneèpiùbravodeglioperatorisanitari.


58

Cisonodatidiletteraturacheindicanochealcuneoverdosinonsonocasualimachiaramentevolute.L’intossicazione da paracetamolo (oltre 3‐4 grammi al giorno) dà quadri tossicologiciimportantiperdannoalfegato.L’antidotononèunantagonistamal’acetilcisteina,funzionacomedonatorediidrogenioniperi vari cicli cellulari e in particolare per il glutatione. Andiamo a preservare omigliorare lafunzionalitàepaticainquestomodo.Cisonoaltriantidotiperleintossicazionidametalli(ferro,litio)sidannodeichelanti.Esisteun antagonista delle benzodiazepine, anche l’atropina può servire per l’intossicazione dacolinergici(?)

1‐ misurecheimpedisconol’assorbimento2‐ misurepereliminareiltossicoassorbito

per impedire l’assorbimentopossiamo fare ad esempio la lavandagastrica, ci permette dieliminaresostanzepresentinellostomaco.dopo1oradallapresunta ingestionenonhapiùsenso.Poiinospedalevedretegentechelofaperchédaqueisadicialladhousechenoisiamolautilizziamocomeunapunizioneperchisièintossicato.Puòesserepericolosaperlacerazionedellaparetegastrica.Sicuramenteè indicataper le intossicazionidacianuro,antidepressivi (triciclicienon)edacolchicina.Questesonoleindicazioniserie,poisifannoancheaglialcolisti.Non è indicata se la sostanza non è tossica per quantità, se è passato troppo tempo dallapresuntaingestioneecc.Cisonoalcunifarmacicherallentanolamotilitàintestinale(anticolinergici,sedativi ipnotici,oppioidi).Altri farmaci inrealtàrallentanolamotilitàconmeccanismi indirettiadesempioalterazionielettrolitiche, farmaci che danno spasmo pilorico, farmaci che formano dei complessi,aumentano il peso molecolare e quindi anche a distanza di ore rimangono in quantitàsignificativaalivellogastrico.Avolteitentatividisuicidiovengonofatticonsostanzeacide,causticheecc.seandiamoafarela lavanda gastrica e favoriamo il vomito o il reflusso di queste sostanze ci può essere unpassaggioversol’esofagoequindisostanzecaustichepossononuovamentelederelamucosa.Complicanze:lacerazionieperforazioniesofagoestomaco,traumatismomucosaoralenasalefaringea,empiema,emorragiepolmonariselasondapenetraintrachea.Poi viene somministrato il carbone vegetale perché possono legare dei farmaci e formarecomplessichenonvengonoriassorbiti.Possiamoancheusaredeilassativi(catartici)solfato


59

dimagnesio e sorbitolo, sono lassativi volumetrici. Possonoessereutilizzati per aumentarel’eliminazionedellasostanzatossica.Controindicazioni:ileodinamico,traumiaddominali,diarrea,insufficienzarenale,ostruzioneintestinale.Effettocollaterale:squilibrioidroelettrolitico(soprattuttoattenzionealpotassiocheserveperlafunzionalitàcardiaca).Carboneattivo:1grammoperKgdipesocorporeoogni2‐6oreconacqua.Sciroppo di ipecacuana emetico ad azione centrale, si può utilizzare per eliminare lasostanzaingeritamaseilpznonèsvegliononsipuòfare.Apomorfina(emetico)èunderivatodellamorfina,deprimeilrespiro.Soluzionisalineperindurreilvomitooppurestimolazionedellafaringe.Considerare sempre un principio valido: trattare il paziente e non il veleno. Cioè bisognaguidarelaterapiainbaseaidaticlinicienonsulrapportotradoseassuntaedoseletale.Bisognaancheconsiderareidatiematicideltossico.Se si riesce a fare un prelievo e si ottengono le concentrazioni bisogna vedere checaratteristicheha.Se la sostanza non è liposolubile e rimane nel plasma si può fare dialisi. Viene utilizzatanormalmenteneisoggetticoninsufficienzarenale.Lasostanzadevelegarsiaresineattiveincuipassailsangue.Altramodalitàèquelladifavorirel’eliminazionedellasostanzachegiàèentrataincircolo.Cisonoduepossibilità:aumentareladiuresi(diuretici),trappolaionica(variandoilpHvariolaquantitàdifarmacodissociato.Ilfarmacodissociatononèriassorbitodallapreurinaevieneeliminato.Èunatecnicachesiusaperisalicilatieperibarbiturici.Requisitiperl’efficaciadeimezzididepurazioneBassovolumeapparentedidistribuzione,bassolegameproteico…Attenzioneallapossibilitàdiipokaliemiaoiposodiemia(?)EmoperfusioneSi fa passare il sangue su cartucce di carbone attivato, è indicato per intossicazioni dabarbiturici, da antiepilettici come la carbamazepina, metotrexate. La complicanza piùfrequenteèlatrombocitopenia(anchelepiastrinevengonolegate).INTOSSICAZIONEDABENZODIAZEPINESonodepressoridelSNC,nonhannoeffettisignificativisuicentrineurovegetativideltronco.Nondeprimonomoltoilrespiro,nonalteranolafreqcardiaca.Ilpzèincomavigile.Esisteun


60

antagonista recettoriale il flumazenil che si somministra con le stessemodalitàvisteper ilnaloxone.Spesso chi si vuole suicidare usa tutto quello che trova in casa, altri barbiturici, altriantidepressivi. In questi casi la somministrazione dell’antagonista potrebbe indurre crisiconvulsive.INTOSSICAZIONEDAANTIDEPRESSIVITRICICLICISonopiùpericolosiperchépossonodeterminaremorte.Nonesisteunantidoto,quadroclinicovariegato perché interagiscono con tutte le monoammine (NA, serotonina, DOPA). Crisiconvulsive,aritmie,reazionineurovegetativevarie.Èindicatoillavaggiogastrico,puòessereutilelasomministrazionedicarbonevegetale,varicoveratoinrianimazioneemonitorarelefunzionivitali.INTOSSICAZIONEDABARBITURICIDepressionesnc+tronco(depressionerespiratoriaecardiocircolatoria)Indicatadiuresiforzataealcalinizzazionedelleurine.Cipossonoessereintossicazionidaaltresostanze:allucinogeni,anfetamine,cocaina.Quadrivariegatimachesonopotenzialmentepiùgravidell’usodieroinaodell’overdosedaoppioidi. Siccome sono stimolanti del SNC possono dare crisi convulsive, ipertensione ealterazioni della frequenza. L’ipertensione può portare a rotture di aneurismi e quindi aquadridiemorragiacerebralegraviedrammatici.Letachicardieedextrasistoliepossonodeterminarefibrillazioneearrestocardiaco.Ipertermiamaligna raranella cocainama estremamente frequenteperunametamfetamina(MDMAoecstasy).Siccomeinteragisceconlaserotoninacheserveancheperlaregolazionedella temperatura corporea il centro termoregolatore non risponde più come dovrebbe,all’aumentoditemperaturadelcorpononaumentaladispersione.Avviene più frequentemente in discoteca quando si balla. Inizia una necrosi del tessutomuscolare, manda in circolo sostanze tossiche e di ipertermiamaligna si puòmorire. Unadellemodalitàdiriduzionedeldannochelediscotechesoprattuttoinglesifannosonocameredidecompressione(doccegelate).INTOSSICAZIONIDAFUNGHI90%intossicazioniconbanaleinteressamentogastroentericointossicazionemortaledaamanitaphalloidesoamanitamuscaria.L’azionechelamuscarinahaècolinergica.


61

Vomito dolori addominali, diarrea profusa, epatite fulminante da lesione irreversibiledell’epatocita legata alle amanitine, latenza 7‐8 ore. Sono soggetti che vanno rapidamentetrapiantati.INTOSSICAZIONIDAPRODOTTIPERUSODOMESTICOSostanzecaustiche(sodacaustica,ipocloritodisodio,disgorganti,detergenti)Inalazione:TerapiasalbutamoloocortisoniciIngestione:problemadilesioneallemucose,terapieconprotettoridellamucosa(latte).Smacchiatori:tricloroetileneAzione caustica, Azione anestetica generale, epato e nefrotossicità. Si monitora il dannoepatico.Nolatte(liposolubile).Antiruggine(acfluoridrico)Azione quasi calcio antagonista, possono dare problemi variegati a livello cardiaco conindicazioneacalcioglucuronato.DIPENDENZELadipendenzaèunapatologiacronicorecidivantecheèconsentitamodulataeindirizzatadalsoggetto. Ci sono diversi livelli di relazione soggetto‐sostanza (uso, abuso, dipendenza emania).Lacondizionedimaniaèparticolare,ilrapportoconlasostanzaèl’unicacosacheinquell’individuoèimportante.Ci sono criteri diagnostici che descrivono dipendenza: tolleranza, astinenza, fallimento nelridurre o controllare l’uso, interruzione e riduzione delle altre attività, uso continuativononostantelaconsapevolezzadeidanniprovocati.Concettodipatologiadadipendenza:condizionepatologicacorrelataadunaalterazionedelsistemadellagratificazioneeadunacoartazionedellemodalitàedeimezziconcuiilsoggettosi procura piacere. Caratterizzata da carving e da una relazione con un oggetto (sostanza,situazione,comportamento)connotatadareiterazioneemarcatadifficoltàallarinuncia.Sièvistoinrattialcoldipendentichel’assunzionedialcolprovocavaliberazionedidopaminadalnucleoaccumbens.Inrealtàpoisièestesalacosaingenereaisistemidellemonoamine.LaserotoninaadesempioèunNTimportanteperl’assunzionedicibo,ancheilciboinqualchemanierapuòdeterminarecomportamentidiabusoepatologici(bulimiaeanoressia).Ad es chi smette di fumaremangia di più. Comportamento sessuale, alimentare e abuso disostanzehannosottilifilineurotrasmettitorialichelileganotradiloro.


62

3/12/08dellapepaTRASMISSIONEPEPTIDERGICAL’osservazione è stata che alcuni peptidi avevano una funzione di neurotrasmettitore. UnadelleprimeosservazionièstataneiconfrontidellasostanzaP.di solito i peptidi non hanno localizzazione solo nel SNC ma anche altre localizzazionisoprattuttoalivelloenterico.LasostanzaPèstatascopertanel1930esequenziatanel1971,èimplicatanellatrasmissionedeldolore.InsiemeallasostanzaPconunafunzioneanalogadifacilitatoredellatrasmissionedel dolore si sono individuate le TACHICHININE come la CCK che è mediatoredell’infiammazionealivelloperiferico.A controllare c’è il sistema dei peptidi oppioidi endogeni che ha correlazione stretta con ilsistemacorticosteroideperchéilgeneprecursorecodificasiaperlaproteinaprecursorecheperl’acth.Connessionetrasistemacorticosteroide,sistemaoppioide.QualisonolecaratteristichedellatrasmissionepeptidergicachesidifferenzianodainormaliNT? Li accomuna ai NT il fatto di essere raccolti in vescicole, liberazione sinaptica calciodipendente, recettori specifici, meccanismi di trasduzione, azioni normalmente post‐sinaptichemaanchepresinaptiche.QuellocheosserviamoècheineuronispessononhannounsoloNTmaesistonopopolazioniche forsesono lepiù frequentidineuronichehannodueopiùNT/neuromodulatori.Nellatrasmissionepeptidergicacisonoanchedellecaratteristicheparticolarichenefannoqualcosadisimileallatrasmissioneormonale(dellecelluleendocrine).C’èunabiosintesipeptidicaeun’estinzionedelsegnalefattadaproteasi.Cos’ènell’estinzionedelsegnalechedifferenziadeiNTcomuni?Nonc’èricaptazione.UnodeifenomenidiestinzionedelsegnaleècheilNTvienericaptato,riassorbito.Ladistruzionedelsegnale è più lento e avviene con proteolisi che può essere nella parte C terminale o Nterminale della proteina ma molto spesso è rappresentato da un’endopeptidasi (puntocentrale).Leproteasisiclassificanoinbaseailegamichevannoascinderequindiser‐proteasiprolinaprotocarbossipeptidasibasichechevannoaintaccarealcuniaacomeargolischesonoaabasici. Altre caratteristiche della trasmissione peptidergica sono che i recettori non sonopresenti solo a livello sinapticoma inmaniera diffusa sul snc in particolare a livello dellespinedegliassoni.Irecettoripeptidergicinonsolo localizzatisoloa livellosinapticomainaltrezonedelsomadelneurone,questofasìchelatrasmissionepeptidergicaassomiglidipiùadunatrasmissioneormonale. Azione locale e sistemica più a lunga distanza. La trasmissione peptidergicapermettesostanzialmentedifarcomunicarepopolazionidineuronianchedistantitradiloro.


63

Ad esempio il sistema peptidergico dei peptidi oppioidi viene chiamato in causa nellamodulazione del dolore, aumenta la soglia del dolore. È anche chiamato in causa neimeccanismi di gratificazione, nella modulazione del comportamento consumatorio.Regolazione termica, comportamento compulsivo per il gioco, modulazione della funzionerespiratoria. In questi casi si usa il verbo modulare per significare che questo sistemaimprontal’attivitàdiquestefunzionimalacondizionainsiemeadaltri.Le tachichinine es la bradichinina ha funzione eccitatoria, si trova in SNC e SNP , evocarisposte comportamentali, ha azione potente periferica di vasodilatatore e aumento dellasecrezione endocrina ed esocrina.Ha attivitàdi contrazione sullamuscolatura liscia e sonocoinvoltenellaregolazionedelsistemaimmunitario.Perletachichinineabbiamo3tipidirecettoriNK1,2,3accoppiatiallaproteinaG,neesistonodidiversitipi,questesonoGeccitatorie.Effettieccitatoridilungadurata,contrazionedellamuscolaturaliscia,liberazionediistaminadaimastociti,edemi,coinvoltenell’iperalgesia.NEUROTRASMISSIONEDACOLECISTOCHININA.LaCCKèunasostanzascopertanelSNCfapartedelletachichinine,compostada8aa,inrealtàil tetrapeptideN terminale è attivo e laCCK interagiscenella liberazionedi dopamina, delgaba,dialtriaaeccitatoricomeNAeinteragisceancheconglioppioidiendogeni.Ilgradodi conoscenzacheabbiamodiquesti sistemiè incompletoquindi sui sistemicheciinteressanomaggiormentepoiandiamoneldettaglio.


64

LETOSSICODIPENDENZEEDICOMPORTAMENTID’ABUSOProblemiditerminologia:quandosiparladiabusodifarmaci,usodifarmaciperscopinonterapeutici,dipendenzadafarmacietossicodipendenzasonofenomenidiversi.L’abusodifarmacièunacondizionefrequente,checoinvolgefascedipopolazionidisparate,sivadall’abusodiipnoticineglianzianiaquellodilassativisempreneglianziani.Usodifarmaciperscopinonterapeuticipuòesserelegatoadesapraticasportiva,dopingDipendenzapatologicada farmacie tossicodipendenza.Volendo ladifferenzaè sulgradodiintegrazionesocialedell’individuo.Altroproblemaditerminologiaèrappresentatoda:tolleranza o assuefazione, abbiamo distinto farmacocinetica e farmacodinamica, quellacineticaèadesdaalcol,quelladinamicadipendedairecettori,comequelladaoppioididipendenzafisicaepsichicaneuroadattamento possiamo sovrapporlo a tolleranza farmaco‐dinamica perché esiste unneuroadattamento(recettori)sindrome di astinenza, comparsa nella dipendenza fisica di sintomi oggettivabili nelpazientechenonassumepiùperuncertotempounasostanza.Ladipendenzafisicainduceemodificaquellapsichica.Ladipendenzadafarmacipuòesseredefinitacomeunasindromeincuiall’usodiunfarmacoèattribuitaunaprioritàmoltopiùaltarispettoadaltricomportamenticheprecedentementericevevanounavalutazionepiùalta.avoltesonoaspettifondamentalicomel’alimentazione.Esistonoanchedeicriteriperdefinirequestacondizionedidipendenzadafarmaci

‐ assunzioneconfrequenzaoquantitàmaggiori‐ insuccessodeglisforziperinterrompere‐ridurrel’assunzionedelfarmaco‐ grandi quantità di tempo dedicate a procurarsi, usare il farmaco e a riprendersi dai

suoieffetti.Letossicodipendenzesonodefinitemalattiecronicherecidivanti.DIPENDENZADAFARMACIAbbandono delle attività sociali o occupazionali a causa dell’uso del farmaco (questo è piùtipicodeglieroinomani)Prosecuzione dell’uso del farmaco nonostante gli effetti psichici o fisici svantaggiosi (valeancheperifumatoridinicotina).L’intossicazionefrequenteosintomidaastinenzausodelfarmacoperalleviareisintomidaastinenza.Ladipendenzadafarmacipuònondestarepreoccupazioni,inrealtàtutteledipendenzesononocivealsoggettoeallasocietà. Adeslaguidainstatodiebbrezzaènegativaalsoggettoeallasocietà,ilfumoditabaccoènocivoallasocietàperchélapatologiacheinsorgeèunpesosulSSN.Ilsistemasanitarioingleseavevainiziatoadirechecuravai tumoriaipolmoni,maneinonfumatorilicuravagratisneifumatorisifacevapagare.


65

La nocività dipende sia dalle modalità d’uso che dalle alternative che il soggetto ha adisposizione.Dal punto di vista tossicologico i danni della marijuana sono sovrapponibili a quelli dellanicotina,ancheselaprimanonèlegale.L’usodisostanzedevesempreessereanalizzatoinuncontestoculturaleelegislativo.Nella dipendenza da farmaci è necessario assumere il farmaco permantenere uno stato dibenesserechenonnecessariamenteèpositivo,avoltepotrebbeesseresemplicementeilfattocheusoilfarmacopernonstaremale(pernonaverecrisidiastinenza).Lunadimieledeglieroinomaniincuidàeffettigratificanti,poicontinuoadassumereeroinanonperavereeffettipositivimaperevitaredi staremale.Nelledipendenzeda farmaci l’intensitàdelbisognodiassumere lasostanzapuòvariaredaungradominimo(blandodesiderio)aungradomoltomaggiore (compulsione). Se vogliamo avere una definizione di tossicodipendenza è unacondizione di intossicazione cronica o periodica prodotta dall’uso ripetuto di una sostanzachimica naturale od i sintesi. Le sue caratteristiche sono il desiderio incontrollabile dicontinuare ad assumere la sostanza (compulsività). La tendenza ad aumentare la dose(tolleranza), la tolleranza non è un fenomeno che riguarda solo lo studio delle sostanzed’abuso.Riguardatuttiifarmaci,adesgliasmaticicheprendonobroncodilatatorisviluppanotolleranza.DINAMICADELL’ABUSODIFARMACISigeneraunacondizionepatologicaquandosivengonoaincontraredellesostanzechehannodeterminate caratteristiche e determinati effetti, sostanze che vanno ad interagire con isistemidellagratificazione.Deisoggettiedegliambienti.Èdall’interazionediquestetreentitàche si verifica una condizione che può essere patologica ed estremamente dannosa perl’individuo.Le interpretazioni del fenomeno della dipendenza da farmaci e tossicodipendenza hannoenfatizzato più uno o l’altro aspetto. Negli anni 80 era legato all’ambiente, gli anni 90 si èenfatizzata la sostanza e il soggetto. Qualcuno ha iniziato a dire che il soggettotossicodipendente èmalato (addiritturahadeterminante genetica). Probabilmente la veritàstainunquadrodiinterazionetraquestiambiti.Diagnosiassociatealleclassidisostanze.È una tabella dal DSMIV manuale di diagnosi delle patologie psichiatriche che dedica uncapitolo alle dipendenze da farmaci e dice che tutte le sostanze elencate possono darefenomeni di abuso, dipendenza, insieme a questi fenomeni farmacologici danno anchepatologie psichiatriche: delirium da intossicazione e da astinenza, disturbi della memoria,psicotici,dell’umore,d’ansia,disfunzionisessualiedisturbidelsonno.Possonoessereditipopermanente,insorgerealmomentodell’intossicazioneodell’astinenza.I fenomenisievolvonoinmanieradiversa.Mentreunavoltaconoscevamoladipendenzadaeroina attualmente le sostanze sul mercato sono di più, effetti diversi dal punto di vistacineticosulSNC.Parlaredidipendenzaal singolarenonècorretto,bisognerebbeparlaredidipendenzedafarmaci,lecaratteristichecambianoasecondadellesostanzeassunte.


66

5/12/08dellapepaTOSSICODIPENDENZEAbusodi farmaci: il terminedesigna l’usodisolitoperautosomminisrazionediunqualsiasifarmaco in un modo che si discosta dalle normemediche o sociali entro una determinatacultura.Classicoèl’abusodilassativiepsicofarmaci.Il termine abuso trasmette l’ideadi disapprovazione sociale e nodescrivenecessariamenteunaqualsiasimodalitàd’usodelfarmacoolesuepotenzialiconseguenzesvantaggiose.Abusodiantibiotici,abitudinediffusadiusarliancheperinfezionivirali.Problemadinaturadiversadaquellochedobbiamoaffrontare.UsodifarmaciperscopinonterapeuticiAbbracciacomportamentichevannodall’assunzionesporadicadialcoolall’usocompulsivodioppiacei. Comprende comportamenti che possono essere accompagnati o no da effettipsicologici.L’uso dei farmaci per usi non terapeutici può dividersi in uso sperimentale (nel senso diesperienza)unaopiùoccasione,percuriositàeperimitazionedigruppo.Puòancheessereesperienzadell’adultotrascinatodafortidinamichediimitazione.Oppure altro aspetto ènell’uso ricreativo,strettamente correlato al precedente.Tipicodellosballodelsabatosera.Nell’usocircostanziale(doping,studio,lavorinotturni).Inalcunitipidiattivitàsportivasiusaanchetrainonprofessionisti.Usononterapeuticoperchistudiaadesanfetamine.Sonostatestudiate nella seconda guerra mondiale, venivano date ai soldati. Jet lag o lavori notturni,serveamigliorarelecapacitàdilavoro,nonèterapeutico.DIPENDENZADAFARMACIDipendenzainbaseallapresenzadi3opiùdeiseguenticriteri:

‐ assunzioneconfrequenzaoquantitàmaggiori.‐ Insuccessodeglisforziperinterrompereoridurrel’usodelfarmaco‐ Grandiquantitàdi tempodedicateaprocurarsioadusare il farmacooariprendersi

daisuoieffetti.‐ Abbandononelleattivitàsocialiodoccupazionaliacausadelfarmaco.

Ilsoggettosachel’usodelfarmacofinisceperprovocaredeidannimanonriescelostessoasmettere.QuadridiintossicazionefrequenteosintomidaastinenzaRilevante tolleranza ci sono delle tolleranze non dovute a tolleranza strettamentefarmacologica.Usofrequentedelfarmacoperalleviareisintomidiastinenza.Ladipendenzadafarmacipuònondestarepreoccupazione,mapiùfrequentementeènocivasiaalsoggettocheallasocietà.


67

Il cocainomane che usa la cocaina in modo controllato è molto frequente, è difficile cheemergalabasedelfenomeno,èvisibilesololapuntadell’iceberg.la nocività dipende sia dalle modalità d’uso che dalle alternative che il soggetto ha adisposizione, serie di aspetti sociali. Il soggetto con possibilità economiche può gestire lapropria tossicodipendenza e avrà meno danni rispetto al soggetto che avendo menopossibilitàhaproblemidapartedellerelazionisocialiecc.unodeglielementièilbisognoacquisitodicontinuareadassumerelasostanzaoperavereuneffetto positivo e gratificante o per non patire le conseguenze della tossicodipendenza.All’iniziolasostanzavieneusataperottenereuneffettopositivo(statodieccitazione,potere,allontanamento di uno stato depressivo), ma poi diventa sovente una condizione peggioreperché attraverso la sindrome da astinenza si ha stimolo molto forte a mantenerel’assunzione.Sononecessariglieffettidelfarmacopermantenereunostatodibenessere.Possiamo indicare una dipendenza sulla scala di valutazione visivo analogica da minima(blando desiderio) a massima (bramosia, compulsione). Stimolomolto diverso in funzionedella sostanzaedialtriparametrineurochimicie recettoriali.Maanchealpuntodivistadidinamichechesonoallabasedell’interpretazionedelfenomeno.La tossicodipendenza vera e propria è una parte del fenomeno in cui i poteri si aggravanosignificativamente. Poi c’è una componente di tipo legale che interferisce sullatossicodipendenza.L’OMS la definisce come una condizione di intossicazione cronica o periodica. Si distinguequindidall’intossicazioneacuta.Le caratteristiche secondoquestadefinizione sono ildesiderio incontrollabiledi continuareadassumernelasostanza(compulsività),tolleranza,dipendenzapsichicaetalvoltafisica.Ladicotomianonavrebberagioned’esseresenondalpuntodivistaclinico.Nonèpossibiledistinguerlasenonperlasintomatologia.Sesihannoalterazionidifrequenzacardiaca, sudorazione, vomito, diarreaparlo di sindromeda astinenzadi tipo fisico.Questadicotomiasimantieneperragionicliniche,madalpuntodivistasostanzialenonhasenso.Tendenzadellamedicinamodernaadistinguerelepatologieinorganicheepsichiche.Elementiconfondenti:tolleranzaedipendenza. Sono fenomeni chevannoseparati anchese lebasineurochimichesono sovrapponibili. Le dipendenza in senso lato da farmaci non necessariamente sonocaratterizzatidatolleranza.Molticomportamentiinrealtànonsiassocianoatolleranza.Peròc’èlacompulsivitàdatadaautosomministrazione.La tolleranza è una alterazione della correlazione dose/effetto, acquisita in seguito allasomministrazioneacutaocronicadiunfarmaco.Puòinsorgereinmodoacutoocronicoecomportailfattocheunacertadosedàeffettomenointensocolpassaredeltempo.


68

Seanalizziamoladipendenzadaoppiaceivediamocheilfenomenoèevidente,inaltricasiloèmeno.Tolleranzafarmacocinetica,farmacodinamicaecomportamentale(daadattamentobasatosumeccanismidiapprendimento).Ilsoggettoimparaadadattarsiancheall’usodeifarmaci,l’ansioliticoèmenoefficaceperchéilsoggettohaansiaancheseècopertodallabenzodiazepina.Tolleranza farmacocinetica aumenta la quantità di enzimi e a parità di dose si ottengonoeffettiminori.Dalpuntodivistadella tolleranza farmaco‐dinamica il soggettosposta la curva inbasso. seandiamoavedereifenomenidiadattamentoc’èanchel’ipersensibilitàchesispostaasinistra,conc più basse provocano lo stesso effetto. Il sistema è in continuo adattamento. Il nostrosistema biologico non è fisso e si adatta alle condizioni ambientali in senso lato, segue glistimoli e i farmaci sono stimoli. In funzione all’insieme di stimoli che arrivano al sistemarecettorialeavremoquestifenomeni.DIPENDENZAFISICA(NEUROADATTAMENTO)Cosacidiceloschema?ModellodelladipendenzadaoppioidiAbbiamounneuroneeccitatoriocheregolaunaseriedifunzionidineuromediatoriequestosistema libera una certa quantità di mediatore. In condizioni di normalità va ad agire sulrecettore. Quando si ha neuro adattamento si ha modificazione ad es diminuzione dellaquantità liberata che corrisponde a una risposta attenuata. Oppure c’è aumento dellaliberazioneacuicorrispondeaumentodell’effetto.Immaginiamo l’effetto di un neurone enkefalinergico, recettori presinaptici che risentonodell’effetto dellamorfina ecc. la funzione èmodulare la liberazione di neuromediatore nelneuroneeccitatorio.Seaggiungiamoeffettiaggiungendostimolopresinapticocomeeroinaomorfinaproduciamouna riduzione farmacologica della quantità di NT liberato dal neurone eccitatorio, comeeffetto acuto si hanno certi effetti legati al neurone e questo è l’effetto dell’intossicazioneacuta.Se lostimolopresinaptico funzionaa lungotutto ilsistemasiadattae intervieneunacondizione in cui essendoci una diminuita stimolazione cronica aumentano i recettoripostsinapticieilrapportotraNTerecettorivariaesihatolleranza.Setolgolamorfinesihaliberazione massiccia di neuromediatori che trova una quantità di recettori anomala(maggiore) e si evidenzia un fenomeno di ipersensibilità. Gran parte degli effetti dellasindromedaastinenzasonodovutiaquesto.Ladipendenzapuòessereinterpretatacomeuncondizionamentooperativo.Lamotivazioneagiscesuunaoperazioneeportaaunaconseguenza.Selaconseguenzaèunrinforzopositivoaumentalafrequenzaconcuivieneemessalamotivazione.Se al posto del cibo si danno sostanze che danno dipendenza ed è un rinforzo positivol’animaleimpararapidamenteadautosomministrarsela.


69

Se invece la conseguenza è un rinforzo negativo questo diminuisce la frequenza dellasomministrazione.Alcolismo si provoca una condizione biologica somministrando una sostanza che aumental’acetaldeide,sicreacondizionediintossicazionechedàfastidio,quandoilsoggettocontinuaabereprovamalessereedovrebbeindurreilsoggettoanonberepiù.Manonfunzionabeneec’èaltorischiodiintossicazione.Studi che hanno cercato correlazione tra sistemi neurochimici e questi rinforzi, il sistemadopaminergico sembra il più importante. ci sono dei farmaci per il fumo con basedopaminergico.Alcunifarmaci incommerciochevengonoutilizzatihannoquestadosenellasperanzadiridurreilprocessomotivazionalechesonoallabasedell’apprendimento.Animali da laboratorio imparano rapidamente ad autosomministrarsi la maggior parte deifarmaci usati comunemente per scopi non terapeutici: oppiacei, barbiturici, alcool, gasanestetici,solventivolatili,anestetici locali,stimolantidelSNC, fenilciclina,nicotinaecaffeina.Dipendenzadanicotinadipendedalrinforzoedallafrequenza.Perquestoèunadellepiùfortidavincere.Unaltroparadigmacheintervieneacomplicarelecoseèquellodelriflessocondizionato:chistudiavaquestiriflessisiaccorsechel’animalerispondevanonsoloalcibomaancheadesalcampanello.Ancheunostimoloneutrochediperséèincapacediprovocareunarispostadopounaseriediassociazioniconunostimoloappropriatoèingradodiindurreasuavoltalarisposta.Èimportanteevocarequestoprocesso,studisuitossicomani.Questoprocessointervienenelperiodopost‐carenziario(carenzasecondaria)egiustificaladifficoltàdeitossicodipendentiamantenersi lontani dalla sostanza d’abuso. Studiato in eroinomani con disintossicazioneclassica, questi soggetti a distanzadi qualchemese ci sono ricaduti entroqualchemese. Laspiegazioneèstataevidenziarecomelaripresafosselegataalfattocheilsoggettoauncertopunto faceva esperienze ambientali tali da indurre nuovamente l’uso della sostanza. Ad esluoghi dove stava quando era in carenza, ritrovarsi nello stesso luogo gli faceva tornare isintomidellacarenzainmodopiùlieve.Possono esserci molte situazioni personale psicologiche, dinamiche familiari. Una delleesperienze più frequenti sono i rapporti del soggetto rispetto al nucleo familiare. Un altroaspetto è che se il soggettomigliora o si stacca dalla droga alcunimeccanismi inconscimafrequenti,adeslamadre,creacondizionipercuiilsoggettotornasseadesseredebole.Quasichelamadresifossetotalmentededicataalruolodimadredeltossicomane.Nonpossiamosostenerechecisiaunadominantegenicaspecifica.Certamentecisonofattorimentali e sociali, quindi un equilibrio complesso tra soggetto sostanza e ambiente. Si puòstudiare il rapporto sostanza‐soggetto ma non sarà mai completo finché non si prende in


70

considerazione l’ambiente. Si puòarrivare a sottovalutare il ruolodella sostanzamanon sipuòneanchevalutaresololasostanza.SOGGETTOEreditarietà

‐ tolleranzainnata‐ velocitàdisviluppodellatolleranza‐ probabilitàdiviverel’intossicazionecomeesperienzapiacevole‐ sintomipsichiatrici‐ precedentiesperienze/aspettative‐ propensionipercomportamentirischiosi.

Alcunihanno ipotizzato che i soggetti chediventano tossicomaninonabbianoaltrimodidigratificazioneevisupplisconoconlesostanze.SOSTANZADisponibilitàCostoPurezza/potenzaMeccanismil’azione

‐ neurochimici‐ comportamentali

modalitàdisomministrazione‐ masticazione‐ assorbimentogastrointestinale‐ intranasale‐ sottocutaneeintramuscolare‐ endovenosa‐ inalatoria

rapiditàdiinsorgenzaeduratadell’effetto‐ farmacocinetica

ladipendenzadamorfinaerastoricamentedellaclassemedica.AMBIENTEOrganizzazionesocialeAtteggiamentidellacomunità

‐ influenzadeisuoipari‐ modellodiruolo

disponibilitàdialtririnforzi(fontialternativedidivertimentoegratificazione)opportunitàdiformazioneedilavoro


71

FARMACOLOGIASPECIALE4/12/08SISTEMANERVOSOAUTONOMOIlsnainnervaivisceriedèinvolontario.Organizzazione(immagine).L’innervazione del simpatico è semplice, ha i neuroni pregangliari nel midollo toracico e ipost‐gangliari a livellodei gangli paravertebrali chevannoa innervare le strutturenervoseviscerale.Alivelloparasimpaticotopograficamentesidivideinnervicraniali(soprattuttoIXeXmaancheIIIeVII)esacraleaprevalenteinnervazionedeivisceridellapelvi.Il recettore su cui agisce il simpatico e parasimatico sono di diverso tipo. Diversi tipi direcettoriadrenergiciecolinergici.Abbiamoiltipodirecettoreadrenergicoecolinergicochesonopresentinellevariestrutture,ognunodiquestiècaratterizzatodaunacerteproprietà.La divisione adrenergico‐colinergico è basata sull’assioma nato una trentina di anni fa unassioma=unNT.Allorasi conoscevanosolo2NTadrenalinaecolina.Nonèveroperòcheognineuronehaunsolont,unneuronepuòsintetizzarepiùntchelibereràinfunzionedellafunzione fisiologica. E poi non esistono solo 2 nt. Nei neuroni sappiamo esserci deineurotrasmettitori,agiscononelcontrolloparacrinoedendocrinodellarespirazione.Lasomministrazionediunpastograssodeterminalaliberazionedicolecistochininacheoltreun ormone è un nt prodotto dai neuroni. La dopamina è nella via biosintetica per lecatecolamine.LeEncefalinesonoimportantialivellointestinaleperlaperistalsi,modulanolatrasmissionesinapticanellasinapsichetrasmette l’informazionedolorificadallaperiferiaalcentro.LamolecolachefungedaNTchimiconellasinapsideldoloreècalcitoningenerelatedpeptide.GABA è il più importante inibitore a livello nervoso centrale. L’ossido nitrico è la grandescopertarecente.AnchelasostanzaPècoinvoltanellatrasmissionedeldolore.L’organopiùriccodiqueste sostanzeè l’intestino,quasi tutte sono state scopertequi epoi ritrovatenelSNC.In terminidinumerodineuroni l’intestinoattraverso i suoidueplessi contapiùomeno lostessonumerodineuronidelmidollospinale.In alcuni neuroni ci sono contemporaneamente 7‐8nt. Ach NO e VIP nel parasimpatico esimpaticoNA,ATP,NPY.L’achèeccitatoria suquestastruttura, il sistemaadrenergicoèeccitatorioma l’achèmoltorapidamentreilvipèlento.Il sistema colinergico è caratterizzato da un sistema biosintetico che sintetizza acetilcolinagrazie alla colina acetiltransferasi e l’acetilcolinesterasi. Importante valenza clinica


72

quest’ultimoperchémetabolizza.L’anestesistafafrequentementeiltestdiquestoenzima,siusacomebersaglioperilrisvegliodelpzperl’anestesia.Irecettorisonodi2tipimuscarinicoenicotinico.Gliagonistisonoselettivi,mentreachagiscesuentrambilamuscarinaagiscesolosu un tipo di recettori così come la nicotina. Differenza strutturale, i recettori muscarinicisonoGproteinmentreinicotinicisonorecettoriditipocanale.Irecettorinicotinicisitrovanoosuineuronipost‐gangliari.Cisono5sottotipidirecettorimuscarinici.Nonsonototalmentespecifici.Schemadovesi trovanoecheeffettideterminano ivari sottotipi.Mettereapuntomolecolecheagisconosolosucertirecettori,peravererisposteinformative.Qualimolecoleabbiamoadisposizioneequalisiservono.AGONISTIDEIRECETTORIMUSCARINICIIl primo gruppo sono esteri sintetici dell’ach. Il grosso problema dell’ach è che ha emivitabrevissimaacausadel’acetilcolinesterasi.Quindil’effettofarmacologicoèminimo,siècercatomolecoleapiùlungaemivitacheavesseroeffettopiùprolungato.Metacolina, carbacolo, betanecolo. Sono esteri creati sinteticamente in laboratorio.Aggiungoadesunmetileperrallentarel’Ach‐esterasi.Alcaloidi naturali colinomimentici: pilocarpina, muscarina (dall’amanita muscarina),arecolina.Questi sonoachmimeticidiretti, agisconodirettamente sul recettore. L’altrapossibilità cheabbiamo sfruttato è indiretta, si determina un aumento dell’attività dell’ach attraversoinibizionedell’ach‐esterasi.Anticolinesterasici:neostigmina,fisostigmina,edrofonio.Tuttiquestiperproblemimoltoparticolaridalpuntodivistafarmacologico.PROPRIETA’FARMACOLOGICHEApparatocardiovascolareL’achhaazionecronotropodromotropoeinotroponegativo,ridurrelafrequenza.ApparatogastrointestinaleAumentalacontrazioneintestinale,peristalsi(?)Chifailchirurgopotrebbevederlousareperpz con intestino rallentato. Un conto è la contrazione e un conto è la peristalsi, se c’ècontrazione non è detto che ci sia transito, serve contrazione e rilasciamento ed èdifficilissimodariprodurre,noncisiamoancorariusciti.ApparatourinarioLadiuresièdatada2eventifondamentali:ilrilasciamentodellavescicapercontenerel’urina(inibizionedelmuscolodetrusoredellavescica).Insecondoluogodevecontrarsi,situazioneche coinvolge le strutture gangliari dei plessi sacrali. La contrazione è a carico delparasimpatico. I paraplegici hanno sezionemidollare a livello toraco‐lombare. In questi pzuno dei problemi è che non riescono a urinare volontariamente e a defecare, non per unproblemasfinterialemaperchéilcolonsiferma.Pazienteconvescicaneurogenaspastica(lavescicarimanesemprecontratta,nonfunzionailrilasciamento, bisogna dare farmaci per farlo rilasciare). Oppure di tipo flaccido, non sicontrae.Sonopzcheperdonocontinuamentel’urina.


73

Colinomimetici.Aumentanosecrezionibronchialiebroncocostrizione,nonciserveanulla,almassimoserveilcontrarionellecrisiasmatiche.ApparatooculareMiosi,glioculistinonsenefannonienteperchécercanolamidriasi.Quindi sostanzialmente per quanto riguarda agonisti selettivi (nome commercialebetanecolo)gliimpieghisonoperatoniaintestinale(quandosiaprel’addomelaperistalsisiferma e ci mette qualche giorno a riprendere, se ci mette più di un paio di gg si cerca distimolareconquestifarmaci),esofagitedareflusso,disordinivescicali.Rischiodisovradosaggiotossico.COLINOMIMETICINATURALIHannoazionecolinomimeticacomequelliartificiali,provocanoglistessieffetti.Eccitazione a livello cerebrale del parasimpatico centrale, la muscarina è un fungoallucinogenousatodagliindios.Pilocarpina incommercioperusoterapeutico.Aumenta lesecrezioni,esiste lasindromedisjorgren (?) che determina diminuzione delle secrezioni. Le secrezioni che servonosoprattuttosonolacrimaleesalivare(secchezzadelle faucichenonsiesauriscemai).Siusaanche per il trattamento del glaucoma ( il farmaco contrasta l’aumento della pressioneendo‐oculare).L’utilizzo come allucinogenodell’amanitamuscaria provoca intossicazione e attivazionedelsistema parasimpatico con aumento delle secrezioni, diarrea, broncospasmo, ipotensione,riduzionedellaGC,bradicardia


74

5/12/08zaraANTICOLINESTERASICINelfilmFugadaalcatrazc’eraunasiringadiatropinachesisonosomministratiiprotagonistiquandosièrottaunapallinacontenentegasnervino.Infattil’atropinacausaattivazionedelparasimpaticoeaumentodellaconcentrazionealivellosinapticodell’acetilcolinaalivellodituttelesinapsisianicotinichechemuscariniche.Ileoparalitico,atoniavescicale,glaucoma,Alzheimer,miasteniagravis.Per l’alzheimer rallentano la malattia e fanno precipitare più lentamente le condizionipsichichedelpaziente.Nellamiasteniasihannoabcontroilrecettorenicotinicoconconseguentedannoprogressivodellamuscolatura,unodeiprimisintomièlaptosipalpebrale.Probabilmentecausatoanchedatimomi(tumorideltimo)Percertiinterventinonservesoloanestesiaeanalgesiamaancherilasciamentoaddominale.Siusailcurarotantoèattaccatoalrespiratore.RECETTORINICOTINICIAbbiamo agonisti depolarizzanti e competitivi, quelli depolarizzanti sono ad es lasuccinilcolinaequellicompetitivisonoadesilcuraro.Peruninterventobrevevabenelasuccinilcolina,mailcuraroserveperquellipiùlunghi,senodovreiiniettaresuccinilcolinaognimezz’ora.Iniezioneletale,barbiturici,(?),inibitoridellafunzionecardiaca,poiilcuraroallafine.IlcurarononvieneassorbitodaltrattoGIperchéèpolareenonpassalaBEE.Potrebbeavereun’utilitàdalpuntodivistaterapeutico.Irecettorinicotinicisonopregangliaricolinergicichesitrovanosuipost‐gangliariadrenergici.Bloccarel’attivitàdelsistemasimpaticociservesolonell’ipertensionedaaumentataRPTmaabbiamogiàaltrifarmaci.ANTAGONISTIDEIRECETTORIMUSCARINICIAtropina,scopolamina,alcaloididellabelladonna,analoghidell’ammonioquaternario.Effettidalpuntodivistadelsistemaparasimpatico.Possoottenereazioneinotropopositivaocronotropopositiva.Concettualmentesipossonosvilupparefarmacichedannobroncodilatazionecontro l’asma,potrebberoancheridurrelasecrezionebronchiale.Cerottiantiemeticicontengonoscopolamina.Sec’èuncalcolol’ureteresicontraescatenandounacolica,quindioltreall’antidolorificodounantispasticoadesbuscopan.Apparatourinario, riduzionedellacontrazionevescicaleeureteralepervescicheneurogenespastiche.Apparatooculare,atropina.Ilpznoncivedebenenonsoloperchéèmidriaticomaperchésibloccanoancheimuscoliciliari,nonmetteafuococolcristallino.


75

Apparato respiratorio ipratropio bromuro viene usato per l’asma ma ci sono effetticollaterali,infattinonèfarmacod’elezionedell’asmabronchiale.Apparatocardiovascolare,siusainpsperinfarto.unadellepossibilicomplicanzesoprattuttose l’infarto è del ramo discendente della coronaria sinistra (setto) e quindi c’è danno sulsistema di conduzione atrioventricolare il pz può avere blocco completo AV. Extrasistoliventricolari da ritmo di scappamento, è una situazione pericolosa perché può partiretachicardiao fibrillazioneventricolare.Allorapossocercaredimigliorare laconduzioneconl’atropina.Apparatogastrointestinale,inpassatosiusavalapirenzepinaèunantagonistaselettivodegliM1madàeffetticollaterali.UsatoperbloccaresecrezionediHCl.Antispasticiperpzchesoffrediintestinoirritabile.Buscopan,rilaten.Cisonodeicompostiquaternariugualiaquelliusatiperlareazionebronchiale.Qualcheeffettocollateralesiha,adessecchezzadellefaucidabuscopan.Sistemanervosocentrale,antiparkinson(amineterziarietremaril).Anestesia,quando l’anestesista sveglia ilpzpuòusare fisostigminaperchévuole spostare ilcurarodairecettori,peròilpzhastimolazioneanticolinergicaequindiantimuscarinica.Ilpzpotrebbeavereeffettimuscarinicicardiacieintestinali,allorasidàancheunpo’diatropina.SEROTONINAÈstatoscopertodafarmacologiitaliani.5idrossitriptamina.Èunneurotrasmettitore(manonsolo è molto presente nell’organismo) a partire dal triptofano. Forma 5OHtrp e poi5OHtriptamina.Altravia importanteapartenzadallaserèquellocheportaallamelatonina.Questoormoneviene prodotto dalla ghiandola pineale e farmacologicamente ha altri effetti, l’effettofisiologicoprincipaleèquellosulritmosonno‐veglia.Nonè la causadeipzchesoffronod’insonniama la somministrazionediquestomigliora lasituazione clinica di insonnia. È una sostanza regolatrice dei ritmo sonno‐veglia, non vasostituita con gli ipnotici. Ad es il jet‐lag si perde il ritmo sonno‐veglia. L’utilizzo di questasostanzamigliora i disturbi legati al jet‐lag. Più che un effetto ipnotico consente un rapidorecoveringdellesituazionipsicofisicheaseguitodiunalteratoritmosonno‐veglia.La serotonina può essere riassorbita da un trasportatore sulla membrana presinaptica, laconcentrazionesinapticadipendedaquantoseneliberaequantonevieneriassorbito.Sehoun blocco del trasportatore la concentrazione di serotonina aumenta. I farmaci sono statisviluppati per aumentare il tono serotoninergico ma anche per bloccare il reuptake delfarmaco. Monoamminoossidasi (MAO) catabolizzano la serotonina. Anche queste possonoesserebloccateperaumentareilsistemaserotoninergico.


76

La serotonina è diffusissima nell’organismo e il 90% non è nel cervello ma nell’intestino.Questovuoldirecheèimportantissima.Cellulecromaffinineiganglimaanchealivellodellamuscolatura, dell’esofago,dello stomaco.diversi tipidi recettori identificati conunnumerodeterminanodellefunzionimoltoimportanti.A livello cerebrale questa molecola è estremamente importante. Principali vieserotoninergicheapartiredainucleidellabaseversotuttalacorteccia,èmoltoprobabilecheservanocomeunsistemadistimolazionedellacorteccia.Unodeglieffettipercuisiusalaserèstimolazionedell’attenzione,umoreecc.elencodeirecettori,essendoselettivisucertirecettoriotteniamofarmacichesonoselettivisucertimeccanismi.Intuttiipzconsindromidepressivequestifarmacihannoazioneeccitantiquindisonousatinellaterapia.Nellaformadidepressionemenograve,nellegravi formecisonoaltri farmacicheagisconosulsistemaadrenergico(adesperquellichesoffronodisindromebipolare).I farmaci più diffusi sono quelli che bloccano il reuptake es prozac. Ha pochissimi effetticollaterali (infatti in USA ne abusano). mentre ad es gli anti MAO si usano solo nellegravissimeformedidepressioneperchésonopiùpotentimahannopiùeffetticollaterali.Uno dei problemi della chemioterapia è il vomito. Abbiamo capito che il meccanismi delvomito da chemioterapia sono a livello intestinale sui recettori 5HT3 e abbiamo costruitomolecoleperimpedirlo(zofran).Laperistalsi,problemadellacoordinazionedellaperistalsi,ècoinvoltaanchelaserotoninainquesto meccanismo complesso 5HT4, costruendo un agonista si ha azione pro cinetica,aumentailtransitointestinale.5HT1sullamuscolaturavascolaresesidàsersihacontrazione,maincerticasirilasciamento.Sièvistocheeracoinvolto5HT1.C’èunasituazioneclinica incui contraendo ilvasomiglioro la situazioneclinica:emicrania.Allabasedeldoloredell’emicrania,ilpzhaunafaseprecedentealdoloreincuipuòprevederechegliverràl’emicrania.Ècausatadavasodilatazionedeivasitemporalideterminainnescodisituazione dolorosa preceduto da segni clinici. Se do vasocostrittori prevengo questo, sononatituttiitriptaniperquesto.Ingeneresidannonellafaseacutaenonservonomolto,megliocomepreventivo.Unaltroparzialeagonistadell’5HT1aèantiansia‐depressione.buspirone.Uno dei meccanismi della diarrea è la liberazione di serotonina da parte di una sostanzatossica. Aumento la secrezione per diluirla e aumento la contrazione per liberarmene.Meccanismodi liberazioneparacrina stimola ghiandole e cellulemuscolari. La diarrea è uneventoprotettivo.Noncisonofarmaciantiagonisticonazionebroncodilatatrice.


77

LSDdietilammidedell’acidolisergicoAdesso non la usa più nessuno, era di moda negli anni ’70. Il movimento degli hippieamericaniavevanocomesimbolol’acidolisergicocheèallucinogenoBuspironeHaeffettoanti‐ansiaAGONISTISEROTONINERGICISumatriptanazionepreventivasullacefaleaCisaprideazionesuirecettori5HT4periltransitointestinale.Semisuriamoilflussoematicoc’èvasodilatazionecheprecedeisintomi.Fuoxetinacomebloccantedelreuptake(prozac)ANTAGONISTIDELLASEROTONINAOndasetronKetanserina agonista del 5HT2x determina riduzione della pressione sanguigna in certezone.Sevadoabloccareilrecettorepossoaveredeglieffettidirilasciamentochepossovedereneipzconipertensionevasocostrittoria.Centro emetico determina retro‐peristalsi e contrazione addominale. A questo centroarrivanoglistimolidinaturacentrale,altaescrisid’ansia,pauraacuta,visionediqualcosadiripugnante.Poipossonoesserea livellocerebellareoppuredelleafferenzechearrivanodailabirintiadesilgirarecontinuoinunacentrifugaoilmaldimare.C’è un’altra viamolto importante che è la via viscerale.Determinate sostanzenell’intestinofannovomitare,ancheivirus.Perquantoriguardailvomitoindottodaradio‐chemioterapiasistimolalasecrezionedisersuirecettori5HT3.Néconiglionérattivomitano,l’unicoanimalechevomitaèilfuretto,mahatantidenti.


78

11/12/08zaraSISTEMAADRENERGICOMidollaredelsurreneproducel’adrenalinaNE=norepinefrina.LasintesidellanoradrenalinapartedallatirosinachevienetrasformatainDOPAtrasformataa sua volta in dopamina, che viene immagazzinata nelle vescicole, è essa stessa un NTimportanteperilSNC.Èimpensabilepensarealladopaminaaldifuoridelsuorapportoconl’adrenalinaeNA.C’èancoraun’ultimatrasformazioneinnoradrenalinachepuòagiresurecettoripresinapticiepostsinapticiquellipresinapticisonoditipoalfa2.L’estinzione del segnale avviene ad opera di enzimi che sono le catecol‐o‐metil‐transferasiCOMTesuquestosistemaagisconotantissimifarmaci.Irecettoridelsistemaadrenergicosidividonoinalfaebeta,glialfahannomaggioreaffinitàper l’adrenalina,mentre i beta hannomeno affinità per adrenalina eNA e hannomaggioreaffinitàperisoproterinolo.Questamacroscopicadistinzioneèstataeffettuataneglianni’50.Lefamigliedirecettorisonostateulteriormentesuddiviseinsottotipibisognapensarealmenoa2sottotipidialfa1e2e3dibeta1,2,3.Alfa1

‐ vasocostrizione‐ aumentoRPT‐ aumentopressionesanguigna‐ midriasi‐ aumentodellachiusuradellosfintereinternodellavescica

alfa2‐ induzionedellaliberazionediNA‐ induzionedellaliberazionediinsulina

beta3

‐ aumentodellalipolisibeta1

‐ tachicardia‐ aumentodellacontrattilitàmiocardica

beta2‐ vasodilatazione‐ lievediminuzionedelleRPT‐ broncodilatazione‐ aumentodellaglicogenesimuscolareedepatica‐ aumentodellaliberazionediglucagone‐ rilassamentodellamuscolaturalisciauterina.


79

Quandoagiamoconfarmacisuquestosistemausiamooagonisticheaumentanolapressione,evidenza abbastanza rara, ci capita di rado di aumentare la pressione, su questo sistemaandiamoadagireconivasocostrittorinasaliperilraffreddore.Usiamoancheantagonistideirecettoriperchévogliamoabbassarelapressione.I recettori alfa2 sonoprevalentementepresinaptici ehanno funzionedi feedbacknegativo,quandolaNAagiscesuquestirecettoriimpediscelaliberazionedisestessa.L’azionedegliagonistisuquestirecettorideterminariduzionedellaliberazionedell’insulina.Recettori beta sono presenti a livello cardiaco e vascolare. A livello cardiaco hanno effettiinotropi, dromotropi e cronotropi positivi e determinano tachicardia e aumento dellacontrattilità.Irecettoribeta2sonolocalizzatiprevalentementealivellobronchiale,inmisuraminorealivellovascolareehannoun’azionemitigantetuttoilrestodelsistema.Mentre gli agonisti sugli alfa 1 danno costrizione, sui beta 2 danno lieve vasodilatazione,sostanzialmente i beta2 mitigano l’azione di A e NA sugli altri recettori e proprio per lalocalizzazionealivellobronchialegliagonistidiquestirecettorisonopotentibroncodilatatori.Tuttoquestosistemaserveinsiemeallapartemetabolicadiaumentodellaglicogenesiedellaliberazionediglucagonechetendeadaumentare laglicemiaequindi ladisponibilitàdiunafonteenergeticasonofinalizzateallarispostaallostress.Irecettorialfasonorecettorienzimaticimentreibetasonoaccoppiatiaproteineg.suquestosistema dobbiamo pensare che funzionino tutti i meccanismi di tolleranza che abbiamostudiatoperaltruisistemi.L’individuotrattatoconagonistisviluppatolleranzafarmacologica(devonoaumentareledosiper avere gli stessi effetti). Anche nel raffreddore se si usano i decongestionanti nasaliall’iniziodelraffreddoresifaunpuffogni3‐4orepoil’intervallosiaccorcianeltempo.La localizzazione dei sottotipi recettoriali (soprattutto beta) è sia sul SNC per il beta 1 a licardiaco,per ilbeta2a livellopolmonare,utero,corteccia, ippocampo,mentre ibeta3sonomaggiormentepresentineltadiposo.Beta4dovrebberotrovarsisultessutodiconduzionecardiaco.Dalpuntodivistafarmacologicosicercadiaveredelleselettivitàd’azione,cioèfarmacicheilpiù possibile siano attivi sul singolo sottotipo recettoriale, questo è possibile solo in partequindi ci sono farmaci che possiamo usare come antiipertensivi (antagonisti beta1) cheagisconoanchecomeantagonistideibeta2broncocostrizione.Viceversa quando usiamo agonisti dei beta2 (broncodilatatori antiasmatici)contemporaneamenteagiamosuibeta1determinandoaumentodellapressionesanguigna.Iltentativodeifarmacologièdisvilupparefarmaciselettivi(risultatiscarsi).


80

Quali sono dal punto di vista farmacologico quelli maggiormente selettivi? Atenololo,practololosonoantiipertensiviabbastanzaselettiviperibeta1.Salbutamolo,terbutalina,formoterolosonoanti‐asmaticiperibeta2.Per ibeta3abbiamosolodeicomposti sucuisi sta facendoricercaequellochesi cercadisvilupparesonogliagonistiperindurrelipolisi(farmacidimagranti).Noidobbiamopensareaquestirecettoricometuttiglialtri,quindipossonoandareincontroatolleranza da una parte e dell’altra possono esistere condizioni “patologiche” in caso disospensioneimprovvisadiquestifarmaci.Sindrome da sospensione di betabloccanti iperattività adrenergica cardiaca a sistemicadovutaadipersensibilizzazionerecettoriale.Quandousiamodegliagonistilacellulacercadireagirecercandodidiminuirel’”antenna”puòfarlo o inglobando i recettori in vescicole (sequestro dei recettori in compartimenti nonaccessibili dall’esterno) o giocando sul disaccoppiamento del recettore dalla catena ditrasduzione o internalizzazione e degradazione del recettore stesso. da qui la necessità colproseguiredellaterapiadiagonistidiaumentareladosedifarmaco.Polimorfismogeneticodeirecettori,siconosceunpolimorfismodeirecettoribetaadesempiounasostituzionediargininaconglyalivellodelcodone16cheprobabilmenteèlegatoadunaparticolareformadiasmanotturna.Il codone 26 sostituzione ac glutammico con glutammina ha effetto opposto con diminuitasuscettibilitàallabroncocostrizione.Recettoreditipo3ilcodone64trpsostituitoconarginina,osservatoingruppidipopolazioneconobesitàgrave.IndicazionideibetabloccantiQuestifarmacilirivediamoinspecialenellospecificodelleindicazioni,

‐ ipertensionearteriosa‐ anginapectoriseinfartomiocardico‐ aritmiesopraventricolarieventricolari‐ insuffcardiaca.‐ Marginalisuaneurismadissecantedell’aorta,glaucoma,attacchidipanicoconansiae

tremoriAGONISTIBETA2ADRENERGICISiusanocomebroncodilatatori,iprincipalisonosalbutamolo,terbutalinaTragliagonistialfa1abbiamofarmacidiutilizzocomunecomelafenilnefrina,componenteimportante degli spray nasali vasocostrittori. Sono decongestionanti perché abbiamoinfiammazione delle mucose che determina l’infarcimento di liquidi,vasocostringendo


81

riduciamo lo spessore delle mucose e respiriamo meglio. Questi spray però determinanoancheaumentodellapressionesanguigna.Clonidina agonista selettivo degli alfa2 presinaptici. Feedback negativo e inibizione dellaliberazionedinoradrenalina,sonofarmaciantiipertensivi.Inrealtàtrovaanchealtreindicazionioltreall’ipertensioneneicosiddettiflashcutaneipost‐menopausali,trovaindicazionicomefarmacoperilcontrollodeldolore,inrealtàsiusapocoinsomministrazionespinalemasipuòtrovareneltrattamentodeitossicodipendenti.Traifarmaciagonistiinmanieranonspecificadelsistemaadrenergicodobbiamopensarealleamfetamine. Le amfetamine possono essere classificate come agonisti non specifici delsistemaadrenergico. sono consideratedei farmaci stimolantimaggioridel SNC insiemeallacocaina.Come agiscono? La cocaina agisce soprattutto impedendo il reuptake della dopamina,aumenta la trasmissione dopaminergica. Le amfetamine agiscono favorendo la liberazionedelle vescicole dai neuroni noradrenergici, il risultato è lo stesso: nel caso della cocainaimpediamo che quello che viene liberato sia distrutto nel secondo caso aumentiamo laliberazione,ilrisultatoèaumentodellatrasmissioneadrenergica.Leanfetaminesonopotenti stimolantidel sncriducono la fatica,migliorano leperformancementali e fisiche, deprimono l’appetito. Sono messe in commercio per quest’ultimaindicazione(anoressizzantiperobesigravi).Fenilfluramina, fendimetrazina. Attenzione che si inizia situazione problematica didipendenzaperchéquandocadel’effettodiquestifarmacil’astinenzadasostanzeeccitantièrilevabile,lapersonachesmettediprendereamfetaminehamoltapiùvogliadiassumereciboeriprendesubitopeso.Sonofarmacicheprendonomoltoicamionistioilavoratorinotturnichedevonostaresvegli,poiquandosmettel’effettosischiantanocontrounmuro.Rischio in chi assume queste sostanze sono gli incidenti cardiovascolari che sono cause dimortenoninfrequentineicocainomani.Sonofarmacientratinelmondomediconellasecondaguerramondiale,sidavanoaisoldatiamericanietedeschi.


82

12/12/08zaraFARMACICHEINTERVENGONOSULLAMOTILITA’DELL’UTEROFarmaci che aumentano la contrazionedell’uterousati almomentodel parto e farmaci chestoppanolecontrazioniquandoquesteinizianoprimadeltempo.ACCENNIDIFISIOLOGIALamassamuscolaredell’uteroècostituitadacellulemuscolarilisce,quandovengonoattivateperlacontrazioneinizianodepolarizzazionirapide.Il controllo della motilità dipende anche da innervazione estrinseca simpatica eparasimpatica. Soprattutto quella simpatica ha ruolo farmacologico, alcuni farmaci hannoazione simpatico mimetica e possono essere usati per inibire le contrazioni prematureindesiderate.I recettori uterini dell’innervazione simpatica sono beta2 adrenergici. L’azione agonista alivellobronchialeconilsuorilasciamentovienesfruttatadafarmacianti‐asmatici.leprostaglandinenell’uterohannounruolocruciale:quandoiniziailtravaglioecompaionoleprime contrazioni aumenta la produzione di prostaglandine, si può spalmare una crema diprostaglandinesull’uteroperfavorireladilatazionedelcollodell’uterodi10cm.Senoncisonol’uterononsimuove,molteformediatoniadell’uterocheportanoalcesareosonodovuteadunascarsaproduzionediprostaglandine(E2edF2).Senzadiloroanchelapiùimportantesostanzacheèl’ossitocinanonfunziona.Terminaconl’espulsionedelfetoedellaplacenta,sonoeccitatorieperlamuscolaturauterina.Il parto non è altro che un processo progressivo dimaturazione fisiologica delle strutturecoinvolteattraversolastimolazioneendocrinachepermetteilprogressivorilasciamentodellamuscolaturaliscia.Nonpermetteall’uterodicontrarsineiprimimesi,nelleultimeoreperòsihaaumentoimprovvisodellasecrezioneconcontrazioniritmiche.Tuttoèstatodeterminatodallamaturazioneendocrinadell’uterocheèdurata9mesi.Parte un riflesso nervoso che arriva al cervello e fa produrre ossitocina, è la più potentemolecola che va ad agire sui recettori ed è un potente stimolatore delle contrazioni, si usaanche come farmaco. L’ossitocina non èmai prodotta finché non arriva il segnale dal collodell’uterochesistadilatando.Sesidilataprematuramenteèpericolosoperchépuòpartireilsegnalealcervellochestimolal’ossitocina.Se si inietta a una donna non incinta ossitocina non succede nulla, invece alla fine dellagravidanza risposta perché i recettori dell’utero sono “maturati” cioè diventati sensibili,grazieagliormoniesoprattuttoalleprostaglandine.Non induce il travaglio,nonsi troveràmainessunostetricochecercadi indurre il travaglioconl’ossitocina.Primasisensibilizzal’uteroconleprostaglandine,poisidàossitocina,senonrispondecesareo.


83

Ossitocinaesistefarmacologicamente,èunpeptideecomeunicaviadisomministrazionesihaquellaendovenosa.Èidenticoaquelloprodottodainucleisopraotticoeparaventricolaredell’ipotalamo.Laprimapoppatadapartedelneonatoèdovutaancheall’azionedell’ossitocinaalivellodellaghiandola, viene usata anche nell’ingorgo latteo, quando c’è riduzione della capacità dicontrazionedellamammella.L’altro fattore importante che può spiegare qualche effetto collaterale è che èmolto simileall’ADH.Alla fine della gravidanza occorrono dosaggi molto minori. Il meccanismo del recettore èquellodellaliberazionedelcalciointracellulareequindiiniziodellecontrazioni.Al momento del parto è fondamentale determinare costante il flusso placentare chedetermina a sua volta ipossia del feto. Ogni situazione di ipossia del feto può determinaregravissimidannialivellocerebrale.Non ha assorbimento per via orale, c’è bisogno di controllare bene la dose che si dà,ma èempirica.Simetteunacertaquantitàesicontrollacostantementel’effetto.Giàmanualmentesisentonolecontrazioni,maperstabilireseèefficaceononefficaceepervalutarel’effettosiapplicaun tocografo, unamacchina che registra la frequenza cardiacadel feto e l’ampiezzadellecontrazionidell’utero.Sescendelafrequenzacardiacaèinutileinsisterecolfarmaco,sivainsalaoperatoria.I grossi rischi per la donna iniziano quando il feto è uscito. I problemi sono fare uscire laplacentaefermareilsanguinamentodell’utero.Continualasomministrazionedell’ossitocinaperfinireilsanguinamentoestaccarelaplacenta,senosifamanualmente.Il sanguinamento si fermaper contrazionedei vasi sanguigni, similmente a come accade alterminedellamestruazione.Se ildiametrodello strettosuperioreè inferiorealdiametrobiparietaledel fetononcipuòpassare,anchesesidàossitocinanoncelafa.Sesirompel’uteroèundisastroperchécisonodue arterie che vanno legate, quando si cerca di legarle bisogna fare attenzione perché gliureteripassanopropriosottol’arteriaeselisilegaèancorapeggio.Le prostaglandine più usate in commercio sono E2 ed F2, esiste anche ilmisoprostolomessoincommerciocomeanti‐ulceraperl’ulceragastrico‐duodenale.Esiste un prodotto farmacologicoRW34 che serve ad abortire, è un aborto farmacologicoprevisto entro i primi 2mesi. Ilmetodo classico è il raschiamento della cavità uterina. Perevitare l’intervento chirurgico è in commercio questa molecola che contiene anche unaprostaglandina.In francia è in commercio, in Italia solo da pochissimo. Quando si cercava di prenderla lostessosiprendevaprogesteroneconmisoprostoloefunzionavabenenaturalmente.


84

Le prostaglandine instillate localmente producono dilatazione della cervice e fanno partirecontrazioniuterine.TOSSICITÀleprostaglandinenondannogrossiproblemisistemicimal’effettocollateraleprincipaleèlacontrazioneintestinale,quindidiarrea.Perquestoilmisoprostolononsiusamoltoperl’ulcera.Ancheduranteilpartosisomministralocalmenteperlostessomotivo.L’ossitocinasidà1milliunitàalminutoaumentataogni30minuti.Cosafaresesihannocontrazionipremature.Vuoldire lapossibilenascitaprematuradel feto e aumentodellamorbilità e mortalitàdelfeto. Per esempio il grosso problema alla nascita dei prematuri è l’ipoplasia di determinatiorgani, soprattutto il polmone. Negli ultimi 2mesi il polmone arriva amaturazione per lasostanza che facilita l’apertura degli alveoli. Il neonato respira male e non riesce adossigenarsi, viene attaccato ad un respiratore automatico ecc. quindi se si può arrivare alterminedellagravidanzaèmoltomeglio.Seèpossibileridurrelecontrazioniprematurevafatto,il50%dellepazienticoncontrazioniprematurerispondonoalriposoeallaterapiareidratante.Cisonounaserieditecnichechecomincianocon“senestiaalettoariposo”,tutteleattivitàdelladonnapossonoessereuno stimoloalla contrazione.Reidratante significa fare flebodifisiologicaoglucosata.Più è precoce la comparsa di contrazioni premature più è rischioso per il feto lasomministrazionediunfarmaco.Valutareibeneficidellaterapiatocoliticarispettoaglieffetticollaterali.Periododiutilizzodellaterapiatralesettimane20‐35dellagestazione.Indicazionediminuirepartiprematuri,rallentareilparto.TOCOLITICIGLUCOSATALa rapidasomministrazionedi500‐1000mldiglucosataal5%puòarrestare il travaglio, ilmeccanismononèchiaromasifatantononhaeffettosulfeto.Vautilizzatoconattenzioneinpzcardiopatici,perchésiintroduceunvolumeinpocotempo,sisovraccaricailcircolocardiovascolare.ETANOLOErausatoinpassatonegliUSAsipensablocchialiberazionediossitocinadallaneuroipofisi,siusaetanolo9,5%in1000mldiglucosataal5%.Peròhaeffettodiuretico.Eventiavversi: intossicazionematerna,passa laplacentaepuòdeterminare inibizionedellarespirazione,letargiaeapneanelfeto.Rispostanell’85%dellepzcondilatazionecervicale<1cme72%condilatazione<2‐3cm.


85

SOLFATODIMAGNESIOUsatoduranteilpartoperilcontrollodellecrisiepilettichenelcorsodicrisieclamptichedeficitdifunzionalitàrenalecomplicatoconcrisiepilettiche.Sintomiprodromicisonomacroalbuminuriaeipertensione.Èuneventodrammatico.Riduce la frequenza delle depolarizzazioni rapide delle fibrocellule muscolari lisce uterinemodulandol’influssodicalcio.Sisomministrainizialmentesoluzioneal2%poisipassaadunasoluzioneall’1%.RischimaternipresentisoloincasodiinsufficienzarenaleUtileilmonitoraggioematicodellamangesemia(4‐8mg/dl)BuonarispostanelleprimipareconmembraneintatteEfficaciamiglioredell’etanoloconridottieffetticollaterali.BETA‐ADRENERGICILa stimolazione uterina con beta‐2 agonisti produce rilasciamento dellamuscolatura lisciauterinaIndicati per ridurre i parti spontanei e per ridurre la frequenza delle respiratory distresssindrome(RDS)perinataliLimitazione sulla possibile interazione e stimolazione dei beta2 recettori cardiaci. Per talimotivinonvieneusatol’isoproterenolo.PossonoessereutilizzatioltrecheperEVancheperviaoralePossibilieffetticollaterali:

‐ Tachicardiamaterna‐ Tachicardiafetale‐ Aumentovolumeplasmaticoperaumentoireninaerischidiscompensocardiaco‐ Vomito,nausea,cefalea,palpitazioni‐ Aumentodellaglicemiamaternaperaumentodellaglicogenolisi.

Esalbuterolo,isoxsurpine,ritodrine,fenoterolo,terbutalina.FANSindometacinaInibizionedellacicloossigenasichesintetizzanoleprostaglandinedell’acidoarachidonico.Efficaciintrialscontrollatirispettoalplacebo(25mgoraleogni6oreper24ore).Possibili effetti indesiderati sull’apparato cardiocircolatorio fetale: restringimento del dottoarteriosodibotallo.usodovrebbeessereassociatoamonitoraggiofetaleconecocardiografia.STEROIDIPROGESTINICINondocumentataconsufficientistudicontrollativersoplaceboNonosservatigrandieffetticollateraliPrecauzioneperpossibilirischiditeratogenicità.Possibiliproblemiinunfetomaschio.CALCIOANTAGONISTI–NIFEDIPINADeterminanoriduzionedellecontrazioniuterineperriduzionedell’influxcellularecicalcio.Inizialidatiindicherebberounaefficaciasimileaquelladeibetaagonisti


86

Devonoesseremonitoraticonattenzioneiparametricardiaci.Seriducolacontrazionedellecellmuscolarilisceriducolapressione.Siusaanchenell’angina.TERAPIACOMBINATASolfatodimagnesio–betaagonistiBeta–calcioantagonistiBeta–progestiniciSeilfetononèalmenoal6°meseèungravissimoproblema.ANTAGONISTASELETTIVODEIRECETTORIDELL’OSSITOCINASoloinambitoospedalieroAdessoglistudicisonoedefficaciaesicurezzasonocontrollati.1deamino2Dtyr(oet)4Tr8ornossitocina.


87

9/12/08dellapepaANALGESICILATRASMISSIONEDELDOLOREildolorepuòesseredivisoin2gruppi:nocicettivo(correlatoallastimolazionediterminazionisensorialiperiferichechesonoingradodipercepirevariazioniditemperatura,pressione,pH)eneuropatico.Ilnocicettivosisuddivideulteriormenteinsomatico.Inoltrebisognadividereildoloreacutodalcronico,nonèsolounaquestionetemporale,lagrossadistinzioneèlegataallapossibilitàdirestitutioadintegrum,seneldoloreacutopossiamoavereundolorechesiprotraeperpiùgiorni,inognicasosipensacheguaritalamalattiaildolorepassi.Moltospessoidoloriacutisicronicizzanoperchénonc’eralaculturamedicapertrattareildolore.Prostaglandine,derivanodallatrasformazionedell’acidoarachidonicoealorosintesièinibitadaunafamigliadifarmaciantiinfiammatorinonsteroidei.Labradichininaèuna sostanza che favorisce la trasmissionediuna sensazionedolorosa, cisonomoltealtesostanzecomelasostanzaPcheeccitailSNPefavoriscelatrasmissionedeldolore. Si libera anche serotonina (5HT), H (istamina), l’istamina è liberata soprattutto neimastociti.Mentreperlaserotoninaildiscorsoècomplicato,giocanell’organismounruolocomplessosiaalivellodelsncsiaperiferico.Farmaci che controllano il ruolo della serotonina li troviamo in diversi ambiti comeantivomito,antidepressiviecc.l’impulsonervosoprocededallaperiferiaversoilcentro,tuttequeste sostanze attivano i nostri neuroni e favoriscono il trasporto dell’impulso verso ilcentro.LefibreperiferichevannoafaresinapsinellecornaposterioridelMSedaquipartonodellevienervosechevannoalcervello.Prendono2nomi:viespino‐talamiche(laprimastazioneèalivellodeltalamo)ospino‐reticolo‐talamiche.Questocipermettedidistinguereildoloreneuropaticoinperifericoocentrale(adeslegatoademorragiaoictustalamico).Dolore neuropatico misto è causato dall’herpes zoster (fuoco di sant’Antonio) che ha siacomponenteperifericasiacentrale.La corteccia frontale dà valenza affettiva al dolore,mentre la proiezione dal talamo arrivasostanzialmente al parietale. Le fibre del snc sono più complesse, in queste fibre l’impulsoscendeversolecornaposterioriequestesonofibrecheusanocomeNTglioppioidiendogeni.Neglianni’70venneimpostatalateoriadelcancello,noidobbiamoimmaginarechel’attivitàdi sintesi delle endorfine che dall’ipotalamo scende verso le corna posteriori del midollofunziona come unamano che tiene aperto o chiuso un cancello da cui possono entrare lesensazione dolorose, più il livello di endorfine è alto, più il cancello è chiuso meno infodolorifichepassano(sialzalasogliadeldolore).


88

Sostanza P, aa eccitatorio (glutammato) che è il NT più importante per la trasmissioneeccitatoria del SNC, il glutammato agisce almeno su 3 recettori diversi. Queste sostanzementre favoriscono la trasmissionedel dolore verso il centro sonod’altraparte controllatedalleendorfine(enkefaline).C’è anche l’influenza di altri recettori come quelli per la serotonina e gli H2 per lanoradrenalina.Cosasuccedesuldoloreneuropaticoeperchéèunodeidolorichepiùdifficilmenteriusciamoa controllare dal punto di vista farmacologico e più frequentemente si traduce in dolorecronico (arto fantasma)?Èdovuto al fatto cheundannoadunnervodeterminanella fibranervosa una anormale sensibilità dovuta alla presenzadi canali e recettori nonnormali. Incerticasimodificazionefenotipicaedenervazionedideterminatiterritori.Questesonomalattiechenonnecessariamenteriguardanosoloildiscorsotumorale.Stadinellagenesiemodulazionedeldolore.Lapercezionedeldoloreèsoggettiva

1. nocicezionea. tipodidoloreb. estensionemalattiac. sostanzealgogenelocaliecc

2. percezionea. livellodiendorfineb. vieinibitoriediscendentic. stimolazionerecettoriNMDAecc

3. espressionea. statocognitivob. somatizzazionec. dipendenzafarmacologicaecc.

la definizione del dolore data dalle comunità scientifiche dice sempre che il dolore è unasensazionesoggettiva,edesiste tutte levolteche ilpzdichiaradiaveremale.Se ildoloreèuna sensazione soggettiva ne deriva secondo un aspetto importante che è difficilmentemisurabile.Quandoabbiamodoloreusiamoterminicheindicanoqualcosavalidoperilsingoloindividuoenongeneralizzabile.Daquil’utilizzodiscaleanalogico‐visive.Seèverochelapercezionedeldoloreèdiversainognunodinoi,rimaneperòsostanzialmentecostantenell’individuo. Sehoundolore cheposso indicare inuna scalada0 a10pari a8,quandomidannounfarmacoantidolorificopossodirecheèpassatoadunvaloreades.3.Possonoesserescalegraduatetiporighelli,neibambinisiusanoscaleconimmaginidifacce.Ilproblemaovviamenteèche ilpazientedeveesserecollaborante. I tentatividioggettivare ildolore che sono stati fatti andando ad utilizzare l’elettroencefalogramma o misurandovariazionidell’attivitàelettricacardiacanonhannodatodatioggettivimisurabili.


89

Èimportanteperprimacosacapiredichetipodidoloreparliamo,ildoloreneuropaticoèpiùdifficilmentetrattabileebisognapensareaunusodiversodeifarmaci.Noi dobbiamo fare un processo logico che parte dal selezionare un farmaco, una via disomministrazione, impostare correttamente la posologia, utilizzo di farmaci alternativi,trattareeffetticollateraliemonitorarel’andamentodeldoloreneltempo.ANESTETICIdividiamo gli analgesici in centrali e periferici, centrali agiscono sul SNC, periferici sul SNPdovesigeneranoifenomenichedannoorigineallasensazionedolorosa.Tra gli analgesici centrali il primo posto spetta agli oppiacei o oppioidi (oppioidi sonoderivati naturali mentre oppiacei include anche sostanze sintetiche), poi ci sono sostanzeserotoninergicheoNoradrenergiche.Questesipossonoandareaclassificarecomefarmaciantidepressivi, l’ipotesi della depressione si basa su carenza di ser e NA e si cerca diaumentarnelaconcentrazionesinaptica.Poi ci sono gli antiepilettici che hanno un ruolo importante nel controllo del doloreneuropatico.Paracetamolo si può includere nei FANS (tachipirina), a differenza del FANS nonostantecondivida ilmeccanismod’azionehaazionesoprattuttocentrale.Tant’èchesiusapiùcomeantipireticochecomeantiinfiammatorio,haazionepiùcentrale.Cannabinoidi, sono sostanze che oltre ad essere d’abuso delta9tetraidrocannabinolo. Noiabbiamo dei recettori endogeni a cui si legano i cannabinoidi e quindi abbiamo anche laproduzionedisostanzeendogenechesileganoairecettoripericannabinoidi.Qualche anno fa la sostanze sono state identificate, la prima chiamata anantamide, hafunzione per la coordinazione motoria, per l’apprendimento e percezione del dolore. Nederiva che i cannabinoidi hanno azione anti‐questo ambito quindi antidolorifiche,antispastiche,usatoperiltrattamentodelglaucomacomeantispastico.Funzioneinteressateriduce il senso di nausea e vomito anoressizzanti, sono usati per trattamento del dolore emigliorarel’appetitodelpaziente.Questononèunospotpubblicità‐progressounacannapertuttiAnalgesiciperifericiOppiacei ecannabinoidi, anche in periferia ci sonodei recettori per gli oppiacei (es nellesinovie)equestospiegalesomministrazionilocali(intraarticolari).Poiabbiamofarmaciusatisolo in ricerca: inibitori delle neuro chinine e della bradichinina. Il grosso gruppo deglianalgesiciperifericisonogliinibitoridellecicloossigenasi(FANS).


90

OPPIOIDISonoclassificatiinagonistiforti,mediodeboli,agonisti‐antagonistieantagonisti.Glioppioidisonosostanzenaturalichesiricavanodalpapaverodaoppiocioèunapiantachecrescesoprattuttoinclimicaldi,èdiversodalnostropapaveroancheseappartieneallastessafamiglia.C’èlatradizionedifardormireibambinipiccoliconl’usodipapavero.Ilpapaverodaoppiofiorisce,siincidelacapsula,siraccoglieunaresinadovecisonoalcaloidicomemorfina,papaverina, codeina, tetralina (?) ecc. sono 16. Abbiamo sostanze naturali, poisemisintetiche come l’eroina (diacetilmorfina) dal punto di vista farmacocinetico ladiacetilazione favorisce un più rapido passaggio della BEE, abbiamo concentrazioni piùelevateepiùrapidealivellodelSNC,quindiiltossicodipendentechevuoleaveresensazionedibenesseretotalepreferiscel’eroinaperchélamorfinahacineticapiùlenta.L’eroinanonèinItaliaincommerciocomefarmaco.Infinecisonosostanzecompletamentesintetichecomeilmetadone.L’antagonista blocca i recettori impedendo l’azione delle sostanze endogene, non ha lafunzione inversa, in questo caso si chiama agonista inverso (soprattutto le benzodiazepine,sonoansioliticimacisonosostanzecheprovocanocrisid’ansia).Differenzatraagonistaforteemedioodebole.Ladifferenza tra gli agonisti forte e agonistimedi odeboli stanella capacitàdi sostanzedilegarsi allo stesso recettore.Naloxone (nad‐can) farmaco salvavita per l’overdose, spiazzal’eroinaperchéhaaffinitàmaggioreemirisolvelasituazione.L’overdoseècaratterizzatadadepressione respiratoria che puòportare fino all’edemapolmonare,miosi non fotoreattiva,coma(superficiale,vigileseglisifaunastimolazionedolorosainqualchemanierareagisce).La cosa che mi preoccupa di più è la situazione respiratoria. L’antagonista mi giocasull’attività.Ladifferenzatraagonistifortiedebolistaanchenellapotenza,cioènellacapacitàchehaunavoltalegatoalrecettorediindurreunarispostacellulare.Ilegamidiunagonistaaunrecettorenonèdipersésufficiente,alivellodellacellulainizianounaseriedireazionicollegateasecondimessaggericheportaalrisultatochevogliamo.Direcheesistonosostanzecondiversapotenzavuoldirechefarmacicheagisconosuglistessirecettorisonoingradoinmanieradifferentedigenerareunarispostacellulare.Lacodeinaèunagonistamedioodeboleperchéunavoltalegatoairecettorideterminaunarisposta cellulare ma non massimale. Se voglio aumentare effetto analgesico è inutileaumentarelacodeinaperchétutti irecettorisonogiàoccupati,devopassareadunagonistaforte(morfinaades).gliagonistidebolihannol’effettotetto,undosaggioaldisopradelqualenonsihaaumentodell’effetto.Agonisti‐antagonisti sui recettori hanno una azione su alcuni di agonismo e su altri diindifferenza‐antagonismo.Eslabuprenorfina.


91

SISTEMAOPPIOIDEIrecettoriperglioppioidisonodi3tipi:mi,kappaedelta.InrealtàsesivuoleunaclassificazionepiùmodernasiusaquestaOP1(delta)OP2(kappa)OP3(mi).UnaancorapiùmodernagliOP3sonoMOP(recettorimi) ikappaKOPe ideltaDOP.Tuttoquestoperdirechesevedetequestesiglesistaparlandodellastessacosa.Perquantoriguardal’attivitàantidolorificailrecettorepiùimportanteèilmi.ligandiendogeni,sonosostanzeprodottedalnostrocervellochepossonoesseretuttedefinitecomeendorfine,chesonoleenkefaline(delta),dinorfine(kappa)eendomorfine(mi).Comesi fadalpuntodivista farmacologicoacaratterizzare i recettori?Essendoproteinesipossono sequenziale gli aa. Sono tecniche piuttosto moderne. Andiamo a misurare qualesostanza ha azione maggiormente agonista, in questo caso le endomorfine agisconomaggiormente sui recettori mi. Questi recettori del sistema oppioide sono accoppiati aproteineGinibitorie,diminuisconolavelocitàditrasmissionedeldolore.Tabellecheindicanodovesonomaggiormentepresentiivarisottotipidirecettori,maciimportapoco.Importante invece è sapere che il sistema oppioide non solo funziona per il controllo deldoloreaumentandonelasoglia,mahaanchealtrefunzioni,alcuneleabbiamogiàvisteadesl’attività del centro del respiro, altre sono lamotilità gastro‐intestinale. Il sistema oppioideriduce lamotilità, uno degli effetti più frequenti è la stipsi. Il sistema oppioide influenza ilsistemacheregolal’assunzionediciboecontrollaanchelesecrezionineuroendocrine,adesunodeiproblemidelledonnetossicodipendentidaeroinaèl’amenorrea.Il sistema degli oppioidi non va pensato solo come sistema che controlla la percezione deldolore, ma è sicuramente coinvolto in tante altre funzioni che consideriamo come effetticollaterali.Coinvolgimentodelsistemaimmunitario.LeendorfinederivanodaunaproteinapiùgrandedettaPOMCeinquestapreproproteinaabbiamosialapartedelleendorfine,sial’acthchevaalivello surrenale e regola gluco‐ e mineralcorticoidi che hanno effetto sulla serie bianca, eormonemelanocito‐stimolante.QuandoilcervelloproducePOMCproduceendorfine,acthedmsh.Ilmetadonenondisintossical’eroinomane,controllal’assunzionedellasostanza.Perchénonutilizzo lamorfina? Perché ilmetadone ha unaBiodisponibilità orale 100%, posso dare unfarmacoperboccaedisabituoaunaritualitàdelbuco il tossicomanee l’emivitaèdi24orequindipossodarlounavoltaalgiorno,siccomeèunfarmacopossodosarloalmilligrammoepossofareprogrammidiriduzionecontrollatadell’assunzione.


92

lemodalitàdisomministrazionediquesti farmacisonotuttequellecheabbiamostudiato infarmaco generale. Possiamo utilizzare tranquillamente tutte le vie di somministrazione delfarmaci, il fattochepossiamousarle tutte ledobbiamomediarecon le forme farmaceutichecheabbiamoadisposizione.Farmaci disponibili in Italia. La morfina può essere somministrata per bocca, per viaendovenosa,intramuscolare,sottocutaneaespinale.Domanda come si somministra lamorfina?Non solo per via endovenosa!! Bisognapensareallaviapiùcompliante,cioèdoveilpzhamaggioreaderenzaaquestaterapia, laviaoraleèpreferibileallaparenterale.L’alternativaallaviaoraleètranscutanea.Lamorfinasipuòsomministrarepertuttelevietrannerettale,lapreferibileèquellaorale.Sepensiamo a somministrazione transdermica possiamo giocare o sul fentanyl o sullabuprenorfina,sitrovanoincerotto.L’unicapossibilitàcomesuppostaèiltramadolo.Fentanylorosolubileperassorbimentotransmucosocioèsublinguale.Seilpzècoscienteusiamoviaorale,senonècollaborantebisognapensareaviaparenterale.Dobbiamosceglierelamolecolaelaviadisomministrazionecercandolaviapiùgraditaperilpzemenodispendiosaperilsistemasanitario.Proprio per assenza di attitudine del sistemamedico a trattare il dolore 20 anni fa l’OMSpresentò indicazione costituita da scala con 3 scalini: al primo scalino ci sono i FANS (nonoppioidi)acuisipossonoaggiungerefarmaciadiuvanti.UnsecondoscalinoèrappresentatodeglioppioidideboliacuipossiamoaggiungereomenoiFANSe i farmaci adiuvanti. Il terzo scalino sonooppioidi forti a cuipossiamoaggiungereomenoFANSeadiuvanti.Non si devono mai associare due oppioidi uno debole e uno forte, si regola il dosaggiodell’oppioideforte.PossiamogiocaresuassociazionicondeiFANSodegliadiuvanti.Secondo,se ildoloreonregredisceoaumentapassoalgradinosuccessivo, lapraticaclinicadicealtro,secitroviamodifronteadoloreintenso(aldisopradel5‐6suunascalada0a10)hasensopartiredirettamentedal2‐3scalino,soprattuttodal3seildoloreèintensoecronico.SeunapersonasirompelegambeèinutileiniziarecoiFANS,dosubitomorfina.Seilpzhauntumoree laprospettivaèdipeggioramento inizio conoppioidedeboleo con lamorfina. Inmedicihannopauradiprescriverelamorfina,percolpadeglieffetticollaterali.I composti naturali o semisintetici sono chimicamente simili mentre i farmaci più potenticomemetadoneefentanylhannostrutturachimicadiversa.Qualèlaviadieliminazionedeifarmaci?Epatica.Il fegato diventa un organo critico per l’eliminazione degli oppioidi. Se ho un pz coninsufficienza epatica l’eliminazione dei farmaci è più lenta. Inoltre il fegato che abbiamochiamatoincausanelmetabolismoèimportanteperlaproduzionedicompostiancoraattivi.


93

Lacodeinaètrasformatadalfegatoinmorfina,unoppioidedeboleètrasformatoinoppioideforte. Reazioni di fase 2 bypassando la fase 1, lamorfina è glucuronata in posizione 3 o 6.Quelloglucuronatiin3èinattivo,quelloin6èancoraattivo,quindièuncasopiuttostorarodicompostoconiugatoattivo(nel99%deicasisonoinattivi).Emivita, anche la durata dell’analgesia. La morfina ha all’incirca emivita di 1,5‐2 ore. Permantenereunosteadystate(concentrazionecostante)ogniquantoladevodare?Dopo10orenonhopiùmorfinaincircolo.Permantenerelosteadystatedevomoltiplicareper1,5quindidopo3orecirca.Inunfarmacoconlungaemivitaabbiamorischiodiaccumulo.


94

10/12/08zaraMEDIATORIDELDOLOREELORORUOLO.Bradichinina colecistochinina, gaba, glutammato, istamina, leucotrieni sono tutte sostanzeimplicatenellatrasmissionedeldolore.Poicisonoaltrelacuifunzioneèabbastanzaincertaad es nitrossido che è coinvolto in parecchie funzioni anche di regolazione del sistemacardiovascolare.Unusoanticoperunaconoscenzarecente.L’oppio lo conosciamoda tantissimo tempoma nel 1973 solo si sono identificati nel SNC irecettori per gli oppioidi, poco dopo si sono isolatigli oppioidi endogeni e l’esistenza deirecettorimikedeltaèdeglianni’90.Qualche anno dopo si è individuato un altro recettore che non aveva nessun ligandoendogeno,èstatochiamatorecettoreorfano,poisièindividuataunasostanzaendogenachesilegaalrecettoreedèstatachiamataorfanina.Nell’97sonostateidentificateleendomorfine,4peptidiconpotenzaanalgesicamoltoelevata.IlsistemaoppioidenonhasolounavalenzasensorialediaumentodellasogliadeldoloremahaunruolonesistemaGI,endocrinoeSNAhafunzioninelcampoemozionale,neimeccanismidellagratificazioneedelladipendenza,funzionecognitivaefunzioneimmunitaria.Lagratificazioneèimportanteperspiegareilfenomenodelledipendenze.I recettori si caratterizzanoper la sensibilitàoper lamaggioreaffinità aquesti recettoridialcune sostanze endogene dette endorfine. In realtà si dividono in enkefaline, dinorfine edendorfinevereeproprie.Tuttequeste sostanzeendogene sonooligopeptidi formatidaunadecinadiaa.Questioligopeptidihannoincomuneiprimi4aa(Tyr‐Gly‐Gly‐Phe)eil5chevariatraLeueMet.Lastrutturacheprobabilmenteèpiùefficaceècostituitadaquesti4‐5aailrestoèundipiù.Derivanodapro‐proteinechedevonoesserescisse,laPOMCcontienealsuointernooltreallaendorfinel’acth, l'mshequindi l’interazionetrasistemaoppioideesistemamineralegluco‐corticoide.L’orfanina è leggermente diversa. In realtà cambia il primo aa che è Phe, le funzionidell’orfanina non sono ben chiare sicuramente è coinvolta nei sistemi di ricompensa erinforzo,sicuramenteècoinvoltaneimeccanismidiapprendimentoememoria,sicuramenteinterviene nella percezione dolorosama con risultati contrastanti. L’orfanina potrebbe nonaumentare la soglia del dolore e soprattutto sembra essere coinvolta nei meccanismi disensibilizzazionenervosaoiperalgesia.Cos’èl’iperalgesia?Esistonodeisoggettisoprattuttochehannoricevutodeidanninervosiperiqualianchesensazioninondoloroseprovocanounasensazioneestremamenteelevata.


95

Laculturadellaprescrizionedioppioidièconsolidataneipaesianglosassoni.morfinaLa morfina è l’oppioide maggiore di riferimento, si può somministrare per via orale oparenterale,intramuscolare,intraspinale.Per migliorare la compliance del pz la somministrazione orale è da preferire. Labiodisponibilità della morfina orale è circa il 25% vuol dire che quando si passa dasomministrazioneoraleaparenteraleildosaggioèdaridurrea¼.Altroaspettoimportanteèl’emivita in genere1,5‐2ore. Lamorfina si deve somministrareper via orale ogni4 ore, lostesso per la somministrazione a bolo, ovviamente se si fa un’infusione non si ha questoproblema.Lamorfinaperòsisomministraogni12oreinreparto,quellachesitrovaincommerciooltreallamorfinaprontaarilascionormaleeconquestaemivitacisonodellecomorfinearilasciocontrollato che hanno la caratteristica di rilasciare gradualmente il contenuto di farmaci equindimantenerelacessionedifarmacoperalmeno12ore.Incommerciocisono2 formulazionidimorfina,quellanormaleoprontaequellaarilasciocontrollato.servonoentrambeperchéseilpzhamaleeglisidàmorfinaorale.qualedosaggiopossodargli?Qualèildosaggiochesopportaequalèl’intensitàdeldoloreeconquantamorfinapossocontrollarequeldolore.Ogni 4 ore ho la possibilità di variare il dosaggio, stabilito il dosaggio giornaliero possopassareaquellaadosaggiocontrollato.Ades iniziocon10mgvedosesonosufficientipercontrollalareildoloreevedodopoquantotempoildolorericompare,sedopo4oreildolorenonricomparedoaltri10mg.Alla finedellagiornataavròsomministrato60mg, sequestoè ildosaggionecessariopossodareilgiornodopo2compresseda30mgogni12ore.Se invecedopo leprime4ore il pzha ancoramale ed ènecessario aumentare il dosaggiofacciolasommaallafinedellagiornataestabiliscoildosaggio.Ilmetabolismoprevedecoinvolgimentoepaticoconglucuronazionechepuòavvenirein6ein3,il6ilfarmacoèancoraattivo,mentrein3esisteunavariabilitàgeneticacheognunodinoiharispettoalle2viemetaboliche,esistonosoggetticheproduconopiùmorfina6cheagiscepiùalungoedipiù.Codeinastrutturasimileallamorfina,alivelloepaticounacertaaliquotavienetrasformatainmorfina.Biodisponibilità abbastanza elevata, emivita più lunga della morfina, con effetto tetto. Lacodeinaè sicuramenteun farmaco importantenelprimoscalinoper controllare ildolore, èanche ilprototipodei farmacianti‐tosseperché l’oppiosiusavaper3motivi:antidolorifico,anti‐tosseeantidiarroico.Lacodeinasitrovaassociataalparacetamolocoefferalgan


96

È possibile far produrre alle farmacie degli sciroppi galenici di codeina. Preparazionemagistrale significa che è preparato dal farmacista secondo la ricetta del medico, di solitosono ricette in ambito dermatologico. ricetta di specialità indico il nome della specialità.Galenicopreparatodal farmacista secondounaricettanonscrittadalmedicomacontenutanellafarmacopeaufficiale,ognistatonehauna.metadoneÈunpotenteanalgesico,emivitaintronoalle24orefentanylaltrasostanzaanalgesicapotenteèilfentanylsitrovasiacomeanalgesicosiacomeanestetico,comeanesteticovieneutilizzatoperviaendovenosaevieneusatocomeanesteticoperilfattochehaun’emivitamolto brevequindi quando sospendo l’infusione l’analgesia e l’induzionedell’anestesiacessanorapidamente.Questacaratteristicaunitaallabiodisponibilitàoraleparia0fannosìcheilfentanylsipossausaresoloconsomministrazionetransdermica.In commercio ci sono dei cerotti con dimensioni diverse asconda del dosaggio checontengono.Hannounastrutturatalechecedonoilfarmacocontenutonelserbatoionell’arcodi72oreequindihannounaduratadi3giorni‐devepassarelostratocorneo,l’epidermideearrivareaicapillari.C’è qualche variabilità legato a questo, lo strato corneo varia da parte a parte, quindi sipossono mettere al braccio, torace, regione lombare dove ci sono pochi peli così aderiscemeglio.Attenzioneesisteunavariabilitàlegataa2fattori:seilpzèedematoso,ilfarmacosiscioglienei liquidi che infarcisono l’epidermide e si assorbe di meno. Se il pz ha vasodilatazioneperchéhafebbreoèalsoleofacaldofavorisceildrenaggiodelfarmacodoveabbiamomessoilcerotto.Sonopiccolevariabilichepossonoinfluenzareilrisultato.Svantaggidellaviatransdermica:irritazionecutanea,irritazioneallergica,nonpraticabileadaltidosaggi.LacutemetabolizzaperchéhailcitP450,possibiliproblemidiadesività.Ultimoproblemamaimportante,sonodispositivicheinlineageneralehannocostoabbastanzaelevato.Mentrelamorfinacostapocoilcerottocostacaro.BUPRENORFINAAgonista‐antagonista è un composto semisintetico, forse più potente della morfina suirecettorimimentresuglialtrirecettorihaeffettoantagonista.Labiodisponibilitàoralecheperlabuprenorfinaèsublingualeèdel31%abbastanzaelevata.Emivita3ore.Abbiamo una forma farmaceutica in cerotto , tempo per raggiungere la concentrazioneminimaefficace21ore.


97

Se sihaunpza cui sidevecontrollare ildolore in tempibrevinonsideveusare il cerottoperché per far assorbire il farmaco e arrivare a concentrazioni efficaci e cosanti nel temposervonocomeminimo24ore,probabilmente72.Se il pzhadolore subito sicuramentenonvabene il cerottoper il problemaelevato,ma lamorfina.Perviaparenteraleoalmassimoorale.In un pz infartuato non gliela si può dare per bocca ma parenterale, mentre se il pz èoncologicochehadoloreda15ggsipuòaspettarequalcheoraedarloperbocca.OSSICODONESipuòsovrapporrecomeefficaciaallamorfinamahabiodisponibilitàoraledell’80%circa.Emivita un po’ più lunga, lo si trova in commercio come forma farmaceutica a rilasciocontrollato. Nel selezionare la via di somministrazione quello che dovremmo prediligere èl’utilizzodellaviamenoinvasivaepiùconvenienteperilpz.TRATTAMENTOCONANALGESICIOPPIOIDISceltoilfarmacoesceltalaviadisomministrazionecheinlineageneraledovrebbeesserelamorfinaoralearilascioprontocosasifa?Si iniziaadosibasseaumentandofinoadottenereunaanalgesiaadeguata,siconsideraunastrategiaposologicainrelazionealladurataattesadeldolore.Unavoltasiandavainrepartoesitrovaval’indicazioneterapiaanalgesicaalbisogno.Èunastupidaggine perché se pensiamo che il pz possa avere dolore o se ci dichiara il doloredobbiamo impostare terapia adeguata a intervalli di somministrazione adeguati, senzalasciareaunmeccanismodidomandedelpzedirispostadell’infermiereodelmedico.Valesiaperdolorimalignioncologicicheoperatori.Noi iniziamo copertura analgesica, non aspettiamo che il pz si svegli, suoni il campanello,chiamil’infermiera,cerchiilmedico,sentaildottore,contratticosasomministrare,ilpzper2o3orehamale.Questoconcettodi terapiaalbisognonondovrebbepiùessere indicatosunessunacartella.Terapiadisalvataggio.Possiamo avere un pz il cui dolore è ben controllato ma può avere degli episodi che sichiamanodoloreincidenteoDEI(doloreepisodicointenso)obreakthroupain.A volte avvengono in maniera fisiologica senza un motivo, a volte perché il pz vienemobilizzato.Episodi di dolore incidente, ha senso usare dei farmaci al bisogno per controllare questodoloreincidente.Cosasiusa?Farmaciconemivitabreve,olamorfinaoralearilascioprontooilfentanyl.Quale via usiamo per il fentanyl? Transmucosa, lecca‐lecca di fentanyl, si mettono tra laguanciaelagengivaunquartod’oraperparte,sigiranoevieneassorbito.Unavoltafinitala


98

somministrazione nel giro di 2 ore il farmaco scompare e abbiamo risolto il problema deldoloreincidente.Dosiequi‐analgesichedioppioidi,veditabella…Scopolaminaper l’ostruzione intestinaleoper ilmaldimare.Esiste incerottio ingomme.Farmacopotentementeantisecretivo,diminuiscesecrezionedelleghiandoleesocrine,quindicontenutointestinalequinditoglielatensione.doloreneuropaticooconcomponenteneuropatica, i farmacicheassociamosonotantissimi,antidepressivi,o triciclicioSSRI (inibitoriselettividel reuptakedellaserotonina), i triciclicisonopiùvecchi,piùpotentipiùeffetticollaterali.GliSSRIDonodeglianni90,moltoutilizzati,prozacopilloladellafelicità.Antiepilettici,adescarbamazepinacheè il farmacodielezioneper ildoloreneuropaticodaherpeszoster.Quellocheadessovaperlamaggioreèilgabapentina.EFFETTICOLLATERALI:Effetticollateralideglioppioidi,nonladipendenza!!!Seildoloreècronicochisenefregaserimanedipendente,tantolapatologiaevolveràquindiilproblemaèmigliorarelaqualitàdellavita.La seconda cosa più importante è che ormai è un dato consolidato che anche nel caso didolorebenignolapossibilitàdiindurredipendenzaèbassissima.Seilpzutilizzal’oppio(inlineagenerica)percontrollareildolore,finitoildolorenonrimanedipendentedallamorfina. Lapauradi creareundipendente è fasulla.Glie effetti collateralisonobanali:

‐ gastrointestinali, gli oppioidi riducono la motilità quindi danno nausea, vomito estipsi.Nauseaevomitoregredisconorapidamenteentrounadecinadigg,secondo lastipsi invece permane, è un sintomo pesante per i pz soprattutto se sono anziani epotrebbe peggiorare il quadro se è ad es una sub occlusione intestinale, quindi labisognacontrollareoconfarmaciappositioconaumentodellefibrenelladieta.

‐ Snapocorilevanti‐ Segnicutaneisonorari,ipersudorazioneeprurito,èraromaquandoc’èèfastidiosoe

portaallasospensionedellaterapia,oppuresipuòprovareacambiarefarmaco.‐ Snc. Abbiamo 2 tipi di effetti collaterali: effetto dose‐dipendenti come sonnolenza,

depressione respiratoria (in genere è un problema di errore di dose), e poi effetticollateralichesononondose‐dipendenti,adesleallucinazioni,ildelirium,lebio‐fobie.Effetticollateralinondose‐dipendenti,esistevariabilitàgeneticarecettoriale,recettoriosecondimessaggeridiversichedannoquestieffetticollaterali.Cosasi fase ilpzhadelirium a basse dosi di morfina? Bisogna fare una rotazione, provare se lo stessoeffetto collaterale lo danno anche ilmetadoneo il fentanyl ecc. delirio è un’idea chenontrovaunriscontronellarealtàedèunacondizioneincuiilpznonhacognizionediquestodistaccodallarealtà,perilpazientel’ideaèreale.Tipicodell’alcolistaèildeliriodi infedeltà. Delirium, tipico dell’alcolista è una associazione tra idee deliranti eallucinazionivisive,tipicodell’alcolistaèlavisionedipiccoliinsettichecamminanosui


99

murioaddosso.L’associazionediideadeliranteeallucinazionivisiveprendeilnomedidelirium,quasisemprecollegatoamicrozoopsievisionedipiccoliinsetti.

Molto spesso i pz con dolori sono problematici e prendono molti farmaci, bisogna fareattenzioneanonattribuireaglioppioidieffetticollateralidialtrifarmaciopeggioramentodeiquadriclinici.Seunpzprendeantidepressivoecodeinacontemporaneamentepuòavereconcentrazionipiùelevate di codeina perché usano lo stesso citocromo. Sul cit 4a3 e 3a4 agiscono alcuniantibioticicomeeritromicinaemacrolidimaancheilsuccodipompelmo.REGOLEDIBASEPERILTRATTAMENTODELDOLOREDACANCRO

‐ Usodellaviaoralequandopossibile‐ Frequenzadisomministrazioneregolareinaccordoconl’effettivaduratad’azione‐ Professionenell’usodeifarmaciinaccordoconleindicazionidell’OMS‐ Considerare l’associazione di diversi analgesici con modalità di azione diversa, mai

associareoppioidi‐ Incasodidoloreincidenteusarefarmaciadazionerapida‐ Incasoditrattamentodimantenimentousarefarmaciconlungaduratad’azione‐ Somministraresenecessariounaterapiaadiuvante‐ Prevenireetrattareglieffetticollateraliadeslastipsi

SISTEMADELLAGRATIFICAZIONEabbiamoclassificato lesostanzed’abuso,agisconocomeeccitantidelSNC,comedeprimenti,tutteleclassificazioni.Perché le sostanze generano le dipendenze nonostante i lati negativi che le personeconoscono mantengono il legame e fanno sì che le persone continuino ad assumerle?Correlazione tradipendenzada sostanze chimicheealtre formecimecibo, giocod’azzardo,sessualità.Tuttopartedaalcuniesperimentifattisudeitopiinqualchemanieraselezionatiperpreferirel’assunzionedialcolrispettoall’acqua.Fatto sia inamerica sia in Italia (sardegna)hannovisto cosa succedevaneinucleiquando itopoliniricevevanostimolazioniraccogliendoavalleiNT.La liberazionedidopaminaavvienesiaquandobevevino,siaquandosomministrosostanzed’abusosiaquandododelformaggio(unrinforzo).pur di somministrarsi il vino i topi attraversavano una grata elettrificata, se invece c’eral’acquasenefregavano.Importantiperlasopravvivenzaeperlaprosecuzionedellaspecie.Sono zone che vengono chiamate in causa per l’assunzione del cibo e l’attività sessuale. Iltossicomanesidimenticadituttigliaspettinormaliperchél’unicosuointeresseèlasostanzad’abuso.Inizialmenteèlegatoallaliberazionedidopamina.Esisteunmodellobiologicochespiegal’azionediquestesostanze.Iltossicodipendenteautoimparaastimolarsiinucleiconlasostanza,ècomesefosseundiabeticodiquestinuclei.In


100

realtàlacosaèpiùcomplessa,malacosainteressanteècheèunmodellochecercaditrovareunascusaalladipendenza.Trattamentodeldolore,migliora inmodoconsiderevole laqualitàdellavitadelpz. Ipzcontumorehannofatigue,anoressia,astenia,cachessia,depressioneecc.usiamoicortisonici,nel50%deicasièdispnoico,sipuòusarelamorfinalostessoanchesedeprimelarespirazioneperchédiminuiscelasofferenza.Sedazione, fare in modo che non si accorga di tutto questo (farlo dormire non ucciderlo).Questoapproccioterapeuticoprendeilnomedicurepalliative(nonnelsensodicureinutilimadicuredisupporto).


101

9/3/09eandiDIURETICIÈ un problema tipico che riguarda tutta la medicina, è inaccettabile che unmedico che silaureiogginonconoscaalcunifattifondamentalideidiuretici.È un farmaco che fa aumentare la diuresi. Non come fa la semplice assunzione di acqua(meccanismofisiologico).Undiureticousameccanismicorrelaticonl’eliminazionerenaledelsodio.Accanto a un meccanismo di riassorbimento passivo trascurabile, sono molto importantialcunimeccanismiditrasportoionicoattivochesonomediatidacanaliioniciedasistemiditrasporto che sono responsabili di trasferire all’interno o all’eterno delle cellule deglielementi.Sistemimediatidall’atpesistemidicotrasportofondamentali.Imeccanismisonopredispostipergarantirechenoncisiaperditaeccessivadisodioeacquaancheincondizioniestreme.Uneventocheconvienesottolineareècomeavvieneilriassorbimentodisodio.Unproblemafondamentale è che in genere il riassorbimento di sodio richiede una serie di meccanismicollaterali cheha la funzionedi compensare lo spostamentodi liquididaunaparteall’altradellamembrana.A livellodel tubulocontortoprossimalee inpartedeldistale il riassorbimentoavvieneconuno scambio con idrogenioni. Alcuni meccanismi diuretici sono tali da modificare questoscambioemodificareladisponibilitàdiidrogenioni.L’altro aspetto generale da considerare è a livello dei dotti collettori quando c’è un’azionediureticanei primi tratti del tubulo arrivaunaquantitàdi sodiopiù elevatadel normale. Ilnefroneattivadegliultimimeccanismiperrecuperaresodioevannonelsensodiscambiaresodiononconidrogenionimaconpotassio.Questo fa sì che molti effetti diuretici comportino un depauperamento del potassio. Laconoscenza di questo fenomeno ha portato allo sviluppo di farmaci che toccano questoscambiocolpotassio(risparmiatoridipotassio).Idiureticivengonoclassicamentesuddivisiin4grossigruppiinfunzionedellalocalizzazionedelmeccanismoprincipale.

‐ Cisonodiureticicheagisconoalivellodellaparteprossimale,‐ ci sono diuretici che agiscono sulla parte ascendente dell’ansa di henle (diuretici

dell’ansa),‐ altricheagisconosultubulodistale(primaparte)(tiazidiciosimilTiazidici)


102

‐ quellicheagisconoconmeccanismidiversimaconrisultatosimilesultubulodistaleedotticollettori.

4sitidiazioneSEDE MECCANISMOtubuloprossimale inibitorianidrasicarbonicaansadihenle diureticiosmoticitrattoascendentedell’ansa inibitoridelsimportoNaK2Cl(diureticidell’ansa)tubulocontortodistale inibitoridelcanaledelsodio(risparmiatoridipotassio)tub.distalefinaleedottocoll. antagonistidell’aldosterone(risparmiatoridipotassio).Da questa breve analisi si possono comprendere alcuni problemi tipici dei diuretici:possibilità che si manifestino dei problemi legati allo squilibrio ionico (sodio, potassio,magnesioecc).Inibitoridell’AnidrasicarbonicaHalafunzionediregolareilprocessodisintesidiacidocarbonicaapartiredaacquaeCO2oviceversa. In questo caso è importante sottolineare come l’anidrasi carbonica abbia questafunzioneimportantealivellodeltubuloprossimaleperchélaproduzionediacidocarbonicoèquell’elementochedissociandosiproducel’idrogenionecheverràscambiatoconilsodio.Sesiriduceladisponibilitàdiprotoniverràbloccatoloscambio.Il blocco di questo enzima teoricamente funziona, di fatto funziona poco perché questomeccanismoavvienesoprattuttoneldistrettoprossimaledelnefronedovevieneriassorbitol80%dell’acqua,rimanecmqil20%cheètantissimo.Seancheavessimomodificazioneall’85%avremmouneffetto trascurabile sul volumedelleurineemesso.Ancoraoggisiusa l’acetazolamide.È importantedalpuntodivistastoricoquestaclassedifarmaci.Nonimportaperl’effettodiureticomaperaltreindicazioni,soprattuttoperiltrattamentodelglaucoma.Lasecrezionediumoracqueohaachefareconunmeccanismoanalogodiscambioconidrogenioni.È interessante osservare che sono stati sperimentati anche per altre indicazioni: lo stessomeccanismo della produzione di protoni è importante a livello gastrico. Ma anche quifunzionapoco,mentrealtreclassidifarmacifunzionanomeglio.Infine bisogna ricordare come abbiamo indicazione di nicchia in alcune forme di epilessia(fenomenilegatiaiperproduzionediprotoni).


103

DiureticiosmoticiFarmaci che agiscono attraverso il meccanismo dell’osmosi: filtrati a livello glomerulare,quandositrovanonellapreurinafunzionanoconmeccanismoosmotico(trattengonoacqua)eimpedisconoriassorbimentodiunacertaquotadiacqua.Sonoefficacicomediureticimoltopoco.Peròdobbiamoconsiderareunaspettointeressante.Sonosostanzechenondiffondono(mannitolo,glicerina)enonsonoriassorbite,o losonomoltopoco.Cosa succede col glucosio? Se c’èmolto zucchero nel sangue aumenta la diuresi, supera lasoglia massimale di assorbimento del glucosio. Il glucosio per altri motivi non può essereusatocomediuretico.Le vere indicazioni del mannitolo o prodotti simili sono usati dove c’è edema a livellodistrettuale. Far arrivare in quel distretto una certa quantità di mannitolo fa sì che ci siaosmosidalplasmaeazioneanti‐edemigena.Nonhachefareconl’azionediuretica.Effettideidiureticisull’escrezionerenale:InibizionediuresialcalinaconacidosisistemicaOsmoticidiuresiidrica.Diureticidell’ansaAzionesulcanalesimportoNaK2Cl.Riassorbimentolateraledicalcioemagnesioattraversoletightjunction.Perchéidiureticidell’ansasonoimportanti?Perchéagisconosuquestomeccanismocheèallabasediunfenomenoimportante(amplificazionecontrocorrente).A livello fisiologico questo sistema di trasporto garantisce che a livello degli spaziextravascolarisicreiungradientediconcentrazioneconefficienteriassorbimentodisodioeacquaaquellivello.Meccanismodiamplificazione,quindisesivaatoccareanchepocoquelmeccanismol’effettoèamplificato.Sonoidiureticipiùforti(drastici).Agisconoconuneffettomassimalepiùaltodituttiglialtri,agisconoanchequandoc’èanuriaoinsufficienzarenalegrave.Ingranpartequestorisultatoèattribuibilealmeccanismomolecolaresopradescritto.Questomeccanismoavvienealivellodell’ansaascendente.Qualisonoifarmacipiùimportanti?Lasix(furosemide).Altrisonodisponibili,manonsonomairiuscitiaspostareillasix.EffettiemodinamicidifurosemideIVinpzconIMAededemapolmonare.Siusainunasituazioned’urgenzacomel’edemapolmonareacuto.C’èuntravasodiliquidineltessutopolmonarelegatoadunaumentorapidodellepressioninelcircolopolmonare.Qualèlaquestionechenasce?Perchéèutileun’endovenadilasix?Attenzionea interpretare il fenomenocomelegatoall’azionediuretica.Èun’azionemioliticadistrettuale,riduzionedellacapacitanzavenosacheavvienepiùrapidamentedellariduzionedellapressioneodell’aumentodelladiuresi.


104

Sipuòcapirebeneperchéqueisistemidisimportosonopresentisullecellmuscolarilisceelamodulazioneinquestodistrettoèutile.Questoèunusoparticolarechenonhaachefareconl’azionediuretica.Siusainrealtàadosimoltodiverseconvarieindicazioni.DiureticitiazidiciesimiliSistemadicotrasportodisodio‐ioneconione‐cloroilbloccodelcotrasportoèusatodaquestaclassedifarmaci.Quello più importante è l’idroclorotiazide. Accanto ai tiazidici in senso stretto abbiamo isimil‐tiazidicidicuiilclortalidoneèilpiùimportante.Hanno a che fare con un equilibrio finale che dipende dalla cinetica del farmaco e dal suomeccanismo.Effettisullemedicazionidicationiedianionisuquestiduegruppidifarmaci.Diuresiclorosodicaiperpotassiurica(conalcalosiipocloremica).Ladeplezionedipotassiopuòdiventarecriticaalivellocardiaco.Curvadose‐effettodellafurosemideediuntiazidico.Furosemide ha curva molto ripida, quasi di tipo tutto nulla e ha effetto massimale moltoelevato.sipuòusareflurosemidea1‐2grammiininsufficienzarenaleacutaeilpiùdellevoltesirisolveilquadroclinico.Itiazidicihannodinamicadifferente.Lacurvadose‐effettoèpiùdolce,sipuògraduaremegliol’effettoma l’effettomassimale è nettamente inferiore. Caratteristica importante da tenerepresente.Soloidiureticidell’ansahannounacineticadiquestotipo(highceiling).Quando produciamo un effetto diuretico acuto andiamo a squilibrare tutto un sistema diregolazioniRAA,adrenergico,sesidàunadosedilasixinsoggnormalesihaeffettodiureticoforteepoiunafasedirimbalzo,aumentodiritenzionedisodio.Altraconsiderazionegeneraleèchel’azionediureticadipendedallapresenzanell’organismodi sodio. Se avete un pz con deplezione di sodio il diuretico non funziona più, si devesomministraresoluzionesalina.


105

13-3-2009 - prof. Eandi DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO • inibitori dei canali del sodio I diuretici risparmiatori di potassio agiscono con due mdi: - inibizione del canale del sodio del tubulo distale e dotto collettore - antagonisti dellʼaldosterone Farmaci del primo gruppo sono lʼAmiloride e il Triamterene che sono generalmente associati ad altri farmaci e mai da soli. Del secondo gruppo sono lo spironolattone, il canrenone e il potassio carneoato. La struttura steroidea ha effetto collaterale in quanto questa struttura può legarsi anche a altri recettori degli steroidi quindi possono dare azioni anche ad altri livelli esempio sulle ghiandole mammarie dando ginecomastia. Gli effetti sulla diuresi sono lʼaumento di secrezione di sodio e cloro ma viene secreto meno potassio e quindi non comportano deplezione di potassio ma soprattutto di accumulo. Questo accumulo può dare effetti anche gravi soprattutto a livello cardiaco. Vi sono una serie di effetti collaterali dei diuretici che sono legati soprattutto allo squilibrio ionico, il che determina squilibri di sistemi ormonali quali insulina e catecolamine. Effetto collaterale può essere lʼiperglicemia e alterazione del quadro lipoproteico. In situazioni di rischio tipo dislipidemie e diabete questi diuretici possono dare problemi sostanziali. I quadri che possiamo riscontrare: - alterazione metabolismo glicidico

- ... - alterazione metabolismo lipidico

- aumento colesterolo totale - riduzione hdl - aumento trigliceride - riduzione apolipoproteine A - aumento lipoproteina H (?)

- .. Vediamo le principali indicazioni dei vari gruppi di diuretici.: I diuretici vengono utilizzati soprattutto per eliminare l'eccesso idrico dellʼorganismo, quindi in condizioni di edema. n base alla fisiopatologia dei vari tipi di edema si deve intervenire in modo differente. In caso di scompenso si utilizzano soprattutto diuretici dellʼansa, o tiazidici con poca meno efficacia. In caso di ipertensione i tiazidici sono i farmaci di elezione accompagnati a quelli dellʼansa.


106

tiazidici diuretici dellʼansa stati edemigeni + ++ ipertensione ++ + ipercalcemia - ++ ipercalciuria ++ - diabete insipido + - inappropriata secrezione adh - + acidosi tubulare renale + + Insufficienza renale - + iponatremia da diluizione - + Lʼipertensione e gli stati edemigeni sono i principali substrati di utilizzo di diuretici. Bisogna fare attenzione alla deplezione di sodio perché se questo avviene non si può avere effetto diuretico di questi farmaci e in tal caso bisogna somministrare sodio al paziente. Si può avere resistenza ai diuretici ad opera di: - mancata aderenza al regime medico e/o eccessivo apporto di sodio con la dieta - ridotta perfusione renale e velocità di filtrazione

- eccessiva deplezione del volume indotta da diuretici - ridotta gittata - ridotta perfusione glomerulare da ACE-inibitori

- FANS - patologie renali primitive - problemi di assorbimento del farmaco


107

FARMACOLOGIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO • Vasodilatatori [tabella di farmaci dello scompenso cardiaco] I due sistemi fondamentali nello scompenso cardiaco sono il sistema RAA e il sistema adrenergico. La farmacologia è andata a cercare da una parte per prima dei farmaci con effetto vasodilatante. •• Sistema renina angiotensina aldosterone (RAA) Eʼ un sistema importante che ha molte funzioni, è oggi il target di diversi farmaci. Eʼ un sistema in cui vi sono diversi meccanismi di regolazione e di espressione. La renina è un fattore endogeno che regola la conversione proteolitica da angiotensinogeno a angiotensina I, il quale è un intermedio che deve poi essere convertito dallʼenzima di conversione ad angiotensina II. Questʼultima presenta molte funzioni agendo su due sottotipi recettoriali. I recettori AT1 e i recettore AT2. Questi due sistemi hanno lo stesso ligando ma presentano funzioni che sono talvolta sinergiche e talvolta antagoniste (come avviene per il sistema adrenergico). Questo sistema ha a che fare con un sistema parallelo che è quello della bradichinina, sia dal punto di vista di relazione con lʼenzima di conversione (è lo steso della chininasi II che inattiva la bradichinina), la bradichinina serve per la produzione di ossido nitrico e prostaciclina, questi hanno a che fare con funzioni microvascolari e quindi con le resistenze periferiche. I farmaci che interessano questo sistema agiscono a diversi livelli. Gli inibitori della renina sono quelli introdotti più di recente. Quello che è stato scoperto per primo è quello degli ACE inibitori. Sono stati sintetizzati a partire dalla forma tridimensionale dellʼenzima ACE. Questi hanno ruolo importante sia nella farmacologia dello scompenso cardiaco che ne trattamento dellʼipertensione. Dopo questi sono cercati farmaci che si differenziassero dagli ace-inibitori quindi si provò a bloccare i recettori delʼangiotensina II. Questi sono farmaci selettivi per lʼAT1. A differenza degli ace inibitori non inducono con frequenza elevata la tosse stizzosa che compare sovente in caso di terapia con ace inibitori. Lʼeffetto finale non è esattamente uguale [.......]. Sono importanti i siti di regolazione del sistema RAA Vi sono dei circuiti lunghi che sono responsabili della regolazione della pressione arteriosa e dei feed-back più corti responsabili della regolazione della renina. [se lo dice lui......... che confusione!]


108

18/3/09eandiFARMACIPERILTRATTAMENTODELL’INSUFFICIENZACARDIACAILSISTEMARENINA‐ANGIOTENSINA‐ALDOSTERONEMeccanismideitreprincipalieffettidell’angiotensinaII.Cisonorisposterapide,lenteeancorapiùlente.Rispostapressoriarapida,lentaedimodulazionedelsistemacardiovascolare.Potenziamento del sistema noradrenergico in termini di aumento del rilascio di NA,diminuzione della sua ricaptazione e aumento della sensibilità dei vasi. Il tutto avviene alivelloperifericoecentrale.C’èancheuneffettoa livellodelsurrenecon l’aumentodelrilasciodicatecolaminemediatodalrilasciodell’angiotensina.Tuttoquestoprovocarispostavasopressoriaacuta.Ilterzomeccanismononèdirettamentelegatoaquestealterazioniemodinamichemalegatoalla modulazione di espressioni di fattori proteici con la regolazione del DNA da parte diquestosistema.Sihaunamodulazionechesisviluppalentamentenel tempo,sviluppodei fattoridicrescitaresponsabili di ipertrofie vascolari e cardiache. Questo porta a un stabilizzazione del tonovascolare, delle resistenze periferiche e a un adattamento più complessivo del tonocardiovascolare.EFFETTIMEDIATIDASTIMOLAZIONEDEIRECETTORIAT1

‐ Vasocostrizione‐ Ritenzionedisodio(aldosterone)‐ Ritenzioneidrica(vasopressina)‐ Soppressionedellarenina(feedbacknegativo)‐ Ipertrofiadeimiocitiedellamuscolaturaliscia‐ Stimolazionefibrosivascolareemiocardica‐ Effettoinotropopositivocontrattilitàcardiaca‐ Effettocronotropoaritmogeno‐ Stimolazionedell’inibitore1dell’attivatoredelplasminogeno‐ Stimolazionedellaformazionedianionesuperossido‐ Attivazionedelsimpatico‐ Aumentosecrezionediendotelina.

RECETTOREAT2

‐ Effettoantiproliferativo‐ Inibizionedellacrescitacellulare‐ Differenziazionecellulare‐ Riparazionetissutale


109

‐ Apoptosi‐ (vasodilatazione)‐ sviluppodelreneedeltrattourinario

strutturachimicadegliACEinibitori.…captoprilapprovatointuttoilmondo.Dipeptide che si adatta bene al sito dell’enzima di conversione, è stabile dal punto di vistadellasomministrazioneoralenonèdistruttodalsuccogastricoedaglienzimi intestinali,habuonabiodisponibilitàperviaorale.Enalapril è un pro‐farmaco viene attivato rapidamente in vitro enalaprilato. Le variestrutturehannodifferenzedistabilità.Veloaccennoperchéquandofareteimedicièunodeisistemiperdireilmioèpiùbellodeltuo,mastatesempremoltoattentiaquestecose.Enzimadiconversionesitrovaalivellopolmonare,manonsolo.Inrealtàsitrovaanchenelsnc,reneecc.ilsitod’azioneprincipalerestaalivellopolmonare.Vieneinibitopertempipiùomenolunghiinfunzionedell’affinitàdelfarmaco,questaduratadell’inibizionecomportaunadissociazionedell’effettodallacineticadelfarmaco.Sipuòsomministrareunavoltaalgiorno,altrianchemeno.Hanno un ruolo nell’ipertensione e nel trattamento dell’insufficienza cardiaca. Studi chedimostranoriduzionedellamortalità.StudioHOPE insieme ad altri studi è stato importante, hausato elanapril a dosi elevate. Èstatomessoapuntopervedereseriduceilrischiocardiovascolare.Haconsentitoperlaprimavoltadidimostrarechec’èunariduzionesignificativadellamortalitàedegliendpointprimaricardiovascolariseilsoggettovienetrattatoaquelledosiperalmeno2‐3anni.L’effetto non emerge immediatamente. Riduzione del 25% che per questo problema èinteressante.Indicazionedelfarmaco:prevenzionedelrischiocardiovascolare.Finoadalloraeranoindicatiperiltrattamentodell’ipertensioneessenzialeprimaria,perl’insufficienzacardiacaecc.Indicazioni:

‐ ipertensionearteriosa‐ disfunzionesistolicadelventricolosinistro‐ infartomiocardico‐ pazientiadaltorischiocardiovascolare‐ insufficienzarenalecronica‐ crisirenaledascleroderma

insufficienzarenalecronica.Èunproblemainteressantesepensiamocheall’iniziogliaceinibitoriinduconoinsuffrenaleacuta.


110

Questo è legato al fatto che sistemadella renina angiotensina a livello glomerulare regola iflussi glomerulari, in alcunipazienti il bloccodell’angiotensina seconda se avviene inmodosbilanciato prevede una alterazione del flusso con oliguria. È un evento non frequente,verosimilmente ci sono determinanti genetici individuali e fattori di rischio individuali. Inognicasoquestaèstataunaparaimportantenell’usodegliaceinibitori.Ilproblemaesistemasi è appreso come ridurlo ad esempio iniziando il trattamento con dosi basse e poiaumentandole.Nel frattemposisviluppava l’ipotesichequestiarmacia livellorenalepotesseroessereutilinelbloccarelemodificazionistrutturaliefunzionalicheaccompagnanol’insufficienzarenalecronica.Sono partiti studi che hanno dimostrato come l’uso con certe posologie degli ace inibitoricomportiunrallentamentodellaprogressionedell’insufficienzarenalecronica.Alcunieffettiindesiderati:

‐ ipotensioneinpzconreninaelevata‐ tosse‐ ipercaliemia in soggetto con insufficienza renale o in associazione con diuretici

risparmiatoridipotassio,integrazionedipotassio,betabloccantieFANS‐ insufficienzarenaleacuta‐ potenzialetossicitàfetale‐ reazionirare:

o eruzionicutaneemaculopapulareconpruritoo angioedemio neutropeniao disgeusia(captopril)o proteinuriaglicosuriaepatotossicità

sartanimolecole studiate a tavolino col drug design, si è cercata la struttura dell’angiotensina 2modificandola inalcuneparti inmododaotteneremolecolestabiliperviaorale ingradodicompetereperl’angiotensina2sulsuorecettore.StrutturachimicadeiprincipaliantagonistiselettividelrecettoreAT1perl’angiotensinaIIUnaspettomoltodiscussoèlarelazionelinearetradoseerisposta,nontuttisicomportanonello stesso modo, di fatto esiste un problema pratico‐clinico nella gestione di questemolecoleperchénonsempremodificandoladosel’effettoèproporzionale.Problema di non linearità, di saturazione del recettore per piccoli spostamento diconcentrazione.


111

ARBangiotensinreceptorblockers.Effetti:

‐ inibizionepotenteeselettivadimoltieffettidell’AII‐ contrazionefibrocellulemuscolarilisce‐ rispostepressorierapire‐ rispostepresslenteainsorgenza‐ lasete‐ ilrilasciodivasopressina

legamecompetitivomarispostaspessoinsormontabile.LentadissociazionedalrecettoreInternalizzazioneSitidilegamealternativiVantaggio clinico?Potenziale sinergiadi effetto conantagonistidella renina.Non tutti sonod’accordo.Illegameèmoltoforte,sihalentadissociazioneancheseèreversibile.I sartani sono stati proposti a costi superiori agli ace inibitori, quindi c’è incremento dellaspesasanitaria.Riducono l’attivazione dei recettori AT1 in modo più efficiente degli ace inibitori chepermettonolaformazionediAIIperviesecondarie.AttivanoindirettamenteirecettoriAT2inducendoAIINoninterferisconocomegliaceinibitorinell’eliminazionedell’angiotensinaNon agiscono come gli ace inibitori sul catabolismo di bradichinina e altri substrati (noninduconolatosseequindisiusanoinquellichenonpossonoprenderegliaceinibitoriperchéhannolatosse).Sinergia tra captopril e losartan, la diminuzione dei due insieme è maggiore del singolofarmaco.Effettiindesiderati:

‐ bentollerati‐ provocanomenofrequentementetosseedangioedema‐ potenzialetossicitàfetale‐ cautela nei pz la cui pressione arteriosa e funzione renale dipende strettamente dal

sistemaRAApossibileipotensione,oliguria,iperazotemia,insufficienzarenaleacuta‐ possibileiperkaliemia‐ potenziamentoconaltriipertensivi


112

20/3/09eandiIFARMACIPERLOSCOMPENSOCARDIACO–CARDIOCINETICIRiduzione della gittata cardiaca, attivazione simpatico, rimodellamento dei vari tessuti,modificazioni emodinamiche che comportano ritenzione di sodio ed acqua e progressivodeterioramentodelquadroclinicofinoallamorte.Ifarmaciperorausatisono

‐ inotropi,digossina(digitalici)‐ beta bloccanti. Come azione diretta sono inotropi negativi, negli ultimi anni alcuni

betabloccanti si usano in alcune fasidello scompenso cardiaco, si cercadi inibire lacontrorispostadelsistemanoradrenergiconellefasiincuièilmeccanismoprincipale

‐ vasodilatatori‐ aceinibitori‐ ARB(angiotensinreceptorblockers)‐ Spironolattone‐ Diuretici

Spostamento della curva di starling per somministrazione di inotropi, vasodilatatori ediuretici.Se partiamo dai diuretici spostiamo uno scompenso congestizio nella pressione diriempimentomasenzamodificarelabassagittata.Gliinotropispostanoversol’altolacurvaeversosinistra.Ivasodilatatoriproduconouneffettosimile.L’associazionediinotropievasodilatatoridiventaottimale.INOTROPIPOSITIVIFarmacicheaumentanolaforzadicontrazione,vengonodescrittitregruppi:

‐ glicosidicicardioattivi(digitalici)usatineisecoliinmodoempirico,‐ adrenergici‐ inibitoriselettividellefosfodiesterasiIII‐ vari(xantineglucagone)

meccanismisubcellularidell’effettoinotropopositivo:

‐ aumentatadisponibilitàdelcalcioendocellulare‐ aumentataproduzionedicAMP

o stimolazionerecettorib1(dobutamina)o stimolazionedialtrirecettoriaccoppiatiall’adenilciclasi(dopamina,glucagone)o attivazioneadenilciclasi(fosfocolina)o inibizionefosfodiesterasi(amrinone)

‐ aumentataconcentrazioneintracellularedicalcioo inibizioneNa/kATPasi


113

glicosidicicardioattivisonoconosciutidadiversisecoli,Williamwitheringnel1785èilprimoadescrivereglieffettiterapeutici e tossici delle foglie della digitale purpurea. Altri glicosidi cardioattivi sonoderivatidalladigitalislanata.Attualmenteilglicosidepiùusatoèladigossina.Lastrutturadeidigitalicièunglicoside,residuidizuccherolegatiadunastrutturasteroidealaquale ha un anello lattonico, fondamentale per l’attività e la cinetica. Possono darsi casi diginecomastia.DalnumerodiOHeCH3nell’anellolattonicodipendonomoltiaspetticinetici.Digitossinametabolizzataingranparteindigossina,emivitamoltopiùlunga.Meccanismo d’azione dei digitalici, dal punto di vistamolecolare si ritiene che agisca sulleATPasidimembranabloccandoloscambiodiNaeK.SiaccumulailsodiosiattivalapompachescambiaNaecalcio,questocomportaunaumentodel calcio libero intracellulare che viene accumulato nel reticolo sarcoplasmatico e da quiliberatoadimpulsiquandogiungeladepolarizzazione.Sonostatistudiatifarmacichesonoingradodiattivareilcanaledelcalcio,facendoaumentareilcaintracell,coneffettoteoricamenteinotropopositivo,nonsièriuscitiatrovareunfarmacoprivodieffetticollaterali.Riuptakedel reticolosarcoplasmaticoè importanteperchésenonavviene la cellula rimanecontrattaequestoimpedisceun’ulteriorecontrazione.Relazionetrasodio intracellulareesviluppodi tensionenelmuscolocardiaco.Direttamenteproporzionale.Principaliazionideidigitalicisullefunzionielettrichecardiache.Siesplicainmodosiadirettosiatramiteattivazionevagalecentrale.Infatti danno anche nausea e vomito. È sempre segno di qualche interazione col sistemavagale,unapartedell’azionedeidigitalicièditipocentrale.Periodorefrattarioeffettivodiminuitonelmuscoloatriale,aumentatonelnodoAVdiminuitoinventricoliepurkinje.Velocità di conduzione aumenta inmuscolo atriale, diminuisce in nodo AV, trascurabile suventricoliepurkinje.La digossina si usa in alcune forme di aritmia per la sia azione sul nodo AV. AutomaticitàaumentanelmuscoloatrialeenelnodoAVeneiventricoli(perazionedirettaovunque)Puòessereunproblemaperglieffetticollateralidiaritmie.


114

Dopo ladigossina ilpotenzialedimembranaa ripososi spostaverso lapositività, aumentovelocità di ripolarizzazione. Meccanismo di scambi ionici. Uno degli effetti tossici è lapossibilitàdiaritmiedivarianatura.Latensioneècorrelataalcalciointracellulare,maserveuncertoperiodoperchésisviluppi.Sesi usa la digossina per via parenterale l’effetto non è immediato, c’è latenza stimata in 20minuti–un’ora.Nonbisognafarel’erroredidirenonvedol’effettodopoqualcheminutofaccioun’altradose.Onda secondaria si sviluppa quando c’è iperaccumulo di calcio, è una delle basi perl’insorgenzadiaritmie.Effetti a livello dei vasi: vasocostrizione indiretta della muscolatura liscia soprattutto persomministrazionerapida.VasocostrizioneindirettaperazionesuicentricardiocircolatoricentraliVasodilatazionenelmiocardioperrimozionedell’ipertonosimpaticodainsufficienzacardiaca(questoèimportantedalpuntodivistaterapeutico).QUALISONOLEPRINCIPALIAZIONIEDINDICAZIONIDEIDIGITALICI.Azione inotropa positiva, riduzione della frequenza sinusale (aumento del periododiastolico,iventricolisiriempionopiùefficientementeequestoèpiùimportantedell’azioneinotropapositiva).Tuttoquestohaachefareconl’insufficienzacardiaca(indicazione).Diminuita conducibilità AV indicazioni: fibrillazione atriale, tachicardia parossisticasopraventricolare da rientro. La chinidina aumenta la velocità di conduzione AV sipretrattavanocondigitaleinmododaevitarelesincopidaaumentatafrequenzacardiaca.Modificazionidell’eccitabilitàeautomatismocorrelatoaeffettitossici.FARMACOCINETICADEIDIGITALICIAssorbimentooraledigossinabuona,digitossinatotale(100%).Iltempodell’effettomassimononcoincideconunaconcentrazionedipiccoplasmaticoperchéc’ènecessitàdiadattamentodelsistemadegliininellecellule.0,25‐0,5oreEmivita 33‐36 digossina, 5‐7 giorni. Questo è uno dei motivi per cui nel mondo si tendesempremenoausareladigitossinaenonladigossina.Escrezione renale la digossina in grande quantità, la digitossina inminore quantità perchémetabolizzataadigossinaalivelloepatico.(possibileiperaccumulo).Illegamesieroproteicoaparitàdidoseèmaggiorperladigitossina.Concentrazioni terapeutiche digossina 0,8‐2 nanogrammi/ml, concentrazioni basse e rangemoltoristretto.Questisonovalorimedi,poinonsappiamoilsingolosoggettodovesicolloca.


115

Quando c’è un problema di urgenza bisogna iniziare con una dose di carico iniziale e poiproseguire con dosi standard. In condizioni normali si è stimato che il 20‐25% dei pzdigitalizzativaincontroaeffettotossicodiqualchetipo.Probabilitàdieffettoterapeuticoetossicoinfunzionedeilivellididigossina.Perindurreuneffettoterapeuticomassimaleintroduciamogiàqualcheeffettotossico.Probabilitàdipeggioramentodelloscompensocardiacodoposospensionedelladigossina.è un farmaco che storicamente è sempre stato usato, è difficile studiarlo come un farmacomoderno, non si può controllare conplacebo. Si è fatto questo studio sospendendola e si èdimostratocheloscompensocardiacopeggiora.Effettitossicideidigitali:

‐ psichiatrici (delirio, affaticamento, malessere, stato confusionale, vertigini, sognistrani)

‐ visivi(visionegiallaedoffuscata,aloni)‐ gastrointestinali(anoressia,nausea,vomito,doloreaddominale)‐ respiratori(aumentodellarispostaventilatoriaall’ipossia)‐ aritmiecardiache(aritmieectopicheatrialieventricolari)‐ disturbidellaconduzione(alivellodelnodosenoatrialeeatrioventricolare).

Icasiditossicitàaumentanosempredipiùconl’età.Quandoc’èunsovradosaggiodeifarmacisipuòfareunadialisi,perquestemolecolenonsonodializzabilifacilmente,siusaunanticorpomonoclonaleperbloccarnel’attivitàincircolo.Fattorichemodificanolasensibilitàaiglucosidicardioattivi

‐ Alterazionidell’equilibrioelettrolitico‐ Squilibrioacido‐base‐ Funzionetiroidea‐ Funzionerenale‐ TonodelSNA‐ tipoegravità‐ Malattiapolmonare.

Ci può essere interazione di assorbimento con colestiramina, antiacidi, crusca. Comportadiminuzionedelladigossinemia.Albuterolo,captopril,calcioantagonisti,ciclosporina


116

23/3/09eandiCARDIOCINETICIINOTROPIADRENERGICIPerinsufficienzacardiacaacuta:piùchealtroperchéperviaoralesonopocomaneggevoli,oratrattamento orale con digossina, diuretici, ace inibitori. Ma posso avere anche queste.Molecole…


117

24/3/09adieandiCALCIOANTAGONISTIBloccantil’ingressodelcalciodaicanaliionici.Ci sono almeno due tipi principali, quelli che portano dall’esterno all’interno regolatidall’esternoodarecettoridimembrana.Azione dei calcio antagonisti sui canali L (long lasting), diffusi nel sistema cardiovascolare,dovehannoquestieffetti(ifarmaci):

‐ rallentamentodellapropagazionedelpotenzialed’azione‐ vasodilatazione‐ accoppiamento eccito‐contrattile del cuore, effetto complesso, inibiscono

l’inotropismo, in realtà la combinazione di molteplici azioni (es vasodilatazione)stimolailcuoreel’effettofinalevariaasecondadelsingolocaantagonista.

Classificazionedeicanalidelcalcio:

‐ tipoLaperturalunga‐ Ttransientaperturarapida‐ TipoNneurone‐ Altrisottotipiadistribuzionedifferente

Classificazionedeicalcio‐antagonistiClasseI‐V.Essenzialmentetreclassi,inordinestoricoVerapamil,messoapuntoempiricamenteèunantiaritmicofondamentale.Successivamentesonovenutedueclassi,diltiazem(classeIIIdellebenzodiazepine)classeII(diidropiridine) ha avuto più successo,nifedipina ha reso possibile la dimostrazione dellospasmocoronaricochecausaalcuneformediangina.Nifedipina uno dei ca antagonisti più venduti, sviluppato dalla bayer, l’amlodipina è il piùvenduto.Classe di miscellanei bepridil, usati per varie indicazioni, soprattutto patologieneurodegenerative, non si è mai capito bene come funzionassero bloccano in modo nonselettivoiflussidicalcio.Tutti questi farmaci bloccano inmodo selettivo il canale L del calcio. Strutture diverse chesonoingradodibloccarelastessafunzione.Ogniclassedicalcioantagonistihaunpropriositodilegamecheinqualchemodoèingradodimodificareilflussodeicanalidelcalcio,masonositidifferenti,trefarmacisileganoa3sitidiversichetradilorointeragiscono.


118

Mentretuttisonoingradodibloccarel’ingressodelcalcio,tradiloropossonoesseresinergicioantagonisti.Nifedipinaeverapamilsonoantagonistieverapamilconditiazemsonoantagonisti.Un concetto interessante è la cinetica di azione sui canali. Ci sono due situazioni chedifferenzianonifedipinadaldiltiazemeverapamil.La prima ha legame voltaggio‐dipendente con le cell muscolari lisce, mentre gli altri duehannoazionesullecellulecardiacheAVeillegamedipendedall’aperturaechiusuradelcanalestesso.

‐ Ilmeccanismoprincipaleèl’incrementodeltempoincuiicanalidelcalciorimangonochiusi,aumentotempodiaperturadeicanaliL.

‐ diminuzione tono muscolare liscio delle arterie, effetto sul postcarico e non sulprecarico.

‐ Azioneantianginosaperdilatazionedirettadeldistrettocoronarico.‐ Modifichenonrilevantisuldistrettovenoso.

Selettivitàd’azione:èlegataadiversidistrettiancheiltipodifarmaco.Diidropiridine sono particolarmente attive sulla dilatazione del distretto arterioso conalcunedifferenzetradiloro.Nifedipina sviluppato per migliorare il flusso cerebrale in caso di ictus o emorragia. Altrihannoazionespiccataprevalentementealivellocoronarico.Èdifficilediresec’èdifferenzanellaselettivitàdilegame,ilproblemaèlosviluppoclinico.I calcio antagonisti che bloccano i canali L possono avere effetto inotropo negativo, moltodiverso secondo le classi, le idropiridine hannomodesto effetto inotropo negativo, a volteperfinopositivo(perriflesso).Ilmigliorinotroponegativoèilverapamil,controindicatoneisoggetticoninsuffcardiaca.Effetticronotropoedromotroponegativopossonoessereutiliodannosiperlearitmie.DiidropiridinevasodilatatoriperifericiecoronaricheInondiidropiridinicihannoazionesulcuore.Indicazioni:

‐ anginapectoris,‐ ipertensionearteriosaessenziale,‐ trattamento delle aritmie sopraventricolari. (flutter atriale, fibrillazione atriale,

tachicardiasopraventricolareparossistica).


119

Eventiavversi:‐ ipotensione,‐ cefaleapulsantepervasodilatazione,‐ ritenzionedisodioededemideclivi,‐ stipsi(verapamil),‐ aggravamentoinsuffcardiaca(verapamil)‐ bloccoAVcondosagginonadeguatidiverapamil.

Alcunemetanalisiavrebberodimostratoche lamortalitànonsarebbediminuitacon icalcioantagonisti.Monitorarefrequenzacardiacaepressioneedeventiavversi.


120

IPERTENSIONEERISCHIOCARDIOVASCOLAREIvalorinormalidellapressionearteriosasonocambiati,lineeguidadel2003Ottimale … … … sotto120/80Normale … … … 120‐129/80‐84Normalealta … … 130‐139/85‐89Ipertensionedigrado1 … 140‐159/90‐99Ipertensionedigrado2 … 160‐179/100‐109Ipertensionedigrado3 … piùdi180/110Ipertensionesistolicaisolata sopra140/sotto90Il rischio cardiovascolare è definito rischio di morte/infarto/ictus entro 10 anni. Unaprobabilità di morte entro 10 anni sopra il 20% è ritenuto rischio cardiovascolare e laprescrizionedistatineègratuita.Sugliantiipertensivinonc’èquestolimite,sonoprescrivibilituttiacaricodelSSN.In funzione delle classi sopra dette e di altri fattori di rischio (dieta, sedentarietà,dislipidemia)l’ipertensionevienetrattatainmododiversoInfunzionediquestoschemapossiamoclassificareilpzinlivellidirischiodiversienederivauncomportamentodiverso.Sicercadiritardareilpiùpossibileiltrattamentofarmacologicoeintervenireconmodificazionidellostiledivita.Ipertensionesistolicaisolataseportataatargetriducesignificativamenteilrischiointerminidimortalità,dieventicardiovascolari.Percentualinonmoltoelevate.Classidifarmaciusaticomeantiipertensivi:

‐ diureticitiazidici,nonprovocanoazioneantiipertensivaconriduzionedelvolumemacondilatazionearteriolareprovocandoescrezionedisodioprovocanodeplezionedinanellecellconminorcontrattilitàdellecellulevascolari

‐ beta bloccanti. Perché siano antiipertensivi è ancora oggetto di discussione,probabilmentesonovalidetuttequante,riduzionedellagittatacardiaca,riduzionedeltono arteriolare mediato da alfa recettori, riduzione del rilascio di renina legato alblocco dei beta recettori. Azione in parte periferica in parte presinaptica e in partecentrale

‐ antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, bloccano i sistemi RAA con azionevasodilatante,riduzione(?)ritenzionesodioeacquaerimodellamentotissutale

‐ calcioantagonisti‐ alfa 1 bloccanti selettivi (prazosina non si usa più, doxazosina) agiscono inmodo

selettivosuglialfa1periferici,azionevasodilantanteperiferica,possibilitàdisincopepereffettodiprimadose.Anche usati per trattamento sintomatologico dell’ipertrofia prostatica benigna, masoprattuttoipotensioneneldistrettoarterioso.


121

Messisottoaccusaperchéavrebberorilevatoaumentodirischiodimortalità.Farmacidisecondascelta:

‐ Farmacicheagisconocentralmentesulsistemasimpatico,alfa2 agonisti (clonidina) sono farmaci che ormai si usano in 2°‐3° linea,disassuefazione dei tossicomani da oppioidi. Serve a controllare alcuni sintomidell’astinenza.

‐ Vasodilatatoridiretti idronazina,minoxidinquest’ultimoèdiventatofamosoperuneffettocollateralechehaportatoaunanuovaindicazione:laricrescitadeicapelli.

I diuretici secondo molti autori sono i primi farmaci da usare, sempre. Questo dogma èparzialmentesuperato.Betabloccanti,sonoinprimalineaconqualchediscussioneCalcioantagonistiACEAssociazioni di vasodilatatore con beta bloccanti, ace inibitori (per bloccare le risposteindotte).Questo ragionamento è ancora valido ma ha lasciato spazio alla logica di andare il primapossibilealtargetpressorio.Strategiepiùflessibilichepossonoconsistere,dopolamodificadellostiledivita,dall’usodiduefarmaciassociati.Il problema è che qualunque sia la strategia bisogna seguire accuratamente il paziente,controllarloinmodoravvicinato.Qualisonoleassociazionipossibili?Qualsiasiassociazioneèrazionale,alcunesonopiùdocumentate,altremeno.

‐ Diuretici+ACEinib,‐ bloccantirecettoriATII+calcio‐antagonisti+betabloccanti.‐ Betabloccanti+alfaagonisti+ACEinibitori+calcio‐antagonisti

Sonorimborsabilisoloassociazioniprecostituiteconundiuretico.Perlopiùl’associazioneèa2,sipuòfarea3avolte.Cisonodiversemetanalisichehannocercatodievidenziareaspettiimportantidioutcomedeitrattamenticonantiipertensivi(eventicardiovascolari,morte).SeciinoltriamoinquestediapositivesicuramenteciaddormentiamoSeraggiungiamoiltargetdellariduzionedelrischiocardiovascolare,spannometricamentevabene.Imiglioricosto‐efficaciasarebberoidiureticitiazidici.Questostudioèstatomoltocriticatoperchéèstatomessoinpiediperdimostrarelanecessitàdirisparmiareneglistatiuniti.


122

Polemica in Europa a sostegno di ace inibitori e sartani. Il risultato è proporzionale allariduzionedellapressione,quindil’importanteèraggiungereiltarget.Confrontiinteressantitralevarieclassidifarmaci,metanalisidel2005hamessoincrisiibetabloccanticheeranoconsideratiifarmacidiriferimentopertuttiitrial(atenololo).Questahadimostratochelamortalitàneitrattaticonbeta‐bloccantirispettoadaceodiureticiesartanièmaggiore(megliodelplacebo).Oggisiritienechegliaceinsiemeaidiureticisianoipiùinteressantiperchéridurrebberolamortalitàcardiovascolare.Lasceltadel tipodiassociazioneva fattacasopercasoequestoèunproblemaclinico,nonsolo farmacologico. Si fannodifferenze fra giovani e anziani, a secondadella reninemia,manellapraticaclinicadituttiigiornilascianoiltempochetrovano.Èmeglioconoscerepochifarmacieusarlibenechemoltieusarlimaleesiccomeèpiùfacileconoscernepochi,questoèilmessaggio.


123

27/3/09eandiFARMACIANTIARITMICIVECCHIENUOVILearitmiecardiachesonodidiversanatura,ingenereunadellemodalitàdidistinzioneèadaltaeabassafrequenza,unodeiconcetticlassicinonancorasuperatièchelearitmieadaltafrequenza sono oggetto di trattamento farmacologico,mentre quelle a bassa frequenza conimpiantipacemakerperchénonrispondonoaifarmaci.Nelle aritmie ad alta frequenza l’uso dei farmaci produce effetti terapeutici non sempresoddisfacentiequestorendedifficilelagestionedelpaziente.Cercheremodivalutarealcunipunti:

‐ classificazionediVaughanWilliamsdeifarmaciantiaritmicihannopropostocirca13annifaquestaclassificazioneusataintuttoilmondo.

Prevede4classi:Ilparametroèilmeccanismod’azionedelfarmaco.

‐ classeIbloccantideicanalidelsodio‐ divisa a seconda dell’interazione col canale del sodio e del risultato sul potenziale

d’azione.o Ao Bo C

‐ ClasseIIbetabloccanti‐ ClasseIIIprolungamentodelpotenzialed’azione‐ ClasseIVcalcioantagonisti.

Disegnoschematicodeipotenzialid’azione(pacemaker,ventricolarieatriali).Quando si parla di aritmie bisogna immaginare da un lato il fenomeno dei pacemaker, el’impulsocheinqualchemodopuòricircolare.la cellula atriale ha un potenziale di membrana stabile, si depolarizza solo se arriva unpotenzialed’azionecheladepolarizza.Hannoruoloivaricanaliegliioninellaformazionediquestipotenziali.Farmacidellediverseclassi(tabella).Classe1Achinidina,isopiramide,procainamideagiscono suatrio, ventricolo, fibredi conduzione,nododel senoenodoAV. Sonoadampiospettro. Diminuiscono la velocità massima di depolarizzazione, prolungano la fase diripolarizzazioneequestosievidenziacolprolungamentodelPRedelQRS.Sonoutilizzabilinelletachicardieventricolariesopraventricolari.Oggisonousatimenodiuntempomasonoancoradiuncertointeressepratico.


124

Chinidinaèunalcaloidenaturale,imparentatocolchinino,importanteperchénelmomentoincuisiusasseilchininocomeantimalaricopossibileeffettiavversocardiacoconinsorgenzadiaritmie.Gliantiaritmicisonotuttipro‐aritmici.Classe1B:comprendefarmacilidocaina,inocanina(?)fenitoina.Ilsitod’azioneperquestifarmacièpiùristretto,essenzialmenteilventricolo.Si può capire come siano indicati nella tachicardia e fibrillazione ventricolare. Hanno unlimitatoeffettosullamassimavelocitàdidepolarizzazioneeriduconoladuratadelpotenzialed’azione.Classe1C:flecainideancorainstudio,procaferone.Minorieffettisullaripolarizzazione,usatinelletachicardiesopraventricolarieventricolari.Lospettrod’azioneèpiùsimilealgruppo1A.Vediimmaginiazionedelleclassisulpotenziale.I farmaci 1 B agiscono come antiaritmici in tessuti ischemici o con problemi funzionaliparticolari, i canali del sodio sono particolarmente sensibili in quelle condizioni a questifarmaci.ClasseIII:prolunganoilpotenzialed’azione,ladurataèpocomodificata.Inquestaclassesonocompresifarmaciconmeccanismiassimilabilimanonsempretotalmentesovrapponibilil’unoall’altro.Ci sono coinvolgimenti di canali del K che giustifica quest’azione, ma ci può esserecoinvolgimentodelcanaledelNaconeffettomisto(comenell’amiodarone).L’amiodaronehafattostoriaperlatossicitànontrascurabile.Ilsotaloloèpocousato.Dofetilide,azimilide,ibutilidesviluppatiperesserepiùselettivisuicanalidelK,nongrandemiglioramentodellapossibilitàterapeutica.Agisconosunodi,atrio,ventricolo,purkinje,riduconoautomatismodiNSAeNAV.Immagineazioneclasse3Classe2:sonobetabloccanti,azionealivelloNSAeNAV,sonoingradodisopprimerelaprobabilitàdicorrenti pacemaker normali e atipiche. Effetto su un particolare canale del K (Ks) sullacorrentedelCaedelNa.Usatiprevalentementepertachiaritmie(soprattsopraventricolari).Classe4:calcio agonisti: NAV, riducono la fase 2 e 3 del PDA, bloccano i canali inward del calcio.Tachiaritmieatriali


125

LECONSEGUENZEDELLOSTUDIOCAST(CARDIACARRHITMYAS…)nellastoriadellafarmacologiadegliantiaritmicineglianni90èstatofattountrialchehafattostoriaescombussolatoilmondodegliantiaritmici.Encainide‐flecainide.L’usodiquestiduefarmacicomportaunaumentodellamortalità.Chesifa?Nonsiusanogliantiaritmici?Tentativi di trovare farmaci selettivi che superassero questo problema. Si sono ricercatiaspetti cellulari, molecolari e genetici, al termine del percorso il mondo farmacologicointernazionalesièriunitoinsiciliaehaelaboratounastrategia:thesiciliangambit,qualèlaprimamossadafarequandosideveusareunantiaritmico?È importanteconsiderare tutto lospettrod’azionedeivari farmaci,meccanismimultipli suivari recettori. Verificare di fatto che succede a livello clinico e poi quadro di riferimentoelettrocardiografico.Sipartedallaconsiderazionedelmeccanismo,siarrivaadeterminareuntarget,proporreuninterventoeverificarneirisultaticlinici.Meccanismipro‐aritmiciRuolodell’ischemia:comportaunamodificadelladisponibilitàdiprotoniedisodioeingressodi calcio, una serie di elementi che possono favorire l’insorgenza dei foci ectopici. Delayedafterdepolarization(DAD).Fenomeni di modifica della ripolarizzazione possono portare ad un aumento delladepolarizzazione post‐potenziale. Importante il prolungamento del trattoQT,molti farmaciagisconosuquesto.Alivellodellevariestrutturecardiacheèdiversaladispersionedelpotenzialed’azione.Trattamentochirurgicodelletachiaritmiesopraventricolarisivaalederelazonachesiritieneresponsabiledell’impulsoanomalo.Importanzadelloscambiosodioprotone(NHENaHExchange)legatoatuttoilproblemadeldannocellulare.Ancheloscambiosodiocalciocomplicaeamplificaquesticircuiti.Elencaunaseriedicanaliincomprensibilisenzaspiegareacheservono.CanalidelKoutward,quelli più importanti sono iKreKtpper altrimotivi IFperché c’èunfarmaconuovocheèpropostononcomeantiaritmicomacomeantianginoso.Unodeipossibilimeccanismidelladigossinaèmantenereapertiicanalidelsodioeottenereeffettoinotropopositivo.CanaliHERGdelpotassio,sottotipodicanalemoltostudiato,sonobersagliodegliantiaritmicidiclasseIIIesonobersaglioanchedell’effettocollateraledelprolungamentodelQTpossibilecomerisultatodell’interazionedidiversesostanze.


126

C’èunaepidemiologiadellereazioniavverseec’èancheunsitoweb(www.torsades.org)‐ macrolidi‐ Antiemeticieprocinetici(cisapride)‐ Antistaminici(astemizolo)‐ Neurolettici(aloperidolo)‐ Antidepressivitriciclici,SSRI

IlprolungamentodelQTèarischiodiunaaritmiadettatorsionedipunta(torsadedepointe),se il 100% dei soggetti ha il prolungamento del QT unaminoranza può sviluppare questaformadiaritmiagrave,legatoaquestoc’èunrischiodimorteimprovvisa.Ilproblemanascequandoifarmacisidannoinassociazioneequestifarmacisiusanospessoinsieme. Poi c’è un problema di genetica che inizia a essere noto, ogni tanto scoprono deipolimorfismideicanaliionici.Sipotrebberotipizzareisoggettiarischioetrattarliinunaltromodo.I farmaci rimasti in commercio prolungano ilQTmanon abbastanzada essere a rischio diquestaaritmia.Ivabradina(èdifficiledadireperchéhaunsaccodir)viricordosoloquestofarmaconuovocheèselettivosulnododelsenoatriale,èstatosviluppatononcomeantiaritmicomacomeantianginosoinquantobradicardizzante.


127

30/3/09eandiTRATTAMENTOFARMACOLOGICODELLEDISLIPIDEMIEIlproblemadell’ipercolesterolemiahaachefarecoltemadelrischiocardiovascolare.Questoè un rischio noto da tempo, ma analogamente a quanto accade per l’ipertensione lavalutazione di questi farmaci non si fa solo in riferimento all’abbassamento del colesterolototaleeLDL,madeveesserevalutatoinfunzionedioutcomerobusti,cioèlariduzionedellamortalità.Èmoltodifficileabbassareilcolesterolototaleoltreuncertolimite,èunasfidacheabbiamodifronteecheconifarmacinonsiriesceasuperaredeltutto.Ci sono due grandi trial citati che hanno incontrovertibilmente dimostrato comel’abbassamentodelcolesterolototaleconfarmaci(statine)riescaaridurreilrischiodimortecardiovascolareentro10aa.Oggil’obiettivofondamentaleèridurreLDLcolesterolo.Ladiminuzioneèsignificativamanonsemprecosìclamorosainvaloreassoluto.Suquestabasesonostateemessedellelineeguida,leinizialidel98sonostatepoiaggiornate.Vengonoconsiderateduetipologiedicondizionicliniche,unaincuiilsoggettohagiàavutounevento ischemico (infarto o rivascolarizzazione –prevenzione secondaria–) o soggetti arischio ma considerati sani con rischio assoluto di coronaropatia >= 20% entro 10 aa.Discutibilechesiaquestalasogliadamanteneremac’èintuttelelineeguida.Cessaredifumare,mangiarecibisani,esserefisicamenteattivi,ridurreilpesocorporeo.Oggicome indicatore si usa a circonferenza vita che pare essere più predittivo, soprattutto neimaschi.Altrivaloripredittivisono:Pressionearteriosa,livellidicolesterolo.Quandononsipuòmodificareconlostiledivitasiricorreaifarmaci.Cisonoaltreterapiadafare,acetilsalicilicopertuttiisoggetticonrischiodiiperaggregazionepiastrinica.Oggil’aspirinettasidovrebbeusareintuttiisoggettiarischioelevatooconfattoischemico.Inquestiultimisipuòdareancheterapiaanticoagulante(warfarin).Unodei fatti da conoscere è che il diabete è stato riconosciuto come rischio equivalentedimalattiacardiovascolareancheinassenzadicoronaropatia.Un altro aspetto che è andato consolidandosi è stato stimare il rischio usando le carte dirischio–sistemafrehmingham,unpiccolopaesinonelNewJersey,messisottoosservazionedadopolasecondaguerramondiale, il followuphastimatofattoridirischioprognosticimoltoimportanti.Initaliaabbiamounacondizioneleggermentediversa,moltipaesihannopenatocheilrischiostimato nella popolazione americana non fosse simili a quella delle nostre popolazioni. In


128

parte è vero, in realtà alcuni lavori hanno dimostrato come la capacità prognostica delfhreminghamsiavalidainmoltipaesi.In Italia è partito un progetto epidemiologico con alcuni paesi usati per riprodurre questistudi,daiincertichesonoconfluitinelprogettocuore,gestitodall’istitutosuperioredisanità.Conquestecartesiidentificanoisogginfunzionedialcunetipologiedirischioinparticolarequellichehannorischio>=20%diandareincontroaeventicardiovascolarimaggiori.Bisognaidentificaresoggconrischimetabolicimultipli.Sindromemetabolica.Ilcolesteroloottimaleè<100mg/dl.La raccomandazione di fare un profilo lipidico completo, non solo il colesterolo totale, èindicatomisurareaumentotot,DLeHDL.Altraraccomandazionenegliultimiannièincoraggiarel’usodeifitosteroli(danacol),forseinmodo persino eccessivo, non sono così abbondanti le evidenze di ricaduta sugli out come.Sonopresentinellafruttaeverdura.CATEGORIADIRISCHIO OBIETTIVOLDL(MG/DL)CHDeCHDrischioequivalente(esdiabetico,rischiograve) <100Fattoridirischiomultipli(2o+) <130Dazeroaunfattoredirischio <160Fattoridirischio:

‐ fumodisigaretta‐ ipertensione‐ bassoHDL‐ storiafamiliaredicoronaropatiaprecoce‐ età(uomini>45donne>55)

sesisuperalasoglialaprimacosadafareèmodificarelostiledivita.Senoncelasifasipuòcercarediimpostareunfarmaco.Classidifarmaciusati:

‐ statine (inibitori dell’idrossi‐metil‐glutaril coA riduttasi) lovastatina, pravastatina,simvastatina,fluvastatina,atorvastatina

‐ sequestratoridegliacidibiliaricolestiramina‐ acidonicotinico importante finchénonsonoemerse lestatine. In italiaèdifficileda

trovare,sonoinregistrazionedellenuoveformulazioni,madàmoltieffetticollaterali.‐ derivatidell’acido fibrico (fibrati)gemfibrozil.Oggi sidanno inassociazionecon le

statine.‐ inibitoridell’assorbimentointestinaledelcolesterolobiliareedietetico.Farmaco

direcenteintroduzione,noninteragiscefisicamenteconl’acidobiliare,maantagonizzaitrasportatorisullamembranadeglienterociti.


129

statineLestatineagisconosuHMGcoAriduttasièunfattorelimitantenellacatenadellasintesidelcolesterolo,l’inibizionediquestopuntononèbypassabiledaaltricircuitimetabolici.Ilbloccoselettivodiquestoenzimabloccailmevalonatoequindiilcolesterolo.Inibizione della sintesi di colesterolo, l’insieme di queste modifiche appare interessanteperchésihaunariduzionesignificativadellacolesterolemia,sihaaumentoutiledeirecettoriLDLchericaptapiùproteinedicolesterolocircolanti.L’inibizione per competizione è ilmeccanismodelle statine. Quali sono le raccomandazioniimportanti?LestatinedovrebberoessereconsideratifarmacidiprimalineaperabbassareleLDL.SequestrantiacidibiliariCosasuccedeseusiamoisequestrantigliacidibiliari?Sonoresineascambioionicocheagisconosugliacidibiliariescreticonlabile.Sonosostanzecome colestiramina, resine a scambio ionico, restano nell’intestino emodificano il ricircoloenteroepaticodegliacidibiliari.Gli steroli di cui abbiamo accennato agiscono sugli acidi biliari e sul colesterolo liberoeliminato e interagiscono attraverso la formazione di micelle in competizione con questielementi. Modificano l’assorbimento di acidi biliari e colesterolo. Probabilmente alcunifitosteroli sono in grado di modificare attraverso diversa formazione di micelle questacineticamaancheimodificareimeccanismidiassorbimentoincuivaadinciderel’exetimibe.Quando si dice che bere il vino riduce il colesterolo è perché ci sonomolti elementi dellabucciadell’uvachehannoquestoeffetto.Cosa succedeseandiamoa sequestraregli acidibiliari?Ci sonounaseriedi effetti legati almancato assorbimento di questi elementi. Si ha riduzione del circolo enteroepatico conriduzionedelpoolepaticodegliacidibiliarieadirottareilcolesteroloversolaproduzionediacidibiliari.Questo induce lasintesidirecettoriper leLDLmaancheaumentodellasintesidiHMGcoAriduttasi. Di fatto bloccare il riassorbimento di colesterolo giova entro certi limiti perché ilsistemasiadatta.Poidannodisturbigastrointestinalifastidiosi.Laraccomandazionenell’usodiquestesostanzeèperridurreilivellidiLDLneisoggettichehannomoderato aumento di questo parametro, in sogg più giovani con livello più elevato,nelledonnegravide,inchihabisognodiriduzionemodestadeilivellidiLDL,inassociazioneconstatine.AcidonicotinicoL’acido nicotinico è un farmaco importante, ha effetti multipli a livello epatico, agisceprincipalmente sui trigliceridi, è da prendere il considerazione quando aumentano i TG.Agisceadiversilivelliconeffettidose‐dipendente,mainmodononlineare.


130

Si prende come opzione solo in sogg ad alto rischio. Dovrebbe essere considerato comefarmacosingolosoloinsoggadaltorischiochenonhannoaumentosostanzialedeilivellidiLDL.Sono da usare in combinazione con altri farmaci in sogg con dislipidemia aterogenica. Vausatoconcautelainsoggcondisturbiepatici,iperuricemiaegotta,diabeteII.Bisognaevitaredositroppoelevate.Èunfarmacochecostapocoquindivieneprodottopoco.FibratiMeccanismo complesso, probabilmente il meccanismo è attivare PPAR alfa (perossisomeproliferatoractivatedreceptor).Erano importanti un tempo, oggi la raccomandazione è in sogg con TG alti per ridurre ilrischiodipancreatite.Ancheindisbetalipoproteinemia,indicazioneinsoggcondislipidemiaabassilivellidicolesterolo.Associatiallestatine.Trialclinici,efficaciadellariduzionedelrischiocardiovascolarepertuttequestesostanze.Effetti collaterali importanti: statine rischio di miopatia del tessuto muscolare scheletrico,aumentano gli enzimi epatici, bisogna fare dopo un paio di mesi i livelli, se aumentano ditropposisospendeiltrattamento.Soggettiarischiopossonoaverenefropatiaacuta.Famosoepisodionel2001quandoèstataintrodottaunanuovastatina,èstatausataadosipiùelevate,più tossico sotto questo aspetto ci sono stati parecchi danni e morti. Rischio di miopatiaaumentatoinassociazioneconfibrati.Gliacidibiliaripossonodare

‐ disturbiGI,‐ stipsi,‐ disturbonell’assorbimentodialtrifarmaciesdigossina.

Acnicotinico:‐ flushing(arrossamentoimprovvisodelvolto),‐ iperglicemia,‐ iperuricemia,‐ epatotossicità.

Fibrati:‐ disturbidispeptici,‐ calcolibiliari,‐ miopatia,


131

10/3/09dellapepaANTIBIOTICIilmedicoelagestionedellaterapiaantibioticachemioterapia=terapiacontromicrobietumori.partiamodallachemioterapiaantibiotica.Compitodelmediconeicfrdiunaterapiaantibioticasono:

‐ formulareunadiagnosicorretta‐ Stabilirelagiustaterapia‐ Ottenereladisponibilitàdelpzadeffettuareacuraneimodiprescritti(compliance)‐ Stabilirelagiustarispostaterapeutica.

La compliance Non è banale, prendiamo in considerazione il pz con unamalattia infettiva,quandorisolviamoilsintomoilpzpotrebbeautosopendersi la terapia. Invece immaginiamopaesiinviadisviluppo,unaterapiacheduraperparecchigiorniinorariprefissatipotrebbeesserequasiimpossibileindeterminaticontesti.Cipuòessereunrisultatochenonèlaguarigione,pensiamolaterapiaantiretrovirale.Fasidelprocessoinfettivo:noi potremmo avere una risoluzione completa che è il nostro obiettivo terapeutico mapotremmo avere risoluzioni con danni anatomici o risoluzioni apparenti (la patologia sicronicizza) oltre a situazioni in cu con lamoltiplicazione dei batteri il danno tissutale e ladisseminazionepotremmoaverelamortedell’individuo.Non c’è solo l’interazione farmaco‐individuo. Qui abbiamo un rapporto individuo‐farmaco‐agenteesterno(cellulatumoraleomicroorganismochehadatoproblemi).L’approccioalla terapiaantibioticaèdi fattoper l’attività clinica tipicamenteempirico.Nonvuol dire che non ha fondamenti scientifici, ma implica il fatto che si parte da questipresuppostimapoimoltodipendedaesperienza,convinzioni,conoscenzadelpzequellocheilpzvuolefarerispettoallapatologia.Laterapiaantibioticasipuòdividerein2grossicapitoli:

‐ la terapia empirica così come l’abbiamo definita. Ad es polmonite, non conosciamol’agenteeziologicosiimpostalaterapiafacendopresunzioni.Adesl’etàpuòcambiarelecaratteristichedell’agenteeziologico.

‐ Poi c’è la terapia mirata che si basa sulla disponibilità di dati oggettivi (lastra chedimostra presenza di polmonite) e antibiogramma che dimostra qual è l’antibioticoefficacesull’agentepatogenoisolato.

Laterapiamirataprevede:


132

‐ ilprelievodelmaterialepatologico(èunproblemaperchépossocontaminarloequindiavere un risultato falsato). Se il pz ha preso un atb o noi l’abbiamo prescritto ilmaterialenonèpiùvergine.

‐ invioallaboratoriodimicrobiologia,isolamentoidentificazioneedeterminazionedellasensibilitàinvitro

‐ sceltadell’antibioticodasomministrare.Questo passaggio implicaalcunigiorni. Il tempopiù lungoè la crescitadelmicrorganismo.Possiamoaccorciarlomamenodi24‐48hnonsipuò.Anchesepuòsembrareparadossaleancheinunaterapiaantibioticanonèscevradarischidierrore,perpatogenicheconvinvononell0indiiduoenonsonocausadiinfezioneecc.TerapiaempiricaNon esclude la terapia mirata, si potrebbe prelevare un campione prima di impostare laterapiaempiricaemandareilcampioneallaboratorio.Si basa su sede dell’infezione, dati epidemiologici sull’infezione e scegliere l’antibiotico. Siscegliequellochemoltopresumibilmenteèattivosulgermechepresumibilmentehacausatolapatologia.Una cosa è fare un’analisi su un vetrino, un’altra è usare quell’antibiotico in quel pz. Levariabilicheintervengonosono:

‐ farmacocineticanel caso della terapia antibiotica la farmacologia generale è particolarmente importante.Correlazionefarmacocinetica‐farmacodinamica(PKPD).

‐ l’atbdeveraggiungerelaseded’azionedell’infezionenon solo deve andare in circoloma possibilmente dove c’è l’infezione (possono esserci deilimiti).Tutto questo insieme alla compliance e agli effetti non antibiotici (risposta immunitaria) adeterminareilrendimentoterapeuticodiunatb.Leinfezionieimicrobipossonolocalizzarsineglispazi intercellularioppurepossonoessereintracellulari.

‐ intracellulari:o obbligatirickettsia,clamidia,coxiella.o Facoltativi legionella, shigella, listeria slamo nelle, brucella, yersinia,

micobatteri,saureus.‐ Extracellularispneumoniae,pspiogene,hinfluenzae,mcatharralis.‐ Alla membrana cellulare: micoplasma, borreliae, treponema, bartonella. (Si possono

considerareextracellulari).Gliatbdaquestopuntodivistahannodistribuzioniparticolari.Ibetalattamisonodegliatbchestannoaldifuoridellecellule,moltodifficilmentepenetranoall’internodellecellule.HannounproblemaapassarelaBEEquindinonsonomoltolipofili.Lepenicilline si possono usare per alcune forme di meningite ma perché nelle infezionimeningeelegiunzionistrettesonomenostretteeattraversoiporipassanogliatb.


133

Imacrolidisidistribuisconosiadentrolecellulesianeglispaziintracell,masoprattuttonellecell.Ketolidisonoderivatidimacrolidichesidistribuisconoinmanierapiùinforme.Ichinolonisidistribuisconosiaintracellularmentecheextracellularmente.Quandoipotizzounagentepatogenoasecondachesiaintraoextracellulareselezionoanchel’atbdiutilizzo.Fattoricheinfluenzanolacompliance

‐ Legatialfarmaco‐ Numerodisomministrazionigiornaliere‐ Durataterapia‐ Eventiavversi‐ Palatabilità

Legatialmedico

‐ Attenzionenell’esamedelpz‐ Accurataspiegazionedellaterapiaalpz

Legatialpz

‐ Percezionedellagravitàdellamalattia‐ Fiduciachehanelmedico‐ Fiducianellaterapia

L’aderenzamanmano cheaumentiamo il numerodi somministrazionidi farmacoal giornodiminuisce.Alcuniantibioticivannopresiperlungotempoeaintervalliregolare.Terapia antiretrovirale comprende la somministrazione ogni giorno di almeno 8‐10compresse.L’aderenzaallaterapiacondizionalaresistenzabattericacheèancheinfluenzatadaldosaggioinadeguatodiantibiotico.Fattorimeccanici.Quando abbiamo infezioni localizzate (ascessi, granulomi, infezioni osseesiamoincondizioni incuiquel tessutoèsequestratorispettoalcircoloquindi inquesticasil’interventochirurgicoèilpresuppostoperl’utilizzodegliantibiotici.Motividifallimentodellaterapia

‐ Resistenzabatterica‐ Dosaggioinadeguato‐ Diagnosieziologicasbagliata‐ Fattorimeccanici‐ Duratainadeguata‐ Farmaciinappropriati‐ Fattorilegatiall’ospite.


134

FARMACOCINETICAEFARMACODINAMICADEIPRINCIPALIATBLalineatratteggiatacirappresentalaMIC(minimaconcentrazioneinibente)cioèlaminimaconcentrazione di quell’atb nei cfr di quello specifico batterio. Quando parliamo di micdobbiamodire almeno quale atb e quale batterio. Un atb può avere diversemic nei cfr didiversibatterieviceversa.PossiamoparlarediMBCminimaconcbattericida,disolitoèunlivellopiùelevatodellaMIC:incasodiresistenzanonvuoldirechequelbatterioèinsensibileall’atb,maperavereazioneterapeuticadobbiamoaumentarelaconcdiatb.Avere la mic aumentata posso aumentare la dose, ma devo fare i conti col pz che hal’infezione,hounlimitediconcdiatblegatoaglieffettiavversi.Arrivareadelleconcentrazioniefficacinonci interessa ingenerea livelloplasmatico,ma laconcentrazione tissutale (del t infetto). L’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo el’eliminazione (f cinetica) mi influenza l’effetto (f dinamica) sia come efficacia, sia cometossicità,siacomeresistenzecheinduco.Lacorrelazionetrapk(farmacocinetica)epd(farmacodinamica)siesplicadalpuntodivistapraticoinalcunecorrelazionidiparametri:

‐ iltempoincuilaconcentrazionedelfarmacostaaldisopradellamic,‐ ilrapportotraAUCeMIC(areasottolacurvaeconcminimainibente)‐ ilrapportotraconcmassimaemic.‐ PAEeffettopost‐antibiotico.

Il farmaco è efficace fintanto che sta sopra la mic. Alcuni antibiotici (macrolidi,fluorochinoloni) hanno effetto post‐atb e in altri termini vuol dire che anche se le concscendono al di sotto della mic non assistiamo alla moltiplicazione dei batteri come ciaspetteremmo.Lachemioterapiaantibattericanascenellasecondaguerramondiale.QuestidatidicorrelazionePKPDsiiniziaaconsideraredaunadecinad’anniaquestaparte.CraigetalSull’assedellexabbiamo il tempoesulley ibatteri. Idiversicolorisonodiversidosaggi, inalcunicasisonopariallaMIC,inaltricasidipiùodimeno.Dovreiparlarediconcentrazioni,nondidosaggi.Traladoseelaconcdelsanguec’èilpassaggiodimezzodellabiodisponibilità.Assodataladisponibilitàsipuòparlaredidose.Manmanocheaumentoildosaggiouccidopiùbatteri.Possoimmaginaredichiamarequestiantibioticicomeantibioticiconcentrazionedipendenti,l’attivitàantibattericaècorrelatainmanierasignificativaconlaconcentrazionecheraggiungonelplasma.Altriantibioticihannounandamentononcosìsignificativo,sostanzialmentesedo64volteilvaloredellaMICacasamiportopoco.


135

Questiatbnonhannounaattivitàantibattericacorrelataallaconcentrazione,acosacel’hannocorrelata?Altempo.Èpiùimportanteiltempoincuipermangonoaldisopradellamicanchepervalorimoltopiccolipiuttostocheleconcentrazioni.Sipossonodividereigliatbin

‐ concentrazionedipendente‐ tempodipendenti

nellaconcdipendentemiinteressailpiccocheraggiungomentrenell’altrocasomiinteressailtempoincuilaconcrimanesopralamicnederivadalpuntodivistapraticochecongliatbconcentrazionedipendenticome:

‐ gliamminoglicosidi,‐ ifluorochinoloni,‐ ilmetronidazolo,‐ claritromicina,‐ azitromicina

può essere sufficiente una o due somministrazioni per risolvere la patologia infettiva. Escistite,ibatterisonosensibiliaiflorochinoloni.Nella Polmonite con prescrizione di penicillina non si può fare, le penicilline sono tempo‐dipendenti,sesiriceveunaprescrizionediunbeta‐lattamicol’indicazioneèdiprenderlaogniad es 12 ore. Se ci si dimentica una dose la conc di atb scende sotto la mic e i batteri sirimoltiplicano(probabilmentequelliresistenti)eallafinenonsi faaltrocheselezionaredeiceppiresistenti.Tempodipendentisono:

‐ betalattamici(cefalosporine,penicilline)‐ glicopeptidi,‐ glicosamidi,‐ macrolidinaturali.

L’effettoPAEcel’annogliatbcheinteragisconooconiribosomiocoldnadelbatterio.Gliatbchesonoconcdipendentesonocomedellebombechesconquassano i ribosomio ildna, seanchenonuccideilbatteriohabisognoditempoperriparareDNAeribosomi.MacrolidiAntibioticimolto lipofili conanello lattonicoda14a16atomidi carbonioa cui sono legatideglizuccheri.Sonodellemolecolediderivazionenaturale(eritromicina fu ilprimo, isolatoneglianni50).Possiamo definirli degli antibiotici con spettro molto ampio, soprattutto nei confronti dialcunideipatogeniintracellulari.


136

12-3-2009 - prof. Della Pepa MACROLIDI Sono costituiti di diversi atomi di carbonio a formare anelli. Lʼazitromicina è costituita da 15 carboni ed è stato il primo ad essere utilizzato. Ve ne sono alcuni con 14 atomi da cui sono derivato lʼeritromicina (naturale) e la claritromicina (semisintetico). I macrolidi naturali devono essere considerati antibiotici tempo-dipendente, mentre quelli semisintetici ci è scoperto essere concentrazione-dipendente. Lʼapproccio posologico è cambiato nel tempo... Caratteristiche:

‐ buona biodisponibilità ‐ sono eliminati per via biliare (la maggior parte), il 2-5% è eliminata per via renale. ‐ lʼemivita è circa di 1,6 ore (aumenta con nei semisintetici fino a 5-7 ore)

Gli effetti indesiderati sono: ‐ lʼeritromicina ha lʼeffetto di aumentare la motilità intestinale e quindi è possibile la

comparsa di dolori crampiformi ––> agisce sui recettori della motilina (infatti si può utilizzare per trattare lʼileo paralitico post-chirurgico)

‐ può dare epatite colestatica Interazioni con altri farmaci: - Inibisce la citocromo A3 e quindi può potenziare lʼeffetto di atri farmaci. Indicazioni: - trattamento di infezioni respiratorie acquisite in comunità - infezioni da micoplasmi (polmoniti atipiche) - infezioni da legionella –– via orale - infezioni da clamidie - pertosse - profilassi delle endocarditi I limiti dellʼeritromicina sono: - bassa biodisponibilità - spettro ristretto - ecc.. Lʼeritromicina è una molecola abbastanza complessa che presenta un certo numero di punti di debolezza che sono influenzati dal pH. Quindi con determinati pH lʼeritromicina viene inattivata. Questi problemi sono stati affrontati cercando di ovviare con la produzione di antibiotici semisintetici, rimangono comunque alcuni punti deboli dove la molecola può essere alterata o addirittura distrutta. Lʼultima molecola prodotta è stata la Roxitromicina, è più stabile ma ha spettro idi azione simile allʼeritromicina. Si lega molto facilmente alle


137

proteine plasmatiche e questo può essere un problema che può comportare problemi di biodisponibilità tissutale. Lʼazitromicina è stata prodotta con la sostituzione del carbonio c9 con un azoto. Questo determina maggiore stabilità, quindi le proprietà definitive saranno:

‐ stabilità in ambiente acido ‐ lipofilia maggiore ‐ emivita più lunga ‐ maggior volume di distribuzione (da farmacocinetica il volume di distribuzione

dipende dalla lipofilia) ‐ allargamento dello spettro verso h. influenzae e vari g-

Infezioni ossee da s.areus pone dei grossi problemi, sia per la resistenza sia per a difficoltà degli antibiotici ad arrivare in questi distretti. I macrolidi possono essere utili in questo campo. I macrolidi possono essere utilizzati per le infezioni del sistema urinario perché funzionano bene con c.Trachomatis e n. gonorreae Meccanismi dʼazione: agiscono sui ribosomi legandosi alla subunità 50S inibendo la sintesi proteica. La biodisponibilità per lʼazitromicina aumenta rispetto lʼeritromicina. La concentrazione massima si raggiunge entro 2 ore dopo la somministrazione. Lʼazitromicina ha un emivita molto lunga (68 ore) rispetto allʼora e mezza dellʼeritromicina. Questo i fa pensare che vista la lipofilia questa venga sequestrata e quindi metabolizzata meno intensamente. Presenta una scarsa interferenza con il cit p450 e quindi avremo pochi effetti collaterali data dallʼinterazione con altri farmaci. Una volta somministrata lʼazitromicina questa viene rapidamente assorbita dai monociti, neutrofili (polimorfonucleati) e questi andranno dove cʼè infezione per chemiotassi, vengono quindi attirati dove servono. Queste cellule veicolano quindi con loro lʼantibiotico (cavallo di troia). In sede di infezione liberano lʼantibiotico che essendo lipofilo entrerà nelle cellule che possono essere sede di infezione. Eʼ importante questo concetto perché con gli altri antibiotici generalmente si somministra per via endovenosa lʼantibiotico e questo va dove capita, in questo caso invece lʼantibiotico viene veicolato in modo più specifico. Si vede graficamente che nelle sedi di infezioni la concentrazione di antibiotico è superiore rispetto alle altre zone del corpo. Quindi le proprietà cinetiche saranno: - rapida distribuzione - rilascio dai fagociti che aumenta la concentrazione nei tessuti infetti - .... Due gruppi di antibiotici vanno in maniera specifica dentro alle cellule (macrolidi e fluorochinoloni – vedi lezione precedente). Eʼ chiaro che questa particolare distribuzione ci deve far considerare in maniera differente il concetto di MIC. Questo perché MIC lo misuriamo nel siero e quindi nel siero potremmo


138

avere una concentrazione inferiore alla MIC, mentre nel tessuto infetto potrebbe essere molto più elevato a questo valore. Nelle polmoniti comunitarie gli antibiotici utilizzati sono sopratutto: - zitromax - cefurozime (beta-lattamici) - eritromicina Viste le scoperte attuali sulla cinetica del farmaco la dose preferibile è variata negli anni e in base agli stati: ––> si è partiti da una sorta di terapia tempo-dipendente ad una concentrazione dipendente in singola dose.


139

17/3/09dellapepaANTIBIOTICIBETALATTAMICIAnellobetalattamico3atomidiCeunodiN.Sidividonoinsottogruppi:

‐ penicilline‐ cefalosporine‐ monobattami‐ carbapenemi‐ inibitori delle beta lattamasi (più che veri e proprio antibiotici sono sostanze che

vengonoutilizzatecome inibitorisuicididellebeta lattamasi).Lebeta lattamasisonoenzimiprodottidaibatteriindispensabiliperdistruggereibetalattamici.

Anellotiazolidilicohal’NeilCincomune,mapoihalozolfochedàodorecaratteristicoallepenicilline.Quellochevariatra leclassiè l’anellocomplementare.Sull’anellobeta lattamicoagisconolepenicillasi o beta lattamasi. La rottura dell’anello beta lattamasico porta alla formazionedell’acidopenicillinanico.Mododeibatteridiresistereaquestaclassediantibiotici.Unaltromodomenoefficaceèl’utilizzodiamidasicheromponoquestolegame.Quellacatenalaterale dà caratteristiche specifiche alle singole molecole di penicilline. I singoli sostitutidannocaratteristichecomeattivitàantistaffilococcica,maggiorestabilitàinambienteacido.L’amoxicillina ha buona biodisponibilità orale a differenza delle penicilline di solito. Dàmaggiorestabilitàadambienteacido,losvantaggioèdiesseresensibileallebetalattamasi,seutilizziamo degli inibitori come l’ac clavulanico in associazione ovviamo a questoinconveniente.MECCANISMOD’AZIONEDELLEPENICILLINEImpediscono la formazione del peptidoglicano (componente della parete cellulare delbatterio).L’analogia al composto d‐alanina‐d‐alanina terminale impedisce di funzionare allatraspeptidasichedovrebbestaccare ladalaninae formare ilpeptidoglicano.Seabbiamounbeta‐lattamicochesiunisceallatranspeptidasiimpediamoilpassaggio.Tuttoquestoavvieneperché i farmacibeta lattamici e inparticolare lepenicilline si leganoallePenicillinBindingProteins(PBP)checatalizzanoilprocessoappenadescritto.Altra modalità di resistenza ai beta lattamici è modificazione genetica delle PBP. Ilpeptidoglicano è particolarmente presente nei Gram +, da questo deriva che le penicillinesonoattivesoprattuttoversoiGram+.Inrealtàlepenicillinediultimagenerazionesonoancheattiveneiconfrontidiqualchegram–equestoderivadalsostitutodell’anellocomplementare.


140

Igram–hannounastrutturadiversadiparetecellularedoveilpeptidoglicanoèespressoinmaniera minore, ma soprattutto per arrivare alle PBP le penicilline devono superare lamembranaesternaattraversoipori.IngenerepossonopassaredaiporiearrivarenellospazioperiplasmaticodovesileganoallePBP.Avolteperòiporisonoimpenetrabiliallepenicilline(altromeccanismodiresistenza).Quartomeccanismodiresistenzaècostituitodaalcuneproteineespressesullepareticellulariche espellono all’esterno l’antibiotico che era penetrato. Meccanismo di resistenzaparticolarmentesviluppatoneigram‐.Lealtrecaratteristichedellepenicillineprimadipassareallecefalosporinesono:

‐ scarsoassorbimentooraleadeccezionedialcunemolecole‐ escrezionerenale‐ emivitatendenzialmentebreve‐ sonoatbtempo‐dipendenti,servonoalmeno5‐7gg‐ possibilità di reazioni allergiche (dovute all’atomo di zolfo ma anche all’acido

penicillanico).Sono reazioni allergiche crociate, la reazione verso una penicillina si porta dietro lapossibilitàdireazioniallergicheversoaltreclassi(cefalosporine).Unavoltasiccomenonsisapevase ilpzeraallergicosi facevanoponfisottocutaneiesenonc’erareazionesiprocedevaallasomministrazioneperviasistemica.Questaprassi è sbagliataperchéèpossibile che il soggettoallaprimasomministrazionenonmostrireazioniallergichemainducaunarispostaimmunitariasuccessiva.Quindisifailponfo,ilpznonhareazioneallergica,poisisomministraperviaparenteralee ha reazione allergica. Se si sospetta che il paziente possa avere reazioni allergiche simonitoraquellocheaccadeedeventualmentesec’èunastoriadiallergiaallepenicillinesipuò tentare di utilizzare le cefalosporine (anche se c’è possibilità di reazione crociata)oppuresomministrazionidesensibilizzanti.Inlineadimassimasicercadiusarealtriantibiotici.

CefalosporineAnelloa6atomi.Sonoatbdiorigineitaliana(isolatedabrotzunel1948nelmaredicagliari).Osservòchealcunibagnantidispiaggepoveredicagliaridovec’eranole fognestranamentenonavevanopatologie respiratorie. Isolò laprimacefalosporina, lo sviluppodel farmaco fuperòfattodaindustriestraniere.Meccanismo d’azione come le penicilline, sono classificate in base alla loro generazione espettrod’azionein4generazioni.Manmanochesipassadallaprimaallaterzalospettrod’azioneaumentaecoinvolgeancheigram‐.Ancheinquestocasolaresistenzaèdatadallosviluppodibetalattamasi.


141

Primagenerazione:cefazolina,cefalexina,laprimagenerazioneèattivocontrostreptoestafilo.Secondagenerazione:cefotetan,amplia lospettro(escherichia,proteus,hemophilus influenzae)unpo’menoattivineigram+rispettoallaprimagenerazione.Terzagenerazione:ceftriaxone,cefotaxime,ceftaxidime,ampliamentopseudomonas,neisseriae,quartagenerazione:non amplia lo spettro ma sono più resistenti alle beta lattamasi e hanno maggiorebiodisponibilitàorale.Caratteristichefarmacocinetichesovrapponibiliallepenicilline.Escrezioneprevalentementeperviarenale(lafunzionalitàrenaleèunparametroimportantequandousiamobetalattamici).Ilcefoperazone(quartagen)èescretoperviabiliare,siusaininfezbiliari.LecefalosporinepiùfacilmentedellepenicillinepassanolaBEE.Le reazioniavversesono le stesse (reazionidi ipersensibilità simili allepenicilline, reazionicrociate).Siccome sono escreti per via renale possiamo avere effetti nefrotossici, soprattutto inassociazioneconamminoglicosidi.Sialepenicillinechelecefalosporinepossonodarediarreadacolitepseudomembranosa.Noiabbiamo dei saprofiti intestinali che tengono sotto controllo patogeni intestinali. Seprendiamopenicillineocefalosporinamain lineadimassimatuttiatbpossiamouccidere laflorabattericaselezionandobatteritossicichedannocolitepseudomembranosa.Descrittieffettisimildisulfiramperl’alcol.L’alcoletilicoèmetabolizzatoadaldeidinelnostroorganismo.L’acetaldeidevieneasuavoltametabolizzata ed eliminata. Il disulfiram è inibitore dell’acetaldeide, quindi blocca ilmetabolismo dell’alcol facendo aumentare l’acetaldeide. L’acetaldeide è tossica perl’organismo,puòdarenausea,vomitoemorteperneurotossicità.


142

Ildisulfiramvenivausatocometerapiaavversativa,siprendeval’alcoldipendenteeglisidavail disulfiram perché se beve sta male. Chiaramente l’alcol dipendente doveva essereconsenziente.Altra terapia avversativa nel tossicodipendente da eroina è un antagonista naloxone enartraxone,ilprimosiusanelleoverdosi,emivitamoltorapida.Ilsecondosidàperviaoraleehaemivitapiù lunga,non fa staremalemablocca i recettoriquindi l’eroinanonhaalcuneffetto.Nelle terapieavversativeè importanteche ilpzsiaconsenzientecheprendaregolarmente ifarmaci,nullavietachecambiclassedisostanzad’abuso.Le cefalosporine in parte mimano il disulfiram nei cfr dell’alcol, quindi potrebbe essercinauseaevomitoneisoggettichebevonomolto.C’è la tendenzadeimedici adusare sempredi più atb ad ampio spettro equesto selezionabatterisemprepiùresistenti.Lecefalosporinedovrebberoessereconsideratidiprimasceltaperklebsiella, enterobaceter,hempohilus,proteus.Carbapenemiemonobattami,ampliamentodellospettro.ALTRIINIBITORIDELLASINTESIDELLAPARETECELLULARE

‐ glicopeptidi(vancomicina,teicoplanina)questiciinteressanounpo’meno:

‐ fosfomicina‐ bacitracina‐ cicloserina‐ quinupristina–dalfopristina

glicopeptidinon hanno l’anello beta lattamico, sono molecole grosse, il meccanismo d’azione èsostanzialmenteanalogo,impedisconolaformazionedelpeptidoglicano.Lavancomicinaèunprodottonaturaledellostreptococcoorientalis.Siusanocomesecondasceltasesihannobatteriresistentiaibetalattamici.Abbiamoselezionatostaffilococchiaureusedepidermidismeticillino‐resistenti(osteomieliti).Quasituttiigram–eimicobatterisonoresistentiaquestiatb.Sonoassorbitiscarsamenteperviaorale(adiffdeibetalattamicisidevonousaresoloperviaparenterale).L’emivitadellavancomicinaèbreve(almeno2somministrazionigiornaliere).Il90%èescretoperviarenale(èestremamenteimportantemonitorarelafunzionalitàrenale).


143

Nefroeototossicità legateadaumentateconcentrazioniematiche.Cautelasesomministratoconamminoglicosidi.Possibilireazionidiipersensibilità,flebitinelsitodiiniezione.Vancomicinaeteicoplaninanonsonodausareamanicalarga,siriservanoquandoglialtriantibioticinonhannodatorisultati.Usatasolopergraviinfezionidastafilometicillinoresistoingraviendocarditidaenterococchiassociatoadamminoglicosidi.Sipossonodareperviaoralequandoabbiamoselezionatoilclostridiumconglialtriantibiotici(colitepseudomembranosa).Hasensoperchénonmiimportachevengaassorbita,miserveazionelocaleintestinale.Lateicoplaninaèugualeallavancomicina,haemivitapiù lungaepuòesseresomminunicadose.Effetticollateralisovrapponibili.ANTIBIOTICIINIBENTILASINTESIPROTEICAInteragisconocoiribosomi

‐ aminoglicosidi‐ tetracicline‐ cloramfenicolo‐ macrolidi‐ clindamicina‐ streptogramine(ricercanonusati)‐ oxozoladinoni(idemcomesopra)

gliaminoglicosidisonoipiùvecchiantibioticiinsiemeallepenicilline.Tossicitàelevataperreneeorecchio.Agisconosuigram–elaresistenzaèdeterminatadamolteplicifattori.Sono concentrazione‐dipendenti, hanno effetto post‐antibiotico che giustifica modalità disomministrazionemonodose.Sileganoalribosomae:

‐ fannoincorporareunaascorretto‐ determinanounaproteinascorrettaeladivisionedelleduesubunità‐ inibisconodirettamentelapartenzadellasintesiproteica.

Imeccanismidiresistenzasonomolteplici:

‐ alterataaffinitàairibosomi,‐ alteratapermeabilitàall’antibiotico(pori),‐ lapiù frequentemodalitàdi inattivazioneè la sintesidapartedelbatteriodi enzimi

(20 isolati) che possono essere trasferiti mediante plasmidi (determina multi drugresistance).

Questienzimihannodiversisitid’azionenellamolecola.Acetilasi,adenilasi,fosforilasi.


144

Sonocompostimoltopolari,nonsonomoltoliposolubili,scarsamenteassorbitiperviaorale,nonoltrepassano facilmente lebarriere, seciarrivano (adesnell’orecchio)difficilmenteneescono.Sono eliminati per via renale, sono molecole piccole, l’emivita è breve (dobbiamo tenerepresentelafunzionalitàrenale).Ototossicità per accumulo del farmaco nell’endolinfa e perilinfa. Ronzio, nausea, vomito,sintomivestibolari,l’unicotrattamentoèlasospensionedelfarmaco.Blocchineuromuscolarieipersensibilitàallergica.


145

19/3/09dellapepaTETRACICLINESono antibiotici che inibiscono la sintesi proteica, impediscono l’attaccodel t‐rna, si leganoallesubunità50S.4anellicon6atomidicarbonio.Isostituentideterminanocaratteristichedellemolecolechenondannogrossevariabilità.Antibioticodioriginenaturaleisolatodallostreptomicesnel1984.Spettrod’azioneampiorickettsiae,coxiellae,micoplasma,clamidie,legionelle.Possonoesseredateinassociazioneconaltriatbperaumentarelospettrod’azione.Sonodiriferimentoperalcunemalattieinfettivediffuseinamericaeinalcunipaesiinviadisviluppo,malattiedarickettsiaeditipomurino.Sonoattivianchesullespirochetecheuntempodallenostrepartidavanopatologiegravinellemondine.Nonvengonomoltoassorbitia livellointestinalepossonodareundannoallaflorabatterica,dannocoloreverde‐giallastroallefeci.Lemodalitàdiresistenzaliabbiamogistudiatiperaltriantibiotici.Assorbimento incompletopervia intestinalesoprattuttosesomministrati insiemealcibo inparticolarelatticini.Escrezionerenaleeinmisuraminorebiliare.SuperanolaBEE.Moltidiquestifarmacihannoazionetopicalocale(pomate)doxiciclinaminociclina.Indicazioni:

‐ rickettsiae‐ micoplasmi(+macrolidi)‐ clamidiae‐ brucellosi

effetticollaterali

‐ soprattuttoGInausea,vomito,doloriaddominali,episodididiarrea.‐ Alterazioni nel colore dei denti nei bambini, fotosensibilità del 1‐2% dei soggetti.

Potrebbeessercisovrapposizionenelladentinaconstriemarroncinemoltomarcate.‐ Fotosensibilità è un effetto non così raro, quando si prescrivono tetracicline

bisognerebbericordarsididiredinonesporsialsole.


146

CHINOLONIHannounmeccanismod’azionediversorispettoatuttigliatbvistifinora.Interagisconocon le topoisomerasi (oDNAgirasi)sonoenzimicheservonopersrotolare lacatenadiDNAemettereincondizioneilbatteriodiriprodursi.Abbiamoalmeno4tipiditopoisomerasi,alcunesonooggettodell’azionediantitumorali,quiparliamodelletopoisomerasi2e4chesonoresponsabilila4dellaseparazionedelDNAela2dell’avvolgimento.Ifluorochinoloniagisconosiasulla2chesulla4,sulla4neigram+esulla2neigram‐.Vengonoclassificatiinbaseagenerazioni.Primagenerazione:acnalidixico,usatosoprattuttoperleinfezioniurinarie,ancorautilizzatomapocoinclinica.Unasecondagenerazione:ciprofloxacinapefloxacina(?)eterzagenerazionelevofloxacina,amoxifloxacina.La differenza fra la seconda e terza e la prima generazione è che in queste molecole siinseriscealmenounatomodifluoroinfattivengonoanchedettifluorochinoloni.Ifluorochinolonihannoindicazioneimportantenelleterapiedelleinfezionidellevieurinarie.Sono antibiotici che hanno caratteristiche farmacocinetiche particolari: sono altamenteconcentrazionedipendentiehannobuonadiffusionetissutale.Hannoazionerapida,piccointornoaunoraemezza,emivita3‐4ore.ANTIMICOTICISono patologie emergenti perché accanto alle micosi superficiali che hanno sempreinteressato l’uomosempre ipiù si stanno sviluppandomicosi sistemicheeopportunistiche.Succede perché stanno emergendo patologie nuove (HIV), utilizzo dei chemioterapici cheinsiemeaduccidere le cellule tumorali vanno a influenzare la crasi ematica con importantineutropenie, farmaci immunodeprimenti utilizzati nei soggetti trapiantati, invecchiamentofisiologico.CARATTERISTICHEDELLACELLULAFUNGINALamembranaèparticolare,alpostodelcolesterolo(chesitrovasolonellenostrecellule)c’èl’ergosterolo. Sulla parete della cellule fungina e sull’ergosterolo agiscono due gruppi


147

importantidi farmaci: ipolienicichealterano la funzionedellamembrana(amfotericinaB,nistatina meno importante). Poi ci sono farmaci che inibiscono la sintesi dell’ergosterolo(azoli).Questisonoiprincipalipoicisono:GriseofulvinavaainteragiresulladivisionenucleareFarmaci che interagiscono con sintesi ac nucleici: 5‐fluorocitosina, trimetoprim,sulfometossazolo,mahannoancheazantibattericaEchinocandine interagiscono sulla formazione del cell wall fungino. Sono nuovi mapromettenti.Dalpuntodivistadellecaratteristichefarmacologichegliantifunginiadisposizionenonsonoil massimo, non tanto sullo spettro di attività che è abbastanza ampio, ma sicuramenteabbiamo grossi problemi farmacocinetici. I dati di efficacia in vivo non sono cosìsovrapponibiliall’efficaciainvitro.Sonofarmacichehannoabbastanzaun’elevatatossicitàesonofarmaciestremamentecostosi.Ancheperquantoriguardaifunghistiamoassistendoall’emergerediceppiresistenti.Anchedelle infezioni banali come la candida sta assumendo caratteristiche cliniche diverse dalnormale.Insorgenzadialcuniceppidicandidaresistenti.L’utilizzodeicateterivenosicentralistaaumentandol’incidenzadiquestepatologie.AMFOTERICINABÈunamolecolacomplessaconunpesomolecolareelevato,èunmacrolidepolienico, isolatodallostreptomices(batterio).insolubileinacqua,diventasolubilecomesale,nonpuòesseresomministratoperbocca,usatosostanzialmentecomesomministrazioneendovenosa.Si lega all’ergosterolo e determina la formazione di pori sullamembrana, attraverso i poripenetraliquidochefascoppiarelacelluladelfungo.NomecommercialeFungizone,èamfotericinaBdesossicolato,somministratoEV.siccome questo sale determina gravi effetti collaterali a livello renale e ha scarsissimadiffusionesiècercatoditrovaredeisalimenotossici.SisonostudiatedispersionicolloidalioppuredeiLiposomi(piccolesferecostituitedalipidi:lecitina, colesterolo, fosfatidilglicerolo) che richiudono all’interno l’amfotericina B, nomecommercialeAmbisome.Tuttequestenuoveformefarmaceutichehannoduecaratteristiche:

‐ diminuirelatossicitàrenale‐ migliorareladistribuzione.

Sonoinglobatedaglistessimacrofagi,funzionanocomeuncavalloditroiaperchéimacrofagivengonorichiamatidovec’èinfiammazioneel’azioneèpiùlocalizzata.Problema:1fialadiambisonecosta500‐600eurorispettoai50‐70eurodell’amfotericinaB.


148

Lospettrod’azioneèabbastanzavasto:candida,criptococco,histoplasma,blastomyces.Sistannoevidenziandomeccanismidiresistenza:unosterololeggermentediversodaquellonormale.InsituazioninormaliladiffusionesulSNCèestremamentebassa,neitessutiinfiammaticomenellapenicillinaabbiamounamigliorediffusione.Unaattenzionenellasomministrazionedell’amfotericinaèprotezionedallalucesolaresenoc’èdegradazionedellamolecola,vaimpiegatanellemicosisistemichegravi.Inalcunicasicosìcomenegliantivirali,puòesseresomministratacometerapiapreventivainpzgravementeneutropenicioconimmunodeficienzamoltoelevata.QuandosisomministraamfotericinaBunodeglieffetticollateraliconmaggioreincidenzaèlareazionedacitochine,sintomisimil influenzali: febbrebrivididoloreosseo,dovutoinquesticasialiberazionediIL1.Può essere pre‐trattato con acetaminofene o meglio paracetamolo o tachipirina (sono 3sinonimi).L’aumentodell’azotemiaavvieneinquasituttiisoggettiedèdosedipendente.Possibilialterazionielettrolitiche,aumentaeliminazionediKeMgalivellorenale.ProblemipolmonariecardiacilegatialKAnemiaipocromicamicrociticaperinterferenzaconlaliberazionerenaledieritropoietina.Unvantaggiodiquestamolecolaèilfattochehapocheinterazioniconaltrifarmaci.L’AMBèunodeifarmacipiùutilizzatinelleinfezionifungine(nonneabbiamomolti).NYSTATINASostanzasimileadAMB,hatuttiglieffetticollaterali,èstatasviluppataprincipalmentecomeantimicotico topico. Adesso con i liposomi e nuove forme farmaceutiche si sta valutandol’ipotesidiusarlaperviasistemica.Nonhanessunvantaggiorispettoall’AMB,mahaqualchesvantaggiotossico.DERIVATIDELL’IMIDAZOLOSpettrod’azioneampio:candidacriptococco,histoplasma,aspergillosi.Il meccanismo d’azione è il vantaggio e lo svantaggio. Impedisce la sintesi dell’ergosterolointeragendo conun enzimamicrosomialeP450. Le interazioni con gli altri farmaci sarannoampieeimportanti.UnadellemolecolepiùutilizzateèilKETOCONAZOLO.Siassumeperviaorale,nondovrebbeesseresomministratoinsiemeadantiacidioinibitoridiH2(ranitidina,cimetidina).Emivita7‐8ore,2sommalgiorno.Svantaggio:passapocoBEE,interazionecolcitocromoP4503A4.InterazioniconCiclosporina,warfarin.


149

Tuttiquestifarmaciderivatidall’imidazolohannobisognoditempilunghiperagire,servonoperquadroclinicononrapidamenteprogressivo,senodobbiamousarel’amfotericinaB.Effetticollaterali:

‐ banalialivelloGInausea,vomito,anoressia.‐ Anomalie endocrinologiche perché inibisce la sintesi di ormoni steroidei (estrogeni,

testosterone),‐ interazioniconaltrifarmaci,‐ modestaelevazionedeglienzimiepatici.

ITRACONAZOLO(sporanox)Èleggermentepiùpotente,utilizzatoperviaorale,masoprattuttoparenterale.FLUCONAZOLOUnodiquelliconmigliorespettroeminoretossicità.Diflucan.Siassorbeperviaorale,eliminatoperviarenale,emivitapiùlunga,migliorepassaggioSNC,sempreinterazioniconcitocromi.Èilpiùutilizzato,l’itraconazolopiùusatonelleinfezionigravi.Questoèusatoanchenellecandidosioraliogenitali.VORICONAZOLONuovasperanza,probabilmenteèpiùpotente(comesporanox)buonabiodisponibilitàorale,permangonointerazionicoicitocromieproblemifarmacocinetici.Usatoperaspergillosisistemica.


150

24/3/09dellapepaANTIVIRALIStoricamente ci sono due gruppi: i farmaci anti herpes (aciclovir) usato nei cfr di tutte leforme infettive da herpes virus. Per ovviare a unproblemadi biodisponibilità ed effetto diprimo passaggio sono stati sviluppati una serie di pro farmaci (fanciclovir) esuccessivamente sono stati sviluppati farmaci antivirali verso virus della stessa classe(ganciclovir) che è attivo verso il citomegalovirus. Pro farmaco importante èvalaciclovirmessoincommerciodapoco.Secondo gruppo antadina‐rimantadina inibiscono la rottura dell’endosoma andando abloccare le proteine M sull’endosoma, proteine canale che fanno penetrare gli elettroliti.L’endosomasirompeeilvirussiversanellacellula.Sviluppati comeanti influenzali completamenteabbandonati a vantaggiodeinuovi inibitoridelle neuroaminidasi. Farmaci sviluppati per l’influenza ma soprattutto per epidemieinfluenzalicomelaspagnola.Daquil’utilizzodelleneuroaminidasiperl’aviaria.Questi farmaci sono stati fino agli anni 90 quasi gli unici antivirali, successivamente per ladiffusionedellHIVsièsviluppataunalineadiricercapergliantiretrovirali.Altri farmaci interessanti sviluppati inconcomitanzacon l’infezionedaHIVedelle infezioniepaticheèrappresentatodall’interferonalfa.Sonodellecitochinechetrovanoapplicazioneinclinicaintreambiti:

‐ antivirale,soprattuttoperl’infezionedaHBVeHCV‐ antiretroviraleperHIVnonhadatobuonirisultaticlinici‐ antitumorali,tumoridelsangue‐ malattie autoimmuni, SLA, sclerosi multipla, patologie di supposta base

autoimmunitaria.LeinfezionierpetichesonocausatedadueceppiviraliHSV1,infezionilocalizzateallemucoseoralieHSV2chedàlocalizzazioneallemucosegenitali.Sempre a questo gruppo appartiene il virus della varicella zoster che dà nel bambino unaforma generalizzata caratterizzata da vescicole trasparenti con liquido chiaro e successivaevoluzioneèl’infezioneerpeticalocalizzatadellozoster(fuocodisant’antonio).Il virus non viene eradicato del tutto, permane in gangli nervosi e in condizioni diimmunodepressione si slatentizza e dà lesioni simili a quelle della varicella zoster malocalizzatesuunmetamero.Disolitosonomanifestazionidolorosechenecessitanooltreall’utilizzodiantivirali(aciclovir)difarmaciantidolorifici.Siccomeèundoloreneuropaticogliantidolorificipiùutilizzatisonogliantiepilettici(carbamazepina).


151

Il grossoproblemadell’aciclovirè labiodisponibilitàorale checon fanciclovirevalacicloviraumenta molto perché sono profarmaci, usano il passaggio epatico come passaggio diaattivazione.Dovrebberoesseredatilontanodaipasti(ilpastoriducel’AUC).Emivitarapida2,5‐3ore,necessitanodi2‐3somministrazionialgiorno.Passapoconelliquor,eliminatoimmodificatoperviarenale.L’aciclovirsitrovaincommerciosottoformatopica(pomate)orale(compresseda200mga1000mg)parenterale(graviinfezionisistemichenegliimmunodepressi).Fanciclovir, non influenzata dai farmaci, emivita uguale, vantaggio rappresentato dallamancanzadell’effettodiprimopassaggio.Ganciclovirfarmacoanalogo,biodisponibilitàmoltobassa,siusasoloperviaparenteraleperCMV (infezioni oculari: uveiti, soprattutto in immunodepressi). Eliminato per via renale,moltomenolegatoalleproteineplasmatiche.Foscarnetutilizzatoper infezionierpetiche,per l’HIV,avolteusato inassociazioneconIFNnell’epatite,nonhamoltivantaggirispettoaglialtrifarmaci.Farmacodinamicaaciclovir.L’aciclovirhaunastrutturadianalogonucleotidico,deveesseretrifosforilatoperpoiinserirsicomeantimetabolitanellacatenadiDNAchesistacostruendo,diventandounnucleosidediterminedellacatena,interrompendonelasintesi.Il vantaggio di questo farmaco è che la prima fosforilazione viene catalizzata molto piùrapidamentedaunenzimache il virus siportadietro, la timidina chinasi che si trovanellecellule infette.Questoprimopassaggioè fondamentale,senoil farmacoagirebbesututte lecellchesireplicano,quindianchesulmidolloecc.NUOVIANTI‐INFLUENZALI,INIBITORIDELLENEUROAMINIDASI–RELENZA(COMM.)LeNAsonoproteinedimembranadeivirusinfluenzalicheinsiemealleHArappresentanolechiavidiaccessoallacellulaumana,soprattuttolecelluledellevieaereesuperiori.InibitoridelleNAcosafanno?Sonobloccantidiquesteproteineequindinelmomentoincuibloccano le NA sul virus impediscono che il virus si leghi ad altre cellule umane e possapropagarel’infezione.L’utilizzodiquestifarmaciènonsoloterapeutico(lastorianaturaledell’infezioneinfluenzaleèdi4‐7gg,iltemponecessarioalnostroorganismoperprodurreanticorpi)maèunutilizzochepuòesserefattosiainformaterapeutica,siainformapreventiva.


152

La via di somministrazione è per aerosol, combattere localmente l’azione del virus.L’indicazione è per l’utilizzo se c’è un contatto con la persona influenzata o influenzaconclamata.Sonofarmaciestremamentecostosi, ilgrossoproblemaèlegatoaldosaggio(spraynasalelavariabilitàèestremamenteelevata).PossibilitàchesisviluppinoresistenzeconalterazionidiNAeHA,l’effettodeifarmacivienemenoerestailpericolodipandemie.ANTIRETROVIRALIIlvirusdell’HIVèaRNAhabisognoperintegrarsidiunatrascrittasiinversa,trasformaRNAinDNA che penetra nel nucleo delle cellule eucariote, integrarsi usando integrine o integrasi,unavoltaintrodottonelgenomaumanopuòessereduplicato,siformanodellecopiedelvirusHIV queste copie possono uscire fuori dal nucleo, andare nel citoplasma e gemmare nuovivirioni.Ifarmacichefinoadessoabbiamosviluppatosonosostanzialmentedi4classi:

‐ inibitoridellatrascrittasiinversanucleosidici‐ inibitoridellatrascrittasiinversanonnucleosidici‐ inibitoridelleproteasi‐ inibitoridell’integrasi

storianaturaledell’infezione.Contagio,periodofinestrapiùomenolungo(asecondadeitest),lapersonaèinfettamaalleanalisi non risulta, lungo periodo o variabile dimalattia asintomatica dove non compaionogrossi problemi dal punto di vista clinico, veniremeno dell’immunità CD4 (primi sintomi),mortedelsoggettoperdueordinidipatologie:infettive(opportunistiche)otumorali.Questa storia naturale può essere pesantemente modificata dall’intervento dell’uomo.Inizialmenteisieropositivimorivanoperpatologieinfettiveopportunistiche,grazieafarmacieziologici(antibattericiecc)siamoriuscitiacontrollarequestotipodipatologie,mentrenonsiamoriuscitiacontrollarelepatologietumorali.Cambiamentodellastorianaturale,stannodiminuendoinpercentuale lemalattie infettiveavantaggiodiquelletumorali.Questo succedeva finoagli anni ’80.Successivamente ilprimo farmacoAZT (azitotimidina,retrovir) studiata come antitumorale applicata a infezioneHIV. L’AZT non cambiamolto lastoriatumorale,quellochefaèprolungareilperiodoasintomatico,lepersonecontinuavanoamorireallostessotempo.Prolunghiamol’intervalloliberodallamalattiaconclamata.Dopo questa primamolecola sono stati sviluppati altri analoghi nucleosidici (dell’inosina ecitidina),inibitorinonnucleosidicidellatrascrittasiinversa(NRTI)associandoduefarmacisispostasial’intervalloliberosialamorte.


153

Anni 90‐95, si sviluppano inibitori delle proteasi, associando 3 molecole in manierasignificativasiacquistadeltemposialiberodamalattiesiatempodisopravvivenza.Nel 96 con l’inizio dell’utilizzo in clinica degli inibitori delle proteasi il numero dimorti inmanierasignificativadecresce.Iniziano ad insorgere delle resistenze, la curva che precipita all’inizio progressivamenterallenta.Attualmentec’èunozoccolodurodipersonechemuoionoedèdovutoallacomparsadiresistenze.Ilsognodegliinfettivologieral’eradicazioneperil1996.Allo stato attuale coi farmaci a disposizione non siamo in grado di eradicarla, possiamo almassimocontrollarel’evoluzionefinchénonintervengonodelleresistenzeimportanti.Il virus è particolare, si annida in alcuni santuari di cellule che stanno ai marginidell’organismo,prontiaritornarefuoriquandovienemenoilpooldivirusincircolo.Cellulegliali,macrofagiemonociti,alcuniCD4.Questocomportadueordinidiproblemi:

‐ economico: questi farmaci sono innovativi e costano parecchio. Una terapiaantiretrovirale per un mese costa circa 2000 euro. Poi dobbiamo aggiungergliantibiotici,antieffetticollaterali.

‐ Educativo/psicologico. Forte di questi dati clinici si è assistito a diminuzionedell’attenzione nei confronti di questa patologia. Il serbatoio di sieropositivi staaumentando. Paradossalmente più curiamo senza eradicare le malattie infettive piùcreiamoproblemi.


154

31/3/09dellapepazidovudina(ZVD–AZT)derivatodallospermadisalmonecomeantitumoralenel84,usatocomeantiHIVdal87.usatoinmanieraquasicasuale.Inizialmentedosaggielevati0,5grammi3voltealgiorno,oggi500mgalgiorno.Questohaespostoipzaeffetticollateralimoltosignificativi.Inizialmentesiusavacoimalatidiaidsconclamato,poicontadiCD4sotto200epoisotto500.Daterapiadellefasiavanzateprogressivamenteèstatoutilizzatoinformapreventivafinoadarrivare ai protocolli che prevedono uso di AZT come prevenzione del passaggiomaterno‐infantile.Trattamentodellamadreperviaoralenegliultimi3mesidellagravidanza,iniezioneendovenosaduranteilpartoesciroppoalneonato.Lasieropositivitàèpassatadal25%al2,5%.I parametri sono la conta dei CD4 e la PCR per HIV. La zidovudina è caratterizzata da unPassaggio a conc significative della barriera emato‐encefalica, usato per manifestazionipsichiatrichedell’HIV.Lemanifestazioni psichiche sono dovute a 2 circostanze: infezioni opportunistiche del snc,sviluppo di forme tumorali con interessamento cerebrale, patogenicità diretta del virus sulSNC.Latossicitàèdiversa:AZTdàdepressionedelmidolloosseo,inveceglialtrifarmacidellastessaclassehannotossicitàpiùalivellopancreaticoealivelloneurologico.Altri farmaci della stessa classe (inibitori nucleosidici delle trascr invers) sono laDIDANOSINA (ddI) tossicità pancreatica e polinevrite. Si è iniziata ad utilizzare con pzanemizzatiotrombocitopenicicheavevanocontroindicazioniversozidovudina.L’introduzione di farmaci nuovi come gli inibitori delle proteasi aveva fatto sperare nellapossibilitàdieradicareilvirus,inrealtànonsipuòfare.I farmaci chaabbiamosono ingradodi controllare l’infezionema siamodavanti aunvirusquindinonc’èunfarmacoideale,inoltremutamoltorapidamente.Sonofarmacicontossicitàabbastanzaelevata.I regimi posologici attuali prevedono associazione di tre farmaci e con esigenze diverserispetto all’alimentazione. Siamoancora lontani dal farmaco ideale. Ci vorrebbeunperiodofinitoditerapia,inrealtàinostripzprendonoantiviraliperanni,pertuttalavita.Il farmaco ideale prevede nessuna interazione con altri farmaci, il problema grosso degliinibitoridelleproteasièinterazioneconaltrifarmaci.È importante ogni tanto verificare le concentrazioni ematiche dei farmaci. Inoltre sarebbenecessariochecisiaunbassocosto.


155

Altroapproccioterapeuticocheabrevedovrebbedarefarmacisonoinibitorideirecettoridimembrana, quindi inibitori che impediscono l’aggancio del virus alla cellula umana e lafusione(unpo’comelaNAperilvirusinfluenzale).PerognunadiquesteclassicisonodellemolecoleInibitorinucleosidiciAZT,Inibitoridelleproteasiritonavir,saquinavir,indinavirQuandoiniziareunaterapia?Quandoecomecambiarefarmaco?Siccomenoncisonodaticonsolidatisiconfrontanodiversescuoledipensiero.Noidobbiamopensareallostatoattualeall’infezionediHIVcomeinfezionecronicaeprogressiva,nonsiamodi fronte a infezione acuta come HBV e HCV. Siccome sono farmaci costosi e tossici ladomandasuquandoiniziarelaterapiahaunsuosignificato.SicuramentehasensoiniziarelaterapiaquandoCD4sonosotto300,quandolareplicazioneviraleèsopra10.000copieequandoilpzèsintomatico.Quandoèraccomandatalaterapia.Seilpzhapiùdi500CD4permm3ehascarsareplicazviralesirimanda.Poic’èunazonadiconfineincuidipendedallafilosofiadelmedicochesiincontra.QuellocheattualmenteèconvinzionedituttièchelaterapiaantiretroviraleadifferenzadellaterapiaantibioticacheèfattaconunsingoloATB,inquestocasodeveusarealmeno3farmaci(politerapia).Treinibitoridellatrascrittasinucleosidici.Due+nonnucleotidico,duenucleosidici+proteasi(èquellochevaperlamaggiore).Laterapiapuòesserecambiatainqualsiasimodo.Andiamoavalutare l’efficaciadella terapia inbaseaparametri surrogati (numerodiCD4epcr).Ladomandaèsemelasentodidareeffetticollateraliaunapersonacheclinicamentestabene.DifattoilpznonmuoredirettamenteperinfezionedaHIVmaperlepatologiecheglisivannoasovrapporre,qualcunodicechissenefregadell’immunità,andiamoacurarelepatologiechesimanifestano.Peròèunpo’unnascondersidietroundito.Problema della resistenza, è un virus che si modifica rapidamente, l’emergenza di ceppiresistenti faaumentare lacaricaviraleeportaal fallimentoclinico.Emergenzadiceppiperinterruzioneocompliancedellaterapia.L’associazionedi3 farmaciconemiviteridottefasìche i pazienti a seconda dei regimi terapeutici possono prendere da 6 a 22 compresse algiorno. È un regime terapeutico difficile, la scarsa aderenza porta al fallimento clinico. Seinizianoacomparireeffetticollateralimagariipznonhannovogliadiseguirelaterapia.


156

Effetticollateralidegliinibitoridelleproteasi[inverse….Scusateèunaminchiatagrossacomeunacasa].Sonodovutialfattodiusaredeicitocromiehannoazionediinduzioneeavolteinibizionedeicitocromi.Inibireicitocromivuoldiredeterminareunaumentodelleconcentrazioniequindideglieffetticollaterali.InterazioneconlebenzodiazepineCYP2C19e3A4,spessosonopzchefannoutilizzodiquestifarmacipermotivicorrelatiomenoallamalattia.Èestremamenteimportante:

‐ sequenzadisomministrazione‐ viadisomministrazione(ovviamentesolooraleperchéèunaterapiacronica)‐ sincroniadisomministrazione‐ dose‐ formafarmaceutica

anchesulcibocisonoproblemidiinterazione.


157

2/4/09dellapepaFARMACIPERLAMALARIAÈunotraiproblemipiùpreoccupantidellasanitàmondiale,il40%dellapopolazmondialeèarischio,ogniannomuoiono3.000.000dipersonecolpitedamalaria.Lepersonemuoionoperl’infestazionenonostantelecureperchéesistonoformeaggressivedimalariacerebralecheportanoamorte.Ècausatadalplasmodio,le4speciecheciinteressanosolofalcipàrum,malariae,ovaleevivax.Hannotempidireplicazioneecaratteristicheclinichediverse.Parliamodimalariaquartanaperchéilciclovitaleelarotturadelglobulorossoavvienedopo3ggec’èilpiccofebbrile,oppureparliamoditerzanaquandoquestoavvienedopo2gg.Questo è il quadro classico, poi esistono situazioni intermedie che non fanno determinarebenegliascessifebbrili.TerpiaantimalaricaLasciamo perdere la parte relativa ai vaccini che non ha grandi risultati. Sicuramenteinterventiterapeuticipossonoessereconsideratiallalungaquellidibonificaambientalecheeliminanolezanzare.Storianaturale:quando la zanzara anofelepunge e lascianel torrente circolatoriodegli sporozoìti questi silocalizzano nel fegato dove restano dormienti (schizònti). Possono rimanere qui per unperiodovariabile,poisiliberanocomemerozoìtinelsangue,penetranonelglobulorosso,visimoltiplicano,possonoritrasformarsiingameticheinfettanolazanzaraoppurepossonodareunciclointernonelgrdimoltiplicazione,rotturadelgreinfezionedialtri.Allarotturacorrispondelafasefebbrile.Ilciclodura3o4gg.Problemadellaterapiaantimalaricaèvederei farmaci inqualefasedelciclodireplicazionedel plasmodio intervengono. Se i farmaci intervengono solo sulla fase ematica rischiamodinoneradicarel’infezionecherestaalivelloepatico.L’interessantedeifarmaciantimalaricièlegatoalfattochegranpartedeifarmacichesisonoindividuatihannotuttiunaderivazionevegetale.Iprimifarmaciusatidallepopolazioniincasderivanodaunapianta,ilchincona(chinino)cheèunapiantaendemicanelsudamerica.Portati in Europa dai gesuiti, erano sostanze usate per il potere febbrifugo (antipiretico),miorilassanteeconazioneanestetica,analgesicaeinqualchemanieraantibatterica.Nel 1820 da queste sostanze vegetali è stato isolato il chinino, una sostanza alcaloide conproprietàantimalaricheedaallora lepiantagionidi chininosonostate realizzateancheneinostriclimi.


158

CHININOIl chininoagiscesull’infezionenella faseematica,haazioneancheprofilattica,dalmomentodella puntura all’arrivonel fegato il parassita deve viaggiarenel sangue.Nonha azione sulparassitalocalizzatoalivelloepatico.Ilmeccanismod’azionedelchininoèdilegarsiall’Hbeimpedirecheemeechininovenganodistruttidalplasmodio.Illegamedichinino+emediventatossicoperilparassitastessoequindimuore.Effetticollaterali:ilchininoèmoltoattivosull’infezioneematicamahagrossieffetticollateraliSicuramente

‐ nausea,‐ vomito,‐ diarrea,‐ doloreaddominale(moltofrequenti).

Cipossonoessere‐ alterazioniuditiveeacufeni,‐ disturbivisivi,‐ nevriti.

L’usodel chinino è andato avanti per tutto il XIX secolo e il XX.Durante la seconda guerramondiale c’ènecessitàpergli esercitidi avere farmaci efficaci, si vannoa sintetizzaredellesostanze semisintetiche come la clorochina o alcune completamente sintetiche come lameflochinaelapiparachina.CLOROCHINAÈmeno tossica rispetto al chinino. Fu subito utilizzata pesantemente proprio per laminortossicità,l’utilizzomassivohadeterminatorapidamentel’insorgenzadiresistente.Quasituttiiplasmodiequasidappertuttosonoclorochino‐resistenti.Sesidevefareprofilassioterapiasivedelocalmentequaliceppidiplasmodiocisonoequaliresistenzehanno.PIPARACHINAÈstataunamolecolasinteticacreatapercercareditrattareleinfezioniresistenti.Effetticollateraliminorimanellostessoordinedigrandezza.ARTEMISINADa qualche anno a questa parte (5‐6) si sono iniziati ad utilizzare dei composti che sonoderivatidall’artemisia.Questapianta inCina inanalogiaall’utilizzodel chininosiusavapercombatterel’infezionemalarica.Piantanativa inasiamacrescebene inmoltealtre condizioni, èun’infestante, ci sonodellevarietàanchedanoimanonhannoglistessicontenutidiprincipiattivi.Èpresentedal340a.Cnellafarmacopeacinese.


159

Gli studi sono abbastanza recenti. I cinesi la usano come thè, la farmacologia ha cercato diisolareilprincipioattivomodificandolemolecole.Unodeiproblemipiùgrossièl’emivitacheèmoltobreve.Sonoendoperossidi,sesquiterpeni.L’artemisinaècontenutainalcunevescicolenellefoglie,sidevonorompere(anchecolcalore)perliberareillorocontenuto,unolio.Derivatisemisintetici:artemeter,artesunate,artelinate,arteeter.Grossadiscussionetragli infettivologitral’utilizzodelcompostonaturalechecostapocoeifarmacologi che hanno sviluppato questi derivati che costano di più e probabilmente dalpuntodivistaclinicohannopochissimivantaggi.Nonsisonosviluppatetanteresistenze,nonostanteicinesilausinodamigliaiadianni.Siusanellenazioniincuisonodiffusiiplasmodiclorochino‐resistenti.Utilizzocombinatoartemisia‐piperachinaesisteincommercio.Vanatggi:uccideiparassitimoltorapidamenteSvantaggi:emivitabreve,biodisponibilitàoralenonmoltosignificativa,sulfegatononèattiva.Quello che voglio sottolineare è che questi farmaci si usano sia per la terapia sia per leprofilassi.Leprofilassiconclorochinaprevedono l’assunzionediunacompressaallasettimana,madainiziareprimadelviaggioedacontinuarealritornoalmenoper4settimane.Inaltri casi laprimachinaeneflochinahannodelleprofilassimoltopiùbrevi, inalcuni casisoloperilperiododipermanenza.Periderivatidell’artemisiaallostatoattualenonsonodausarecomeprofilassiperchéhannoemivitabreveeandrebberopresecontinuamente,inoltreèmegliotenerseladiriservaincasodiinfezione.FARMACOLOGIADELLATUBERCOLOSICenesonomolteformecliniche:classica(polmonare).Èunamalattiacronicaquindicisonoformeprimarieepost‐primariechepossonodiffondersi(tubercolosimiliareogeneralizzata).In alcuni casi le tubercolosi sono extrapolmonari e localizzate a un solo organo (renale) olocalizzataapleure,meningi,pericardio.Ilgrossoproblemadellatubercolosièchesitrasmetteperviaaerea,quindièunamodalitàdicontagiomoltofrequente.Untempocipotevaesseretrasmissionedabovini,tramitelatte,manellenostrelatitudinièunproblemasuperato.Neglianni90lafrequenzadicasièrisalitarispettoaglianni60dovutaalladiffusionedelvirusdell’HIVchediminuendoledifeseimmunitariehafavoritoladiffusionedellatubercolosi.Problemaemergenteoggi.


160

Per la tubercolosi c’è bisogno di una terapia multifarmacologica con almeno due(classicamentetre)farmaci.Sia per aumentare l’effetto terapeutico (effetto sinergico) ma soprattutto per ridurreselezionediceppimutanti.Laterapiadeveesserecontinuataperalmeno6mesi.Problemidicompliance.IfarmaciutilizzatisonometabolizzatidaiCYPquindipossonodareoriginiainterferenzeconaltrifarmaci.Farmacidiprimalinea:

‐ isoniazide‐ etambutolo‐ pirazinamide‐ rifampicina‐ streptomicina

secondalinea:

‐ amikacina‐ ciprofloxacina‐ claritromicina‐ amoxicillina/clavulanato

ifarmacidisecondasceltasonodausaresoloincasodiresistenzaaifarmacidiprimalineaoincasodieffetticollaterali.[siamo arrivati al manico della scopa…. Una volta c’era almeno una canna… non quella dafumare!]associazione isoniazide rifampicina pirazinamide. Alcuni tolgono l’ultima. Gli schemiterapeuticidapreferiresonoquellia3farmacicondurata6mesi.Rifampicinaetambutolopirazinamide.Quasituttihannobuonabiodisponibilitàorale,d’altrapartelaterapiadura6mesiquindinonpotremmousarealtreviedisomministrazione.Quasi tutti i farmaci sonometabolizzati a livello epatico, possibilità di interazione con altrifarmaci.Meccanismid’azione:ISONIAZIDEintervieneinibendolasintesidell’acidomicolico.Buon assorbimento orale, diffonde bene in liquidi e cellule, inibitore di CYP e MAO(monoaminoosidasi) metabolizzano amine (dopa, NA, A, serotonina). I farmaci inibenti leMAOsonoantidepressivi(vedi).Effettiindesiderati:


161

‐ epatotossicitàdametaboliti,‐ diffondebenesuSNCquindineurotossicità(allucinazioni).‐ Possibilitàdireazioniallergicherare.

Èattivasubacillichesireplicanoequiescenti.L’inibizionedellabiosintesidell’acidomicolicoèdovutaainterazioneconNAD.Siformaunaassociazione NAD‐ac.isonicotinico e questo complesso inibisce la sintesi di ac micolico,aumentaporositàdellamembranaedeterminamortedelmicobatterio.Ilmetabolismo è dato con reazionedi fase 2 (acetilazione). È stata la prima evidenzadellapresenzadimodalitàmetabolichediversenellapopolazione,sisonoidentificatigliacetilatorirapidi che hanno emivita del farmaco ridotta (1 ora) e acetilatori lenti dove l’emivita èraddoppiataoquadruplicata.Questaprimaevidenzahafattointuirechecisianogruppidipopolazionechemetabolizzanodiversamenteifarmaciedaquièpartitalafarmacogenetica.TossicitàalivellodelSNCècontrollabilesomministrandovitaminaB6,unendosiall’isoniazideformauncompostononneurotossico.


162

29/3/09dellapepaCHEMIOTERAPIAANTINEOPLASTICANoi abbiamoantineoplastici che vannoad interagiredirettamente con ilmateriale geneticodellacellula.Sono i vecchi chemioterapici, i primi scoperti e utilizzati, sono farmaci non chiaramentespecificiomoltopocorispettoallecelluletumorali,vannoadagiredipiùsullecelluletumoralisolo perché sono soggette a turnover molto elevato rispetto alle altre cell hanno effetticollaterali importanti e vengono somministrati in associazione. Siamo più vicini achemioterapiaantiHIVpiuttostocheantibatterica.Mentre per gli antibiotici avevamo una classificazione in tempo‐dip e conc‐dip. Laclassificazionenonèriproducibilenellaterapiaantineoplastica,perstabilirel’efficaciadiunaterapiaantineoplasticacorreliamol’efficaciaconl’esposizione(AUC).Su tutti i lavori tra farmacocinetica e farmacodinamica si trovano lavori che correlanol’esposizionedeichemioterapici,quindil’AUC.Èimportantel’esposizione,piùchemioterapicodomaggioreèl’effettoantineoplastico.Il dosaggio per la chemioterapia viene fatto su superficie corporea. I dosaggi sono ametroquadrato.Comesifaastabilireilmetroquadrato?Cisonodeirighellichecorrelanopesoealtezzaecondelleformuledannolasuperficieinmetriquadri.Lasuperficieèrappresentatadalrapportotraaltezzaepeso.Seildosaggioèametroquadroenonèstandardizzatovuoldirecheilfarmacononsitrovainconfezioniunitarie.Nonc’èlafialaolacompressagranpartedellevolte,mailflaconedacuibisognaprenderildosaggioadeguato,metterloinsoluzioneeiniettarlonelpaziente.Siccome i chemioterapici sono potenzialmente teratogeni (interagiscono col DNA anche dipersone che stanno bene), la preparazione dei chemioterapici è delicata e va fatta incondizioni di sicurezza, viene fatto sotto cappa in modo che l’infermiere non vengacontaminatodalchemioterapico.Alle molinette le preparazioni vengono fatte dalla farmacia ospedaliera che prepara ildosaggioadeguatoperquelsoggetto.Lasomministrazionevafattainvena,untemposiusavanoveneperiferiche,peròlesostanzesonotossicheepossonodarenecrosisevannofuorivenaeilflussoèridotto,voltadopovoltaleparetivannoincontroaprocessidifibrosi,diventanodureeinutilizzabili.Daalcunianniaquestaparteesistonodeidispositividifacileutilizzo,cateterivenosicentralicheconunaprocedurasemplicedafareinambienteospedaliero,prevedonol’inserimentodiunacannula insucclaviae lapredisposizioneall’esternoosottocutediunserbatoiodoveèpossibileiniettareilfarmacoofarel’infusione.


163

Usiamo una vena con un elevato flusso e non abbiamo problemi di fuoriuscita dai vasi delchemioterapico.Unaltroaspettoèchelachemioterapiaantitumoralehaavutounastoriafattadallascopertadimolecolenuove,leultimeclassichesonoitaxaniderivativegetalidellacortecciadeltasso(piantaadaltofustochecresceinamerica)cometaxolo–taxel(?).davent’anniaquestapartenonabbiamogrossenuovemolecole. Ilvantaggioterapeuticodiquestiannièstatoperlaterapiacomplementare,abbiamoavutoadisposizionedellemolecolecome l’ondansetrone (antivomito, antagonista H3 istamina) antiemetico centraleparticolarmenteefficaceperl’emesidachemioterapia.Fattoridicrescitadellaseriebianca,masoprattuttorossacomel’EPOcosìcontrobilanciamoglieffettinegatividegliantitumorali.Conifattoridicrescitariusciamoacontrobilanciarequestieffetticollaterali.Ultima premessa la chemioterapia si fa mettendo in associazione almeno due o trechemioterapici.Quali associazioni fare è consolidato, c’èunaccordoa livello internazionalechevedeasecondadeivaritipiditumoreassociazionistandard.Chemioterapiadiprimolivelloèfattadaassociazioniconsolidate,accettateintuttoilmondo.Questo ha un indubbio vantaggio: se mi curo a ceresole reale o alle molinette l’offerta dichemioterapicièstandard.Questaèlachemioterapiadiprimalinea,cioèilprimoapprocciodelpzconlachemioterapia.vienesomministrataconmodalitàintervallari(ciclicheasecondadellechemioprevedono6‐12‐3cicli.)cicliintervallatidaperiodida14a21giorniliberidaterapia.unachemioterapiadiprimalineadi6ciclivuoldirecheper3‐4giorniprendoilfarmaco,14‐21giornidiintervallopoiun’altrasettimanaprendoilfarmacoecc.perseivolte.Unachemioterapiadiprimalineaoccupaunospazioda4mesiemezzoa6mesi.ilperiodo liberodaterapiaèquellonecessarioall’organismoperrimettere inpista iglobulirossi.C’è un punto temporale detto nadir, dopo 8 gg dalla fine della somministrazione degliantitumoralicheèilpuntopiùbassoperiGReGbianchi.se la prima linea non dà risultati si passa alla seconda linea che è fatta da associazionidiverse.C’èunaconcordiainternazionaleperlasecondalinea.Seanchelasecondalinea(cheingenereèsimileallaprima)nonfunzionac’èterzalinea.A partire dalla terza linea non c’è più concordanza, a seconda del centro ci sono terapiediverse.Ancheperché se fallisce laprimae la seconda lineavuoldire che la chemioterapiaclassicanonèefficace.In una seconda e terza linea andiamo a proporre terapie che sicuramente sono tossiche ehanno efficacia discutibile, apriamo una serie di interrogativi sulla libertà di decisione delpazienteequestionietiche.


164

Schemadelgoodman.IndicaaqualelivellodelciclodireplicazionedelDNAgliantitumoraliagiscono.Noiabbiamodeifarmacicheimpedisconolasintesidipurineepirimidine.Sonosostanzechedefiniamoantimetaboliti.Gliantimetabolitiagisconoadiversilivelliel’obiettivoènonfarformarepurineepirimidineochesonoalteraterispettoaglioriginaliinmodochelacatenadireplicazionenonprosegua.Èunmeccanismoanalogoaquellodell’aciclovir.AbbiamopoisostanzechesonoalchilantiesileganodirettamentealDNA.AlchilarevuoldireformarelegamiirreversibiliconilDNA,laformazionediquesti legamidifatto impedisce la normale attività del DNA. Alcune sostanze alchilanti sono oligoelementicomeilplatinomaanchealtricomel’oro.Poi abbiamo ancora degli antitumorali che interagiscono nella sintesi proteica, cioè ilpassaggiosuccessivo.Comeadesempiol’asparaginasi,inibisconolasintesiproteicaeinfineabbiamodellesostanzecheinteragisconoconimicrotubuli,disolitosonosostanzenaturali,itaxanidicuiabbiamoparlatosonoinquestogruppo.Cisonoaltrifarmacipiùvecchicomevincristina,vinblastina,alcaloididellavincarosea.la caratteristica delle cellule tumorali è sostanzialmente di essere in grado di controllare lapropriareplicazionee lapropriacrescita.Questo ingeneraleneitumori, i tumorimaligni inpiùhannolacapacitàdigeneraremetastasiediinfiltrareillettovascolareedisperderedellecellulechevannoacolonizzareilcorpo.Ifarmaciantitumoraliclassicipossiamosuddividerliinduegruppi

‐ farmaci fasespecifici, cioè che agiscono in una fase del ciclo di replicazione dellacellula

o antimetaboliti(faseS)o inibitoridelfusomitotico(faseM)

‐ farmacinonfasespecifici,l’oxaliplatino,agentialchilanti,agisconoinqualsiasifaselacellulasitrovi.Sonoingeneralepiùpotentimapiùtossici.

Seandiamoavederelacineticadiuccisionedellecellule,sehounpooldicelluletumoraliindiversefasidelciclodireplicazione,unfarmacononfasespecificoèunabombachemiuccidetutti.Senellexmettoiltempoenelleyilnumerodicellulelalineaèlineareetendea0.NeinonfasespecificiilfarmacouccidelecelluleinfaseM,poiilnumerorimanecostante,c’èunadiscesaepoiunplateau.Ilperiodointervallareserveancheallecelltumoraliperreplicarsiequindiesseresuscettibilialchemioterapico.


165

Untrattamentochemioterapicohal’obiettivodiuccideretuttelecelluleneoplastiche.Questoèteorico,di fattomoltodifficilmentesiraggiunge.Piùil tumoreè localizzatoepiùèpiccolopiùèpossibileraggiungerel’obiettivo.Asecondadicomeguardiamoinumeripossiamoessereottimistiopessimisti.Inquestiannilachemioterapiahafattobuonipassi,maèestremamentealtoilnumerodipzchemuorepertumori,quindiifarmacinonsonocosìefficaci.Allachemioterapiasiassocianogeneralmentealtritipidiintervento:

‐ chirurgia(aeccezionedeitumoridelsangue)‐ radioterapia(radiazioniionizzanti)‐ chemioterapia

tralealtre:‐ terapiaendocrina‐ immunoterapia‐ termoterapia

abbiamodeitumorichesonosensibiliagliormoni(femminiliemaschili)cometumoredellamammella,dell’utero,dellaprostata.Coinvolgonomoltepersone,abbiamodeglistrumentichepossonoessereoanti‐ormonioppureormoni.Poic’èilcapitolodell’immunoterapia.All’anticorpospecificoperquellacellulatumorale(deveesprimereunantigenecaratteristico)aggiungounasostanzaradioattiva,oppureunchemioterapicoclassico.Inalcunicasipossousareilcalore.Devonoessere localizzati,adesempiotumorisuqualchearto,possoriscaldareilsangueinmanieralocalizzatanell’artoeusareilcaloreperucciderelecelluletumorali.Peròdevopotercompartimentalizzareildistretto.TipodirispostaaltrattamentoQuandosivaavedereilrisultatodellaterapiapossiamoavereonessunarisposta,ilvolumedeltumorerestainalteratooppureaumentailvolume.Facciotrecicli,unaristadiazioneconTAC,PET,ecoevedocheiltumorenonèregreditomaèprogredito.Larispostaparzialeperdefinizioneèunarispostaincuilamassatumoralesiriducedel50%ilpropriovolume.Larispostacompletaèlascomparsadellamalattiadalpuntodivistaclinicamenteevidente.Alla tac, all’eco non rilevo più nulla, imarcatori sono nella norma e non riesco a vedere iltumore.Siamosicuridinonaverecellulesparsenelcorpo?No.Infattiancheincasodirispostacompletasifinisconotuttiicicli,anchesedopoil3°ciclononvedopiùnullaepoimonitorizzoneltempoilpaziente.Quellochefaccioconitumoriincuil’interventochirurgicononèrisolutivo,ècronicizzarelamalattia.Unavoltasidicevachedopo5annisenoncomparenullasièguariti.Inrealtàavoltericompaionodopo7o8anni.


166

Daqualcheannosonointervenutidueterminichebisognaconoscere‐ chemioterapiaadiuvante‐ chemioterapianeo‐adiuvante

se possibile si fa prima intervento chirurgico, se poi residua parte del tumore vado a farechemioterapia.Sedopol’interventochirurgicodimalattianonresiduapiùalcunsegno,facciolachemio?Larispostaèsìinfattisiparladichemioterapiaadiuvante.Siapplicasoprattuttoneltumoredellamammellaedelcolon,èsostanzialmenteunaterapiaapplicataanchesel’interventochirurgicoharisoltoilproblematumorale.Per eliminare le singole cellule tumorali che possono essersi diffuse e che gli esamistrumentalinonevidenziano.Questoè stato il fruttodella ricerca.Una seriedipersoneoperateal senodopoalcuni anniaveva recidive, si è provato a fare chemioterapia dopo l’operazione e l’insorgenza dellamalattia si è abbassata in maniera strepitosa. Quindi è invalso l’uso della chemioterapiaadiuvante.Neisospettididiffusionemetastaticainapparente,toltoiltumoresiprocedeachemioterapiasistemica.Orasiricercaillinfonodosentinella,setrovounametastasianchenellinfonodochedrenadaltumoreposso immaginare che ci sianogià cellule sparse e faccio la chemio, senon trovo illinfonodocoinvoltopossoevitarelachemio.La neoadiuvante fa un panino dell’operazione chirurgica. Ha come obiettivo primadell’interventochirurgicodiridurrelamassatumoraleinmodochel’interventopossaesseremenodistruttivo,sonotumorisignificativiconmetastasiepoisifadinuovolachemio.Siapplicaneitumoridelretto,unobiettivoèmantenereglisfinteri.


167

4/5/09dellapepaci sono due fattori importanti: la resistenza gioca sulle glicoproteine P che possonoestromettereilfarmacodall’internodellacellula.Distinguereifarmacinonfasespecificidafasespecifici.Neinonfasespecificilacineticadiuccisioneèlineare,inqualsiasipuntodelciclositrovinolecellifarmaciagiscono.Granpartedelle terapieoncologichesono iniettiveendovenose, tossicità localeènecessariosomministrareinunlettocircolatorioconflussoelevato.Leprimeterapieoralisonodeglianni40eusanoilclorambucile.Farmaci che successivamente al di là del gruppo specifico (ciclo specifici o aspecifici) sonostatiutilizzati.Dobbiamoarrivareagliinibitoridelleproteinchinasiedeifattoridicrescita(anni2000)perarrivareaimpostazionedellaterapiaoncologicaoraleconuncertosignificato.Sviluppo dei nuovi antitumorali, mentre i tumorali classici andavano ad interagiredirettamente con il DNA qui abbiamo bersagli diversi, ad esempio abbiamo anticorpimonoclonali, indirizzati verso recettori espressi direttamente da alcune cellule tumorali.HER2trastuzumabèespressosoprattuttonellecelluletumoralidellamammella.CetuximabèunAbcontrounfattoredicrescitavascolareEGFR.Iltumoreperingrandirsihabisognodivascolarizzazioneseinibiamoilfenomenoinibiamolacrescita.Un secondo approccio è legato agli inibitori della trasduzione del segnale. Siamo a livellointracellulareel’obiettivoèdiandareainibireisecondimessaggeriequindiinibiretuttiglistimoli alla replicazione in una fase successiva a quella dell’interazione tra un fattore dicrescitaelacellula.Incommerciocisono4molecole

‐ imatinib,‐ gefitinib,‐ erlotinib,‐ bortezonib.

Irisultatinonsonocomepotremmoteoricamenteaspettarci.Circail25%deifarmaciantitumoraliinfasedisviluppoèasomministrazioneorale.Serve perché i farmaci personalizzati prevedono uso pesante delle strutture sanitarie conaggiustamentiposologiciecc,invecequellooraleèmoltopiùcomodo.Sostanzealcaloidinaturalisonoattiveneiconfrontidelfusomitotico,alcaloididellavincaroseavincristinae…


168

itaxaniimpedisconoladegradazionedelfusomitoticomailrisultatoèlostesso;nonhannosommorale.Etoposide(?)alcaloidenaturale,agiscesullafasedisintesiedèattivoinformaorale.Gliagentialchilanti(idrossiurea,melfalan)abbiamoformeorali.Antimetabolitimetotrexate,capacitobina.Leresistenzedeitumorisonolegatesostanzialmenteaunaresistenzacellularechepuòessereintrinseca(alcuneformenonrispondonoaquelchemioterapico)oppureacquisita.Legate soprattutto a glicoproteine P che eliminano dalla cell il chemioterapico che èpenetrato.Resistenzafisiologicalegataallamassadeltumore.Manmanochesiaccrescehazonecentralinecroticheincuidifficilmentepenetral’antitumorale.Possono essere legate a problemi farmacologici. Il più grosso problema è legatoall’esposizionedeltumorealfarmaco,esposizionechesicontavalutandol’AUC.Metotrexate, è un antimetabolita, spesso i meccanismi d’azione sono molteplici, in lineagenerale inibiscono ladiidrofolato riduttasi che inultimosi esplica comeuna riduzionedeifolati.L’emivitadegliantimetabolitisonoingenerebrevi(qualcheora)eattenzionechetuttiquestifarmaciantimetabolitivannoadinteragireconunaseriedialtrifarmaci.l’elencoèlungoedaquestiderivanoletossicità.Letossicitàgeneralisonolamielosoppressione,lemucositi.Specificodelmetotrexatesonolatossicitàalivellonervosoperiferico.Sitraducedaunaparteinalterazionidellasensibilitàeancorainepatotossicità.Siusapertumoridelsangue,delcapo‐collo,dellamammella.5fluorouracileinibizionedellaformazionediDNAeRNA,importantericordarsilapresenzadiunadiidropirimidinadeidrogenasichedegradailfluorouracileindiidrofluorouracile.Questopassaggiometabolicoavvieneinpochissimiminutieil5‐10%dellapopolazionehaundeficitiquestoenzima.Il5‐10%dellapopolazquindièespostoadosaggipiùaltidimetabolitiantitumorali tossici.Eventiavversipiùimportantirispettoalrestodellapopolaz(mucositiecoliti).Questienzimihannoritmicircadiani,quindiproprioil5flchesiusaintumoredellamammellaedelcolon,sièsviluppatalacronoterapia,ilfarmacosisomministraintempiparticolariperridurreglieffetticollaterali.Sidànelleorediurne‐pomeridianeperchéneltardopomeriggiol’enzimaèpiùattivo.Lascuolafrancesehaquestaimpostazione,applicataanchedadogliottialsanluigi.Controllodeglieffetticollaterali,l’azioneterapeuticanoncambia.Probabilmenteinfuturocisarannonuovitrattamenti,anticorpicontrorecettoriespressidallecelluletumoraliocontrosecondimessaggeri.


169

Presuppongono lo sviluppodi farmaci conbiodisponibilitàdiversedaquellenormali.Poi sitrattadiottimizzaregliinterventiesistentielosifainduemodi:

‐ controllandomegliolasomministrazioneusandodegliaccessicentralienonperiferici,‐ e andando a giocare su dei farmaci che controllano gli effetti collaterali. Fattori di

crescitadelmidollo,farmacichemiglioranolatollerabilitàdeifarmaci.Chemioterapia palliativa in tutti i pz in cui la terapia eziologica non è possibile,ma si puòusareunantitumoraleanchesapendochenonguariremoilpaziente,chec’èunatossicitàmaadesempiovogliamoridurredellemassechesappiamoessereutilipermigliorarelaqualitàdivitadelpaziente.Sec’èuntumoreintestinalechedeterminaunbloccoseriescoaridurreilvolumemigliorolaqualitàdivitadelpaziente.Sehometastasicerebraleedèsensibileaichemioterapicipossousarliperridurrelamassaemigliorarelaqualitàdivitadelpaziente.


170

10/3/09zaraadiLARICETTAZIONElasaluteèunbeneprotettodallostato.Lo stato regolamenta la somministrazione dei farmaci affinché possa garantire la correttasomministrazione.L’accessodelcittadinoalbenefarmacinonèliberomaèregolamentatodanormespecificheche sottraggono il farmaco dalla disciplina generale del commercio. Per alcuni farmaci stacambiandoeinparteelibero.Devonoessercinormeefigureprofessionalibenprecise.Tutte le attività inerenti il mondo del farmaco dalla fabbricazione alla dispensazione sonostrettamentesorvegliatedallostatocheriservaaséogniattribuzioneanchequandoalcuneditali attività sono delegate a privati per l’esercizio. Non posso io fabbricare farmaci nelsottoscaladicasa,deveesseresottopostoagoodmanufacturingpractice.L’autorizzazionealle industrie farmaceuticheèdatadallostato.Lenormecheriguardano ladisperazioneriguardanoilmedico.Nonpossoscriveretuttoquellochevoglioedevoscriverloinuncertomodo.Almedicoèriservatalafacoltàdicompiereladiagnosi,diassegnarelaterapiaediautorizzareilpazienteall’accessoalfarmacoconlaricettamedica.Al farmacista in farmacia è riservata in via primaria ed assoluta la facoltà di dispensarefarmaciadeccezionediOTCeSPchesonodispensabilianchedalfarmacistainaltrastrutturadi vendita. Non interviene nella fase autorizzativa ameno che non siano over the counter(attraversoilbancone)sop=senzaobbligodiprescrizione.L’autorizzazione del medico è necessaria per tutti i farmaci. Recentemente lo stato haindividuatoalcunifarmacicheilpzstessopuòchiederealfarmacistasenzaautorizzazionedelmedico. Grado di maneggevolezza cioè eventi avversi bassi per patologie estremamentesemplici.Perribadirequestenormeènatalaleggeart122TULSeart5L248/06.Farmaco = Ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietàcurativeoprofilattichedellemalattieumane.Ognisostanzaoassociazionedisostanzechepuòessereutilizzatasull’uomoosomministrataall’uomoalloscopodiripristinare,correggereomodificare funzioni fisiologicheesercitandoun’azionefarmacologica,immunologicaometabolica,ovverodistabilireunadiagnosimedica.


171

Se definisco unamolecola farmaco interviene tutta la normativa che disciplina l’utilizzo diquestemolecole.Senon lodefinisco farmacoalloranonrientronellasferadi impiegocomefarmaco.Èunconfineestremamentelabile.Ad esempio lo yogurt somministrato per ridurre il colesterolo. L’aumento del colesterolodetermina patologie cardiovascolari, ma la pubblicità non dice lo usi per patologiecardiovascolari.Vaconsideratounfarmaco?Sesìnonsipuòvenderlocosìepubblicizzarlo.Tuttiigiornol’industriacercadivarcarelasogliadiquestadefinizione.L’autorizzazioneall’immissioneincommercio(AIC)èrilasciatadall’AIFA(agenziaitalianadelfarmaco) previa presentazione di un allegato tecnico dal quale risultano, tra le altreinformazioni,ancheleindicazioneterapeutichepresentate.Lostatoèdiventatoilmaggioreacquirentedeifarmaci,allorapernoncreareunconflittodiinteressihadelegatoun’agenzia indipendente, l’aifa,chenondipendedalministeroeregolatutteleproblematichedelfarmaco,lasperimentazioneecc.Illaboratoriodibiotecnologiedivianizzariceveràl’autorizzazionedall’aifaperlaproduzionedicellulestaminali.Quando il farmaco ha terminato tutto quel complesso periodo di studio l’industriafarmaceuticadevechiedereall’aifasepuòmettereincommercioilfarmaco.Tuttiidocumentidisperimentazionevengonopresi inesamee la formulazione farmaceuticaèautorizzataadentrare in commercio, viene assegnato un numero ben preciso che lo identifica e saràpreparato ‘allegato tecnico (foglietto illustrativo) che dovrà riportare tutte le infoterapeuticheacquisitetramitelosviluppo.Initaliac’èunpassosuccessivo,siccomeilssngarantiscedipagaredevedecidereserimborsatuttoilfarmaco,lopagaunpo’ilpzclasseAoB,oppuresenonlopaga.Dovelometto?NuovoatbclasseA,farmacochefacrescereicapellino.Lasecondacosachesidecideèilprezzoedècontrattazionetrastatoeindustria.Inamericac’èliberomercato.L’autorizzazioneall’immisioneincommercioladannoinamericacomeinitalia.Tuttiifarmacisonoclassificatiinbasea

‐ CodiceAIC(autorizzazioneall’immissioneincommercio)‐ Codice ATC (classificazione anatomica terapeutica clinica) è internazionale e basata

sull’individuazionedellamolecola in funzioneadovevaadagire (cervello, intestino,apparato emopoietico) cosa cura (depressione, gastrite) e caratteristiche chimiche(perdistingueremolecolecheservonoperlastessamalattianellostessoorgano).

Ogninuovofarmacovienesottopostoadun’accurataverificaeaunaspecificaautorizzazioneall’immissioneincommerciodapartedelministerodellasalute.Altermineditalefasel’aifarilasciailrelativocodiceaic


172

ClassificazioneaicÈuncodicenumericounivoco(ognipreparazionehaunsuonumero).Sertralinaèunantidepressivoblando100mg15compresserivestiteconfilmaic:027753045100mg30compresseaic:027753110l’aicidentificaunascatoletta.Inquestomomentosono6.000classificazionatcècuratadaorganizzazionediUppsala.ÈuncodicealfanumericosertralinaAtc:N06AB06Identificalamolecola,nonlascatolachetrovoincommercio.N=sistemanervosocentrale06psicoanalettici(aumentanol’attivitàdelsnc)A=inibitoriselettividellaricaptazionedellaserotoninaB=derivatibiciclici06=sertralinaparoxetinaN06AB05halostessoidenticomeccanismo,lastessaindicazionemalamolecolaèdiversa.ParacetamoloN02BE01Nsistemanervosocentrale02=analgesiciB=antipireticiE=anilidi02paracetamoloognipreparatoèassociatoaunsolocodice,ognimolecolaprescrivibilehaunsuocodiceATC.Ogniformulazionefarmaceuticachecomprohaunaic.Cos’èladispensazionediunfarmacoNeglianni60soltantogliaddettiall’industriacheavevanol’assicurazioneinamnonpagavanolemedicine.Lamutuadeglistatalirimborsavainparteecmqdopo.


173

Adessoqualunque cittadino che si trovanello stato italianoè copertodal servizio sanitarionazionale.Tuttaviarimangonosempredueregimiinatto

‐ regimeconvenzionaledidispensazione:haoneriacaricodelssn‐ regimeprivatodidispensazione:micompro il farmaco,possononfarmicuraredallo

statomadaunmedicoprivato,laprescrizionec’èsempremailregimeèprivatistico.Cos’èunaricetta?Autorizzazione scritta del medico destinata a disporre la consegna all’acquirente delmedicinaledapartedelfarmacista,ilquale,inderogaalladisciplinaordinariasulcommercio,èl’unicoautorizzatoadeffettuarla.Havalenzadiautorizzazione,enondiprecettodelmedico.Chenondeveinognicasoesseresoddisfatto,nelsensochelasuaspendibilitàinfarmaciaècondizionatadallaconformitàalledisposizioniamministrativeeregolamentarichenedisciplinanolacompilazione.Selaricettanonècompilatasecondolenormativedellostatoitalianoilfarmacistanonmelaconsegna.Checaratteristicheha?È uno strumento tecnico scientifico espressione finale del momento diagnostico eterapeutico.Èuno strumentoautorizzativo che consente la consegnaal pzdelmedicinaledapartedelfarmacistainfarmacia.È uno strumento documentale attestante il comportamento seguito dal medico e dalfarmacista al fine di stabilire le eventuali responsabilità amministrative civili. Penali edisciplinari.Èunostrumentocontabilecheconsenteilrimborsodapartedell’aziendasanitarialocaleallafarmaciachehaerogatolapresentazione.Checos’èunaricettamedica?Prescrizione medica: è ogni ricetta rilasciata da professionista autorizzato a prescriveremedicinali.Sièautorizzatinelmomentoincuisisuperal’esamedistatoesièiscrittiall’alboprofessionale.Cideveessere l’indicazionedichisietescrittochiaro(nonsolola firma)nomeecognomeerecapito.Ladata(cisonoscadenzedarispettare).Farmaco,tipodiconfezioneequantità.Firma.Ilssnvuoleinformazionimaggiori:indicazionedelpaziente,delmedicoproscrittore(dipendentedelssn)cisonoanchealtreinformazionicomeilcodicefiscale, eventuali codici del paziente (invalidi, categorie protette che hanno esenzioni neiticket).


174

Sotto:tagliandoautoadesivodelfustellodelfarmaco,comprovacheèstatoconsegnato.Scrittedifferenzedicostopagatedalpaziente.Adesempiolaregionepiemontehamessounticketsuifarmaci.Èunproblemadispesafarmaceutica.Cisonodeigenericiedeifarmacidimarca,ladifferenzasipagaeilfarmacistaloscrive.Serveancheperchéabbiamodeidatabasecheanalizzanoidati.Ilnomedelpznonsempreèobbligatorio,perlericetteripetibilinonserve.L’aifainbaseadeicriteriidentificaifarmaciinvarieclassiinfunzionedellacomplessitàdellamolecolaedelrischio.L’atteggiamentoprescrittivovaria.Da alcuni anni sono in commercio farmaci senza ricetta. È una decisione non facile daprendereperchél’individuononhabasiscientificheperdecidere.Èunfarmacoincommerciodamolto, lapatologianonègrave, il farmacohagrandemaneggevolezza.Ci sono tuttaunaseriedifarmaciOTCeSOPchehannodatovitaallaparafarmacia,queinegozichesitrovanoanche al supermercato che possono vendere oltre ai farmaci OTC anche sostanze che nonsonofarmaci.OTCeSOPsenzaricettaRRricettaripetibileRNRricettanonripetibileRM (a ricalco) ricetta speciale. Riservata a farmaci nella classe degli stupefacenti, grossiproblemi di natura psicotropa, sono anche d’abuso e per esempio si utilizzano in pazienti(morfina ecc.) da norme fortemente restrittive che impedivano quasi al pz di prendere lamorfina,sièpassataaunaliberalizzazione.RL ricetta limitativa. Ci sono farmaci che non si possono prescrivere per uso domiciliare,alcuni antibiotici, chemioterapici antitumorali. Occorre uno specialista ben preciso. Ci sonodei farmaci in cui il ssn vuole un piano terapeutico dello specialista. È talmente recente,difficile,soloconindicazioniparticolariincuiilmedicodellamutuanonèpreparato.Alloradoilfarmacomachiedoilpianoterapeuticodellospecialista.OTCSonomedicinalidestinatiall’impiegodiautomedicazione.C’èancheautomedicazioneguidataconconsigliodeifarmacisti.Per imedicinali non si può farepubblicità ameno che vi sia unaprevia autorizzazionedelministero della salute. Per i farmaci con ricetta non c’èmai questa possibilità. Sugli otc sidiscute.Perevitarefugheinavantidellecasefarmaceutichevannochieste2autorizzazioniotcepubblicità.RicettaripetibileSonomedicinalichepossonopresentareupericoloancheincondizioninormalissimeeusatisenzailcontrollodelmedico.Contengonosostanzecherichiedonoulterioriindagini.OppureSonodestinatiadesseresomministratiperviaparenterale.Nessunotcpuòesseresomministratoperviaparenterale.


175

Sonoriportatinellatabella4dellafarmacopeaufficiale.In sede di autorizzazione all’immissione in commercio deve esserci scritto che deve esserevendutodietroautorizzazionedellaricettamedica.ValiditàdellaricettaIlregimeconvenzionato(ricettadelssn)sono30gg.Inoltrecisonolimitazionidi2o6pezziperogniricettaequellaricettavalesolonell’ambitodellaregioneemessa.Ogniregionehaunsuobudgetperlasanità.Regimeprivato1meseenonpiùdi3pezzi.Inaltricasiseimesi,dipendedalfarmaco.AdempimentidelmedicoInregimeprivatodevemetternomeecognome,medicinale,dosaggio,quantitàdadispensareedosaggioefirmaConvenzionatoTuttoquellodiprimapiùnomeecognomedelpz.Siglaasldiappartenenza,eventualenotaaifa.Mentreinregimediprivatopossoprescriverequellochevoglio,ilssnstabiliscechequelfarmacosiusasolopercertecose(adeslestatinesolodopoinfartoocolesterolomoltoalto).Percurareunagastritenormalenonsipossonoprescrivereinibitoripompaprotonica,nellagastriteemorragicasipossonousare.Sedevoprescrivereilfarmacodevometterelanota,senoilfarmacistanontelodà.Eventualiesenzioni.Il farmacista dovrebbe timbrare la ricetta così abbiamo la data. Nel regime convenzionatodevemetterel’adesivo,scriverelecosedapagareecc.Sanzionipenaliperchinonseguequestanormativa.RicettanonripetibileSipuòusaresolounavolta.Presentaunaopiùdellecaratteristichepreviste:rischielevatiperlasalute,tossiciecc.C’èlatabella5dellafarmacopeaufficialeFU.Nell’etichettaturadevonoportareladicituradavenderedietropresentazionediricettamedicadarinnovarevoltapervolta.ValiditàPertuttiiprodotticonAIC30gg.Ilfarmacistaèingradodiprepararepreparazionimagistrali.Ilmedicodecidecomeprepararela pillola e il farmacista la prepara. Fa solo compresse o capsule, non fiale perché servesterilizzazione.Perquestimagistrali3mesi.Adempimentidelmedicoregimeprivatougualeaquellediprima,nomeecognomedelpaziente.


176

Nelpubblicoèuguale.AdempimentidelfarmacistaVatimbratoilcheprovachelaricettaèstatautilizzata.PrescrizionemedicaspecialeNuovanormativaintrodotta.NuovetabelledeglistupefacentiL49/06Prima del 2006 era veramente difficile prescrivere il farmaco, la quantità era per unasettimanadi terapia. La ricettazioneera talmente complicata induplice copiae si andavaaprendereall’ordinedeimedici.Unaventinadiricetteallavolta,finisconoinfretta.Firmarelamatrice.Poiprendilamulta,machimelofafarevuoldirecheilpznonprendepiùlamorfina.Adessolanuovanormativahaidentificatolesostanzestupefacenti(azionepsicotropa)tracuimoltianalgesici.Sonosostanzechenonusano idrogati (ècomese fosseTavernellomentrevoglionoilbarolo).Ilrischiodinonfarelericetteècheipzsoffronoenoisiamoilpaeseconilpiùbassoconsumodimorfina.Inbaseallaclasseeallatabellac’èunaprocedura.Ricetta a ricalco = in triplice copia ma è sempre la stessa non devo andare a prenderlaall’ordine.Duraunmeseenonèripetibile.Cmqèsempremegliochetuttelesettimane.AllegatoIIIbisFarmaciabasedibuprenorfina,codeina,fentanyl,morfinaemetadone.Unsolomedicinaleperunacuranonsuperiorea30gg.Nell’allegatoIIIbisfinoa2medicinaliounoinduediversidosaggisemprefinoa30giorni.Deveessereintriplicecopia,unaperl’assistito.


177

DOPINGLa somministrazione o l’assunzione di farmaci o di sostanze biologicamente ofarmacologicamente attive e l’adozione o la sottoposizione a pratiche mediche, nongiustificate da condizioni patologiche, idonee a modificare le condizioni psicofisiche obiologichedell’organismoalfinedialterareleprestazioniagonistichedegliatleti.SoloinefrologiindializzatipossonoprescrivereEPO.GlisportivichefannoiniezionediEPOsequalcosavastortohannoilmedicosportivoequindiilrischioèlimitato.Inveceiprivatichevannoinpalestrahannopoiproblemienonvannoadirealmedicochehannopresoquestesostanzeperbattereilcollegaalsabatomattina.Inscandinaviaipilotidiaereoeditrenosonocontrollatiperlesostanzed’abusoedopanti.Cisonoindicazionipreciseperlesostanzedopanti.Sidividonoinduecategorie,sonosostcheusiamoinfarmacologia.Stimolanti(caffeina,anoressizzanti,efedrina)Narcotici(metadone,morfina)Anabolizzanti(nandrolone,testosteroneDHEA)Betabloccanti(clenbuterolo)Diuretici(furosemide,spironolattone)Ormoni(HCGGHLHACTH)Alcunifarmaciservonopermascherare,quandosottopongouncampionediurinaevedochec’èundiureticononvedosecisonoaltrifarmaci,nonpossodistinguerli.Valeperdiureticiebetabloccanti.Tuttelericettedelssnsonoarchiviateecatalogate,quandosivedonoipicchidiprescrizionilegatiaimedicieaipazientidallecartellesicapisceseilpzhaun’insufficienzarenaleoseilmedicoconunfarmacistasistaprocurandoepodarivendere.


178

11/3/09zaraIMMUNOFARMACOLOGIAprimotrapiantodicuoreilpzmorìdopo15ggperchél’unicoimmunomodulatoredisponibileeranoicortisonicichenonriesconoadeprimeretroppoilsistemaimmunitario.Solo7‐8aadopolasvoltafudatadailaboratoridellaroschquandofuscopertalaciclosporina.Attualmentequestifarmacichesononatinelcontrollodelrigettostannoavendounnotevoleimpiegoinpatologienonlegatealtrapianto.Sonousatiinpatologieinfiammatoriecronicheincuiilsistemaimmunitarioèlacausadellamalattia.Inquestepatologie l’agenteeziologicononèstato individuatoperciòdevodareun farmacosintomatico.In passato si parlava di patologie autoimmuni, normalmente il sistema immunitario del pznon riconosce più alcuni organi ed inizia a fabbricare attacchi. Nell’artrite reumatoide ilinfocitiattaccanolacartilaginearticolare.Ildannodell’ossopeggioralasituazione.In passato si usavano antiinfiammatori generici, affiancati a questi adesso si usano farmaciimmunosoppressori. Sono farmaci difficili perché toccare il sistema immunitario vuol direridurre le difese ed esporsi alle infezioni, inoltre basta pensare al controllo delle celluleimpazzite(cancro).Seinizioausarequestifarmacinonpossosospenderlicomegliantibioticidopocheèpassatala polmonite. Che succede al paziente se lo tratto per anni con questi farmaci? Solol’esperienzaclinicapuòdircelo.Difronteaquestepatologiel’attaccofarmacologicoèmulticentrico.Morbodi Crohn, coinvolge tutte le fasi dell’infiammazionedallamigrazione leucocitariadeivasinell’interstizioall’attivazionedella risposta infiammatoria, tuttaunaseriedieventi cheavvengonoesostengonol’infiammazione.Su ogni step di questo processo abbiamo farmaci in sviluppo o in fase di sperimentazione.Sicuramentecisonoalcentroanchedellecelluleantiinfiammatorieocellulelinfocitiche.Uno dei farmaci sono gli immunomodulanti che vanno a ridurre l’attività del sistemaimmunitario.Cisonofarmacicheriduconoapopolazionelinfocitaria.ultimocampoinrapidosviluppoabmonoclonalidirettinonversolecellulemaversoILeTNFperamplificareemantenerelarispostaimmunitaria.Alla base dell’attivazionedel sistema immunitario c’è il riconoscimentodell’antigene su cuipossiamofarequalcosadalpuntodivistafarmacologico,epoiladifferenziazionediunclonelinfocitario.


179

Il clone si espande connotevole ampiezza e al cardinedell’espansione ci sono IL1,12,6 chesono segnali di espansione. Se abbiamo un paziente in cui il clone si è già selezionato e ilinfocitistannoandandoavantipossiamousarequestotipodifarmaci.SISTEMAIMMUNITARIOEPATOLOGIAUMANASviluppodivaccininonperdeprimerelarispostaimmunitariamaperstimolarlaControllodeltrattamentoPatologieautoimmuni.Qualisonoifarmacicheabbiamoadisposizione

‐ glucocorticoidi(cortisonici)‐ muromonab–cd3(anticorpimonoclonali)‐ ciclosporina(trapianti)‐ tacrolimus(“)‐ rapamicina – sirolimus (farmaci molto più recenti che sono meno usati della

ciclosporina,siusanosel’attivitàdiquestanonèsufficiente.TuttiibambinitrapiantatisonosottotacrolimusperchéilSIèpiùforteenonbastalaciclosporinaadabbassarlo.Quandoglieffetticollateralidiciclosporinaetacrolimussiusanoquesti).

‐ micofenolatomofetil‐ azatioprina

antitumoraliriduconoladuplicazionecellulare,nonsonocosì intelligentidacapirequalèlacelltumoraleequellasana.Nellemalattieautoimmunisipossonousareimmunosoppressori,maanchequestemolecoleazatioprinaciclofosfamideemetotrexatechesonoantitumorali.Lastoriadiusoèbrevequindinonsappiamosetramoltiannicauserannodeiproblemi.Lamolecolamigranelnucleoebloccalatrascrizionedicertigeni(equindicertifattori)comeILeamplificazionidellarispostaimmunitaria.GlianticorpimonoclonaliperiCDdeilinfocitisiusanosolosestoperdendoilpzperrigettoacuto.CiclosporinaetacrolimusEntrano nel citoplasma si legano con ciclofiline, migrano del nucleo , vanno a bloccare latrascrizionediIL,TNFalfa(abbiamomoltiAbmonoclonalianche).Il grosso problema è darlo questo farmaco perché è grosso e difficile da fare assorbire.L’ultimo neoral è una molecola molto lipofila difficile da somministrare per via orale. 12trapiantati di fegato in cui è statamisurata la concentrazione del farmaco 3 gg dopo che èstato trapiantato. Variabilità delle conc ematiche in ogni individuo. A variazioni di concematicaavròvariazionidieffetto.Cmaxinunoèdopo6ore,inunodopo1oraemezza.


180

Grosso problema di first pass perché è substrato del P450 intestinale. Come faccio adadeguareladosealleesigenzedelpz?Devodarenontroppoperchéstamale,nonpocosenoharigetto.Monitoraggioterapeuticodei farmaci. Iproblemisono inassorbimentonon ineliminazione.Variabilitàinepochediversepost‐trapianto.Usoclinico

‐ Trapiantid’organo‐ Artritereumatoide‐ Psoriasi(èilclassicopazientechepassalasuavitaagrattarsi)‐ Morbodicrohn

Tossicità:

‐ nefrotossicità(nonvuoldirechevaindialisimalacreatininemiaaumenta).‐ ipertensionearteriosa

questisonomotivipershiftaresultacrolimus.Tacrolimus–usoclinico

‐ Trapiantid’organo‐ Psoriasi(crema).Selapsoriasièdiffusalodoperbocca,seèlocalizzataincertezonee

voglioridurrel’effettoimmuno‐soppressoresistemico.Lacuteinquestocasoperòèlesionataquindiunapartediassorbimentosistemicoc’è.Farmaciantiproliferativi

‐ Sirolimus‐ Mycofenolatomofetil‐ Ciclofosfamide‐ Azatioprina‐ Metotrexatee5fluorouracile.

Finoa20anni faper il tumoredellamammella si facevamastectomia,poi sononatiquestifarmacieoggisitogliesoloiltumoreesiusanoifarmaci.Ciclofosfamide emetotrexate si utilizzano nell’artrite reumatoide anche se non sono veri epropriimmunosoppressori.SirolimusBloccofaseproliferativaG1‐SMicofenolato,lastessacosaAzatioprinaFarmacomoltocomplesso,initaliac’èincommercio,inUSAeUKusano6mercaptoprolinacheèilveroprincipioattivo,questoèunprofarmaco.


181

Meccanismo di azione: produzione di tioguanidi che vanno a incorporarsi nel DNA e nedisturbanolasintesicorretta.Per arrivare a questa fase ci sono una serie di enzimi il più importante dei quali è latiopurinametiltransferasicheècoinvoltasianellafasecheportaallasintesideinucleotidisianella suametabolizzazione, è coinvolto sia nella sintesi dei nucleotidi incorporati sia nellametabolizzazionedelfarmaco.Haeffetticollateraliegrandevariabilitàdirisposta.Siccomeècoinvoltonelmetabolismoquestoèunenzimacheèstatomoltostudiatodalpuntodi vista farmaco genetico. 1 su 300 dei bambini che prendono questo farmaco muoionoimprovvisamentesubitodopolaprimasomministrazione.Questo enzimaè fortementepolimorfo, ci sonodue alleli chedeterminanoun fenotipononfunzionante,seglisidàazatioprinanonlaelimineràmaiperchèl’enzimanonfunziona,quindisiintossica.Inrealtàlarispostaèmoltocomplessa,diversidiquestienzimisonogeneticamentepolimorfi.Èstatoilprimofarmacoacuièstataapplicatalafarmacogenetica.Inamericanessunfarmacistadàl’azatioprinasenonc’èlagenotipizzazionedell’enzima.Sehauntumorevabè,masehaunapatologiaautoimmunebenignaepoimuoreperchéhapresoilfarmacononèbello.FarmacicheriduconolarispostaimmunitariaadessosononumerosiincommerciglianticorpimonoclonaliantiTNFalfa.Ilcapostipiteèinfliximabnatiepensatiperpatologieautoimmuni.L’infliximabèancorachimerico,l’adalimumabètotalmenteumanizzato.


182

16/3/09zaraANESTETICIGENERALIDOLOREVISCERALESOMATICOA livello periferico ci sono i fans, a livello della trasmissione periferica lamorfina a livellocentraleglianesteticilocali.Modulazionespinaledelleafferenzenocicettive.Sinapsicriticamodulatadallamorfina.Ifarmacianalgesicisononumerosissimiecontinuanolericerche.Anesteticigenerali,quandoildannoènotevoleeimportantescattanodeimeccanismifisiologicichehannocomeunico fine proteggere l’organismo. C’è una serie di concatenazione di eventi, il primo è ilmovimento,noiscappiamodaldolore.Ifarmacidevonoesserenonsoloanalgesicimaanestetici.Inoltrel’organismodiattivapernonsoffrire.Aumentoimpegnocardiovascolaremediatodalsimpatico.Devofararrivarepiùsanguedovec’èildanno.L’organismohaacceleratoilsuometabolismo,deveriparare.Siattivaquell’asseimportantissimoipofisi‐surrene,liberazionediACTH.Morfineendogene, l’organismostacercandodi controllare ildolore,ma l’acth faaumentareproduzionedi cortisoloeadrenalina. Il cortisoloèunormonediabetogeno, faaumentare laglicemiaperfornireenergiadovec’èbisognodiaumentare.Alchirurgoquestasituazionenonvabene,simuoveètachicardico,halapressionealta.Dobbiamo avere dei farmaci, gli anestetici generali, che controllano questi sintomi.L’anestesistadevevalutarese ilpz risponde, se si stamovendo, se le funzioniautonomicheprofondesonoattive.Quandoilpzèstabilesipuòiniziareatagliare.Inibireiriflessimotori,l’anesteticolocalesiusaperuntraumamoltopiùmodesto.L’anestesia generale è un’inibizione funzionale reversibile del sistema nervoso, ottenutafarmacologicamente.Lasvoltadell’anestesiaèstataneglianni50.Siècominciatoapoterapriretoraceeaddome.Un’industria inglese sintetizzò l’alotano. Prima si usavano il protossido d’azoto (gasesilarante)el’eteresolforico.


183

Siusanofarmaciprimaedopol’interventochirurgico.Alcunifarmaciservonoperevitarechequandoilpzsisveglivomiti.Anticolinergiciperchél’anestesiageneraleèfattaconunpzventilatomeccanicamente.Creairritazioneallatracheacherispondeconaumentodellesecrezioni.Finchèc’è il tubononc’èproblema,mapoiquandolosvegliamoibronchipossonoesserecostrettiepienidisecrezioni,allorasipossonousarefarmacianticolinergici.FarmacicheriduconolasecrezionegastricaperridurreilrigurgitoSedativi ipnotici: farmaciantiansia.Nelmondoanglosassoneentranoinsalaoperatoriagiàaddormentati.FarmacianalgesiciFARMACIANESTETICIPERVIAINALATORIA.ProtossidodiazotoAlotanoenfluranoisofluranoservofluranodesfuranoFARMACIANESTETICIPERVIAVENOSADipendedalprotocollo,possonoessereassociationo.Fattoriinfluenzantil’assorbimentodeifarmacigas.

‐ Tensionedeigasanestetici‐ Sangueecervello‐ Concentrazionedell’agenteanesteticonelgasispira‐ Ventilazionepolmonare,circolazionepolmonare‐ Trasferimentodelgasanesteticodaglialveolipolmonarialsanguecircolante‐ Passaggiodelgasdalsangueaitessutiperiferici.

Coefficientediripartizionegassangue:

‐ Solubilitàdelfarmaconelsangueunpo’comeilcoefficientediripartizioneolioacqua.Solubilitàdell’agentenelsanguepiùèsolubilepiùè lenta lasalitadellasua tensionenelsangue.

‐ Gettata cardiaca: Un aumento di gettata riduce la conc alveolare del gas e quindirallentalafaseinizialedellasalitadellatensionearteriosadelgas

‐ Differenzadipressparzialeatero‐venosa.Solubilitàdelgasnelsangue.Tregasaconfronto,protossidod’azotoEnfluranoAlotanoMetossiflurano.Sullexiltempo,sulleylatensione(conc)digasnelsangue.


184

C’è una differenza, la velocità con cui la tensione sale nel tempo mantenendo costante ilvolumeminutocheilpzinspirailprotossidod’azotohavelocitàdisalitadelleconcematichemoltomaggiore.Cheimportanzaha?Sec’ècorrelazionelinearetraconceeffettopiùèvelocelasalitadiconcpiùèvelocel’effetto,alloral’effettoanesteticodelprotossidod’azotoèmoltopiùrapidodeglialtri.Èunproblemachenonsiponepiùperchéunavoltanonc’eral’anestesistachefal’iniezioneendovena, si metteva la maschera e si faceva respirare, che gas veniva scelto? Quello cheagiscepiùinfretta.VentilazionepolmonareLadiminuzionedellaFRrallental’assorbimentodeigasgasanesteticimessiacfr.etere,protossidodiazoto.Tempoetensioneparzialedelgas.Ladifferenzatraprotossidodiazotoedetereèevidente,ilprotossidoèmoltomenosolubiledell’etere.Faccia dei respiri profondi. Problema cinetico, la velocità di salita della tensione è moltomaggioreaumentandolaventilazione.Un altro fattore importante è la resistenza al passaggio del gas. Ci sono patologie in cuinell’interstiziopolmonarec’ètrasudazioneofibrosicheriduconol’assorbimento.Sivedegiàperchéèdispnoico.Addormentare uno con lo scompenso cardiaco è più complicato che uno normale perchérischididaretroppogas(lagittatacardiacaèpiùbassa).Unaltroparametromoltoimportantechegiocanell’anestesiaèilflussosanguigno.Itessutiadaltoflussoematicohannoconcmaggiore.Farmacichesonoscarsamenteirrorati(tadiposo)hannoconcd’organomoltominore.Ilsottocutaneoèscarsamentevascolarizzato.Se ilgradienteèugualeperchéleconcsisonostabilizzatenonnepassa.Quando si chiude il rubinetto (60minuti) il pz si sveglia rapidamente perché la conc negliorgani fortemente vascolarizzati diminuisce lentamente, ma devo osservarlo per un certoperiodoperchénelsanguepuòrimaneredelfarmaco.Rischiodireboundilpzsiriaddormenta.Neltessutoadiposoescelentamentecosìcomeèentrato.Comevalutolapotenzadiunfarmaco?MACminimalealveolarconcentration.EC50doseefficace50siottienefacendounacurvadidose‐risposta.Per mac si intende la concentrazione alveolare di anestetico, ad 1 atmosfera, che produceimmobilitànel50%deipzchesianosottopostiaunostimololesivo(pizzicotti).


185

CorrelazionetralaMACela lipofilicitàdellamolecola,èunacorrelazionelineare.L’effettoèdovutosoprattuttoallacapacitàdiagiresullesostanzelipidichealivellocerebrale.Inibitori deiNT eccitatori del nostro organismo (glutammato, acetilcolina, serotonina).Unaattivazione di circuiti neuronali (GABA). Dove agiscono le benzodiazepine eventualmenteusatecomeanesteticigenerali.Emodulazionedeicanalidelpotassio.


186

25/3/09zarapianidianestesia.L’obiettivoèmantenerestabileilpazienteperladuratadell’intervento.

‐ buonlivellodianalgesia‐ buonlivellodianestesia(noriflessineurovegetativi)‐ buonlivellodibloccodellefunzionimotorie

misura:dolore,riflessi,movimentoeregolaladose.Persapereachepianosiamol’anestesistafadeitestsubracciaefaccia.Stadidell’anestesia(da1a4poic’èilcomairreversibile)epoiparametrichesimisurano:

‐ coscienza,‐ respirazione,‐ alcuniriflessineurovegetativi,‐ movimentodegliocchi,‐ vomito,‐ riflessocorneale,‐ riflessolaringeo,‐ dilatazionedellapupilla(normalmenterispondeallaluceconmiosiomidriasi,intutte

le condizioni di sofferenza cerebrale si va verso unamidriasi che può essere anchefissa),

‐ parametricardiovascolari(pressione,frequenzacardiaca).Il cuore ha importante innervazione autonomica, durante un trauma si ha attivazione delsimpaticocheportaadaumentodeiparametricardiovascolari.Allostadio0 l’anestesista iniziaasomministrare il farmaco. I farmacigassosienongassosi.Comincialadiscesa,inibizionedellefunzionicorticali.Stadio1c’èlacoscienzaecisonotuttiiriflessi.Nonèunlivelloperpoteroperareilpz.Livello2Lapressionecominciaasalireediventatachicardico.Fase3aumentiamoancoraifarmaci.Noncisonopiùriflessivegetativi,l’ultimoascompariresonoiriflessicorneali,questoèilmomentoincuidicealchirurgochpuòoperare.Come ci si rende conto che ne stiamo dando troppo? La discesa continua, verso coma disecondo,terzogradofinoadarrivarealcomairreversibile.


187

Il cervello sta soffrendo per il troppo farmaco che gli ho dato. I riflessi rimangono spariti,l’unicacosachepuòcapitareèchelapupillacominciaadilatarsi,mentredurantel’interventolapupillaènormaleerispondeallaluceanchesenonc’èriflessocorneale.Inoltrecomparetachicardia,aumentodellafrequenzaescendelapressione.Sonobruttisegninonfoss’altroperchédiminuiscelaperfusionealcervello.Ci sono una serie di farmaci che vengono utilizzati nel preanestesiologico, altri usatinell’induzionedell’anestesia.Sedativi ipnotici, si fa un farmaco che lo faccia addormentare subito, poi lo si intuba, simettonolecannule,siattaccanoirilevatorideivariparametri.Succinilcolina è un parasimpaticolitico ad azione soprattutto sui recettori nicotinici, unmiorilassantedellamuscolaturastriataabreveazione,serveperfacilitarel’intubazione.Imuscoliaddominalisiopporrebberoalladivaricazione,quindidevofarlirilasciareesiusanodeiparasimpaticoliticisuirecettorinicotinicialungadurata(curarici).Per risvegliare il paziente si tolgono i gas anestetici. Se erano per via endovenosa bastaaspettare.Siccomeilcuraroèunbloccantecompetitivo,possoaccelerare lospostamentodelrecettoreaumentandol’acetilcolina,elofacciobloccandoleacetilcolinesterasi.Poisidannoanalgesiciperprevenireildolore(servesempremenofarmacoperprevenireildolorechepercurarlo).Parametrifarmacocinetici(nonsonodasaperetutti).

‐ Coefficientediripartizionegas‐olioperpassaggioalivelloperiferico,‐ valoridiMAC,‐ velocitàdiinduzioneedirecupero,‐ principalieffettiindesiderati.

Tuttiquestifarmacianesteticiconandamentoconcentrazionedipendentedannodiminuzionedellepressionedovutaadiminuzionedellagettatacardiaca(azionedirettasull’apparatoCV).Sesihaabbassamentodellapressioneperchéstasanguinandoabbondantemente,l’unicacosachepuòfarel’anestesistaèchiudereilgas, lofasoloperpochiminutiperchéilpzrisaleneipianidianestesia.L’alotanoèl’unicogasanesteticocheperunaquotaaccettabileoltreadessereeliminatoperviagassosaèmetabolizzatodalfegato.Èmetabolizzatoda2i1uncitocromo.Se ci sono fastmetabolizer siha formazione rapidaeabbondantedimetabolitacontossicitàepatica.Glialtrisonometabolizzatimenodalfegatoeilrischiodidannoepaticoèminore.


188

ANESTETICIPERVIAENDOVENOSASono usati insieme ai gas, c’è un tipo di anestesia in cui si usano solo quelli per viaendovenosa, ma tanto l’ossigeno lo si deve dare nella trachea, la macchina c’è quindi èrarissimochesianestetizzisoloperviaendovenosa.Chefarmacisiutilizzano?TiopentaleEranoiprimiipnoticisedativiincommercio,primachearrivasserovaliumebenzodiazepinec’erano solo questi farmaci. Abbandonati perché danno potente depressione respiratoria.Marilynmonroesièsuicidatacosì,10pastigliediquestofarmacoesipassadasonnoacomareversibile,irreversibile,morte.Nonèanestetico,ilpzsisvegliaeurla.Benzodiazepine(tavor,diazepam–valium‐ecc.)Avendo effetto sedativo e riducendo le funzioni cerebrali in associazione soprattutto ilmidazolamhapotenteazionepersedazioneanestesiologica.Lamacchinalavorael’organismorecupera. Coma indotto farmacologicamente per ridurre l’attività del cervello e nondanneggiarloulteriormente.Potentianalgesici.Oppioidi–morfina–fentanile–fentanestIlfentanileè80voltepiùaffineperilrecettoremidellamorfina.Agisceallostessomodo,mafafineenonimpegnausareilfentanyl.Paziente con dolore cronico, posso usare la bocca, lecca‐lecca strofino sulle mucose orali.Usatoanchenelpost‐operatorio.Insalaoperatoriaoltrealfentanilesiusanol’alfentanil.Ketamina(ketalar)Si può dare solo per via endovenosa, è l’unico anestetico che porta il pz a un buon pianochirurgico senza inibizione della respirazione. Solo che non dàmio rilassamento. Se non sideve aprire una pancia o un torace ma l’intervento è superficiale non c’è bisogno dellamacchinadarespirazione.Sesifauninterventochirurgicodovenoncisonoadisposizioneimacchinarièmoltoutile.È un farmaco di emergenza, se col 118 si deve portare via un pz con gamba maciullatatagliandolavia.Alta incidenza di incubi e allucinazioni. Oltre all’amfetamina nelle pillole del sabato seramettonoanchequestoperchédàallucinazioni.Èpassatocomestupefacente.Propofol(diprivan)Sifaperviaendovenosa.hapermessodiiniziareladaysurgery.Ilproblemadeigasèchecisiaunreboundanestesiologico,ilpzvamonitorizzatoperuncertoperiodo.Cisonointerventichetecnicamenteèpossibilefarealmattinoemandareacasailpomeriggio,serveperòunfarmacocheaddormentarapidamenteilsoggetto,farel’interventomaquandosichiudeilrubinettol’eliminazioneèmoltorapida.Lascomparsadell’effettoèlegatoall’emivita.Quelladiquestofarmacoèbreve.


189

26/3/09zaraANESTETICILOCALIl’anestetico locale a contatto con un tronco nervoso determina una paralisi sensoriale emotoria nell’area innervata. L’azione è reversibile ed è seguita dal completo recuperofunzionalesenzadanneggiamentodellefibrenervose.Cennistorici

‐ nel19simosecololacocainafuscopertaavereeffettianesteticilocali‐ nel1860lacocainafuisolatachimicamente‐ nel1884fuusatatopicamentedacarlKollernellachirurgiaoftalmica.L’occhioèpoco

innervato,bastaunapiccolaanestesia.‐ halsteadlaproposenell’anestesialocoregionaleperlamastectomiaradicaleallargata.‐ nel1905sintesidellaprocaina.

Cosac’entralacocainaperildolore?Noi(nosperiamodino)lausiamosoloascopoeccitante.Lepopolazioniandinemasticano lacocapernonsentire la fame.Qualcunochehacollegatoquestieffettihapoiisolatolamolecoladallefoglie.Dallaprocainasièpassatiallalidocainaepoiadaltremolecole,ladecisioneèpoiclinica.Iltipicoanesteticolocalecontieneundominioidrofilo(aminaterziariaoquaternaria)eunoidrofobico.Iltipodilegameèestereooamidico.Èimportantedalpuntodivistafarmacologicoperchéilsitod’azioneèall’internodellamembranacellulare,senonfosselipofilononentrerebbenellamembrana.Lastrutturacriticanelmetabolismoèillegameamidicoperchéilnostroorganismoèpienodiesterasi, la velocità con cui viene metabolizzata attraverso l’azione delle esterasi o delleamidasi sia estremamente veloce e quindi l’emivita è abbastanza breve (lidocaina 10min).questovuoldirecheiniettataEViltempodieliminazionetotaledelfarmacoè40‐50minuti.L’anesteticolocaleprevienel’insorgenzaelaconduzionedell’impulsonervoso.L’anesteticolocaleinteragisceconicanalidelsodiovoltaggiodipendenti.L’efficaciadelbloccoèlegataallafrequenzadistimolazioneealpotenzialedimembranaariposodelnervo.L’effettoprincipaleèacaricodelleterminazionisensorialirispettoaquellemotorie.Modificazionidellecorrentiedelpotenzialedelsodioinpresenzadell’anesteticolocale.Ladepolarizzazionerapidaèdeterminatadaunrapidoinflussodisodioseguitonellafasediripolarizzazionedaunafuoriuscitadipotassio.InpresenzadianesteticolocalelaquantitàdiingressodiNaèmoltominorementrenonc’ènessunadifferenzanellafuoriuscitadipotassio.Se si fa un’iniezione su un nervomisto l’effetto è soprattutto sulla componente sensoriale.Nevritesciatalgica,sidannoantiinfiammatori,masipuòfareun’iniezioneperidurale.


190

Sesi fa la stessa iniezioneperun interventoallagambabisognausaremoltopiùanesteticocosìnonpuòneanchemuoverelagamba.Dipende essenzialmente dallamielina. Le fibre C sono le più sensibili in quanto sono pocoisolate,mentreleAchesonobenisolate,scaricanofrequentementeehannodiametroampioèmenoprobabilecheilfarmacopenetrieleblocchi.Breve emivita del farmaco. L’intervento in anestesia locale non crea grosse demolizioni,quindi il fattochel’emivitasiabreveèpositivoingenere,peròcapitachedebbaprolungarel’effetto.L’associazioneconepinefrinaprolungal’effettoanesteticoeriducel’assorbimentoriducendolatossicitàsistemica.Possibiletossicitàsistemicadell’epinefrina.Rischieventualidiischemialocoregionaleconconseguentedannotessutale.Se c’è meno sangue arrivano meno enzimi e quindi viene metabolizzato di meno. Inoltreessendoischemizzatahomenosanguinamentonelcampooperatorio.Il problemaè che sepassa l’effetto e io inizialmentenonmi sonoaccorto che sanguinapoiiniziaasanguinareenonhofattoemostasiadeguata.Effettiindesiderati:sistemanervosocentrale(assorbimento)

‐ eccitazione e convulsioni seguita da depressione sino a morte per arrestorespiratorio

‐ lidocainapuòprodurreeuforiaedisforia(eccitazioneedepressione,inizialmenteeratranquillo,poièeccitatopoistazitto…qualcosaneldosaggiodelfarmacostaandandostorto).

giunzioneneuromuscolareegangliare‐ la procaina blocca la trasmissione neuromuscolare e la conduzione dei gangli

autonomiapparatocardiovascolare(assorbimento)la principale via metabolica è tramite l’attività delle esterasi (nel plasma probabilmentecolinesterasi).Lalidocainaèilpiùfamosocomeanesteticolocale,siutilizzaincardiologia.In PS se arriva un pz con infarto del miocardio, il primo problema è che ha un doloretremendoedèterrorizzato,sifaunafialadimorfina,dopo10minutipassa.Il secondo grosso problema è che nelle aree attorno all’area infartuata le cellule diventanoipereccitabili, rischio che si abbiano attivazioni ectopiche di battiti cardiaci (extrasistoliventricolari).Situazione ad altissimo rischio, può passare a fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco.Bisognaprevenire tachicardiae fibrillazionee siusa la lidocaina, ci sonoaree ipereccitabiliche si stannodepolarizzando allorausoun farmaco cheblocca la conduzione. Èdifficile dausareperchésirischiadibloccaretuttoilcuore.Comesisomministra?EVabolo100mgepoiun’infusionecontinua.


191

Perchéprimailbolo?Èlegatoallacineticadellamolecola,inPSvogliochefacciasubitoeffettoechecontinui.Con una molecola di 10 min di emivita se attacco solo la flebo il tempo necessario araggiungerelosteadystateè5voltel’emivitaquindiquasiun’ora!Nonpossopermettermidiaspettare.Sefacciosololafialaendovenadopo50minutidovreifargliun’altrainiezionealloracombinoleduecose.lidocainaCaratteristichefarmacologicheDetermina un’azione anestetica più rapida di maggior durata e maggiore intensità dellaprocainaÈassorbitarapidamenteperviaparenteraleBupivacaina–marcainaUnpo’piùlungal’emivitaQuestianesteticilocaliSonousatianchenellaterapiadeldolorecronico.Sipossonoutilizzarenellaterapiacronicamanonperviaendovenosa,sifaconcateterinoperidurale.Nonsibucaladuramadreperevitarecheescailliquor,sifapassaredall’agouncateterecollegatoaunapompettacomandatadalpaziente.Varitipidianestesialocale:

‐ Anestesia topica simette a contatto l’anestetico sulla superficie. Ad es permettereuna cannula venosa centrale che famale, dueminuti prima si mette una garza conl’anesteticolocalesullacute.Lalidocainaesisteinsprayeingelcomecrema.Sesidevefareunagastroscopiasiusalosprayperevitareiconatidivomito.

‐ Di blocco regionale. Es sciatico, oppure il nervo mandibolare per bloccare mezzamandibola.

‐ Anestesiadibloccodelnervo‐ Regionaleviavenosa‐ Anestesia spinale (epidurale, intratecale – si inietta l’anestetico direttamente nel

liquor‐). Taglio cesareo in africa, iniezione intratecale di anestetico, non c’è bisognodell’anestesista.


192

1/4/09zaraFARMACIPERLEAFFEZIONIDELLACOAGULAZIONEifarmacicoagulantinonesistono.Se il pz sta sanguinando o c’è un problema nell’emostasi e va corretto oppure si è fattoqualcosapercuistasanguinandoades interventochirurgicoallorasidevechiudereilvaso.Indurrelacoagulazioneèsempremoltorischioso,lepatologiepiùgravisihannoquandosihatrombosi.EMOSTASIQuandounvasoèdanneggiatosiattivanodeimeccanismichedeterminanolacessazionedelsanguinamento.Ilprimomeccanismoèmigrazioneeattivazionedellepiastrinechesiattivanoeformanountappo.Poic’èlacascatacoagulativaproteicachedeterminaformazionedellacascatadiproteasielaconversionedelfibrinogenoinfibrinaconformazionedeipolimeridifibrina.Proteasiepartecellulareformanoilcoagulo.Dopo il coagulomatura e va incontro a progressiva e lentamaturazione, forma escara checade.Iltessutodigranulazionedellaferitalasaldacompletamentecontessutocicatriziale.Allabasedi questo c’è il plasminogeno che utilizziamoper la trombolisi endocoronarica. Lamaggiorpartedei farmaci sonousatiper impedire la formazionedei coaguli,quandoc’èpoco flussovenosonegliartiinferiori.Normalmentelepiastrinenonsiattaccanoallepareti,quandoc’èdannodellaparetevasalelepiastrinesiattivano.Glicoproteina IIbIIIa recettore dell’attivazione, poi liberano segnali chimici che sonosegnalatori di aggregazione. Il segnale per cui le piastrine non si aggregano è laprostaglandinaI2liberatadall’endotelio,sintetizzatadallaCOX2.Quandoilcoagulosièformatoiniziaancheunprocessolentodidissoluzione.Abbiamo una serie di farmaci: Urochinasi, streptochinasi, attivatori tissutali delplasminogenochesonousatiperaccelerareloscioglimentodelcoagulo.Nella terapia farmacologicamodificare lacoagulazioneèuneventocomplesso, rischiamodisbagliare.Adesemorragiacerebrale.Si potrebbe fare il monitoraggio terapeutico del farmaco, ma è più comodo fare testfarmacodinamici,cioèclinici.Tempoditromboplastinaattivata(PTT):tempodicoagulazioneconsanguericalcificatoeaggiuntadicaolinoTempodiprotrombina (PT): tempodi coagulazione con sangue ricalcificato e aggiuntaditromboplasmina.(fattoreXII‐fibrinogeno)


193

INRrapportointernazionalmentestandardizzato.EPARINAVecchio farmaco, è una miscela eterogenea di mucopolisaccaridi solforati. Meccanismod’azione:catalizzatoreenzimatico,acceleraunareazionecheavvienenormalmente.Latrombinavienebloccatadall’antitrombinaIII.Quando il sistemacoagulativodevepartirediminuisce ilbloccodell’antitrombina.L’eparinacatalizzail legameantitrombina‐trombinaquindiriducelatrombinadisponibileeimpediscealsanguedicoagularsi.L’eparinaèunprodottonaturale,loestraiamodalpolmonedelbovino.Estraiamounpooldimolecole che presentano diversi pesi molecolare. Perché l’eparina è fatta da molte catenemucopolisaccaridiche, queste sono formate da molti monomeri. Ogni catena ha numerovariabiledimonomeri e le catene sono tenute insiemedaunaproteina.L’eparina sodica incommercioèadiversopesomolecolareefunzionabenissimo.Recentemente (15 anni fa) ci si è chiesti se omogeneizzando il pool variasse l’azione. Lafrazione a basso peso molecolare pare essere clinicamente più utile di quella eterogeneasoprattuttoperlaprofilassi.È uno dei pochi farmaci che viene dosato non in peso pro Kg ma in unità internazionali.(l’altroesempioclassicoèl’insulina).Èunretaggiostorico,infattiquelleabassopesomolecolaresimisuranoinmg.Unavoltanonsiavevaadisposizionelametodicachimica‐analiticapermisurarla,siprendevaunamolecola,senedavauntotesivedeval’effetto.Adesun’unitàdi insulinafadiminuirelaglicemiadelconigliodi45mg.Incommerciolamolecolaèsalificatacomesalesodicoocalcico.Effetti collaterali: se si sbaglia la dose il pz inizia a sanguinare. Bisogna eseguireperiodicamenteilcontrollodellacoagulazione.Quando si decide di scoagulare un pz va ridotto di una certa percentuale in base a critericlinici.Nonsivamaioltreall’80%.Sifainiezioneendovenaabolodi5.000‐10.000unitàseguitadainfusionecontinuadi10‐15unità/kg/ora.Embolia polmonare, se èmassiva stamorendo soffocato. L’eparina blocca la formazione dinuovocoagulo,maquellochec’èrimane.SidevonousarealtrifarmaciUnavolta ipzcosì liprendevano, liportavano insalaoperatoria, facevano la toracotomiaelevavanoiltrombo…eliperdevamotutti.Trombosi venosa bisogna impedire che il coagulo si ingrandisca e che si distacchino degliemboli.Sicuramenteutilizzanol’eparina,manmanochesidissolvedasololagambamigliora.L’eparina si usa anche nella profilassi, ci sono pz a rischio di formazione di trombi:aterosclerosi,flebitiagliarti,corpiestranei(punti,valvole).


194

Di fronte a questi pz si parla di profilassi antitrombotica. La profilassi si basa su eparina,anticoagulanti orali, meno efficaci sono gli antipiastrinici (cardioaspirina). Dipende dalcontestoclinico,infunzionedelrischiodouncertofarmaco.Esistono delle situazioni indotte dal medico che danno rischio. Ad es un ortopedico deveoperare una signora anziana che resta a letto per una settimana, situazione a rischio diflebotrombosi.Non si fa endovena per la profilassi perché nonmi serve che faccia effetto così in fretta einoltremi serve farla per parecchio tempo.Ma se individuo persona a rischio devo fare laprofilassimagariperanni,oppureseèperinterventochirurgicoècmqperunperiodo.Si faper somministrazionesottocute, assorbimento lentoe costante,nonsi fa intramuscoloperchévieneunematoma.5000unitàsottocuteogni12ore.Tossicità: sanguinamento. Però esiste un antidoto, è uno dei rari farmaci per cui esistel’antidoto, una sostanza che blocca immediatamente il meccanismo d’azione del farmaco.Solfatodiprotamina1mgper100unitàdieparinaperev.Negliinterventidicardiochirurgiaconcircolazioneextracorporeasimetteeparina,perchéilsanguepassanei tubi,sicoagulerebbe.Quandosi faripartire ilcuoremanmanosi fermalamacchina, ma il sangue è tutto scoagulato, allora si fa solfato di protamina, le suturedovrebberocoagularsiesipuòchiudere.AnticoagulantioraliSeaveteunpzadaltorischioedovetemantenerloscoagulatodell’80%nonlosipuòlasciareconunaflebo,perquestoesistonoglianticoagulantiorali.Warfarin(cumadin)permetteriduzionedellacoagulazionecolvantaggiochesisomministraperviaorale.Meccanismod’azione:bloccalacarbossilazionealivelloepaticodellaprotrombina.Ilcalciosilegaaduecarbossilidellaprotrombina(negativi),senoncisonoquestiresiduiperchénonc’èlacarbossilasinonpartelacoagulazione.Però per questo serve la vitamina K (convertita in K1) è coenzima della carbossilasi checarbossila la protrombina. Il warfarin blocca questo evento, l’enzima che converte la vit Kinfluenzalavariabilitàdirispostaaquestofarmaco.Ilwarfarinbloccal’enzimacheconvertevitkak1cheèsubstratodellacarbossilasi.


195

6/4/09zaraWARFARINPassalaBEE,elaplacenta,nonpuòessereusatoindonneungravidanza.Nonc’èantidotocomel’eparina.InteoriasipuòdarevitaminaK,inpraticanonfunziona.Il problemapiùgrossoè l’iniziodella terapia, si dàunadoseepoi si rivede il pzdopounasettimanapermonitorarel’INR.Dopounasettimanaperchéèallorachesiamoinsteadystate,inquestafasedelicataqualchepaziente ha dei problemi, ci sono dei pazienti che sanguinano, il rischio grosso è ilsanguinamentocerebraleperchéèdevastante.C’è un’estrema variabilità da individuo a individuo, molti medici sono prudenti. Problemifarmacocinetici per interazione, molta attenzione a somministrare altri farmaci comeantibioticiinpzgiàintrattamento.Spiazzanoilfarmacodalleproteineepotrebbeaumentarelaconcentrazione.Bisognaavvertirlochepotrebbesuccedereefarlomonitorare.Problemidi induzionedell’enzimachemetabolizzail farmaco,aumental’attivitàmetabolica,diminuiscelaconcdelfarmacoediminuisceiltempodicoagulazione.La spiegazione sull’alta incidenza di variabilità interindividuale ce l’ha data lafarmacogenetica.Labiologiamolecolare finalmentecominciaadirciqualcosa.Senonpensoallafarmacogeneticailpzhadeidanni?(trialclinico)rispostasì.ÈmetabolizzatodaCYP2C9.3allelistar1,2e3.Sonopolimorfismidisingolinucleotidiunoèmetabolizzatorenormaleunolentoeunorapido.L’enzimacheconvertelavitKinK1èanch’essomoltovariabile.L’allelestar3èmetabolizzatorelento,maggiorerischiodisanguinamento.Quandosi sono fattigli studisidicevachenell’analisidellepopolazionisi spiegavaun70%dellavariabilità.Ungrossocontributoderivadallavariabilitàdell’enzimaconvertentelavitK.Chiprendedelledosimoltobassedifarmacosonoquellimutaticonallelestar3omozigote,mentreall’estremooppostochiprendeconcentrazionimoltoaltehamutazionisulrecettorechediventamenosensibiliconkdiaffinitàbassaeservemoltodipiùperbloccarlo.Sono stati presi in esame i vari aplotipi del recettorevitK ossido riduttasi. C’è una nettadifferenzadidose.Combiniamo insiememutazionedel recettore e dell’enzima, rispecchiameglio la situazionereale.


196

La combinazione delle mutazioni del recettore e dell’enzima determina sottogruppi dipopolazioneconandamentodidosediversorispettoatuttiipazientinormalichenonhannomutazionedel2C9.In pratica imedici adattano la dose in base al paziente, l’esperienza empirica ha però unagiustificazionefarmacogenetica.Cosasuccedeneipazienti?L’averegenotipidiversideterminadeglieventiclinicidiversitraivarigruppi?Sièandatiavalutarel’incidenzadiemorragiegravi(soprattuttocerebrali)traiwildtipeperl’enzima2C9eimutati,ilrischioaumentainmododeciso.Mutazione del recettore vitamina k ossido riduttasi e l’incidenza di emorragie gravi, lasituazione a 1.000 giorni aumenta l’incidenza, all’inizio la differenza non sembra essererilevante.Studiprospettici.Andiamo a vedere cosa succede in gruppi di pazienti in cui almedico viene comunicato ilgenotipo del paziente, mentre ad un altro gruppo il medico fa la terapia secondo la suapersonale.TempochecimetteilsoggettoaraggiungereINRterapeuticominorenelgruppodistudioLadoseèminorenelgruppodicontrolloIltempospesoinrangeterapeuticoèdiverso45%contro24%.Conoscendolafarmacogeneticacontrolliamomegliolasituazioneclinicainmodopiùrapidoestabile.Ilmedico una volta decideva quanto dare di farmaco in base all’esperienza clinica, o a deiparametriconundeterminatoalgoritmo.Dipendeda

‐ superficiecorporea‐ targetdell’INR,‐ seprendealtrifarmaci,‐ seerafumatore,‐ sec’eraTVP,‐ età.

descriveun20%deicasiCon le conoscenze di farmacogenetica introdotte nell’equazione abbiamo una formula chedescriveil50%dellavariabilità.Il problema è quanto ci costa, se costa più genotipizzare i soggetti piuttosto che curare leemorragiecerebralinonnevalelapena.


197

TROMBOLITICIEsistonoanchedei farmaci tromboliticicheattaccanodirettamente ilcoaguloevannousatesoloinmaniesperte.Si attiva il sistema endogeno plasminogeno‐plasmina. Come? In passato si usavano enzimiurochinasiestreptochinasi.Noioraabbiamol’attivatoretissutaledelplasminogenoprodottosinteticamenteconune.coli.Attivatoretissutaleumanodelplasminogeno.Va usato in mani esperte, ci sono 2 tecniche: trombolisi localizzata (si fa in cardiologia).Entrano con un catetere nelle coronarie e iniettano piccole quantità di questo farmacodissolvendo il coagulo. Quando non si può fare si inietta EV con attivazione di tutto ilplasminogenoerischiodiemorragiemoltoelevato.ANTIAGGREGANTIPIASTRINICINellaprofilassidellamalattiatromboembolicacisonovarifarmaciasecondadellagravitàdelrischio: eparina, anticoagulanti orali, antiaaggreganti piastrinici. Il capostipite di questi èl’aspirina.L’aspirinaèunFANS,oltreallasuaazioneantipireticaeanalgesica,haazioneanticoagulante.Lepiastrinesonoparticolarmentesensibiliall’inattivazioneirreversibiledellecicloossigenasidapartedell’aspirinapoichémancanodisistemiefficacidirigenerazionedell’enzima.Quando le piastrine devono aggregarsi imediatori sono serotoninaADP e trombossano, sebloccolacicloossigenasinonpossoliberaretrombossanoenonsiaggregano.L’aspirina è l’unica di tutti i fans che blocca in modo covalente e non competitivo questoenzima,perquestononpossousarel’ibuprofene.AncheglialtriFANSbloccanoCOX1mainmodoreversibile.Laduratadell’effettodell’aspirinanondipendedall’emivitadel farmaco, ilbloccorimane, ladurata dell’effetto non è legata all’emivita plasmatica del farmaco ma all’emivita dellapiastrina.Inpratica40mgdiaspirinainibisconoperunperiododi8‐11giorni(duratadellavitadiunapiastrina)l’attivitàdell’enzima.Lacardioaspirinaèda100mganzichéda400‐500comequellaeffervescente.Menoglienedomenoeffetticollateraliavròaparitàdieffetto.TICLOPIDINA–CLOPIDOGRELLamaggiorpartedelpazientifannoaspirinaenoncisonoproblemi.L’efficaciaanticoagulanteèmoltomaggioreperidicumarolici,poieparinaepoiquesti.Effetticollateralisonoa livellogastrico,sipassaalloraaquestidue farmacicheagiscono inmododiverso.Agisconosull’ADPrilasciatadallepiastrineinsiemealtrombossano.Glieeventiavversisonomodesti.


198

Ladifferenzafraquestiduefarmaciècheilclopidogrelèunprofarmacochevienedemetilatoquandoentranell’organismo.Perevitarecheglistentsichiudanovengonomedicati,perchélostenteraunulteriorerischiodiformazioneditrombi.Negliultimi2‐3mesidopol’interventoprendonoaspirinaeclopidogrel.Dall’intestinoilfarmacodevearrivarealfegatodovecisonoenzimicheloattivano.La prima cosa che è stata fatta è stata chiedersi la percentuale di contributo che i singolicitocromidannoallaproduzionedelprincipioattivo.Lofaccioconlamisurazionedelleconcentrazioniematichedelprincipioattivo.Sièvistocheinfunzionedellaconcematicaquellochesembrailpiùgrossocontribuenteèil2C19ancheinterminidell’effetto.2C19 è molto polimorfo. Si è pensato che la differenza nelle popolazioni fosse dovuta algenotipo.Studiodi6mesifapubblicatodalNewEnglandjournalofmedicine.Hanno tirato fuori il sangue dei soggetti e li hanno genotipizzati poi si sono chiesti inpercentualedioutcomesec’èunadifferenzatrasoggettiportatoridimutazionieWT?Sì.Ilrisultatoclinico(nonc’èadattamentodelladose)infunzionedelgenotipovariacosìcomevarial’AUC.Unfastmetabolizerhaquantitàdifarmacometabolizzatomoltomaggiore.Esiste una probabilità di trombosi dello stent che si associa con mutazione del genotipo.L’enzimanonsta funzionandoregolarmente.Siccomenoidiamosempre ledosimediedellapopolazione,cisaràgentechenehamenodiquantodovrebbe.Anchequestofarmacoperessereottimizzatoavrebbebisognodelgenotipodelpz.Maanchequinonsappiamoquantocosta.FARMACIUSATINELLESINDROMIEMORRAGICHEAumentanolacoagulazione.Insituazionidiemorragiapremessocheifarmacicoagulantinonservonoaniente,dobbiamocmqfarequalcosa.Seilproblemaègenetico(fattoreVIII)abbiamoicrioprecipitati.


199

15/4/09zaraFARMACIPERLEANEMIEla novità sostanziale di questi anni è la messa in commercio dei fattori che regolanol’emopoiesi.Abbiamo fattori di crescita per i globuli rossi, per varie linee di globuli bianchi che hannopermesso ultimamente un notevole miglioramento dei trattamenti oncologici (chedeterminanodepressionedelmidollo).L’unicastrategiaterapeuticainoncologiaquandosiavevadepressionedelmidolloeral’attesao delle trasfusioni che però non facevano aumentaremolto i globuli bianchi. L’aver isolatoquestemolecole,averleprodotteeaverlemesseincommerciohamiglioratomoltoilquadroclinicodeipazienti.Serierossa:fattorinecessaripereritropoiesiefficace

‐ eritropoietina‐ ferro‐ B12‐ Folato‐ Acidoascorbico‐ Piridossina(B6)‐ Amminoacidi

L’eritropoietinaèunaglicoproteina.Lacarenzadiognunodiquestifattoriprovocapatologiachevacorrettaonlareintroduzionedeifattorinecessari.Allafinel’alterazionenell’emocromosaràun’anemia.Regolazionedell’eritropoiesi24miliardinelle24ore.L’entratadeireticolocitideveesseremodesta,menodell’1%incircolo.Lavitadieritrocitaè120gg,poivienedistruttodalsistemareticolo‐endoteliale,soprattuttodallamilza.Comeèregolatalaproduzionedeglieritrociti?Glieritrocitisonoimportantiperiltrasportodell’ossigeno,c’èrichiestaperifericadiossigenodi250ml/min,lagittatacardiacaalminutogarantisce1ldiossigenoalminuto,quandosihariduzionedell’ossigenazperifericasotto250ml/minabbiamosegniclinicidiipossiachepuòesseremodestaovisibileconcianosidellemucosealivelloperiferico.Man mano che si ha riduzione progressiva della quantità di ossigeno nell’aria inspirataabbiamounaumentocompensatoriodell’attivitàdelmidollo.Questocidicechel’ossigenoèilmaggiorregolatoredellaproduzionedeiglobulirossi.


200

Quando trascorriamo dei periodi in alta quota c’è una riduzione della press parziale diossigeno nell’aria inspirata e si ha policitemia. Tutte le popolazioni che vivono sullacordigliera delle ande hanno Hb nell’emocromo superiore a quelli che vivono a livello delmare.Chimonitorizzalaconcentrazionediossigeno?L’organopiùvascolarizzatoechepiùrapidamentepuòvalutareleconcentrazionièilrene.Il25%diognivolumedieiezionecardiacopassaperilrene,dasoloilrenericeveunquartodelsangueequindièingradomoltorapidamentedivalutarelaquantitàdiossigenoricevutaedivalutareilgradodiossigenazionedelsangue.Èunindicemoltoattendibilediquellochepuòavvenireneglialtritessuti.Il monitoraggio reale della quantità di ossigeno è a livello renale, qui è stata indicata laproduzione di glicoproteina da cellule particolari che sono nell’interstizio peritubulare cheregolanoinfunzionedellaconcdiossigenolaproduzionediEPO.TuttelevoltechesihariduzionediossigenooglobulirossialivelloematicoEPOaumenta.EPOèun fattoredi crescita chevaa stimolare ladifferenziazionedella linea rossaa livellomidollare.Nelperiodo fetaleunapartedell’EPOmodestissimaèprodotta a livellodel fegato.A livellofetale il rene non funziona bene, non è un organo di eliminazione. È il fegato stesso cheproduceEPOinalcunearee.Nell’adultosipossonoancoratrovarealcunediquestecellule.Comeagiscel’epo?In3modi:

‐ Stimolaproduzionedeipronormoblasti‐ accelerazionedellatransizioneanormoblasti‐ aumentalaliberazionedieritrocitialivelloematico.

Una stimolazione delle cellule progenitrici a differenziarsi verso la linea eritrocitaria, unaumentodellavelocitàdidifferenziazioneeunaumentodell’immissione incircolodi formeancoranoncompletamentemature.Noi abbiamo farmacologicamente l’eritropoietina ricombinante (come l’insulina) sia con lametodologiaricombinante(trascrizionedelgenedapartediE.Colieproduzione).EPOalfaèlaformaricombinanteumana.Da quando l’abbiamo avuta in mano questa molecola il problema subito evidente è statoquellofarmacocinetico.Essendounaproteinal’emivitaplasmaticaèestremamentecorta.Bastaripeterediversevoltelasomministrazione.Quello che si è tentato è partendo dall’EPO ricombinante umana prodotta da Ecoli dimodificarla preservando l’attività ma cercando di avere emivita più lunga. si è ottenutoaumentandoleglicosilazioniequestohaprodottoladerbapoietinacheèunamolecolacheagisceconun’emivitaunpo’piùlunga.


201

Adesso in commercioabbiamoanche l’attivatoredel recettore sucuoiagisce l’EPO,èmoltopiù recente la sua immissione in commercio. Non è più epoma è unamolecola che agiscedirettamentesulrecettore,haemivitaancorapiùlunga.Impieghiclinicidiquestemolecole:

‐ anemiasecondariaainsufficienzarenalecronica.NonproduconoEPO.Sesiamoinpresenzadiinsuffrenalecronicasonopzchenonavendopiùunminimodifunzionalitàrenalerichiedonodialisicontinua.Questotipodipatologianoncolpiscesoloilnefronemaancheilparenchimaquindiildannononèsolonefrologicomasihacomparsaprogressivadianemiacheinpassatoeratrattatacontrasfusioni.Èuno “sprecodi sangue”perché ilpzdiper se sarebbe ingradodiprodurreglobulirossi ma manca il segnale, siccome ora abbiamo a disposizione il segnale non c’èbisogno di fare trasfusioni con tutti i rischi che comportano (e che comportavanosoprattuttounavolta).

‐ anemia da chemioterapia tumorale. È difficile che abbiamo una grave anemia dachemioterapiatumorale,sesiamoaquesti livellic’ègià inibizionedeiglobulibianchimoltomarcata.Irossisonomoltidipiùquindièmoltopiùdifficileavereun’anemia.

‐ anemiainbambiniprematuri‐ anemiadaAIDS‐ anemia conseguente a malattie infiammatorie croniche. Di solito le malattie

infiammatorie croniche danno anemie da carenze di qualche altro fattore, sonosoggetticheEPOlaproducononormalmentemac’èdeficitdiferroofolatioB12.

‐ dopingsportivo.All’inizio era difficile fare diagnosi di doping perché l’emivita dell’EPOalfa era breve quindimancavalaprova.Siusavanometodiindiretti,setrovol’atletaconvaloridiematocritoaumentatic’èilsospettocheabbiafattousodiEPO.Adessoabbiamoadisposizionemetodologiecombinateurinarieedematichepercuièdifficilechescappino.UnodeiproblemichehalanceArmstrongpertornareagareggiareèchedeveriesaminareunvecchio campione di urine di 10 anni fa perché allora non erano in grado di misurare imetabolitiadessosonoingrado,alloravorrebberovedereseilsospettodiallorapuòessereconfermato.Èunproblemaserioildopingperchésirischiadimorire.L’aumentodellaquantitàdiGRnelsangue determina aumento della viscosità del sangue e rallentamento del flusso con rischimaggioridiformazioneditrombi.Determina soprattutto aumento di lavoro cardiaco, in tutte le situazioni di stress (comel’attivitàsportiva!)c’èrischiodiischemiacardiaca.Purtroppoilproblemanonèdegliatleti,ormaiivaricomitatiolimpicieinternazionalihannomessoapuntometodichesemprepiùsofisticate.Èunabattagliacontinuatrachimici.Inognicasogliatletisonocircondatidamedici.


202

Il grave del doping sono gli sportivi amatoriali. Il problema non è lance Armstrong ma ilragionierbianchichedevebattereladomenicailragionierrossichequandostamalenonhailcoraggiodidirealmedico cosa si è iniettato.Questoè il vero rischiodi salute, l’atletaha ilmedicochesa checosaglihadato, invece il ragionierbianchi si rifiutadidirloalmedicoerischialavita.Ferro.Èunamolecolaimportantissimanonsoloperl’emeequindiHbmaancheperaltremolecole,adesempioilcitocromoP450haunnucleoemicoconferro.Si trova all’interno della mioglobina che è presente a livello muscolare, è estremamenteimportante nel funzionamento di enzimi a livello deimitocondri. Le carenze di ferro sonodifficilidaindividuarecomecarenzediunodiquestienzimi,masicuramentesimanifestanoclinicamentealivellodellaproduzionediglobulirossi.Carenzediferrodeterminanoanemia.Ilferroècontenutonell’Hbper3.000mgcontro10mgdialtrienzimi.Lecarenzediferrocimettonomoltotempoprimadimanifestarsialivellodelmidolloperchécisonodelleriserve.Strisciodianemiaipocromicamicrocitica.Iglobulirossisonopiccoliepallidi,questosivedemoltobenenellostriscioperiferico.Tipicaepatognomonicadicarenzadiferro.Causecomunidianemiasideropenica:

‐ inadeguatoapportodietetico(gravidanza,adolescenti,giovanidonnedopoilmenarca,bambinidopolanascita).

‐ Sindromidamalassorbimento(fibrosicistica,morboceliaco)‐ Perditadisangue(ulcerapeptica,cancrodelcolonalentacrescita,traumicronici).‐ Gastrectomiaparziale.Siccomequellocheassorbimentoèilferroferrosoenonferrico

la diminuzione di secrezione acida nello stomaco diminuisce la conversione di ferroferricoinferroso.

Quandoc’èanemiaipocromicanondatesubitoilferro,c’ètempoperdareilferro,maprimafate la diagnosi, bisogna vedere se c’è una perdita dall’intestino. Sangue occulto nelle feci,gastroscopiaecc.La mucosa intestinale non permette assorbimento corretto degli alimenti e del ferro.Soprattuttoneiceliacinonmoltoevidenti,ilpzhasintomatologiaintestinalevaga,puòavereperditadipesoesihaanemiaipocromicasipuòpensarealmorboceliaco.ilmetodomiglioreperassorbireferroèmangiareeme,quindicarnecrudaoberesangue.Pervarimotivinonsifaperò…ottimaè l’associazionecon lavitaminaCperchéaumenta laproduzionedi ferro ferroso.Lamaggior parte delle molecole in commercio sono dei sali di ferro gluconato o fumarato.Essendoferrososipuòsomministrareperviaorale.


203

Esistono anche le fiale endovenose è rischioso perché può creare squilibri elettroliticisoprattuttosedatovelocemente.Megliomettereunafleboefarloscenderein15minuti.Effetticollaterali:

‐ nausea(nonèpiacevoledaprendereilferroperbocca)‐ doloriaddominali‐ diarrea

B12efolatianemiamacrociticadovutaacarenzadiB12ofolati.IlGRègrandeedènormocromico.Puòesseredovutaacarenzadifolatie/oB12.LaB12serveancheperinervi.L’assorbimentodellaB12ècomplesso:Alivellogastricoèprodottoilfattoreintrinsecocheconl’assunzionedellaB12sicomplessa,l’insemeB12‐FIvieneassorbito.Alivelloepaticoentrainsiemeaifolatinellasintesidellebasipurinicheepirimidiniche.Causepiùimportantidianemiamacrocitica

‐ deficitdiproduzionedeifattoreintrinseco(gastrectomiatotale)‐ diminuitoapporto(alcolisti,giovani,bambini)‐ formedimalassorbimento

vienesomministratooconl’alimentazioneoppurecisonocomplessimultivitaminiciconB12efolati,esisteanchelaB12dasolaparenterale.


204

3/4/09eandiPSICOFARMACISistemaDSMIV

‐ disturbicognitivi‐ disturbipsicotici‐ disturbidell’umore‐ disturbidell’ansia‐ disturbidellapersonalità

tutteleclassificazionisonodiscutibili,anchequesta.Disturbicognitivi:tuttociòcheriguardalacapacitàdiconoscere

‐ delirio e demenza (sindromi). Pensiero sganciato dalla realtà, senza agganciocondivisibile, casi estremi persone che credono di avere virtù particolari, di esserenapoleone.Oppurediriferimento(cisonoforzecheinfluenzanolamiavita).

‐ sindromiassociateadalterazionio neuropatologicheo metabolicheo tossicologiche(anchedafarmaci)

‐ caratterizzatedao confusioneo disorientamentoo disturbidellamemoriao modificazionidelcomportamento.Datendenzaalladepressioneaemergenzedi

comportamentidisinibiti.Il delirio si fonda anche sulle allucinazioni, modificazioni delle percezioni sensoriali.L’illusioneèdiversa,puòcapitareatuttidiinterpretareun’ombracomeunapersonaecc.nonnecessariamenteèindicedipatologia.L’allucinazioneinveceètipicadisituazionipatologiche.MorbodiAlzheimeredemenzasenilefannopartediquestaclasse(primosottogruppo,delirioedemenza).Psicosi

‐ sindromiprincipalio schizofreniao psicosiacuteo disturbidelirantioparanoiao psicosiassociateadepressione

‐ caratteristichesintomatologiche

o deliriedallucinazionio marcatacompromissionedelcomportamentoo gravedisturbodelpensiero


205

o alteratacoscienzadellarealtào incapacitàdiaverecoscienzadellealterazioni

la schizofrenia è la sindrome più definita, ci sono farmaci in grado di modificare lemanifestazionidellaschizofreniaequestohafacilitatolachiusuradeimanicomi.Esempio di psicosi acute sono le intossicazioni da farmaci o condizioni dismetaboliche.Concettoinrelazionesoprattuttoall’abusodicocainaoaltripsicostimolantimaggiori.Disturbi deliranti e paranoia, sconfina con alcuni tipi di personalitàparanoidi. [ne abbiamoalcuniesempiinItaliaancheoggidigentechesicredeparticolarmenteimportanteepotente,maconlafarmacologianonc’entra]Formemistepiùproblematichedatrattare.Bioetica:problemadiquestisoggettiaconsentireaitrattamentieallecure,nonèdettocheseègiudicatoschizofrenicosiaautomaticamentenoningradodifornireunvalidoconsenso.ClassificazionedelledepressionisecondoICD10

‐ depressionesecondariao indottadacondizionimedicheo indottadasostanzed’abuso(farmaciotossine)

‐ episodiodepressivoogniepisodiopuòessere

o lieve,moderatoograveo conosenzasindromesomaticao segraveconosenzasintomipsicotici.

Ha a che fare soprattutto col suicidio, quindi diagnosticare e trattare il pz depressi èfondamentaleperognibuonmedico.Disturbidell’ansia(psiconevrosi)

‐ acutietransitori‐ ricorrentiopersistenti‐ capacitàdicomprenderelarealtà‐ disabilitàtalvoltagrave‐ quadrisintomatologici:

o alterazionidell’umore(paura,attacchidipanico,disforia)o alterazionidelpensiero(ossessioniefobieirrazionali)o alterazionidelcomportamento(evitamento,ritualiecompulsioni)

altrepsicopatologiecroniche

‐ disturbidipersonalità(evitamento,antisocialità,autismo,dipendenza,instabilità)‐ abusodisostanze‐ disturbialimentari(bulimia,anoressia)‐ altrealterazionicomportamentali‐ formemorbosedisomatizzazione‐ ipocondria


206

l’abuso di sostanze e la dipendenza da farmaci e da altri comportamenti (o persone) sonotutteformedidipendenza.Psicofarmaci

‐ antipsicoticioneurolettici(tranquillantimaggiori)‐ ansiolitici(tranquillantiminori)‐ antidepressivi‐ psicostimolanti

o maggiorio minori

‐ psicotomimetici(allucinogeni)dicotomiaculturalesviluppatanegliultimisecolitrapsicheecorpo.Tranquillantemaggiore è dizione proposta all’inizio dell’era psicofarmacologica, all’iniziodeglianni’50.Indicaunfarmacochecercadiridurreleespressionipsicomotoriealterate,siamodifronteadun modello in cui prevale l’idea che il soggetto disturbato abbia comportamentoprincipalmenteeccitato,ilchenonè.Il terminemaggiore significa che si usa per quadri psicopatologicimaggiori (schizofrenia esindromiacute).Tranquillante minore è stato usato per gli ansiolitici, un gruppo di farmaci derivati daifarmaci ipnotici e sedativi sul sistemanervoso centrale, che rappresentauna classe aparteoggi.Azionepiùselettivasuidisturbid’ansia, tranquillanteminore indica lacapacitàdisedare inmodoselettivoisoggetticonquadripsicoticiminori(disturbinevroticienonpsicotici).Antidepressivi. Con questo potremmo esaurire la psicofarmacologia terapeutica, ma lapsicofarmacologiasioccupaanchedei farmacipsicoattivi in senso lato,quindi sostanzechehannoprevalentementeinteressetossicologico.Psicostimolanti maggiori e minori, i modelli sono la cocaina, amfetamina (maggiori)possonoanchedareunaumentodellaperformancepsicomotoriainsensolato.Psicostimolantiminori ce ne sono diversi, li consumiamo tutti i giorni, droghe caffeiche, lateofillina è un farmaco importante e appartiene a questa classe anche se l’indicazioneterapeuticasfruttataperazionebroncodilatatrice.Provocano qualche aumento delle attività psichiche cognitive, presunto aumento dellacapacitàdimemoria,possonoteneresvegli,possonodaresensominoredifatica.Psicotomimetici(allucinogeni).L’uomodasemprehaimparatoautilizzarealcunesostanzeper ottenere certi scopi, gli allucinogeni risultano essere usati da secoli a scopo religioso erituale.


207

Il dr. Hoffman a Basilea ha sintetizzato l’LSD e l’ha provato su di sé, è stato il primoallucinogenosinteticoepoisièdiffusointuttoilmondo.Anni della seconda guerra mondiale, alla fine si era sviluppato un filone di ricerca tra glipsichiatrialcunideiqualipensavanodiusarequestesostanzepercapireilmeccanismodellaschizofrenia. Anche qui a Torino ci sono stati illustri psichiatri che hanno fatto degli studiutilizzandosestessi.Risultati più interessanti vennero poi dallo sviluppo di farmaci che riescono a controllareallucinazioni,delirioedisturbipsicotici.Quindiquestorimaneuncampoapertosoprattuttoperl’abusodisostanze.Sonointeressantidal punto di vista sperimentale inmodelli animali e cellulari,ma non sono più proponibilicome utilizzo sperimentale sull’uomo e non hanno mai avuto applicazione terapeuticasignificativa.ANTIPSICOTICI

‐ reserpina‐ fenotiazine

o alifatiche(cloropromazina)largactil(commerciale)o piperidiniche(tioridazina)o piperaziniche(flufenazina)

‐ tioxanteni‐ butirrofenoni(aloperidolo,idroperidolo)‐ benzepine

o clozapino‐simili(quietapina,clanazapina)‐ eterociclicivari(risperidone–sostituitodapocodalsuometabolita‐,molindone)‐ benzamidisostituite(sulpiride,sultopride)

lareserpinaeramoltoutilizzatafinoa30annifacomeantiipertensivoeneurolettico,portaalladeplezionedellecatecolamine,moltieffetticollaterali,pocomaneggevole.L’eradeglipsicofarmacinascenel52conlapubblicazionediunostudiosullaclorpromazina.Studi legati non tanto alla seredipity ma all’osservazione di effetti collaterali di alcuniantistaminiciusatiperl’azionesedativa(pergestionenotturnadeipzricoverati).Questo gruppo di psichiatri ha pensato che l’effetto potesse essere utile anche nei pazientipsicoticiequindisièmessoastudiaresistematicamentequestifarmaci,vennequindistudiatala clorpromazina, molto simile al fargan con un cloro in più, rende più incisivo l’effettoneurolettico.Sidimostrachehabuonaazioneneurolettica,riesceacontrollareideliri.Nucleo fenotiazinico con sostituzioni alifatiche o aromatiche che differenziano l’attività. Ilnucleo della fenotiazina di per sé non ha effetti particolari, deriva dall’affinamento dellachimicadeicoloranti.Tioxanteni, strutturalmente sonomolto simili alle fenotiazine, hannoun carbonio al postodell’azoto.


208

Butirrofenonivenutisubitodopo,l’aloperidoloèancorailpiùusato.Viaviasonostatepropostemoltealtresostanzeallaricercadifarmacisenzaeffetticollaterali,in particolare sindrome parkinsoniana. Si sono selezionate quelle più attive e via via si ècompresochealcunestrutturecomequelledellebenzapineavevanospettrod’azionediversoequindipotevanoessereutili.Negliultimi30anninasconoineuroletticiatipici(perdifferenziarlidallaprimagenerazione).Inrealtàhannodifferentespettrod’azionesuisintomipsicotici.SulpirideesultopridesonostatiproposticomeantidepressivimahannoancheeffettialdifuoridelSNC.


209

16/4/09eandiANTIPSICOTICIproprietàfarmacologiche

‐ sedazione(tranquillanti)‐ sindromedaneurolettici:

o soppressionedeimovimentispontaneiedeicomportamenticomplessio riduconol’iniziativael’interesseperl’ambienteo riduconolemanifestazioniemozionalioaffettiveo mantenimento dei riflessi spinali e dell’evitamento incondizionato da stimoli

nocicettivio inizialmentesonnolenzamapuòessererisvegliatoo mantieneintattelefunzioniintellettuali

ilpassaggiodamodelli animali alla clinicaè sempreunproblema,glipsicofarmaci in sensolato si sviluppano a livello preclinico ma è poi lo studio sull’uomo direttamente che dà ilvalorefinalediquestifarmaci.Dopoun trattamento cronicononc’è sonnolenza,questo li differenziadai sedativo‐ipnotici.Dalpuntodivistaintellettivosidicechenonvienedisturbato,inrealtàèpiùcomplicato.L’introduzionedegliantipsicoticièstatafondamentaleneglianni50perchéhaconsentitodicontrollareipzrinchiusineimanicomiequindihaconsentitoconlaleggebasaglialachiusuradeimanicominelbeneonelmale.Ciclicamentec’èunripensamentosuquesta legge,stadi fattoche la leggeèstatarealizzatasolo inparteequindihacomportato il fattoche imanicomisisonosvuotati,masonosortecomunitàterapeutichesparsechedovrebberointegrareilsoggettonellavitacivile.Tuttoquestoèstatoresopossibiledalladisponibilitàdifarmaciantipsicotici,noncheabbianorisoltotuttiiproblemi,buonapartedeldisagiomentaledeglischizofreniciodialtridisturbisisonospostatedaunambitodiprotezioneassoluta (imanicomi)aunambitopiùaperto (lacomunitàassistenziale).Questi farmaci funzionano bene, ma a condizione che il soggetto mantenga adeguatotrattamento, questo passa attraverso un rapporto adeguato tramedico e pz e tra strutturaassistenziale e pz. Anche la rete di assistenza psichiatrica ha dovuto adeguarsi a questeinnovazionieforsenonèancoraalivelliottimali.Alcuni soggetti facilmente sfuggono al controllo dell’assistenza pubblica e finiscono persvolgereatticontrosestessiecontroaltriimpattantiperlaconvivenzacivile.Un effetto importante è la riduzionedi statimaniacali, gli atipici agiscono su sintomi comeintroversione,comportamentoautisticoEffetticliniciadositerapeutiche:

‐ ipzpsicoticidiventanomenoagitati


210

‐ ipzintroversieautisticidiventanocomunicativi‐ diminuisconoicomportamentiimpulsivieaggressivi.Ilcontenimentofarmacologicoè

spesso abusato, ad es anziano ricoverato in reparto che spesso ha manifestazionipsicotiche,agitazione,disorientamento,spessogeneraabusodineuroletticineireparti.

‐ gradualmente i sintomi psicotici (allucinazioni, deliri e pensiero disorganizzato)tendonoascomparire

‐ effetti neurologici caratteristici simil‐parkinsoniani, bradicinesia, rigidità, tremori eacatisia.

Cisonounaseriediantipsicoticialungaduratachesisomministranounavoltaasettimanaoal mese. C’è stata una certa polemica perché questo è stato vissuto come un approccioirrazionale.Unavoltasomministratoilfarmacononpuòessereallontanato,quindiilsoggettodoveva per forza subire il farmaco. Oggi questi prodotti sono usati in un secondo tempoquandoilpazienteèstabilizzatoesiègiàindividuataladoseopportunapergarantirechelastrategiaditrattamentononprovochidisagialsoggetto,loaiutaamantenerelaterapia.Meccanismod’azione:

‐ bloccorecettoriD2(siaperitipicichepergliatipici,questiultimiagisconoanchesulsitserotoninergico)

‐ alcunibloccanoancheiD1‐ inizialestimolazioneelettricaemetabolica

correlazione tra blocco recettoriale D2 e potenza antipsicotica, sono direttamenteproporzionaliilchedimostracheeffettivamenteilmeccanismod’azioneèilbloccoD2.Ineuroletticiagisconosiaalivelloprechepost‐sinapticomodulandol’attivitàdopaminergica.Questoèun fenomenocrucialepercomprendere l’azione terapeutica.Laschizofrenianonèlegatasoloadalterazionedelsistemadopaminergicocosìcomenonè legataaunsologenealterato.I farmaci antipsicotici agisconomodulando attraverso l’antagonismo col recettore D1 e D3questosistemadopaminergicoconvarieffettisullaliberazionedelladopamina.Questofattogiustificaunodeiprincipalieffetticollateralicheperlungotemposiècercatodidissociare dai neurolettici: l’alterazione dei movimenti e i sindromi Parkinson‐simile(sindromedaneurolettici).Alcuni farmaci recenti hanno buona attività sul sistema dopaminergico e serotoninergico,alcunihannointerazionecolsistemacolinergicomuscarinico,qualcunoconl’alfaadrenergicoequalcunoconl’istamina.Questi effetti residui giocano un ruolo nel quadro delle reazioni avverse e degli effetticollaterali.Dal grado di affinità con i recettori dipende la sedazione (H1) cardiocircolatori (alfa)secchezzadellefauci(muscarinici).


211

EffettisuareespecifichedelSNCCortecciacerebrale

‐ proiezionidopaminergicheprefrontalietemporaliprofonde(limbiche)‐ nontolleranzaaneurolettici‐ riduzionedellasogliadiattacchiconvulsivi

ganglidellabase‐ nucleocaudato,putamen,globopallido‐ effettiextrapiramidali

spessoperottenereeffettoterapeuticoadeguatobisognaspingersiadosaggichehannoaltaprobabilitàdiindurreeffettiextrapiramidali.Troncocerebrale

‐ scarsoeffettosullarespirazione(questodifferenziaineuroletticidasedativo‐ipnoticieoppioidi)

‐ possibiledepressionedeiriflessivasomotorisistemalimbico

‐ sistemimesolimbicoemesocorticale‐ recettoriD3eD4espressipreferenzialmente‐ improbabileruolodeiD3‐ differenzedieffettiadattativiconinucleidellabase

chemoreceptortriggerzone(CTZ)‐ effettiantiemetici

alcunidiquestifarmacisonostatisviluppaticomeantiemetici,sesieteinmezzoaldesertoeavetesolounafialadilargactilpoteteusarlocomeantiemetico.Ipotalamoesistemaendocrino

‐ interazionicolsistematuberoinfundibolare‐ aumentodellaprolattina(scarsatolleranza)eventualeginecomastia‐ inibizionerilascioGH‐ riduzionesecrezionediCRF(corticotropinreleasingfactor)inrispostaallostress‐ inibizionesecrezioneormonineuroipofisari‐ aumentodipesoeappetito‐ rischiodiabeteII‐ alterazionidella regolazione termica (ipotermiae ipertermia) talvolta vieneusato in

particolarimanovredi rianimazioneodi tipochirurgico. Inalcuniprotocolli incuisideveridurreartificialmente latemperaturacorporeasiusanococktailparticolarichecomprendonoancheneurolettici.

Uno degli effetti acuti dei neurolettici è l’ipertermia maligna da neurolettico. È unasindromeprobabilmentesubasegenetica,ècorrelataall’usodialcunianesteticiendovenosi.È spessomortale, c’è alteraz di alcuni canali del calcio del RE con liberazionemassiccia dicalcio‐ionia livellodel tmuscolarescheletrico,aumentodiattivitàmuscolarenonefficiente(fibrillazione)aumentotempcorporeaepoicomaemorte.


212

EffetticollateraliSedativi:differenzenotevolianchefrafarmacidellastessaclassecomelefenotiazine,questesonopotentisedativi,azantistaminica.In modo quasi simmetrico aumenta la probabilità di effetti extrapiramidali, più è elevatal’affinitàperilsistemadopaminergicopiùc’èrischiodieffettiextrapiramidali.Butirrofenoni hanno effetto poco sedativo, l’aloperidolo uno dei più usati (ma dàallungamentodelQT)l’incisivitàsipagaconaumentodeisintomiextrapiramidali.Atipici (eterociclici): sono caratterizzati da vario effetto sedativo molti hanno un ridottoeffettoextrapiramidale,èpiùbilanciatal’azioneD2equindiabbiamoquestadifferenzacheèstataper lungo tempopropagandata comegrandevantaggio, oggi èmenovalorizzata comedifferenza,rivalutandoidaticliniciladifferenzaèstataridimensionata.EmivitadieliminazioneIngenereèlunga,alcunihannometabolitiattivi,ognimolecolavaconosciutaperquellocheè…chidivoiuseràquestifarmacidovràimparareaconoscerlibeneinognidettaglio.FormefarmaceuticheSonodisponibiliformulazioniorali,cisonoancheformulazionilongactingrealizzateinvariomodoesterificandoilprodottoconesterialentaidrolisiopreparatifarmaceuticidepositochepoiliberanolentamenteilfarmaco.Unodeipreparatiimportantièildecanoatodialoperidolo,estereconacidodecanoicocheèalentaidrolisi.Cisonoaltridecanoatidialtriprincipiattividisponibili.InsintesiSonofarmacidalpuntodivistageneraleconindiceterapeuticorelativamenteelevato(forseèeccessivo come giudizio) conosciuti gli effetti collaterali inevitabili non si può rinunciare ausarequestifarmaci.Effetticollateralialivellocardiovascolare,SNC,neurovegetativoeneuroendocrino.Reazionitossichegravimarare:

‐ convulsioni,‐ cheratopatiaepiteliale,‐ opacitàcorneaecristallino,‐ retinitepigmentosa,‐ discrasieematicheeagranulocitosi(soprattuttoconclozapina),‐ ittero(legatoafenotiazine).

Reazionicutanee:‐ orticaria(sintomoinizialediundisturboepaticocomecolestasi),‐ dermatiti,‐ fotosensibilizzazione(lefenotiazinecatturanofotonieliberanoenergia),‐ pigmentazionigrigio‐bluastre


213

Effettimetabolici:‐ aumentodipeso,‐ rischiodidiabeteII,‐ iperlipidemia.

Distoniaacuta.Èunodeifenomenipiùfrequentifraquelliconmeccanismocentrale.FapartedeisegnilegatialladisregolazionedeinucleidellabaseAcatisiaIrrequietezzamotoria,presentesoprattuttonelledonne. Interpretatocomesegno inizialediparkinsonismo.Ognisegnohaunalatenzapiùomenolunga.ParkinsonismooParkinsoniatrogenoBradicinesia, rigidità, tremore variabile, facies amimica, andatura festinante. Risponde aifarmaciperilParkinson.SindromeneuroletticamalignaSospendere il farmaco, somministrare nantrolene blocca la liberazione intracellulare delcalcio.DiscinesiatardivaDiscinesia oro‐facciale coreoatetosi o distonia diffuse. Può comparire dopo mesi o annidall’iniziodel trattamentoepuòpeggiorarecon lasospensionedel trattamento.Correlatoarischiodimorteelevato.EfficaciaCambia in funzione dei sintomi, particolarm efficaci su combattività, allucinazioni, deliri,negativismo,insonnia,anoressia,tendenzaadappartarsi.Efficaciavariabilesufunzionimotivazionali,cognitive,insight,capacitàdigiudizio,memoria,orientamento.Tuttiquestiparametripossonoesserepiùomenoalterati,effettovariabilemaingenerebuonlivello.ANTIMANIASTABILIZZANTIDELL’UMOREAltrifarmacichesitrattanoinsiemeagliantipsicotici.Siusanonelleformebifasiche.Illitiovienepresentatospessoinsiemeagliantipsicotici,nonèpropriamenteantipsicoticomastabilizzatoredell’umoreper le formeciclo timiche incuiaduna fasedepressivasegueunafasemaniacaleoipomaniacale(azioneprevalentesuquestafase).Illitioaumentailperiodoequindiriducelafrequenzadeifenomeni.AccantoallitiocisonofarmacivariFarmaciGabaergici


214

FarmaciadazionedubbiaClonazepamAlfa1bloccanti?CalcioantagonistiLITIODeve essere somministrato come sale (carbonato o citrato). È unmetallo alcalino simile asodio e potassio ma presente solo in tracce nei tessuti, il ruolo fisiologico non è ancoracompreso.Cosafalasomministrazionedilitio:ilsoggettonormalenonhaeffettisedativi,néeuforizzanti.Stabilizzantedell’umoreconmeccanismoignoti:sipensachepossasostituireilsodiomanonèingradodimantenerneilpotenzialed’azione.Effetti sulmetabolismodelleamminebiogeneosuimeccanismidei secondimessaggeri chepuògiustificarel’azionefinale.Effetti:

‐ Inibizionerilasciodopaminaenoradrenalinamanonserotonina‐ Scarsaattivitàsuadenilatociclasi‐ Inibizioneinositolofosfatasi‐ Inibizioneproteinkinasi‐ Interazioniconfattorinuclearicheregolanol’espressionegenica.

BuonassorbimentoGiElevatovolumedidistribuzioneNecessitàdiattuaremonitoraggioplasmatico.Senonlofateeilpzhadannovipossonocitareperimperiziaenegligenza.Emivita12‐24hEliminatonelleurine.Tossicità

‐ Vomito,‐ diarrea,‐ doloreaddominale,‐ sedazione,‐ tremore‐ atassia,‐ coma,‐ convulsioni.


215

Altrieffettitossici:‐ Aritmiecardiache,‐ ipotensione,‐ albuminuria,‐ sonnolenza,‐ poliuria,‐ polidipsia,‐ aumentodipeso,‐ reazionidermatologiche.


216

20/4/09eandiDEPRESSIONEEANTIDEPRESSIVI…ladepressionepuòmanifestarsiancheneibambini.Sintomi:

‐ Problemialimentariingeneresihapocoappetito,mapuòessereancheaumentato.‐ Sonnooinsonnia‐ Alterazione dell’attività psicomotoria, soprattutto nei bambini dove l’ipoattività può

esseresegnodidepressione.‐ Perdita di energia e facile affaticamento. Diminuzione autostima, senso di colpa.

Sensazionediessereinutiliecolpevoli.‐ Episodiodepressivomaggiore,puòessereisolato,formapiùgravedelladepressione.‐ Distimia,ingenereconsideratomenograve,maèpersistente.Cisonopoialtreforme

indicate come non altrimenti specificate, negli ultimi anni sono state proposte varieterminologie.

Formamistaansioso‐depressivaèmoltofrequente.Perquantoriguardaladepressionemaggioreabbiamovarigruppi.Tabella.Depressione psicotica si accompagna ad allucinazioni e deliri, può evolvere in bipolare,talvoltaèestremamentedifficiledacontrollare.Inalcunipaesiraramentesiricorreancoraall’elettroshock.Terapiadeglianni30checonsistenelsottoporreilcervelloascaricamoltoforte,lateoriaècheinquestomodosiazzeravanoicircuitipatologiciallabasedelladepressione.Conl’avventodeglipsicofarmacic’èstatoungranderipensamento.Depressione melanconica: totale anedonia, passa le giornate a guardare i muri, gravisintomineurovegetativi.d.atipica simanifesta con sintomi vari, talvoltamolto difficile da decodificare, aumentodidisturbidelsonno,delcomportamentoalimentareecc.d.stagionale,abbiamogiàvisto.d.post partum, la donna che partorisce è a rischio di depressione grave, questi fenomenidepressivi sono frequenti nei primimesi dopo la gravidanza. È una forma rischiosa per ladonna stessa e talvolta anche per il neonato, perché in genere crede di essere incapace dibadarealpropriofiglioesihaspessoinfanticidioedeventualmentesuicidio.


217

Sintomicaratteristicidellamania/ipomania‐ Umoreelevato‐ Autostimaelevata‐ Sonnodormepoco‐ Linguaggiomaggioreloquacità‐ Fuga delle idee, incapacità di fissare un concetto, distrazione, difficoltà di

concentrazione, attività psicomotoria che è anomala, non finalizzata ad un obiettivopreciso.

‐ Coinvolgimentoemotivosbilanciato.Alcuneindaginidannofrequenzaimportantecontassichevannodal5al10%pergliepisodidepressivimaggiori,ladistimiahaprevalenzaminore.I quadri più frequenti sono ansia sotto soglia (18%) mentre complessivamente i disturbisecondol’ICD10sono13%.Limitazionifunzionalelegateaidisturbipsichiatriciemistidiansiaedepressione.Interminidirelazionisocialiladifferenzaèenorme,l’attivitàfisicaeillavorosonolimitati.Lasalutegeneraleèquellacondifferenzaminore.Chi soffre d’ansia va al lavoro ma rende molto meno, è stato fatto un calcolo alla generalelettric.Il depresso tende ad avvertire più dolore, anche in termini di salute generale il pazientedepressotendeamanifestarepatologiericorrentiequestodeterminaunmaggiorricorsoalSSN.Percentualedidepressioneinpzaffettidapatologie

‐ Tinnito60‐ Huntington50‐ Parkinson40‐ IMA20‐40‐ Tumori3‐50‐ Alzheimer30‐35‐ Lesionispinali37‐ HIV10‐20‐ Dolorecronico30‐ Ictus25‐30

Farmacichepossonoindurredepressione

‐ Sedativiipnotici,barbiturici‐ Ansiolitici,benzodiazepine‐ Anticonvulsivanti‐ Antipertensivi clonidina, guanetidina, idralazina, metildopa, propranololo, resarpina.

Sonotuttimoltovecchi.‐ AntistaminicisoprattuttoantiH1eraramenteH2‐ Cardiocineticidigitalici


218

‐ Antiaritmiciprocainamide‐ Diureticitiazidici‐ Analgesiciefansibuprofene,indometacina‐ Cortisoniche ACTH, in genere danno disturbo ipomaniacale che qualche volta può

manifestarsiconeffettodepressivo.‐ Alcol‐ Caffeina‐ Sostanzed’abuso(cocaina,LSD,ecstasy)‐ Antiparkinson‐ Antibioticisulfamidici,ampicillina,penicillina,tetraciclinaecc‐ Antitumorali‐ Anticolinesterasifisostigmina‐ Psicostimolantimaggiori(amfetamine)‐ Anoressizzanti(fenfluramina,fendimetrazina)‐ Antidepressivi:comeeffettotossico.‐ Vari:lecitina,contraccettiviorali,steroidianabolizzanti,metoclopramide,disulfiram.

Untrattamentoantidepressivoèefficaceseèingradodiassicurareiseguentibenefici.

‐ portareaunaremissionedeisintomi‐ migliorareirapportiinterpersonali,sociali,occupazionaliedicoppia‐ ridurreilrischiodisuicidio‐ ridurrel’inabilitàderivantedamalattieocondizioniconcomitanti‐ migliorare i risultati a lungo termine favorendo la definitiva risoluzione della

depressione‐ ridurreicostidirettisanitarienonsanitariedicostiindirettidelladepressione.


219

21/4/09eandisi usa anche per l’eiaculazione precoce, avrebbe come effetto collaterale alterazionidell’eiaculazioneequindisiusaperquestaindicazione.FarmacicheagisconosulsistemaserotoninergicoFarmacicheagisconosulsistemanoradrenergico(reboxetina,maprotinaSuentrambiisistemiFarmacitricicliciNASnamitazapinaTrazodoneinventatainitaliaNefazodoneInibitoridelleMAOLeterapiapsicanalitichefunzionanopoco,forsemegliolecognitivo‐comportamentali.Cisonofarmacichehannoavutounacertadiffusione,nonpertrattaredepressionimaggiori,maminorisoprattuttoneipzchehannoformemiste.Samir(sadenosilmetionina).Usatoinizialmentecomeepatoprotettore,poicomecoadiuvantedelledepressioniehaavutouncertosuccesso.Unaltroprincipioattivointeressanteèestrattodiiperico,fiorisceagiugnoconinfiorescenzagialla(fioredisangiovanni)ènotodatantotempo,esempiodicomelastoriadellamedicinaha…Civogliono2‐3settimaneperchésievidenzil’effettoantidepressivo,èquellocheserveperchéilsistemasiadatti.


220

7/4/09dellapepaFANSMediatoridellarispostainfiammatoriaacutaconiloroeffetti.IstaminaLaserotoninagiocasiasullavasodilatazionechesullapermeabilitàvascolare.bradichininaPoi ci sono le prostaglandine che sono molecole diverse, variano da organo a organo.Giocanosullavasodilatazioneesullachemiotassieinpartesuldolore.Leucotrienisonoimportantisullafunzionalitàdellepiastrine,vasodilatazioneechemiotassi.Dal gioco di queste 5 molecole o famiglie deriva il segno clinico dell’infiammazione che èrappresentatodall’arrossamento,tumefazioneedolore.Tutto il gruppo ha 3 azioni correlate alla sintesi delle prostaglandine: azioneantiinfiammatoria, analgesica, antipiretica. L’azione analgesica è sostanzialmente periferica.Sono usati nel dolore con intensità bassa omoderata, se no si parte da oppioidi minori omaggiori.Doloreacuto,traumaticoopost‐operatorio.Undolorecronicodaunasituazionetumoralenontrova indicazione razionale nell’utilizzo dei FANS anche perché gli effetti collaterali sonomaggioririspettoaglioppiacei.IFANSinibisconoleciclo‐ossigenasi,cenesono2tipi:

‐ COX1ècostitutiva,presenteintuttiitessutodelcorpo‐ COX2inducibiledaiprocessiinfiammatori.InrealtàinalcuniorganicomeilreneCOX2

nonèinducibilemacostitutiva.CosafalaCOX?VaadagiresuPMNedeterminalaproduzionediprostaglandinedapartediquestecelluleedeterminaazioneproinfiammatoriachesievidenziadopoeventotraumatico.IFANSinibendolaCOX2frenanoilprocessoinfiammatorio.Prostaglandine I2 stimolano produzione di muco a livello gastrico e a livello renalevasodilatazionedell’a.renalemediatadaE2.Glieffetticollateraliderivanodaquesto:ulcereeinsufficienzarenaleperriduzionedelflusso.Disolitocisiricordaglieffetticollateraligastricienonquellirenali.A livello delle piastrine le COX favoriscono la produzione di una sostanza analoga alleprostaglandinedettetrombossaniA2.LamancataproduzionediTA2è importantenei fenomenicoagulatorichevengonomenoec’èazioneantiaggregante.L’azioneterapeuticadeiFANSdeterminalereazioniavversecheosserviamo.


221

Il razionaledella ricerca farmacologicaè stato trovaremolecolecheagisserosoprattutto suCOX2,molecolecheavesserosoloeffettiterapeuticieminimizzasseroeffetticollaterali.Il FANS (COX?) Trasformano l’acido arachidonico in endoperossidi che impediscono laformazionedi prostaglandine. Esistono altri duemeccanismi, diminuzionedelle contrazioniuterine.I fosfolipidi sono trasformati in ac arachidonico dalla fosfolipasi A2 che è inibita daicortisonicichehannostrutturasteroidea(derivantedalcolesterolo)einsiemeadaltreazioniimmunodeprimentihannoazioneantiinfiammatoria.I cortisonici sono tra i farmaci antiinfiammatori di prima sceltanei bambini quandonon cisonoleindicazioniaiFANScausadeglieffetticollateralinell’infanzia.AncheicortisonicihannoeffetticollateraliquasisovrapponibiliaiFANS.ReazioniavverseaiFANStossicitàgastrointestinaleiFANSinduconodanniallamucosagastroduodenaleinseguitoall’inibizionedellasintesidelleprostaglandine che frenano la secrezione gastrica acida, aumentano l’irrorazione dellamucosaedesercitanoazioneprotettiva.spessoc’èinsiemeFANSeantiacido(antiH2oantipompa).L’associazioneèscorrettaperchéilproblemanonèlaproduzionediacidomailfattochemancalamucosa,èpiùappropriatoassociaresostanzecheproduconomuco(sucralfato?).lanefrotossicitàèuneffettocollateralechedisolitosidimenticamaèabbastanzafrequenteperchél’inibizionedellasintesirenalediprostaglandineportaadiminuzionedelflussorenali,ritenzione di sodio e insufficienza renale soprattutto in soggetti con insufficienza cardiacacongestiziaecirrosiepatica.Altri effetti collaterali: Broncospasmo specie negli asmatici, eruzioni cutanee emanifestazioniallergiche.L’allergiaall’acidoacetilsalicilicoèunadellepiùfrequentinellapopolazione,avoltesiccomesi usa anche come conservante è possibile che ci siano reazioni inaspettate da cibi legateall’utilizzocomeconservante.Levarietossicitàsonodiversedamolecolaamolecola.Sullatossicitàrenalenonc’èmoltodadire, ma sulla tossicità gastrica sì. Il grafico ci dice che i FANS non sono tutti uguali pertossicitàgastrica.Seprendiamocomeriferimentol’aspirinaabbiamodellesostanzemenogastrolesiveequindipiùtollerate(ibuprofene,diclofenac)ealtrepiùgastrolesive(mafroxeneetuttiglioxicamici)hannoattivitàanalgesicapiùpotente.A seconda dell’entità del dolore e della causa si può scegliere un farmaco o l’altro. Se c’èbisognodiunpotenteantiinfiammatoriosipuòmettereincontotossicitàpiùelevata.


222

L’ibuprofenehaavutosegnalazionidovuteatossicitàcardiachemanoncosìsignificativa.L’insufficienzarenaledisolitoèabbastanzaimmediatanellasuacomparsamentrelatossicitàgastrica può comparire dopo una settimana o un mese di terapia per questo non vaprolungata.Il primo FANS utilizzato è stata la corteccia del salice per l’azione antipiretica osservata inInghilterra.Nel1900laBayersintetizzòlaprimaaspirina.Da quella prima scoperta si sono sviluppate tante altre molecole con azioneantiinfiammatoria,dobbiamoarrivareneglianni90‐2000peravereinseritointerapiadegliinibitori selettivi delle COX2. Sono farmaci che conosciamo e usiamo max da 10 aa. Sonoinnovativiecostosievannosottoilnomedicoxib.Quali sono i vantaggi di questi farmaci? In realtà mentre ci aspettavamo un’azione diriduzionedeglieffetticollateraliintuttigliambiti,gliunicieffetticollateralichediminuisconosonoquelligastrointestinali(ulcerapeptica).Per di più l’utilizzo del coxib impedisce la formazione di ulcera peptica, ma non ha unvantaggioneipz che l’ulcera ce l’hannogià.QuestihannobisognodelleCOX2per favorire iprocessiriparativi.questifarmacihannodeiproblemifarmacocineticiedieffetticollaterali.3‐4annifacifuunapolemicacelecoxibfuritiratodalcommercioperchéaumentavagliinfarti(studiocanadese)inrealtàquestidatisuccessivamentesonostatimitigati.cmqnontogliamotuttiglieffetticollaterali.LaclassificazionedeiFANSèabbastanzavariabileasecondadeilibriditesto.

‐ salicilati(acacetilsalicilico)‐ Derivati dell’acido propionico (ibuprofene, chetoprofene, naprofene) Farmaci che

hannotossicitàgastrointestinaleminore.‐ Derivatidell’acacetico(diclofenac)‐ Derivatidell’acidopiranocarboxilico(etodolac)‐ Derivati dell’acido indolacetico (indometacina, sulindac)usati per terapie croniche

nell’artritereumatoide.Duegruppiimportantiperchésonomolecoleconpotenzaanalgesicaelevata

‐ Oxicamici(piroxicam)‐ Piropirrolici(ketorolac)usatoneldolorepostoperatorio

‐ Paraminofenoli (paracetamolo/acetaminofene) delle 3 azioni ha soprattutto quella

antipiretica,l’azionedelparacetamoloèprevalentementecentrale,quindiagiscedipiùsull’IL1cheaumentalatemperatura.

L’acidosalicilicohaun’altracaratteristicaoltreadessereilriferimentodituttalacategoria,èquella di legarsi in maniera irreversibile alle COX, mentre tutti gli altri FANS si legano in


223

maniera reversibile alle COX e il legame è condizionato dalla concentrazionedei FANS, l’acacetilsalicilicounavoltalegatoimpedisceallacoxdifunzionare.Caratteristica importante per l’azione antiaggregante. Da questa considerazione derivanoutilizzicondosaggidiversiasecondadegliobiettiviterapeutici.


224

8/4/09dellapepaaglieffettiterapeuticibisognaaggiungeredueaspettiimportanti.Inprimoluogol’acidoacetil‐salicilicohaeffetticollaterali,salicilismo, intossicazioneelacomponentedi interessamentodelSNCèfondamentale:crisiepilettiche,convulsioni,sipuòarrivareadepressionedelSNC,coma,morte.Sulsistemarespiratorioabbiamounaumentodell’attivitàrespiratoria,quindiunaumentodelconsumodiossigenoeproduzionedianidridecarbonica.Èquellachestimolal’aumentodella frequenza respiratoria che si può accompagnare ad aumento della profondità dellarespirazione(ingenereèsuperficiale).Alcalosirespiratoriapuòesserecompensataconescrezionedibicarbonatisodioepotassio,sicreadisequilibrio.AlivelloGIabbiamovistoleulcere.Secondoeffettocollaterale.Latossicitàepaticasicuramentec’è.LasindromediReyederivadanecrosidell’epidermide,ègravissimadovutaprobabilmenteaunarispostacrociataeallaproduzionedianticorpi legatiall’interferenzaconalcunivirusocon gli streptococchi. Questo è ilmotivo per cui l’utilizzo dell’aspirina è controindicato neibambiniesottoi16aa(siipotizzachenell’arcodi16aal’organismoproducaiproprianticorpienoncisialaprobabilitàdicomplessifarmacoantigene).Prolungamentodeitempidicoagulazioneperridottaaggregazionepiastrinica.A livellopiastrinico leCOX indotazioneaunapiastrinasonoquelleebasta,se l’aspirinasilegaaquelleCOXlapiastrinanonfunzioneràpiù.Ultimo aspetto è un effettouricosurico. Alte dosi di aspirina diminuiscono l’escrezione diurati,ladeposizionealivelloarticolarepuòdeterminaresintomatologiedolorose.Emivitamoltobreve,altriantiinfiammatoriarrivanoa1,5‐2ore, l’aspirinahaemivitabreve15minutiomezz’ora.Buonassorbimentotranscutaneo,scarsoassorbimentorettale.Esistonodelle formulazioni di aspirina ma vengono usate per malattie croniche intestinali come ilmorbodiCrohn.Ildosaggioèvariabileasecondadell’effettoterapeuticodaraggiungere.Effettoantiaggregante75‐100mg/die.Aspirinetta.Presidioelettivo.Possiamoarrivarefina2grammialgiornoperl’effettoantiinfiammatorio,mamanmanocheprogrediamoneldosaggioandiamoversoilsalicismo(intossicazione).Tinnìtopereffettosulnervoacustico.Poi si arriva alla disidratazione per eliminazione di bicarbonati sodio e potassio, fino adarrivarealcollassovasomotorio,alcomaeinrarissimicasiallamorte.


225

Nonèunfarmacochesipuòusarecoidosaggichevogliamo.L’emivitabreveportaautilizzofrequentemal’aspirinaperterapieoltrealcunigiorninontrovaindicazione.PARAMINOFENOLI.ParacetamoloAzionepiùantipireticaperchépassafacilmentelaBEE.Farmacodabancoutilizzatissimo,neibambinisiusaalpostodell’aspirina.Neibambinisiusal’aspirinaquandoc’èbisognodicoagularlo,èl’unicaindicazioneaccettataperl’aspirinasottoi16anni.IlparacetamoloèunFarmacodabancousatoeabusato,possibilitàditossicitàepatica,legatoallaformazionedeimetaboliti.Esistonodei limiti, i limitieuropei sono legatiai3grammialgiorno,gliamericaniarrivanoanchea4grammialgiorno.Si trova in commercio il paracetamolo anche associato a oppiacei minori come la codeina(coefferalgan).Latossicitànonèlegataall’oppioidemaalparacetamolo.Latossicitàepaticapuòesserecontrollatasomministrandoanti‐ossidanticomel’acetilcisteina(fluimucil)perviaparenterale.DERIVATIDELL’ACIDOPROPIONICOIbuprofene–ketoprofeneSonofarmacichehannoilvantaggiodiesseremenogastrolesivideglialtri,anchedellastessaaspirina. Azione sovrapponibile come effetti. Emivita aumenta fino a circa 2 ore.Assorbimentorapidomapiùlentodell’aspirina.Indometacina–sulindacL’unica cosa possibile da ricordarsi in particolare per questo gruppo è che hanno azionemaggioresull’escrezionedisodioeinterazionealivellorenale,quindiinterazioneconeffettiantipertensividellafurosemide.L’indometacinasiusaperpzconartritereumatoide.KetorolacPotenzamaggiore,vieneutilizzatoneldolorepost‐operatorioalpostodeglioppiacei,l’emivitaèpiùlunga,questopermettesomministrazioni2‐3voltealgiornodelfarmaco,perviaoraleoparenterale.Hacomecontropartitalatossicitàgastricamaggiore.DERIVATIOXICAMICIpiroxicamMaggioreattivitàantidolorifica.Emivita12ore,singolasomministrazione.Indicazionetraumimuscoloscheletricieartritereumatoide.Moltifarmacihannoformefarmaceutichetopiche(pomate).


226

FenilbutazoneLimitatonell’artritereumatoidequandononsipossonousareglialtrifarmaci.Diclofenac(voltaren)INIBITORIDELLECOX‐2Le COX2 sono costitutive a livello renale, con i coxib non cancelliamo gli effetti collateralirenali.Sono importanti per processi riparativi delle mucose, se ci sono danni gastrici nonimpediscono ulcere gastriche. Come per i FANS anche questi non sono indicati per iltrattamentodeldolorecronico.


227

17/4/09zaraINSULINAEFARMACIPERILDIABETEMELLITODisturbo della regolazione del glucoso secondario ad una carenza assoluta o relativa diinsulina(rispettoalsoggettonormalediugualepesoecostituzione).Coinvolgenonsolo ilmetabolismoglicidicomaanchequello lipidicoeproteico.Alterazioneprofondadelmetabolismoconproblemiimportanticheneconseguono.Dàgravissimidanniall’organismo. la maggior parte dei pz in dialisi sono diabetici. È relativamente frequenteanchelacecitàdadiabete.1 sec dopo cristo venivano già illustrati pz con sintomi che fanno pensare a diabete:debolezza,seteinsistente,ilpznonpuòfareamenodibereeurinareincontinuo.(areteodicappadocia).Nel16simosecolohohenheimscoprìcheleurinedeidiabeticievaporatecristallizzano.Poisièscopertochesonodolci.Nell’eramoderna,metà 800 prime indagini dimicroscopia si comincia ad osservare che cisonoalterazionidelpancreas.Ci è voluto fino all’800 perché il pancreas è l’organo che degenera più rapidamente almomentodellamorte, lacomponenteesocrinaproduceunsaccodienzimiquindiquandolecellmuoiono si liberanomolti enzimi e si ha auto‐digestione del pancreas, quindi èmoltodifficiledastudiare.Sièottenutoildiabetetogliendoilpancreasauncane.Banting e Best nel 1920 iniettarono estratti di pancreas in un cane con diabete indotto.Legavanoildottopancreatico, ilpancreasdegenerava, ilcanediventavadiabeticoeloroconestrattipurificatidipancreasdiunaltroanimalelocuravanoesopravviveva.1922 primo paziente umano, il primo estratto non ha funzionato perché non era benpurificato, perché gli enzimi distruggono l’insulina che è una proteina. Poi impararono apurificarlomeglio.In africa dovenon ci sonodolci a rapido assorbimento il diabete è 3milioni. In europa32milioni.Siparladiepidemiaesi stimacheper il2010cisaràunulterioreaumentodel50%deipzaffettidadiabete.Parametriclinicichesiprendonoinesamesono:

‐ glicemiabasaleadigiuno>130mg/dl‐ 2oredopocaricoorale>210

le forme più gravi si diagnosticano già col basale, nelle forme border‐line èmeglio fare laprovadacarico.Diabete di tipo primario dovuto a carenza o assenza di insulina. Di tipo I o insulino‐dipendente.


228

Insulino‐indipendente: il pancreas produce insulinama c’è qualche altro problema oppurenonneproduceasufficienza(adesunobesopesatantomangiatantoenonbasta).TipoIIcolpiscesoprattuttoglianziani.Secondarie: dovuto a cause, malattie pancreatiche (pancreatiti virale, idiopatica, alcolica,cancro)malattieendocrine, farmaci, corticosteroidi (il cortisoloèdiabetogenoperché fannoaumentarelaglicemia).MentreperildiabeteditipoIc’èundannodellecellcheproduconoinsulinaneltipoIInonc’èun danno, possiamo immaginare che le cause siano un deficit di produzione di insulinarelativooppureunamodificazionedel recettoreper cui le cell diventanomeno rispondentiall’insulina.Cisonodelleareenelpancreas, isoledel langheranschesonoagglomeratidicellule inseritinellacompaginedelpancreasesocrino.Sonocompostedaunaseriedi celluleclassificatecon le letterealfa,betaedelta.Betaprodinsulina,lealfaglucagoneedeltasomatostatina.Ciinteressanoilglucagone(cellalfa)elebetacheproduconoinsulina.Sonoledueredinidelmetabolismodelglc.L’insulina tendeadiminuire laglicemia inun’azionevoltaall’utilizzazionedelglc,mentre ilglucagonehaazionediabetogenaperchéfaaumentarelaglicemiainunasortadiproduzionedelglc.L’insulinahaazione catabolica, agisce sulle celluleperiferichedeterminandometabolizzdelglc per produrre energia o stoccaggio nel glicogeno o accumulo nei tessuti periferici sottoformadilipidiIl glucagone fa l’opposto, aumenta il glc circolantemobilizzando il glicogeno,determinandounaconversioneversogluconeogenesi.Quando mangiamo aumenta l’insulina perché il glc deve essere stoccato, invece a digiunoserveilglcelaneo‐glucogenesi.Cos’è l’insulina? Un grosso peptide caratterizzato da 4 ponti disolfuro. 4 aa di cisteina cheformanolegamitradiloro.Infasepost‐trascrizionalesihasplicingesiformaunapartechevienestaccata(proteinaC)eduecatenerestanoattaccatecoipontidisolfuro.In passato quando non c’era l’anticorpo specifico per dosare l’insulina si dosava piùfacilmentelaproteinaC(ccomeconnecting).Lecellbetamisuranocostantementelaglicemianelsangueeliberanolequantitàadeguatediinsulinaperadeguarelaglicemia.Cisonoalcunifattoricheaumentanolasecrezionediinsulina,fattorichenonsonolegatiallaglicemia.AlcuniormonicomeGH,alcunisegnalichearrivanodall’intestino,quandomangiamooltreadassorbireglucosopartonodeipeptidiormonalirilasciatidall’intestinochevannoalpancreasediconostaarrivandodelcibo,aumenteràlaglicemia.


229

Glucagon like peptide 1, farmacologicamente si è lavorato su questo segnale sviluppandofarmacicheloaumentassero.Moltorecentementesonoentrati incommercio farmacicheagiscanosuquestomeccanismointestinalealpancreas.Ilmeccanismod’azionedell’insulina.Tutte le cell dell’organismo hanno recettori per l’insulina, è il segnale per tutte le cell ditrasportarenellacellilglucosio.Il glc non entra da solo. L’insulina attiva una serie di chinasi che portano all’attivazione ditrasportatoricheportanonellacellilglucoso.Il diabete non è solo iperglicemia plasmatica, ma l’iperglicemia è un epifenomeno delmeccanismodibase:lecellnonsonoingradodiusareglcperfareenergia,stoccareglicogenoeprodurrelipidi.Tuttoquellocheavvienediconseguenzaèlegatoalfattocheilglcnonentra.Seilglcnonentrarimanefuori(efinqui…)Lecellchenonhannopiùsegnalediconsumareilglc,alivellodeimuscolisihacarenzadiATPperchénonc’èglc.Scatta il meccanismo biochimico di neoglucogenesi, le cell se lo fabbricano partendo daproteineelipidi.Tuttoiltessutomuscolareiniziaafarfuorileproteine(actinaemiosina)cheservonoafunzionare.Itessutilipidiciinizianoabuttarefuoriacidigrassiinmodocheilfegatoproducaglucosio.I diabetici sono scheletrici perché i muscoli si consumano per perdita di proteine escompaionoancheilipididalpannicoloadiposo.Siformaalivellocircolatoriononsonounaumentodellaglicemiamaanchedell’azotemiapercatabolismo proteico e corpi chetonici che sono residui delmetabolismo. Sono fortementeacidiesisentel’acetone.Questi corpi chetonici in circolo alterano il phdell’organismoe creanodei grossi problemi.Neldiabeticoleurineconlecartinechemisuranoosserviamoglicosuriadiuresiosmoticaperaltolivellodiglc,inoltreaumental’osmolaritàplasmaticaquindisete.Lacomplicanzapiùgraveè ilcomaiperglicemico iperosmolarechetoacidosico.Èunbelcasinodalpuntodivistaclinicomettereapostoquelpaziente.TerapiaIlgrossovantaggiochecihapermessolacuradeldiabeteèstatochescordandocidiprenderel’insulinadal cadavere (non lo si può toccareprimadi 24ore enelmentre il pancreas si èdistrutto),vapresadaqualchealtraparte.Nel1970labiologiamolecolarenonc’eraesiprendevadaglianimali.Ilprimodubbioèstatocheessendounaproteinacidovrebbeessereunareazioneanticorpale.Inrealtàl’insulinainsiemeallavasopressinasonoessenzialiallavitadiqualunqueorganismo.Qualunquemutazionedell’insulinaèlamortepertutti(trannecheipesci).


230

Lacontroprovaèstatachesequenziandol’insulinabovinaoporcinarispettoaquellaumanahaunadiffdi2aa,nonpuòcambiare.Pertantiannisièestratta l’insulinasemprepiùpurabovinaeporcina.L’adh regola il bilancio idrico del nostro organismo. Se non abbiamo quello non saremmopotutipassaredaipesciairettili,grazieall’adhsiamouscitidall’acqua.Nonsipuòdareperboccaperchéèunaproteina,orasipuòdareperviainalatoria,macmqsidàingenereperviaparenterale.EVl’effettoèrapidissimo,sidàperviasottocutaneaperchélentoassorbimentoeprolungataconcematica.Ogniproteinahabrevissimaemivita,se il soggègiovanegliviene ildiabetea20annisono800 iniezioni all’anno, sono 48.000 iniezioni che dovrà farsi nella sua vita, sarebbemeglioridurlo.Adessohannoaghimoltosottili,maunavoltaloeranomeno.Lastradaèstatacercarediottenereilmigliorcompensoglicemicoperilpiùtempopossibile(adesnonpuòalzarsilanotteduevolteperfarel’insulina).Ridurreglieffetticollaterali:lipodistrofia,bisognatrovare48.000postiperfarel’iniezioneeogniiniezioneèunpiccolotrauma.Sihaaccumulodiliquidonelpannicoloadiposo,ilsistemalinfaticononriescepiùadrenareperchéc’èdistrofia.Anticorpianti‐insulinaadessoc’èquellaumanaecmqancheprimaeramoltosimile.Problema: adeguare l’insulina alla glicemia del soggetto e ridurre il più possibile lesomministrazioni.L’insulina non è secreta costantemente dal pancreas, deve essere maggiore quandomangiamo.Doppia esigenza: presenza costante in circolo della molecola e poi averne di più in certimomenti.Insulinerapidechefaccianoeffettosubito,einsulinelentechevenganoassorbitelentamenteedurinoalungo.Quellerapideservonodopoipasti,quellelentenelperiodointermedio,adeslanotte.Aspettando il pancreas artificiale che faccia costantemente la glicemia e faccia iniezioni diinsulina,perorasiusanopreparazionifarmaceuticheconquestiduescopi.Formulazionesolubilecristallinacheèassorbitarapidamente.Per ottenere un assorbimento più lento, siccome la molecola non si può toccare, abbiamodovuto fare aggregati con molecole che rallentino l’assorbimento oppure ottenereformulazioni che rimangono solubili in flacone ma quando iniettate precipitano e sonoassorbitepiùlentamente.Grazieaquestestrategieabbiamounaseriediinsulinemolecolarmenteugualimadalpuntodivistafarmaceuticohannoassorbimentolento,semilento,ultralento,rapido.INSULINAREGOLARECristallina,sipuòfareancheendovenosa,maingeneresifasottocute.


231

LISPRO2aa sono stati cambiati. Il piccoèpiùveloce0,51h contro1,5‐2oredell’insulina classica.Essendo più veloce il picco si può fare un quarto d’ora prima di mangiare, mentre quellanormaleda30a45minuti.ASPARTLa prolina28 è stata sostituita con un aspartato, è simile alla lispro, eventuali differenzeclinichevelediràildiabetologo.GLULISINEINSULINASostituzionelisina29conunaglicina.INSULINAPERVIAINALATORIAÈmoltorecente,sognodituttiidiabeticièprendereunapastiglia.Ilproblemanonèdi facile risoluzione,nonsoloperchéèunaproteina,maancheperché laregolazionedellaglicemiadeveessereilpiùpossibileprecisa.Sesidaperviaoraleo inalatoria l’assorbimentononècosì regolareeveloce, ci sonomoltifattori.L’aspirinavabeneperchéson300mg,seseneassorbono250o290falostesso.piùsièprecisinelcontrollodellaglicemiamenocisonoeffetticollaterali,mentrenell’assorbimentointestinalenonsipuòessereprecisi.Inlaboratoriocisonoinsulineassorbibiliperviaintestinaliusatesuanimali.Cisonoriusciticonlospray,giàusatoperl’ADH.Approvatadall’FDAamericana,c’èancheinItalia.SipuòdareperdiabeteditipoIeII,poivispiegheranno le difficoltà. Ovviamente problemi nei pz conmalattie respiratorie, fumatori,bambini.Effetticollaterali:tosseecc.INSULINEINTERMEDIEALUNGADURATANPHÈcomplessataconlaprotamina,quandoarrivaneltessutoadiposoprecipitael’assorbimentoèrallentato.Tuttequestesisonoottenuteperricombinazionegeneticafabbricatedall’Ecoli.Dal 1920 il dosaggio è per unità internazionali, lo stesso discorso dell’eparina, siccome iflaconi,lesiringheètuttodosatosuUItantovaletenerselo.Tutto è dovuto al fatto che quei signori nel 1922 non avevano metodi per misurare maavevanotestbiologici.


232

27/4/09zaraFARMACIPERILDIABETEDITIPO2lasecrezionediinsulinatendeapeggiorareneltempodiminuiscealivellorecettorialelasensibilitàall’insulinaèdiabeteinsulino‐indipententeraccomandazione:

‐ diminuzionedell’assunzionedicibo‐ diminuzionedipeso‐ eserciziofisico

leprimeduecoseportanoalmiglioramentodelcompensoglicemico.NBl’eliminazionedeicarboidratidalladietanonfunzionabisognacontrollarel’assunzionemaquestisononecessari.Diminuzionedell’assunzioneiacidigrassisaturidrasticacomeilcolesterolo.Importantel’assunzionedifibreIl parametro migliore per vedere se il paziente è compliante alla terapia è misurare l’Hbglicosilatapiuttostochelaglicemia.BIGUANIDIesmetforminaSULFANILUREEunastimolalasecrezionediinsulina,l’altrasensibilizzairecettori.PIOGLICAGONE(??)gruppodeitiazolidindionierosglitazone.Inibitoridell’alfaglicosidasiacarbosioIpoglicemizzantioraliBiguanidi:aumentanol’usodelGLCsensibilizzandoirecettorialivellodelfegatocomesededistoccaggioealivelloperifericodoveilglcvieneusato,somministrato30minutiprimadeipasti,riduzioneacgrassicircolanti:usandoglcdiminuiscelaneoglucogenesiesihariduzionedel colesterolo totale e soprattutto del LDL diminuisce il rischio delle conseguenzecardiovascolarideldiabete.AumentanoleHDL.Questo è l’unico farmaco che riesce a ridurre le cons cardiovascolari, gli altri abbassano ingeneralegliacidigrassi,questoèl’unicoadagirepropriosulcolesterolo.TIAZOLINEDIONEAumentalasensibilitàdeirecettori.Alcuni hanno dato epato K, aumento delle LDL (rischi cardiovascolari) sati spesso inassociazione

‐ conmetformina:inpazientiobesinonabbastanzacontrollaticonmetkarmina‐ consulfaniluree:semetforminanonbastaesolosulfanilureenonsonosufff.‐ Sulfaniluree

Glipizide,clorpropamide,glibencamide,gliquidone,glimepiride,gliclazide,altri.


233

Il meccanismo è uguale per tutti, agiscono sulle cellule beta cercando di aumentare lasecrezionediinsulina.Effettocollateraleritenzioneidrica,effetto antabuse sostanza usata per alcolisti: blocca la alcol deidrogenasi, l’aldeide siaccumulanell’organismoamontedandoeffettibrutti:vampatedicalore,giustocattivo.AumentodipesoIpoglicemiaControindicazione:epatoKinsuffrenale,diabetetipo1AcarbosioinibitorealfaglicosidasiRR(rischiorelativo)siriduceconl’usodimetformina.FarmacipiùrecentiLaprospettivaèlavoraresullasegnalazionealivellointestinaleeGLPeINCRETINE.OppuresibloccanoglienzimididegradazionedelleincretineGLP‐1glucagonelikepeptide.Dall’intestinoparteunsegnalecheagiscesucellbetadelpancreasaumentandolasecrezioneinsulinica,celluledelfegato,aumentandolostoccaggio,cellulealfadelpancreas,diminuendolasecrezionediglucagone,celluledelcervellosulcentrodellasazietàInibitoridelladipeptidilpeptidasi4(DPP4inibitori).Èunaproteasichedovrebbedegradareleincretine.Inquestomodonoilablocchiamoenonladistrugge.Puòesserepresoperos,puòessereutileancheneldiabetetipo1.


234

7/5/09zaraORMONIIPOTALAMOIPOFISARIossitocinal’ossitocina ha sequenza aa simile all’ADH, sintetizzata da sopraottico e paraventricolareprodottosoloalmomentodellagravidanza.L’uterononsidevecontrarredurantelavitadelladonna,sicontraesolomodestamenteallafinedelciclomestruale,maharuoloessenzialenelparto.L’utero durante i 9 mesi della gravidanza va incontro a una profonda trasformazione, daorganochenonsidevecontrarrediventaunsinciziofunzionale.Ha contrazioni concentriche,per espellere il feto cidevonoessere contrazioni concentrichepropagate, per far questo serve l’ossitocina che non può funzionare se le caratteristicheelettrofisiologichedellecelldell’uterononcambiano.Attraverso legap junction,processodimaturazionecheavvienenei9mesi.Almomentodelpartoavvieneladilatazionedelcollodell’utero,sidevedilatarediunadecinadicm,ilcollorimanechiusoperevitareilpassaggio,sidevedilatarequandoc’èilpassaggioeavvienealmomentodeltravaglio.Gli ostetrici misurano la dilatazione. Avviene perché nel momento che inizia il travaglioavvieneproduzionenotevolissimadiPGprostaglandine,senoncisonoilcollodell’uterononsidilataeirecettoridell’ossitocinanonarrivanoacompletamaturazionefunzionale.Se vogliamo indurre il parto in una donna a termine le ostetriche prendono una crema diprostaglandinaelaspalmanosulcollodell’uteroforzandoladilatazione.In qualunque momento del parto in cui ci rendiamo conto che le contrazioni non sonosufficienti somministriamo ossitocina. Stimoli dalla cervice e dall’utero fisiologicamentestimolanoilrilasciodiossitocinadall’ipofisi.Cardiotacograforegistralecontrazioniuterineeladiminuzionedellafrequenzacardiaca.Quandoilfetostasoffrendosifauncesareo.Possiamosomministrareossitocinaesogenael’attivazionedelrecettoreècalciodipendente.La prolattina stimola la produzione del latte dalle ghiandole, ma poi serve un’azionecontrattileperspingerloinboccaalneonatoequiservel’ossitocina.Le fibrocellulemuscolari lisce sonocomequelledeivasi sanguigni,quindi l’ossitocinavariaanchelapressioneevamonitorizzato.l’emivitaèbrevequindipossoregolarebenelaquantitàdifarmacochesomministro.Non si è sicuri che passi la barriera placentare, viene metabolizzato attraverso tutte leproteasi,almomentodelpartoilfegatoproducel’ossitocinasichevieneprodottounicamenteduranteiltravaglio.Questoacceleraulteriormentel’emivita.


235

Indicazionicliniche:‐ laborinductioningaumentation(induzioneemantenimentodelparto)‐ dopo ilparto l’uterodevecontrarsiperduemotivi:distaccodellaplacentacheviene

buttata fuori dall’utero, si può fare anche a mano, ma tutto questo provoca unsanguinamentonell’uteroequestovafattocessareconlecontrazionidell’utero.

‐ Interruzioneterapeuticadigravidanza(ècomepartodifetomorto)‐ Ingorgomammario‐ Stressfetali

Problemiconilfarmaco

‐ ipotensioneseguitadaipertensione‐ iponatriemiaeaumentodellavolemia(persomiglianzaconADH)‐ cefalea‐ rotturadell’utero(perchéilbambinononpassa)

vasopressinadai vertebrati ai mammiferi rimane costante, è lo stesso che abbiamo detto per l’insulina,questo peptide ha permesso ai pesci di uscire dall’acqua è fondamentale per l’organismoquindinonsipuòmodificare.Diabeteinsipido,arischiodimorteperchésenonloproduceglielodiamo,devodarloperilresto della sua vita, analogo sintetico leggermente diverso, è la desmopressina, utilizzatacomodamenteinspraynasale.Ormonidell’IpofisianterioreFecondazioneartificiale,sidàFSHeLH,unabottaormonalediquestotipodàgrossiproblemicomeedema,ascite,ecc.Prolattina…


236

8/5/09zaraORMONITIROIDEIdallatireoglobulinavieneliberatonelsangueT3eT4chevieneutilizzatoalivelloperifericoevienesuccessivamentemetabolizzatoaT3alivelloperiferico.Latiroideèsottoilcontrollodeltireotropinstimulatinghormon.LaliberazionediTSHeTRHsonoregolaticonfeedbacknegativodailivelliematicidiT3eT4.AlivellotissutaleilcardineèsempreT3eT4,quellochesideterminaalivelloematicosonoTSH,T3eT4.Sonoesamicheservonoperdeterminareipereipofunzionitiroideeperstabilirel’originedelproblema.Privatamenteilpzèliberissimodifarequellochevuole,anchefarsicuraredaglistregoni.Nonfacevauncontrolloperilrischiocardiovascolareeunoglièmorto,iohofattoanchelaperizia.Nell’ipotiroidismounavoltailpiemonteeragravato.Soprattuttonellevalli,sidicevachenonrespiranoloiodiodimare.L’ipotiroideo È un paziente astenico, ipoattivo con funzioni cerebrali che lentamentedecadonoperchéancheincondizioniincuinonc’èpiùlatiroidec’èlaterapiasostitutiva.È molto più frequente l’ipertiroidismo. Dal punto di vista farmacologico abbiamo farmacisostitutividell’attivitàdellatiroide,estrattiditiroidepocoraffinati,abbiamol’eutiroxcheèT3eT4.Soggetti con ipotiroidismoprendono lapastigliadiT3eT4.Poi fannouncontrolloall’annodegliormoni.Nell’ipertiroidismopossiamo tirarevia tutta al tiroideoun solo lobooppureusare lo iodiomarcato.Stradafarmacologicaèlaprimausata,nonsitrattaunpzchirurgicamenteconipertiroidismoperchésispremegliormoniincircoloec’ètempestaormonale,ilpzmuore.Almaurizianoc’èunauladedicataacarle,hainiziatoaoperarequestipzchemorivanoquasitutti, non venivano trattati prima farmacologicamente. Le suore il giorno prima andavanotutteincappellaapregareperchéilchirurgoandavaaoperareunatiroide.Ilpropiltiouracileagisceriducendolasintesi,azionedeprimentesulmidollo.Periodicamentevanno controllati l’emocromo e soprattutto i globuli bianche che non scendanoeccessivamente.Lacosafondamentaleèchenonsicomincianessunaltrotrattamentoseprimailsoggnonèineutiroidismo.


237

ORMONISESSUALIFEMMINILIAsse di produzione ipotalamo GnRH, ipofisi FSH e LH, ovaie estrogeni e progesterone.L’andamentodellasecrezioneciclochesiripetemensilmente.Fase luteinica.Primi14giornicaratterizzatidaprogressiviaumentidei livellidiestrogeniebassidiprogesterone.Poibassilivellidiprogesterone.AbbiamosintetizzatotuttaunaseriediestrogeninaturalisimiliaquellidelleovaieControversalaterapiadellamenopausaconestrogeni.Lacarenzadiestrogenisimanifestaacaricodelmetabolismodell’osso.L’osteoporosidàgraverischiodifratture.Irischiditrattarefarmacologicamentesonograviperchéc’èaumentodirischioditumore.PillolaanticoncezionaleL’ovulazionehapiccodiFSHeLH,sebloccoilpiccononhopiùsegnaleperl’ovulazione.IltrattamentocontinuoconestroprogestiniciperfeedbacknondàpiùsecrezionediFSHeLH,quindinonc’èovulazione.Diversesonolemolecolesintetizzate,sicercadiridurreilpiùpossibilegliestrogeni.Effetticollateralidegliestrogeni:

‐ cardiovascolari(sonopiùchealtroeffettisullacoagulazionedovutiaiprogestinici)‐ alivelloepatico(tossicità)‐ abassedosiaumentanoilrischioditumori.

Lastradaseguitaècercaremolecoleefficaciriducendoladosesomministrata.MOLECOLECHEINTERVENGONOSULLASINTESIIlcampopiùimportanteèilcancro,soprattuttodellamammella.Quellichecisièchiestièsecisononellecelluledeltumoredeirecettoripergliestrogeni.Larispostaesìevuoldirecheiltumorerispondeall’azioneriducendolostimoloproliferativosulrecettore.TamoxifenÈ in corso un trial del prof veronesi sull’uso del tamoxifen come profilassi in donne confibroadenomadiffuso.Dallamammografiaèdifficilestabilireseilnoduloèbenignoomaligno.L’utilizzoprofilatticodiTamoxifenriduceilrischioditumore?Nonlosappiamoancora.Ridurreilivellidiestrogeninelsangue,lastradaseguitaèstatalacastrazionechirurgica,macisonosempreisurreni.Poisièeffettuatacastrazioneconchemioterapia,orac’èquellafarmacologica.Agiscesullaviabiosinteticachepartedaandrostenedioloeinibiscel’aromatasi.Inquestomodosi controlla tutta laviabiosintetica, compresi i surreni.Chenonsipossonotoglierechirurgicamente.Datimolto recenti 2005‐06dellaMayoclinic sull’applicazionedella farmacogenetica alla viametabolicadeltamoxifen.Iltamoxifenèmetabolizzatoda3A4e3A5.


238

Laviaprevalenteè3A4+2D6siformal’ENDOXIFENchesipensavafosseinattivo,inrealtàhaazionesuirecettoridegliestrogeni.Il2D6èmoltopolimorfo.Esistono

‐ poormetabolizer‐ intermediatemetabolizer‐ extensivemetabolizer

lasopravvivenzapeggioradiminuendolaquantitàdelmetabolitaprodotto.Conseguenza, la scelta del tamoxifen e degli inibitori dell’aromatasi non è casuale, ma seall’inizio so che è poor metabolizer del 2D6 non darò il tamoxifen ma gli inibitoridell’aromatasi.Iltrattamentocontamoxifendovrebbequindiessereprecedutodagenotipizzazione.MifepristoneRU486InItaliacisonodeiproblemi.È un antiprogestinico questamolecola previene l’azione del progesterone sull’utero, l’uovopersopravviverehabisognodiimpiantarsi,iobloccoquestoeimpediscochesiimpianti.Non determina l’espulsione, infatti va associata a prostaglandine (citotec che non si usatranneinabortiillegali).Ilprotocolloprevedelasomministrazionedellacompressaepoil’assunzionedelprogestinicoe controllodalmedico.Nei casi in cuinonc’èespulsionebisogna ricorrereal raschiamentoentrounasettimana.Sipuòusarecomecontraccettivo(pocousatocenesonoaltrichefunzionanobenissimo).Siusainoltrenell’endometriosi,unamalattiaincuic’èimpiantodimucosauterinainaddome.


239

28/4/09zaraFARMACIGASTROINTESTINALIplesso parasimpatico sacrale, controlla le funzioni della parte terminale dell’intestino, lacomponentesimpaticaèimportanteperregolarelamotilità.I problemi dei pz con sezione spinale non è solo la deambulazionema anche problemi deltransitointestinale.Recettoriditipobetaalivellointestinale.+problemidiincontinenza.L’organobersaglioèfacilmenteraggiungibileediversifarmacihannoazionetopica,vengonosomministratiperosmanoivogliamocheabbianoazionesenzaessereassorbiti.

‐ Bicarbonatohaazionetamponantealivellogastrico.‐ Antibiotici‐ Protettividellamucosa‐ Lassativi‐ Alcuneresineperbloccareassorbimentodifarmaci.

OggiparliamodiFarmacinell’ulcerapeptica(patologieinfiammaltedell’intestino)ProcineticiEmetici/antiemeticiAntidiarroidciLassativiepurgantiFarmacinellemalattieinfiammatoriedelbassointestino.FARMACIPERL’ULCERAPEPTICALo sfintere ha una pressione sui 15mmHg si oppone al reflusso dimateriale dallo stomacoall’esofago, l’epitelio pavimentoso dell’esofago non sarebbe in grado di sopportare l’acidocloridrico.L’esamepiùcomuneèlapHmetriaesofagea,ognitantoilreflussoc’èanchenormalmente,sihauncleaning,serisalequalcosal’ondaperistalticasecondarialoportagiù.Se il reflusso è alcalino la patologia è più complessa, arrivano dal duodeno. Sono tremendiperchédannosubitoprocessocicatrizialeestenosi.Ilpzhailtipicodoloreheartburn,nonfunzionalosfinterepervarimotivi,magaric’èun’erniaiatale.Lamammaneiprimimesiquandoallattaaspetta il ruttino,nelbambinoappenanato ilLESnonfunziona,quindiserefluiscec’èilrischiocheabbiaunabingestis.Nei bambini piccoli si cerca di dare delle molecole che aumentano il tono dello sfintere,nell’adultolapatologiaècronica,nonpuòguarirecomel’ulcera.


240

Farmaci che aumentino il tono muscolare intestinale efficaci non ne abbiamo e non sonospecifici.Laperistalsièmoltopiùcomplicatadaorganizzareperchécivuoleancheilrilasciamento,sediamoAChsicontraetuttoenonprogredisceniente.Perlosfinterepossiamodareuncolinomimeticooppureilplasil(metoclopramide).Serotonina,sieraallacacciadelsistemadeterminantelaperistalsi,sembrachelaserotoninasia un interneurone che determina contrazione a monte e rilasciamento a valle tramiterecettoriditipoIV.Nonabbiamomoltifarmaciprocinetici,possiamoagiresultonodellosfintere.Nellecampagnei vecchi con l’ulcera andavano a caccia delle lumache e le mangiavano vive. Chiaro nonbisognavamasticarlacosìfacevalapatina.Stomaco:possoridurrelesecrezioniacidedellostomacooppuredarefarmacichemigliorinolosvuotamentogastrico.Terapiacronica,l’esofagitetelatieniperilrestodellavita.L’ulceraconifarmacinel98%guarisce,mentrel’esofagiteno.Analisi farmaco‐economica: l’altra possibilità è l’intervento chirurgico, ricostruisce unosfintere,interventoabbastanzasemplice,sifainlaparoscopia.Tenendocontodeicostidell’intervento,delrischioeccseilpzègiovaneconvieneilchirurgo,senodeveprenderefarmaciper50anni,seèanzianomeglioifarmaci.

‐ antiacidietamponanti‐ Protettoridellamucosa‐ Inibitoridellasecrezioneacida.

SebloccolapompabloccolasecrezionediH+nellumeenonsiformaHCl.Doveagisconogliinibitoridellasecrezioneacida

‐ Antagonistidellagastrina‐ agonistidellaprostaglandinaE‐ AntagonistiH2‐ Antagonistimuscarinici.

Le prostaglandine per bocca danno diarrea (30%). Aumentano le contrazioni intestinali,aumentano a tal punto la contrazione della muscolatura che noi nasciamo grazie ad esse(stimolanoilparto).Gliultimi2farmacichehannomaggioreimportanzasonogliantiH2,dopoaverscopertoibetabloccanti5preminobelfuronochiusiinunastanzaeglisidisse“adessotrovateunacuraperl’ulcera”,elorouscironoconlaranitidina(zantac).AntagonistiH2comeomeprazolo,ansoprazolo,bloccanononunrecettoremal’ultimopassodellasecrezione.Dal95%conlaranitidinaal98%conquestofarmacononvaletantolapenaperchécostanomoltodipiù.


241

Se andate a vedere la differenza tra riniti dina e inibitori della pompa trattate i pz per 8settimane,lecaratteristichemisuratesonocheallafinedelperiododitrattamentoguarisconosostanzialmenteuguale.Abbiamo il mito del p < 0,005 sembra che ci cambi la vita, non serve a un accidenti,l’importanteèchecambilavitaaipazienti.Laranitidinaèinibitorecompetitivoinveceillegamedegliinibitoridellapompaelapompaècovalente.Lapompariprendeafunzionarequandolacellnesintetizzaaltra,l’inibizionedellapompaèpiùprofondaeprolungata.Pzconesofagitedareflussogravissima(dasclerodermia), l’unicoviscerecolpitoè l’esofago,diventa un tuboda stufa inerte, lo sfintere è semprebeante, non c’è peristalsi, se si fa unavalvolaglivieneladisfagia.Se losi trattaconlaranitidinae l’omeprazolo,quelloconl’omeprazolovienedopo2ggeviringrazia,mentreconlaranitidinamiglioradopo10gg.InibitoridellapompahannointerazioneimportanteconCYP2C19.Leprostaglandinecisono(misoprostolo=citotec)Guariniello sta indagando sul citotec perché soprattutto nelle comunità con basso livellosocio‐culturalesiusacomepillolaabortiva.Elicobacterpylori,intuttelepatologieinfiammatoriegastrichevafattaladeterminazione.Bismutocolloidale+polichemioterapiaANTIDIARROICIObiettivodellaterapiadelladiarreaèinprimoluogoeliminarelacausa.

‐ Diminuirel’accumulodifluidinellume‐ Diminuirelecontrazionipropulsive‐ Aumentarelecontrazionimixing

Trattamentisintomaticiriducendolesecrezioni.Difronteaunpatogenol’intestinolodiluisceelobuttafuori.Sevogliotrattareilpzdevoridurrelesecrezionieiltransito.Ilcolonhaondeperistalticheunaoduevoltealgiorno.Abbiamoadisposizione

‐ oppioidi‐ somatostatina‐ bismutocolloidale‐ alfa2agonisti

nomecommercialecatapresan(antipertensivo)morfina, codeina, poi costruirono una molecola la loperamide (imodium) è un oppioideperchéagisceirecettorimidellamorfina,manonoltrepassalaBEE.


242

La stipsi può essere organica per un restringimento. Bisogna sempre fare attenzione allapossibilitàdicancrodelcolon.Èunproblemachenoiabbiamopoco,inInghilterraèmoltopiùfrequentechedanoiperchéomangianofishandchipsomangianohamburger,elaverdura?Nonlacoltivano…ancheperchédovevuoicoltivarelaverdurainInghilterra???Alcuni dei purganti sono aumentanti lamassa fecale, perché se dilato il lume intestinale lefibrocellulemuscolarisidistendonoesicontraggono,quindiaumentalaperistalsi.Ilassativi,soprattuttoquellidrastici(guttalax,acidoricinoleico)causanodanniallamucosa.Saliinglesi(?)Emollienti,primadirimpinzarsidiquestecose,manonoliodivasellina….MasiamoinItalia,diamoglil’oliod’oliva.Comesilubrificanoimotorisilubrificailvostrointestino…scusateoggisonoparticolarmente…


243

30/4/09eandiFARMACIANTIASMATICISiusanoancheperBPCO.Sitrattadipatologiepolmonarichecausano300mortialgiornoinItalia,coinvolge10milioni.Dati sull’asma bronchiale, è una patologia che fa consumare molte risorse sanitarie,qualunquebrancadellamedicinasitrovaadavereachefareconunsoggettodiquestotipo.Colpiscesoprattuttoibambini,ècausadiunnumeromoltoelevatodiricoveriedaunpuntodi vista farmacoterapico si è focalizzata l’attenzione sulla riduzionedel calibrodei bronchi.Duplicemeccanismounoallergicoeunononallergico.Annotazione pratica: anche gli antigeni che si usano per desensibilizzare sono farmaci,masonoparticolarievengonopreparatiperilsingolopaziente.Malattiainfiammatoriacronicadellevieaeree,lamanifestazionepuòessereacutamadifattoèunamalattiacronica,comportadegenerazionedeltessutopolmonareversolafibrosi.Lacrisi asmaticaacutaè legataad iperattivitàbronchiale, assiemea fenomeni strettamentecollegati all’infiammazione causa un broncospasmo, quindi riduzione acuta dei flussipolmonariedegliscambi.Puòdiventaremoltograveedesseremortale.Generalmente l’asmatico soffre di episodi ricorrenti, oltre ai classici segni come respirosibilante,sonoaccompagnatidatosseedispnea.La crisi può regredire spontaneamente ma il più delle volte richiede un trattamentofarmacologico.50%cause immunologiche, l’antigenesi trovaa livellodomestico,acarinascostinei tappeti,nellapolvereecc.importanteperl’igienedegliambienti,pelidianimali,durantelaprimaverapollini, allergieda farmacipossonocausareproblemianchegravienonsolomanifestazioniasmatiche.Forme non immunologiche o per cui l’identificazione non è chiara, esposizioneall’inspirazionediariafreddaosforzofisico,nebbia,sostanzeirritanti.Nella formaasmaticaunallergenehasensibilizzato il soggetto,hacreatodelle IgE legateaimastociti, l’allergene scatena la liberazionedi una serie dimediatori, l’istamina è stata unadelleprimestudiate,giustificanoilbroncospasmoeunaseriedialtrifenomeni.Icortisoniciagisconoconaspettomoltoampio,regolanoiprocessiinfiammatori.Laregolazionenervosadel tonomotoriodeibronchischematicamentesidistingue isistemieccitatorieinibitori

‐ eccitatorio colinergicoAChM2o eNANCSP,NKA,NKBNK(oggettodistudio)


244

‐ inibitorio adrenergicocatecolaminebeta2o iNANCVIP,NO(l’interventosulNOèmoltomoderno,sicercadirenderlopiù

disponibilenonperl’asmainsensopropriomasoprattuttoperBPCO)la funzione delle ghiandole mucose e mucociliari che entrano in gioco con la muscolaturaliscia,ildannoallecelluleepitelialiscatenarilasciodimediatoridell’infiammazione,attivanofibre C che mediano liberazione di peptidi e poi attivazione colinergica che provocabroncocostrizione,aumentodellasecrezionemucosa,edemaevasodilatazione.Questo dà ragione dei possibili meccanismi d’azione dei farmaci, per controllarebroncospasmo,iperattivitàbronchiale,aumentodeltonocolinergico.Unapatologiachevadifferenziatadall’asmainsensostrettoedoggiè in forteaumentoè laBPCO.Ilproblemanonèquellodell’asmaallergicomac’èunasignificativacorrelazioneconilfumo(il 20%dei fumatori sviluppa questa patologia) colpisce gli adulti anziani,ma anche in etàadulta.Il40%deifumatorioltrei40anni,presentanounalimitazionealflussoaereo.Fattoridirischiolegatiall’ospiteeambientali(professionali, fumo,gasdiscarico,condizionisocioeconomiche).Ci sono intere popolazioni dove questa malattia è l’elemento determinante dellasopravvivenzaadesempiopopolazionichevivonoinaltaquotaalfreddoaccendonoilfuocoenonhannoicamini.Un problema della BPCO sono le riacutizzazioni, sovente le riacutizzazioni sono indotte oaccompagnate da infezioni batteriche o virali e miste, il trattamento delle riacutizzazioniprevede antibioticoterapia accompagnato a presidi broncodilatatori ed eventualmenteossigenoterapia.Patogenesi:infiammazionedelle vie aereeporta a rimodellamento, distruzioneparenchimale, riduzionedeltonoelastico,cisonopercorsisimilidalpuntodivistafisiopatologico,linfociticoinvoltialivello di BPCO, macrofagi, neutrofili, l’altra differenza è che l’asma è reversibile perdefinizionementrenellaBPCOèirreversibileepeggiora.Nell’ambitodellaBPCOsifadiagnosiconlaspirometria,unariduzionedelFEV1.Ifarmaciusatinell’asmaenellaBPCOsonoeterogenei.Viadisomministrazione,preferenzialmenteiltrattamentodellacrisiasmaticaavvieneperviarespiratoria.L’inalazionedimicroparticellediunacertamassaediametroèfondamentaleperchéarrivinoallafinedell’alberobronchiale.


245

Quandol’inalazioneèfattaperviabuccalesipossonoaverefenomenilocalididistrofiadellamucosa(soprattuttopercortisonici).ClassidifarmaciantiasmaticiBroncodilatatori

‐ agonistibeta2adrenergici‐ antagonistimuscarinici‐ metilxantine

antinfiammatoriglucocorticoidi(siusanoalcunemolecoleselezionateperavereazionelocaleenonsistemica.)

‐ cromoni(inibisconolaliberazionediistamina)‐ antileucotrienici

qualisonolefunzionidelsistemabeta2recettoriale?Ibeta2agonistisonoifarmacifondamentaliperiltrattamentodellacrisiasmatica.Agisconoindiversipunticondiversimeccanismi.L’azioneècomplessa:

‐ Muscolaturalisciabronchialerilasciamento‐ Epitelioaumentodellacleareancemucociliare‐ RiduzionedelrilasciodiAChdainervicolinergici‐ Riduzionedelrilasciodineuropeptididainervisensoriali‐ Dilatazione,riduzionedellapermeabilitàdeivasi‐ Mastocitiedeosinofiliriduzionerilasciodimediatori‐ LinfocitiTriduzionedelrilasciodicitochine.

L’elemento fondamentaleè laproduzionedell’cAMP,alcuni farmacihannoazionesuquestodistretto.Suunsottotipodifosfodiesterasiagisceilsildenafilchesiusanonsoloperildeficitdierezionemaancheperl’ipertensionepolmonare,ildeficitdiscambioancheinaltaquota.L’aumentodicAMPmediatutteleazionisopradette.FarmaciadrenergiciAdrenalina, non si usa in cronico ma si può usare in acuto per chi soffre di questemanifestazioniadesperpunturediapi,sideveportareintascalasiringadiadrenalinaprontaadessereusata.Efedrina,farmacostoricoèstatoabusatoeloèancora,sitrovainmoltipreparatiallimitedellecitoascopodopante,perdimagrireecc. l’efedrinapuòaverebuoneffettoantiasmaticomanonvienepiùproposta.Salbutamolo:ilpiùimportante.dettoanchealbuterolo.Terbutalina,ugualemamenousataperproblemidimercato.Questo gruppo di farmaci è a breve durata d’azione, agiscono rapidamentema la durata èbreve,sonoindicatiperlagestionedellacrisiasmaticaacuta.


246

Neltentativodiprevenireetrattarealungoterminel’asmasiusanomolecolealungadurata,beta 2 stimolanti a lunga durata il formoterolo e il salmeterolo. Sono gli unici 2 usati, siusanounavoltasolaalgiorno.Significatoèabbastanzadifferentedalpuntodivistaapplicativo,quellialunaduratasiusanoperprevenirelabroncocostrizione,glialtrisiusanoquandoinsorgeunacrisi.Effettiterapeutici:in base ai meccanismi visti sono broncodilatazione, aumento funzione bronco ciliare eaumentodellafunzionalitàpolmonare.ci sono dei problemi di safety, decenni fa c’è stata una polemica per quelli a lunga duratad’azione perché in australia si sono verificate morte legate all’insorgenza di tachicardie earitmie.Andare a interferire sul sistema adrenergico può dare problemi come tachicardia,ipopotassiemia, ipoglicemia ecc. tutti probleminon trascurabili, soprattutto se il pzha altriproblemi.anticolinergiciVannoabloccareemodularelarispostacolinergica,fenomenichehannoachefareconasmaeBPCO.Lascopolaminanonsiusapiù.Ipratropiobromurosiusaperviainalatoria,èunabaseammonioquaternario,lorendenondiffusibilemahabuonaazionesuirecettorimuscarinici,inparticolaresugliM3,recettorichepiùdialtrisonoimplicatinellasecrezionedelmucoalivellobronchiale.Laconseguenzadiquestainterazioneèmolteplice,fosfolipasiC.Effettiterapeutici:broncodilatazione,secrezionemucosa.l’atropina si usa ancora in preanestesia perché ha buon effetto sulla secrezione bronchiale,limita i problemi durante l’intubazione e nel post chirurgico a livello di iperproduzione dimuco.Effettocollateralesecchezzadellefauciedeffettiatropinosimili.Altraclasse importantedi farmacichesonolemetilxantine, inrealtàsonoinsecondalineaperunaseriedimotivi:ilrapportorischio‐beneficioèpiùproblematico.Ilfarmacochesiutilizzaèlateofillina.Nelbambinopiccolomegliousarelacaffeinaperchéèpiùattivaeinunacertafasciad’etàilbambinopiccolotrasformalateofillinaincaffeina.Meccanismod’azione:inibizione delle fosfodiesterasi, almeno ipotesi storica, oggi si ritiene che non siafondamentale,avvieneaconcentrazionisuperioriaquelleinvivo.Oggisiritieneimportantel’antagonismoversoirecettoridell’adenosina,cheottienelostessoeffettodimodulazionedell’adenilatociclasivistoprima.Teofillina:SiusaancheEVincrisiacuta,haunaseriedieffetticollateralicomestimolazionedel SNC, sovraccumulo di teofillina può portare a tremori, distonie neuromuscolari, lemanifestazionisiaggravanofinoavereeproprieconvulsioni.


247

Problemadi tossicitàe indicedimaneggevolezzaristretto,vamisurata laconcplasmaticaenon deve superare i 15 microgrammi/litro. Effetto diuretico che in alcuni casi può essereutile,effettoinotropo.Effettitossici:nausea,vomito,disturbiaddominali,cefalea,convulsioni.Emivitavariamoltodasoggasogg,dosiindividualizzate.CortisoniciBeclometasone(Triameclonolone)FlumisulideFluticasoneBumesolideSiusanoinaereosol,alcuneancheinviaoraleinformulazionicherilascianoinmodotopicoilprincipioattivo.Sonostateselezionateperchésonoassorbitemarapidamenteinattivatequindihannoazionelocale.Enonlocale,almenoinlineadiprincipio.Quandononèsufficientelaviatopicasiricorreall’azionesistemica.Imeccanismisonoisolitideicortisonici.Effettiterapeutici:

‐ riduzionesignificativadell’iperreattivitàbronchiale,‐ diminuzionedegliattacchiasmatici‐ aumentofunzionalitàpolmonare,‐ diminuzioneusobroncodilatatori.

Ilcortisonicoèimportantesoprattuttoinetàevolutivaperchériducesensibilmentelafibrosi,oggisonoritenutifondamentali.Effetticollateralitipici.CromoniCromoglicatosodicoenedocromide.Inibisconoladegranulazioneleucocitaria.Riduconoalreattivitàbronchiale,inibisconoattivitàparasimpaticaeriflessodellatosse.Effettiparasimpaticibentollerati.Antileucotrieni,sono farmacinuovi cheagisconosullacascatadell’acidoarachidonico.Produceattraverso5lipossigenasidueseriedileucotrieniterminaliLTB4ecisteinilleucotrieni.Questadifferenzaèimportanteperchéifarmaciagisconoantagonizzandola5lipossigenasieirecettorideicisteinilleucotrieni.L’inibizionedella5lipossigenasièparallelaallaCOXdeiFANS,maquisiamosuileucotrieni.Il ruolo è modulare la broncocostrizione chemiotassi, iperreattività, aumento dellapermeabilitàvascolareeaumentoproduzionedimuco.


248

Due tipi di farmaci da tener presente sono quelli che antagonizzano i cisteinil‐leucotrieni.Montelukastecc.Zeutoninibiscelalipossigenasi.Su questi c’è una perplessità perché i risultati non sono eclatanti, sono farmaci di secondalinea,nonsonofacilidausareesonomoltocostosi.C’èunaprogressionediutilizzodeifarmaci,lineeguida.

Proff. Eandi, Della Pepa, Zara A.A....

Documents

Transcript of Proff. Eandi, Della Pepa, Zara A.A....