PROF. GIOVANNI PENNISI. Il termine Malattie del motoneurone indica un insieme di patologie aventi...

PROF. GIOVANNI PENNISIPROF. GIOVANNI PENNISI

Il termine “Malattie del motoneurone” indica un insieme di patologie aventi come comune denominatore la compromissione primaria dei neuroni motori corticali, midollari e dei nuclei dei nervi cranici motori.

SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA o SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA o malattia dei motoneuronimalattia dei motoneuroni

Il nome di questa malattia ne sintetizza le sue caratteristiche più salienti:indurimento (Sclerosi) della porzione laterale del midollo spinale (Laterale) e riduzione della massa muscolare (Amiotrofica)

E’ una grave malattia dell’età adulta, caratterizzata dalla progressiva compromissione dei neuroni di moto centrali (corticali) e periferici (nuclei dei nervi cranici motori somatici e corna anteriori del midollo)

La malattia La malattia non non coinvolge la coinvolge la funzionalitàfunzionalità del del cuore, del sistema cuore, del sistema digerente, della digerente, della vescicavescica,, anch’essi anch’essi muscoli ma i cui muscoli ma i cui movimenti non movimenti non avvengono sotto il avvengono sotto il controllo volontariocontrollo volontario

SCLEROSI LATERALE SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICAAMIOTROFICA

La malattia viene definita anche come:

• Malattia di Charcot (Neurologo francese che per primo la indentificò e la descrisse)

• Malattia di Lou Gehrig (Famoso giocatore di baseball americano che ne fu colpito all’età di 36 anni, nel 1939, all’apice della sua carriera agonistica)

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

• E’ una malattia dell’età adulta-anziana (età di insorgenza tra 50 e 70 anni)

• Prevalenza 5-10/100.000, con rapporto ♂/♀=1.5/1

• In alcune aree del Pacifico (isole Marianne, Guam, Nuova Guinea) l’incidenza sembra essere 10 volte superiore e la patologia presenta delle caratteristiche particolari (associazione SLA-Parkinson-Demenza)

• Solo nel 10% dei casi la SLA è ereditaria di tipo autosomico dominante ed, in questi casi, l’età d’esordio è più bassa (40 aa circa); solo nel 10% dei casi di SLA familiare è stato identificato il difetto genico sul cr. 21 (gene della superossido dismutasi SOD

Dal punto di vista epidemiologico è utile distinguere tre forme di malattia:

• SLA sporadica classica, • SLA familiare, • SLA del Pacifico Occidentale

FORME CLINICHEFORME CLINICHEIn base al prevalente coinvolgimento di uno o dell’altro

gruppo di motoneuroni, distinguiamo:

• Sclerosi laterale primaria, con il coinvolgimento del solo motoneurone corticale.

• Atrofia muscolare Spinale, con il coinvolgimento del solo motoneurone spinale.

• Sclerosi Laterale Amiotrofica, con il coinvolgimento sia del motoneurone spinale che corticale.

• Paralisi bulbare progressiva

ETIOPATOGENESIETIOPATOGENESI

• A tutt’oggi la causa della SLA rimane sconosciuta.

• Per questo molte sono le ipotesi.

• Sicuramente si riconosce una genesi multifattoriale.

IPOTESI ECCITOTOSSICAIPOTESI ECCITOTOSSICA

Eccesso di glutammato

Il glutammato è un aminoacido usato dalle cellule nervose come neurotrasmettitore; quando il suo tasso è elevato induce, a livello neuronale, iperattività metabolica, che può risultare nociva (eccito-tossicità), a causa dell’accumulo di Ca++ intraneuronale, con conseguente scatenamento della cascata di eventi metabolici che culminano nella morte cellulare.

IPOTESI PEROSSIDATIVA

• L'ipotesi dello stress ossidativo e delle azioni tossiche di un enzima anti-ossidante mutato è basata in parte sulle osservazioni nella SLA familiare, nella quale il 20% circa dei pazienti presenta una mutazione nel gene per la superossido dismutasi (SOD1) con possibile conseguente accumulo di radicali liberi.

• Tale meccanismo peraltro è stato invocato anche in altre patologie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson.

IPOTESI AUTOIMMUNEIPOTESI AUTOIMMUNE

• L'ipotesi autoimmune/infiammatoria suggerisce la

presenza di un processo infiammatorio (Troost,

1988), con produzione di anticorpi verso un tipo di

canali per il calcio nella SLA sporadica (Smith,

1992).

• I pazienti con SLA presentano un rischio maggiore

rispetto alla popolazione generale di presentare

malattie autoimmuni e paraproteinemie.

IPOTESI TOSSICA ESOGENAIPOTESI TOSSICA ESOGENA

L’origine tossica, è supportata da alcune evidenze:– Metalli pesanti: piombo, ma non dà un

interessamento selettivo al sistema di moto– Cicas circinalis: popolazione Chamorro in Guam

• Possiede componenti tossiche, con danno mitocondriale

– Neurolatirismo: in tempo di carestia i baccelli e la pianta di cicerchia (Lathyrus sativus) diventano principale fonte di cibo.

• Degenerazione UMN e paraparesi spastica. • A causa di un costituente tossico, agonista

recettori AMPA

IPOTESI VIRALEIPOTESI VIRALE

E’ l’ipotesi più debole, basata solo sulla sporadica di RNA retrovirale nei motoneuroni dei pazienti deceduti per SLA

I PRIMI SINTOMI 1 I PRIMI SINTOMI 1

Sintomi caratteristici di questa malattia sono: progressiva perdita di forza

Può coinvolgere tutti i muscoli volontari, con interessamento iniziale dei muscoli distali degli arti superiori ed inferiori. Inizialmente può essere colpito un lato del corpo più dell’altro.

atrofia muscolare

Perdita progressiva della massa muscolare a decorso disto-prossimale (mano ad artiglio, piede cadente…)Ipotrofia della lingua (tipica della variante bulbare).

I PRIMI SINTOMI 2I PRIMI SINTOMI 2

La malattia può manifestarsi con difficoltà:

• nel masticare

• nel deglutire

• nel parlareSLA bulbareCoinvolgimento dei motoneuroni localizzati nella regione bulbare del tronco encefalo, che controllano i muscoli della masticazione, della fonazione e della deglutizione

I PRIMI SINTOMI 3I PRIMI SINTOMI 3Altri sintomi sono:

• FascicolazioniFascicolazioni Contrazioni di singole unità motorie dovute ad impulsi anomali che si generano nel motoneurone in corso di patologie degenerative croniche del secondo motoneurone (espressione di denervazione)

• Spasticità muscolareSpasticità muscolare (più evidente quando la perdita dei neuroni corticali prevale su quella dei motoneuroni spinali)

• Crampi e spasmi muscolariCrampi e spasmi muscolari (improvvisa e dolorosa contrazione muscolare involontaria, che interessa in genere un singolo muscolo o più muscoli degli arti e del tronco)

SLA clinica: El Escorial criteria 90

Presenza di segni clinici, elettrofisiologici o neuropatologici di compromissione del II neurone di moto

UMN LMN

progressione

Compromissione clinicamente evidente del I° motoneurone

• I segni ed i sintomi devono avere carattere evolutivo e progredire coinvolgendo altri distretti, in 6-12 mesi dall'esordio.

SLA

UMN LMNUpper motor neuron Lower motor neuron

LMNLMN

• DEBOLEZZA

• ATROFIA

• FASCICOLAZIONI

• CRAMPI

• SDR MIASTENICA (dovuta alla reinnervazione)

UMNUMN• DEBOLEZZA• SPASTICITA’• RISPOSTA PLANTARE IN ESTENSIONE• RIFLESSI IPERECCITABILI• SEGNI AFFETTIVI (Segni pseudobulbari:

riso e pianto spastico)

SEGNI SEGNI BULBARIBULBARI

• DISARTRIA

• DISFAGIA

• FACIES IPOMIMICA

• LINGUA ATROFICA E FASCICOLANTE

LA DIAGNOSILA DIAGNOSI

La diagnosi di SLA è sicuramente difficile in fase precoce

Fondamentale risulta la valutazione clinica ripetuta nel tempo da parte di un neurologo

esperto.

Non esiste un esame specifico che consenta di accertare immediatamente e senza alcun dubbio

la malattia.


La valutazione clinica deve focalizzare l’attenzione su diversi segni e sintomi, quali possibili manifestazioni della malattia:

Stanchezza (nella SLA l’attività di un singolo motoneurone può aumentare fino a 100 volte il normale)

Fascicolazioni ai cingoli e alla lingua

Difficoltà nel deglutire

Difficoltà nella respirazione

DIAGNOSI DIFFERENZIALEDIAGNOSI DIFFERENZIALE

Mielopatia spondilosica cervicaleSLA

LA PROGRESSIONE DELLA LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIAMALATTIA

L’evoluzione della malattia comporta una progressiva perdita delle capacità di

movimento, che può arrivare alla completa immobilità

Exitus da 2-3 anni fino ad un massimo di 6 anni dall’esordio


La compromissione muscolare può investire importanti funzioni:

Masticazione

Deglutizione

Fonazione


Gradualmente si manifesta nel soggetto affetto da SLA

la paralisi respiratoria

RESPIRAZIONE E SLARESPIRAZIONE E SLA

Ventilazione: è quel processo, mediato dall’attività dei muscoli respiratori (diaframma, mm. Intercostali, scaleni, retti dell’addome) che consente all’aria di entrare ed uscire dai polmoni.

Respirazione: è quel processo che consente, a livello della barriera aria-sangue alveolare,lo scambio dei gas, con trasporto dell’ossigeno dall’ambiente esterno nel sangue e della CO2 dal sangue all’ambiente esterno.

SLA

Deficit di forzadei muscoli respiratori

Ipoventilazione alveolare

INSUFFICIENZA RESPIRATORIA


CONDIZIONI AGGRAVANTI:

• La perdita della funzionalità dei motoneuroni bulbari, con conseguente difficoltà nel deglutire e nel mantenere pervie le prime vie aeree durante il sonno, possono comportare l’aspirazione di cibi e liquidi, compresa la saliva.

• La diminuzione della forza della tosse, aumenta notevolmente il rischio di polmonite e aspirazione, poiché una tosse efficace è necessaria per liberare le vie aeree dalle secrezioni.


QUANDO DIVENTA NECESSARIA LA VENTILAZIONE MECCANICA

La VENTILAZIONE MECCANICA consiste nell’utilizzare un respiratore portatile che supporta i polmoni ed aiuta a respirare. Non blocca la progressione della malattia, ma permette di compensare l’insufficiente lavoro dei muscoli respiratori

INVASIVANON INVASIVA


VENTILAZIONE NON INVASIVA

• Consiste nell’utilizzo di una maschera nasale, buccale o facciale collegata ad un piccolo ventilatore portatile.

Esempi di maschere nasali o facciali


RESPIRAZIONE INVASIVA

La respirazione invasiva tramite tracheostomia consiste nell’apertura chirurgica della trachea e nel posizionamento di un tubo metallico o in plastica all’interno di essa.


L’ASPIRAZIONE DELLE SECREZIONI

L’aspirazione delle secrezioni può avvenire attraverso:• bocca;• naso;• tracheotomia.

ALIMENTAZIONE E SLAALIMENTAZIONE E SLA

DEGLUTIZIONESi intende il trasferimento di cibo e liquidi dalla bocca all’esofago ed allo stomaco

La sequenza della deglutizione comprende tre stadi:1) volontario (controllato da strutture cerebrali, non indispensabile)2) faringeo 3) esofageo Regolati in via riflessa dal Centro riflesso della deglutizione


DISFAGIACon questo termine si intende la difficoltà a deglutire. In corso di SLA la deglutizione può essere compromessa sia dalla debolezza muscolare, sia da alterazioni dei meccanismi riflessi (paralisi bulbare o pseudobulbare)

Alimentazione orale nel paziente con disfagiaDue obiettivi1) Mantenere un adeguato stato nutrizionale2) Garantire sicurezza durante l’alimentazione


OBIETTIVI

1) Mantenere un adeguato apporto calorico (importante mantenere il proprio peso regolare)

2) Mantenere un adeguato apporto idrico (adeguare la consistenza dei liquidi con l’eventuale aggiunta di addensanti, o sostituire le bevande più difficili da deglutire-acqua, caffè, tè-con altre che abbiano una maggiore consistenza-succhi di frutta, zuppe, frappè)

3) Assumere regolarmente un’adeguata quantità di fibre alimentari (importante è prevenire l’insorgenza di stipsi)


REGOLE DA OSSERVARE

1) Mantenere un’adeguata pulizia del cavo orale

2) Mantenere libere le fosse nasali (eventualmente, umidificare l’ambiente, in modo che le secrezioni non si secchino all’interno delle fosse nasali)

3) Assumere una postura corretta

ALIMENTAZIONE E SLAALIMENTAZIONE E SLAMETODI ALTERNATIVI DI ALIMENTAZIONE

1) Il sondino nasogastrico (consiste nel posizionare un tubicino che, attraverso il naso, giunga allo stomaco e che consenta di somministrare gli alimenti direttamente)

2) Gastrostomia Endoscopica Percutanea (PEG-consiste nell’alimentarsi attraverso un tubicino posizionato direttamente all’interno dello stomaco attraverso la parete addominale)


ALIMENTAZIONE ENTERALE


NUTRIZIONE PARENTERALE

Consiste nella somministrazione di sostanze nutritive attraverso una via venosa. Può essere praticato solo in regime ospedaliero.

• Non esiste alcuna terapia specifica

• Riluzolo (inibitore del re-uptake del Glutammato): modesto aumento della sopravvivenza

TERAPIA DELLA SLATERAPIA DELLA SLA

PROSPETTIVE FUTURE NEL PROSPETTIVE FUTURE NEL TRATTAMENTO DELLA SLATRATTAMENTO DELLA SLA

Cellule staminali

Il trapianto di cellule staminali consiste nel trasferimento di cellule, prelevate dal midollo osseo dello stesso soggetto o da embrioni o feti, in grado di differenziarsi in tutti i tessuti.

Terapia genica

Consiste nell’inoculare dei vettori, generalmente virali (adenovirus o retrovirus), affinchè infettando le cellule nervose, possano trasferire loro i geni di fattori trofici, diventando esse stesse in grado di produrre queste molecole.

Farmaci sperimentali

Ceftriaxone (incremento del traposrto astrocitario di Glu), arimoclomol (induttore delle hsp), talampanel (antagoinsta dei recettori AMPA), Litio (aumento autofagia), EPO.

• Agenti anti-ossidanti (nel topo di laboratorio è efficace la creatinina)

• Fattori di crescita• Agenti inibitori del metabolismo del glutamato• Fattori neurotrofici• Fattori neuroprotettivi• Fattori anti-infiammatori• Fattori antigliali, antiangiogenesi

PROSPETTIVE FUTURE NEL PROSPETTIVE FUTURE NEL TRATTAMENTO DELLA SLATRATTAMENTO DELLA SLA

RIABILITAZIONE E SLARIABILITAZIONE E SLA

ABILITA’: capacità di usare strumenti

• Riabilitare il paziente con SLA è possibile se forniamo alla persona disabile nuovi strumenti (ausili) e la addestriamo a servirsene in sostituzione di quelli che la malattia gli ha tolto.

• La riabilitazione presuppone l’accettazione del deficit, la volontà di lottare contro la disabilità, di ridurre la dipendenza del malato e di migliorarne la qualità della vita


CHINESITERAPIA Consiste di un insieme di metodiche (mobilizzazione attiva e passiva) che si propongono di mantenere mobili le articolazioni ed elastici i tendini ed i muscoli.

Nella SLA l’obiettivo della chinesiterapia non è il recupero di una funzione normale, ma la conservazione di una certa autonomia nei movimenti e la prevenzione delle complicazioni della ridotta mobilità (retrazioni muscolo-tendinee, rigidità articolari).


MOBILIZZAZIONE ATTIVA

Proponibile a chi possiede una sufficiente forza residua,

consta di esercizi che hanno lo scopo di fare lavorare attivamente

i muscoli e di mobilizzare completamente le articolazioni.


MOBILIZZAZIONE PASSIVA

Indicata quando la debolezza muscolare non permette più l’esecuzione autonoma degli esercizi precedentemente proposti.

Necessità di un’altra persona che aiuti nel completare quei movimenti che altrimenti verrebbero eseguiti solo parzialmente.

AUSILI

Intendiamo per ausilio tutto ciò che serve a supportare quelle

attività che altrimenti sarebbero difficili da eseguire, se non

impossibili.

AUSILI PER IL CAMMINO E LA AUSILI PER IL CAMMINO E LA

MOBILITAMOBILITA’• Molla di Codivilla (facilita o sostituisce la dorsiflessione del piede durante la fase del passo)

• Bastoni (offrono un punto d’appoggio e migliorano la

stabilità e la sicurezza del cammino)

AUSILI PER IL CAMMINO E LA AUSILI PER IL CAMMINO E LA MOBILITA’MOBILITA’

• Deambulatori (lo scopo del loro utilizzo è quello di fornire un’ampia base di appoggio per

rendere sicuro il cammino)

• Carrozzelle (due categorie: pieghevoli e non pieghevoli; quella con sistema bascullante-che permette di variare l’inclinazione del sistema sedile-schienale-pedane rispetto al suolo-può offrire maggiori possibilità di variazioni posturali)

AUSILI PER IL SUPERAMENTO AUSILI PER IL SUPERAMENTO DELLE SCALEDELLE SCALE

• Ascensore (in assoluto lo strumento più confortevole, rapido e di facile impiego)

ALTRE SOLUZIONI

• Servoscala a piattaforma o a seggiolino

• Piattaforma elevatrice verticale

• Servoscala elettrico mobile

SLA E SPORTSLA E SPORT

Sono 57 i calciatori o ex calciatori italiani affetti da Sclerosi Laterale Amiotrofica, un numero venti volte superiore la media della popolazione mondiale!

SEMPLICE COINCIDENZA?Uno studio epidemiologico (Guarinello 1999) condotto su un campione di 24 mila calciatori che hanno giocato tra il 1960 ed il 1996, ha messo in evidenza due importanti aspetti:

• L’elevata incidenza della malattia nel campione selezionato

• L’età media d’esordio, sensibilmente inferiore rispetto a quella della popolazione generale

SLA E SPORTSLA E SPORT

Molte sono le ipotesi, poche le certezze:

•Elevato uso di antinfiammatori (diclofenac) e di antidolorifici?

•Doping?

•Uso dei pesticidi nei campi di calcio?

Beretta et al. Lancet Neurology 2003Cruz DC. Et al. Neuroepidemiology 1999Sienko DG. Arch Neurology 1990

I ciclisti sono relativamente risparmiati. Ruolo dell’EPO?

ATROFIE MUSCOLARI SPINALI ATROFIE MUSCOLARI SPINALI (AMS)(AMS)

Sono malattie ereditarie, ad esordio usualmente infanto-giovanile, del

motoneurone periferico.

ATROFIE MUSCOLARI SPINALI (AMS)ATROFIE MUSCOLARI SPINALI (AMS)

AMS tipo I (acuta) e tipo II (cronica) malattia di Werdnig-Hoffmann

Tipo I: autosomica recessiva (cr. 5), esordio in prenatale o neonatale con ipotonia generalizzata (floppy infant), ritardo nello sviluppo motorio, deficit della suzione, disfagia, respiro solo diaframmatico per ipovalidità dei riflessi propriocettivi, posizione a “rana”; morte entro il 2° anno di vita

Tipo II: esordio nel 2° anno di vita con debolezza ed atrofia muscolare ai cingoli, anadatura anserina, aumento del CK sierico e decorso più lento con morte intorno al 10° anno di vita.

ATROFIE MUSCOLARI SPINALI (AMS)ATROFIE MUSCOLARI SPINALI (AMS)

AMS tipo III Malattia di Kugelberg-Welander• Autosomica recessiva (cr. 5) • Esordio nella seconda decade di vita con deficit

ed atrofia della muscolatura dei cingoli, andatura anserina, lieve aumento del CK sierico

• Decorso lentamente invalidante con modesta riduzione della spettanza di vita

AMS tipo IV e VSi manifestano in età adulta con deficit progressivo della muscolatura dei cingoli senza riduzione della spettanza di vita.

Sindrome post-poliomielitica

• Pazienti colpiti in età infantile da poliomielite acuta• Età adulta-anziana• Deficit motorio progressivo con fascicolazioni e atrofia

sia a carico dei muscoli precedentemente colpiti che dei vicini

• Decorso molto lento e benigno.• Coinvolgimento dei soli motoneuroni periferici.• Causa ignota. Possibile reinnervazione delle grandi

unità motorie o riattivazione del poliovirus dallo stato latente

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