Principali categorie di disordini genetici

• Difetti monogenici- Mendeliani- Atipici

• Difetti cromosomici• Ereditarietà Complessa (multifattoriale)• Difetti genetici somatici

Età di espressione delle malattie genetiche

Alberi Genealogici - Simboli

Terminologia genetica

lociA1 A2 alleli

Cromosomi omologhi

genotipo

A aA

(car.dominante)

fenotipo

omozigoti

A A

a a

gameti

A

a

eterozigote

A a

a aa

(car.recessivo)

B1 B2 alleli

Familiarità

Modelli di ereditarietà monogenica mendeliana

Dominante Recessiva

Autosomica Autosomica dominante

Autosomica recessiva

Legata alla X Legata alla X dominante

Legata alla X recessiva

• Dominanza incompleta• Relatività del termine Dominanza (sono i

caratteri e non i geni ad essere dominanti o recessivi)

• Perdita e acquisto di funzione• Aplo-insufficienza e dominanti negativi• Perdita casuale del secondo allele

Dominanza e Recessività

Elevata frequenza di casi isolati

Frequenza dei portatori

Incidenza Fibrosi cistica(Caucasici)

q2=0.0005 (1/2000)

Frequenza allelica q=0.022

Frequenza eterozigote 2pq=0.043 (1/23)

Consanguineità

Omozigosità per discendenza

La probabilità che III sia omozigote è ½ x ½ = ¼Coefficiente di Inbreeding (F)

Coefficiente di inbreeding(probabilità di omozigosità per discendenza)

Tipo Grado di parentela

Geni in comune Coeff. Inbreeding figli

Gemelli monozigoti

- 1 -

Genitore-Figlio 1° grado ½ ¼

Fratello-Sorella 1° grado 1/2 1/4

Fratello-Sorellastra

2° grado 1/4 1/8

Zio-Nipote 3° grado 1/8 1/16

Primi cugini 3° grado 1/8 1/16 (0.0625)

Cugini 2° gr. 5° grado 1/32 1/64 (0.016)

Rischio di omozigosità per uno specifico allele da un accoppiamento tra parenti stretti

p x F

La probabilità che da un accoppiamento fratello-sorella nasca un figlio omozigote per un allele raro è: p/4

Per p = 1/1000, c’è 1 probabilità su 4000 di un omozigote, rispetto a 1 su milione nell’accoppiamento casuale.

Nell’accoppiamento tra fratelli, il rapporto tra i rischi è:

cioè F/p

• Rischio di omozigosità per discendenza

• Coefficiente di inbreeding

• Importanza della frequenza eterozigoti nella popolazione

(per p=0.023 Rischio relativo solo 2.7 nell’acc. tra cugini primi)

• Isolati genetici

Coefficienti di inbreeding per alcune popolazioni umane

Canada cattolico 0.00004-0.0007Stati Uniti

Cattolici 0-0.0008Hutterites 0.02Dunkers 0.03

America latina 0-0.003Europa meridionale 0.001-0.002Giappone 0.005Samaritani 0.04

Complementazione di tratti recessivi

Ereditarietà autosomica recessiva

• Il fenotipo si presenta in genere in una o poche generazioni (pedigree orizzontale)

• Maschi e femmine hanno la stessa probabilità di manifestare il fenotipo

• I genitori sono generalmente portatori asintomatici

• Possibile presenza di matrimoni tra consanguinei (soprattutto se l’allele è raro)

• Probabilità di ricorrenza nei fratelli: 1/4

Ereditarietà autosomica dominante

•Un individuo affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere il carattere

•La probabilità che più figli siano affetti è il prodotto delle loro probabilitàindipendenti

Nuove mutazioni

Disorder Frequency of new mutations

Cleidocranial dysostosis 30%

Neurofibromatosis Type I 50%

Achondroplasia 75%

Apert's Syndrome 99%

Relazione inversa tra la fitness di un certo disordine autosomico dominante e la proporzione di nuove mutazioni

Penetranza incompleta

Variabilità nel fenotipo dei geni mutanti

• espressività variabile: la severità di una patologia differisce all’interno di persone con lo stesso genotipo

• pleiotropia: le manifestazioni del disordine interessano diversi organi e tessuti e variano negli individui portatori del gene mutante

Sindrome di MarfanDifetto nel gene per la fibrillina

Esempio di espressività variabile e pleiotropia

Omozigosità per un tratto autosomicodominante

• Effetto del dosaggio genico• Fenotipi più gravi che negli eterozigoti• Es. Acondroplasia, Ipercolesterolemia

familiare• Eccezioni: Malattia di Hungtinton,

Neoplasia Endocrina Multipla II (MENII)

Fenotipi limitati al sesso

Albero della pubertà precoce limitata ai maschi

Ereditarietà autosomica dominante

• Il fenotipo si presenta in genere ad ogni generazione

• Maschi e femmine hanno la stessa probabilità di manifestare e trasmettere il fenotipo

• Uno dei genitori generalmente manifesta il fenotipo (ecc. penetranza incompleta)

• Casi isolati possono essere dovuti a nuove mutazioni (soprattutto se la fitness è bassa)

• Probabilità di ricorrenza nei fratelli: 1/2

I:1 I:2

II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 II:6

III:3III:2II:1 III:4 III:5 III:6 III:8 III:9

IV:3

III:7

IV:2IV:1

Ereditarietà X-linked recessiva

Femmina portatrice

Incroci

Inattivazione del cromosoma X

Mosaicismo funzionale nelle femmine portatrici della DMD

normaleaffetto

portatrice

Ereditarietà X-linked recessiva

• Il fenotipo è più frequente nei maschi• Le femmine non mostrano il fenotipo o lo

esprimono con severità variabile • Il gene responsabile non è mai trasmesso da

padre a figlio, ma lo è a tutte le figlie• Un figlio di una portatrice ha il 50% di probabilità

di ereditare il gene responsabile • Casi isolati possono essere dovuti a nuove

mutazioni (soprattutto se la fitness è bassa)• I maschi affetti di una famiglia sono legati

attraverso le femmine

Ereditarietà X-linked dominante

Ereditarietà X-linked dominante

• Il fenotipo si presenta in genere ad ogni generazione

• Il fenotipo è più frequente anche se più lieve nelle femmine

• Il gene responsabile non è mai trasmesso da padre a figlio, ma lo è a tutte le figlie

• Figli maschi e femmine di una portatrice hanno il 50% di probabilità di ereditare il fenotipo

Letalità nei maschi

Regioni pseudo-autosomiche

Ereditarietà pseudoautosomica

Discondrosteosi

presenza ditrasmissionemaschio-maschio

Modelli Atipici di Ereditarietà

• Imprinting genomico• Mosaicismo• Ereditarietà mitocondriale

L’espressione di un gene imprinteddipende dalla sua origine parentale

Paternal allele

Maternal allele

GENE 1 GENE 2

GENE 1 GENE 2

GENE 3

ImprintedPaternallyexpressed

ImprintedMaternallyexpressed

GENE 3

non Imprinted

ON

ON

ON OFF

OFF ON

Imprinting Genomico

Modificazioni epigenetiche dei geni imprinted

Reik & Walter, 2001

Difetti dei geni Imprinted. 1. Disomia Uniparentale

PF M

UPD Normale

2. Mutazioni. Il fenotipo dipende dall’origine parentale dell’allele mutato

M

Abnormal

M

Normal

3) Epimutazioni. Errori nel ciclo dell’Imprinting

Difetti molecolari differenti degli stessi geni imprinted causano fenotipi

contrastanti

Regione cromosomica 11p15.5

Ipermetilazione/Duplicazione paterna

Ipometilazione/Duplicazione materna

Beckwith-Wiedemann Syndrome

(gigantismo)

Silver-Russell Syndrome(nanismo)

The PWS/AS Imprinting Cluster

15q11-q13 and Prader-Willi and Angelman Syndromes

Sindrome di Prader-Willi Sindrome di Angelman

• obesity• short stature• hypotonia• mental retardation

• hyperactivity• ataxia• mental retardation• happy disposition

Defect of maternally expressed genes

Defect of paternally expressed genes

Molecular defects in PWS/AS

The two-domain 11p15.5Imprinting Cluster

100kb

CARS

NAP

1L4

TSSC

3TS

SC5

CDKN

1C

KCN

Q1O

T1/

LIT1

KCN

Q1

LTRP

C5TS

SC4

CD81

TSSC

6AS

CL2

TH INS

IGF2

H19

RPL2

3

cen tel

Ins2

Igf2

H19

IC1

Human 11p15.5Ca

rs

Nap

1l4

Tssc

5Cd

kn1c

Kcnq

1ot1

/Li

t1 Kcnq

1Lt

rpc5

Tssc

4Cd

81Ts

sc6

Ascl

2

Tssc

3 IC2tel

Mouse Distal 7

Th

Beckwith-Wiedemann syndrome(BWS, 1/13700)

macroglossiaovergrowth abdominal walldefects

• neonatal hypoglycemia• visceromegaly• ear pits/creases

• naevus flammeus• hemihypertrophy• increased susceptibility

to childood tumours

Silver-Russell syndrome(SRS)

bodyasymmetry

congenitaldwarfism

triangularface

WT

Difetti epigenetici diversi dello stessolocus causano fenotipi opposti

IGF2 H19E

Pat

Mat

E

IGF2 H19E E

1 4 56 7CTCF 2 3

1 4 5 6 7CTCF 2 3

IGF2 H19E

Pat

Mat

E

IGF2 H19E E

1 4 5 6 7CTCF 2 3

1 4 5 6 7CTCF 2 3

IGF2 H19E

Pat

Mat

E

IGF2 H19E E

1 4 5 6 7CTCF 2 3

1 4 5 6 7CTCF 2 3

SRS(growth retardation)

BWS(growth enhancement)

(Gicquel et al., 2005)

Mosaicismo

mosaicismo somatico

mosaicismo della linea germinale

Ereditarietà mitocondriale

Eteroplasmia

Penetranza incompleta, espressività variabile, pleiotropia

Collo di bottigliamitocondriale