Prevenzione e management del parto pretermine · l’iponutrizione 4. Evitare brevi intervalli...

Prevenzione e management del parto

pretermine Dr Paolo Cavoretto MD PhD

Centro di diagnosi prenatale

Unità operativa Ostetricia e Ginecologia

Ospedale San Raffaele, Milano

Direttore Prof Massimo Candiani

[email protected]

Scientific Institute San Raffaele

Convegno

La Nascita Prematura ,17 Novembre 2014


EPOCA GESTAZIONALE

Preterm < 37 wks

Term 37- 42 wks

Estremely preterm < 28+0

Very preterm 28+0-31+6

Moderate preterm 32+0-33+6

Late Preterm 34+0 - 36+6

Early Term 37+0 - 38+6

Full Term 39+0 - 41+6

Postterm ≥ 42

Overview e definizioni

Blencowe et al Lancet 2012; Centers for Disease Control and Prevention. National Center for Health Statistics. VitalStats.

http://www.cdc.gov/nchs/vitalstats.htm. [August 26, 2011].


Epidemiologia

Bull World Health Organ 2010

0

1.0

2.0

3.0

4.0

<30 wks

0.7%

1.2%

30-33 wks

4.1%

33-37wks

%

N =32,150

2%

Iatrogeno Spontaneo

0

25

50

75

100

23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

%

Death rate

Gestation (wks)

0

10

20

30

40

50

23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

Gestation (wks)

%

Handicap rate


Epidemiologia ed outcome

<2500g

<2000g

<1500g

0

1

2

3

4

5

6

7

8

1950 1960 1970 1980 1990 2000

Year

Perc

ent

age

of

live

birth

s

OPCS

2010


Precursori ostetrici del parto prematuro

La sindrome del parto prematuro - etiopatogenesi

1. Attivazione prematura dell’asse ipotalamo-

ipofisi-gonade materno o fetale (sindromi

ansioso-depressive o post-traumatiche- aumento

CRH-ACTH-estrogeni-prosteglandine)

2. Esagerata risposta infiammatoria (infezione

genitale e sistemica- TLR/NFkB, od ipoperfusione

pacentare)

3. Abruptio (emorragia deciduale)

4. Distensione uterina patologica (gemellarita,

polidramnios)

RACCORCIAMENTO CERVICALE

Lobel M 1992; Aoumakis E 1997; Lipkind HS 2010; Wadhwa PD 1993; Berkovitz GS 1983; Sheiner E 2009;

Goldenberg RL 2000; Medzhitov R 2010; Turan OM 2011; Lockwood CJ1999

Sostanze uterotoniche e proteasiche che

danneggiano le membrane e lo stroma cervicale


La sindrome del parto prematuro - etiopatogenesi

Romero R, 2013


Infezione intrauterina

Vie di accesso potenziale per le infezioni Accesso dei microrganismi alla cavità

endouterina.

Attivazione delle membrane

Colonizzazione del liquido amniotico della

placenta e del feto (Fetal Inflammatory response

syndrome FIRS)

Corionamniosite acuta (IL-6; IL-8) oppure cronica

(CXCL9-10-11- attivazione chemiotassi)

Attivazione del miometrio


Infezione intrauterina: “amniotic sludge”

Romero R, 2008


Prevenzione del parto prematuro

Primaria – indirizzata a tutte le donne con finalità di ridurne la prevalenza

Secondaria – indirizzata a tutte le donne (in particolare quelle ad alto rischio) con finalità di diagnosi precoce e

trattamento

Terziaria – indirizzata alle pazienti con parto prematuro in atto ed ai loro neonati con finalità di riabilitazione & terapia

Prevenire = agire sui molti fattori di rischio (non tutti con lo stesso “peso”)


Prediction & prevention of Preterm Delivery <33 weeks

To et al 2005

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

De

tectio

n r

ate

(%

)

28 wks

30%

75%

30 wks

65%

30%

32 wks

57%

30%

History

+ Cervical length

False +ve 5%

Screening by maternal history & cervical length at 23 wks

Characteristic

Age (yrs) 20-35

<20

>35

Obs history Nullipara

>37 wks

24-32 wks

33-36 wks

Ethnicity White

Black

Asian

Body Mass (kg/m2) 20-30

<20

>30

Cervical surgery

OR

1.0

0.7

3.7

2.7

1.0

1.3

1.1

1.0

1.2

1.2

1.0

1.1

1.1

1.3

Cigarette smoking 2.2

Short interpregnancy interval 1.45

10

20

30

40

50

60

70

Ris

k (

%)

0

0 10 20 30 40 50 60

Cervical length (mm)

N=39,284


Cervice corta

Congenita

(espos. al DES)

Chirurgica

(Conizzazione)

Insufficienza

cervicale

Infezione

Cervice normale Cervice corta

Via finale comune di diversi processi patogenetici

Hoesli IM, 2003

Screening cervicometrico

Pro & Contro

(nel primo e

nel secondo trimestre)

Werner EF 2011

Berghella 2013

Greco et al 2012

Heath et al 1998


Prevenzione del parto prematuro

Provvedimenti potenzialmente efficaci

1. Cessazione del fumo di sigaretta, evitare utilizzo di stupefacenti (in particolare cocaina)

2. Ridurre la fatica fisica e lo stress psicologico occupazionale

3. Interventi sulla nutrizione: aumentare il consumo di pesce, di acidi grassi ω3 ed evitare

l’iponutrizione

4. Evitare brevi intervalli intergestazionali (6 mesi)

Provvedimenti relativi allo stile di vita ed alla nutrizione

1. Inibizione del travaglio prematuro con tocolisi e somministrazione di glucocorticoidi

2. Prevenzione, diagnosi e trattamento della batteriuria asintomatica e di altre infezioni (es malaria)

3. Cerchiaggio cervicale o pessario cervicale

Trattamenti medici e chirurgici

Ridurre la prevalenza della gemellarita e gravidanza plurima (singolo embrio transfer)

Ottimizzare i trattamenti di ART

1. Ottimizzazione del peso corporeo

2. Riposo a letto ed ospedalizzazione

3. Astinenza sessuale

4. Intensificazione dei controlli prenatali, Supporto sociale e riduzione dello stress

Provvedimenti relativi allo stile di vita ed alla nutrizione

1. Trattamento delle pelviperitoniti ed infezioni pelviche e della parodontopatia

2. Screening e trattamento della contrattilita uterina

3. Utilizzo profilattico di farmaci tocolitici ed antibiotici

4. Supplementazione con ormone tiroideo, e progesterone nel primo trimestre

Trattamenti medici e chirurgici

Provvedimenti con dubbie prove di efficacia

Piano di assistenza perinatale WHO, 2012


Olsen, 1986 104 g of increased birth weight/4-day

increase in gestational length

Olsen, 1991 increase in gestation (5.7 days) with a

20% increase in erythrocyte n-3/n-6 ratio

Olsen, 1992

(RCT)

gestation was significantly prolonged (4

days) with a fish oil supplement (920 mg

of DHA and 1.3 g of EPA per day)

starting from the 30th week of

pregnancy

Williams, 1995

n-3 FA was 7.6 times lower in women

with preeclampsia: an increase in n-3/n-

6 FA ratio was associated with a 46%

reduction of the risk

Borod, 1999 DHA-enriched eggs (205 mg of

DHA/day without EPA): fewer preterm

infants

Olsen, 2000

(RCT)

fish oil supplement ( 920 mg of DHA and

1.3 g of EPA per day): reduction of the

risk of preterm delivery from 33% to 21%.

Dietary -3 FA supplementation studies

n-3 n-6

EPA

DHA block of

the

synthesis

of 3-PG

3-LT

2-PG

2-LT

labor induction

6 desaturase

elongase

linoleic acid linolenic acid

- 6 - 3

Il travaglio è scatenato dalle prostaglandine

-3 e dall’attivazione dell’asse ipotalamico-

ipofisario-adrenergico (HPA)

Reality: -3 FA supplementation reduces the risk of preterm birth


Fonseca et al 2003

28.5%

13.8%

18.6%

2.8%

<37wks <34wks

30

25

20

%

15

10

5

0

Progesterone (Pessary

100mg/night) at 24-34 wks

17 OH progesterone (IM) at 20-

36 wks

Meis et al 2003

55.0%

36.3%

19.4%

11.4%

<37wks <32wks

60

50

40

%

30

2

0

10

0

Prevenzione del parto prematuro: Progesterone

In pazienti con precedente parto prematuro

Progesterone

• Dimezza incidenza del parto prematuro

• Riduce indicednza di contrazioni uterine

• Migliora l’efficacia dei ß-mimetici

Frydman R 1992

58%

23%

Placebo Mifepristone 200 mg

Days 1 and 2

60

50

40

%

30

20

10

0

Antiprogestagens

Bis

hop s

core

<4 (

Unrip

e c

erv

ix)

PT

D

PT

D

Antiprogestinici al termine:

maturazione cervicale e

aumento x3 probabilita di

travaglio

Treatment: 132/500 (26%) Control: 189/352 (36%) OR (95% CI) 0.47 (0.35-0.63)

26%

<37wks

40

%

30

20

10

0

36%

Control Progesterone

Treatment: 132/500 (26%)

Control: 189/352 (36%)

OR (95% CI) 0.47 (0.35-0.63)

17 a-hydroxyprogestorene: Papiernik 1970; Yemini 1985; LeVine 1964;Johnson 1985; Meis 2003 Vaginal progesterone: Fonseca et al, 2003

RIDUZIONE DEL 50% di parto prematuro e morte perinatale RIDUZIONE DEL 60% di RDS

L’efficacia del progesterone dipende dalla lunghezza cervicale

Progesterone vs placebo In pazienti con cervice corta


Progesterone Placebo n=125 n=125

Delivery <34 wks 24 (19%) 43 (34%) Perinatal death 3 (2.4%) 7 (5.6%)

25 26 27 28 29 30 31 32 34 60

70

80

90

100

Gestation (wks)

%

Remaining pregnant

Progesterone

Placebo

Fonseca et al, 2007 Hassan SS, 2011

Progesterone Placebo n=235 n=223

Delivery <33 wks 21 (9%) 36 (16%) RDS 7 (3%) 17 (7.6%)

Cervical cerclage vs no treatment

Cerclage Expectant n=127 n=126

Delivery <33 wks 28 (22%) 33 (26%) Delivery wks (median) 36.4 35.4 Perinatal death 7 (6%) 10 (8%)

47,123 pregnancies at 22-24 wks

Expectant Cerclage

470 short cervix (<15 mm)

1%

253 randomised

54%

To et al 2004

15% reduction but not significant !

Prevention of preterm birth in women with short cervix


Alfirevic et al 2012

Systematic review 12 trials N=3328 woman with previous PTD or short cervix

Preterm delivery 0.80 (0.69-0.95)* Neonatal morbidity 0.95 (0.63-1.43) Perinatal deaths 0.78 (0.61-1.00) Maternal symptomps 2.25 (0.89-5.69) Cesarean section 1.19 (1.01-1.40)*

Cerclage Expectant RR n=127 n=126 (95%CI)

Significant reduction in PTD with some “side effects”

Reality: Screening and antibiotic treatment of the +ve group may be beneficial

Screening at 21-26 wks, n=16,317; Screen +ve 6.6%

Metronidazole & Erythromycin vs placebo (10d)

Andrews 2003

fFN +ve: RCT, n=703

Delivery <37 wks Delivery <32 wks

1.17 (0.80-1.70) 1.94 (0.83-4.52)

OR 95% CI

Control

1.0 0.5 5 0.2 0.1 10 2

Antibiotics

Asymptomatic patients: Prevention of preterm birth

Screening by Cervicovaginal fFN & Antibiotic Rx of the +ve group

Fetal Fibronectin (fFN): Produced by fetal membranes Adhesive of membranes to decidua

Screening at 24 wks: Delivery <34 wks: DR 53%, FPR 10%

LR+ve 4, LR-ve 0.8

Meta Analysis: Honest 2002; Leitich 2003 Insufficient data to suggest its routine use: Berghella 2008

• High risk for preterm delivery (n=900) • Screening by fFN at 24 & 27 wks • Delivery <30 wks: Metronidazole 21%

Placebo 11% Shennan 2006

F FN

Membrane

Decidua


Reality: Screening and antibiotic treatment of the +ve group is not beneficial

Asymptomatic patients: Prevention of preterm delivery

BACTERIAL VAGINOSIS: 13 RCTs, n=5,300

Delivery <37 wks

(n=5,300)

Delivery <34 wks

(n=851)

Delivery <32 wks

(n=3,565)

PPROM (n=2,578)

Control

1.0 0.5 5 0.2 0.1 10 2

0.87 (0.74-

1.03)

1.22 (0.67-

2.19)

1.14 (0.76-

1.74)

0.88 (0.59-

1.17)

OR 95% CI

Antibiotics

Cochrane Database of Systematic Reviews 2005

Screening: Bacterial vaginosis


Reality: Screening and antibiotic treatment of the +ve group is not beneficial

Birth

s (

%)

Gestation (wks)

24 28 32 36 40 42

Singleton

Twin

Triplet

0

25

50

75

100

0 10 20 30 40 50 60 70

Cervical length (mm) R

isk o

f d

eliv

ery

<33

wks (

%)

Twins

1163

Triplets

43

Skentou et al 2000; To et al 2001; 2005

Multiple pregnancy: Cervical length at 22-24 wks

Asymptomatic patients: Prediction of spontaneous preterm delivery


Reality: multiple pregnancy is a major risk factor for premature birth


Management del parto prematuro

Solo 15% partoriscono entro 7 giorni

ORACLE II: Kenyon et al, Lancet 2001; 357: 981-90

Difficile distinguere tra vero e falso travaglio

I tocolitici ritardano il parto di 2-7 giorni Ma non riducono la mortalità perinatale

Gli steroidi riducono la mortalita e la morbilità perinatale (RDS, IVH)

Cicli ripetuti potrebbero aumentare la mortalita e ridurre la crescita fetale Banks BA et al. AJOG 1999;181:709-17, French NP. AJOG 1999;180:114-21

Ospedalizzazione

Tocolitici + Steroidi + Solfato di magnesio

Gestione del parto

0

10

20

30

40

50

60

70


26-30 >30 1-5 6-10 11-15 16-20 21-25

80 Delivery within 7 days (%)

(%)

Singletons

Twins

0 24 48 72 96 120 144 168

Time from presentation (hrs)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 %

No delivery (%)

Cx >25 mm

N=21

Cervical sonography in threatened preterm labor at 24-34 wks

Cx <25 mm

N=65


Deli

ve

ry w

ith

in 7

da

ys

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

n=

11

0-3

n=16

4-7

n=21

8-11

n=37

12-15

n=46

16-19

n=81

20-23

n=271

>23

Tsoi et al 2003; Fuchs et al 2003


N=510; Delivery within 7 days: 8%; 0.7% if Cx >15mm & 50% in Cx<15mm

Reality: cervical lenght predicts delivery in thretened preterm labour


Hobel et al 1994; Crowther et al 1989, 1990, 1991; Dodd & Crowther 2005, Madennan et al 1990; Hartikainen-Sorri et al

1990; Saunders et al 1985.

Del <37 wks (n=1266)

Singletons

Del <37 wks (n=706)

Delivery <34 wks (n=417)

Twins

Del <37 wks (n=19)

Del <34 wks (n=26)

Triplets

1.0 0.5 5 0.2 0.1 10 2 Bed rest Control

Bed rest : 8 RCTs, n=1,998

Guinn et al 1997; Helfgott et al 1994.

Hydration: 2 RCTs, n=228

Del <37 wks (n=228)

Del <34 wks (n=118)

Del <32 wks (n=110)

1.0 0.5 5 0.2 0.1 10 2 Hydration Control

Management del parto prematuro

Reality: bed rest and hydration are not beneficial

Profilassi con steroidi e magnesio solfato @ 23-34 wks


Profilassi RDS con steroidi Neuroprotezione con magnesio solfato

Neonatal death 0.69 (0.58-0.81)* Respiratory distress syndrome 0.66 (0.59-0.73)* Cerebroventricular haemorrage 0.54 (0.43-0.69)* Nectotizing enterocolitis 0.46 (0.29-0.74)* NICU admissions 0.80 (0.65-0.99)* Early systemic infections 0.56 (0.38-0.85)*

Risk Ratio (95%CI)

Roberts D 2006

Systematic review 21 trials; N=3885 woman with 4269 infants @24-34 weeks RCTs - antenatal corticosteroid administration (betamethasone, dexamethasone, or hydrocortisone) with placebo or with no treatment given to women with a singleton or multiple pregnancy, expected to deliver preterm as a result of either spontaneous preterm labour, preterm prelabour rupture of the membranes or elective preterm delivery.

Significant reduction in neonatal mortality and morbility with a single course 12 mgx2 days

Significant reduction ofcerebral palsy with a prenatal course of 4-6 g (1-2 g/h)

Crowther, 2003; Marret, 2007; Rouse 2008; Australian

National Health and Medical Research Council, 2010

Review 3 trials; N=4184 woman @24-33 weeks RCTs – magnesium sulphate administration with placebo or with no treatment given to women with a singleton or multiple pregnancy, expected to deliver preterm as a result of either spontaneous preterm labour, preterm prelabour rupture of the membranes or elective preterm delivery.

Tocolytics vs placebo (11 RCTs)

Threatened preterm labour: prevention of delivery

Betamimetics

MgSO4

Indomethacin

Atosiban

GTN

0.44 (0.34-0.64)

0.52 (0.26-1.05)

0.12 (0.05-0.32)

0.67 (0.47-0.95)

0.33 (0.08-1.15)

95% CI

1.0 0.5 5 0.2 0.1 10 2

Treatment Control

Betamimetics

MgSO4

Indomethacin

Atosiban

Delivery < 48hrs

Delivery < 7 days

0.65 (0.50-0.83)

1.54 (0.85-2.82)

0.07 (0.02-0.27)

0.59 (0.41-0.84)

No significant difference in:

• Preterm delivery

• Perinatal death

• Neonatal sepsis

• RDS, NEC, PDA

Significant increase in maternal:

• Palpitations, tremor, headaches

• Nausea, vomiting, dyspnea

• Hyperglycemia, hypokalemia

• Chorioamnionitis, endomitritis

Prolong pregnancy by 2-7 days


Contraindications to tocolisis:

• IUD, Lethal fetal anomaly

• Non-reassuring fetal status

• Severe PET, haemorrage, infection

• Significant maternal disease

Tocolitici utili nella fase acuta per permettere somministrazione di steroidi .

Mancano evidenze di utilità dopo risoluzione dell’episodio acuto

Read 1986; King 1988; Meyer 1990; Ferguson 1990; Bracero 1991; Kupferminc 1993;

Papatsonis 1997; Koks 1998; Garcia-velascos 1998; Crowther 2002; King 2003.

Threatened preterm labour: prevention of delivery & complications

Kenyon et al 2001, 2008

1. Erythromycin 250 mg

2. Amoxicillin 750 mg & clavulanic acid

3. 1 and 2

4. Placebo

qds for 10 days

Outcome: Neonatal death or chronic lung disease or

major cerebral anomaly on US before discharge

5.6%

5.0%

5.9%

5.0%

No significant difference in:

• Preterm delivery

• Perinatal death

• Neonatal sepsis

Antibiotics vs placebo (ORACLE I &II trials n=4,826)


Antibiotics vs no antibiotic Cochrane

systematic review (14 trials n>8,000)

No reduction in

1. Preterm delivery

2. Perinatal mortality

3. Neonatal morbility (RDS, sepsis)

Reduction in maternal infection (chorioamnionitis, endometritis) (RR 0.74, 95% CI 0.63-0.86)

Erythromycin in spontaneous preterm labour with intact

membranes was associated with an increase in functional

impairment among their children at 7 years of age (CP)

Flenady et al 2013

Coltart CEM, Festin M; 2011

Antibiotics vs no antibiotic in PPROM

systematic review (22 trials n>6,800)

Reduction in

chorionamnionitis (RR 0.66, 95% CI 0.46-0.96)

delivery <48 h (RR 0.71, 95% CI 0.58–0.87)

neonatal infection (RR 0.67, 95% CI 0.52–0.85)

use of surfactant (RR 0.83, 95% CI 0.72–0.96)

oxygen therapy (RR 0.88, 95% CI 0.81–0.96)

early abnormal cerebral US (RR 0.81, 95% CI 0.68–0.98)

Increase in NEC with amoxi-clav ac. RR 4.72, 95% CI 1.57–14.23)

Antiobiotic is beneficial in P-PROM


Controversie nella scelta della via del parto

Non ci sono evidenze sufficienti per effettuare un protocolo

evidence-based.

Nessuna differenza nella sopravvivenza e nella morbilita tra cesareo e

parto vaginale in feti cefalici di 1000 g o meno; Barret JM 1983

Maggior sopravvivenza dopo cesareo rispetto al parto vaginale in feti

cefalici di 1500 g o meno; Lee & Gould 2006

Maggior sopravvivenza dopo cesareo a 22-24 settimane rispetto al parto

vaginale; Malloy MH 2008

Propensione per parto cesareo tra 23 e 30-32 sett;

1. Studio di nuovi fattori prognostici per

placentazione anomala

(parto prematuro iatrogeno)

2. Cervicometria ecografica precoce nel

primo trimestre

(parto prematuro spontaneo)


Progetti di ricerca attuali @ San Raffaele

Trattamento profilattico dei pazienti a rischio potrebbe ridurre la prevalenza della patologia


Conclusioni

Il parto prematuro è il problema centrale dell’ostetricia moderna e richiede misure di screening e di prevenzione

La predizione del parto prematuro grave è possibile con buona sensibilita e specificità

La correzione dello stile di vita, l’adeguamento nutrizionale ed il trattamento medico degli individui a rischio

(farmacologico e/o chirurgico) permettono di ridurre il rischio di parto prematuro di almeno il 50%

Il trattamento con tocolitici, steroidi e magnesio solfato in casi precoci di rischio imminente permette di

abbattere l’incidenza di complicanze e sequele

Il concetto di prematurità va evolvendosi ma la frequenza dell’evento è in lieve progressivo aumento

Il ruolo della ricerca è fondamentale in particolare favorendo collaborazioni multicentriche


“Prevention of preterm birth is primarily a knowledge gap

Care for premature babies is primarily an action gap”

Grazie

Born Too Soon - The Global Action Report on Preterm Birth; World Health Organization, 2012.

[email protected]

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