Tumori urologici nel sesso maschile= 34,5% Tumori urologici nel sesso femminile= 5,4%

TUMORI UROLOGICI: % SUI NUOVI CASI DI NEOPLASIE ANNO 2014

CaP: Stima dei trend tumorali di INCIDENZA E MORTALITA’ (Anni 1996-2014)Ta

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(AIOM-AIRTUM - I numeri del cancro in Italia 2014)

Incidenza

Mortalità

L’aumento di incidenza registrato dagli anni ’90 agli inizi del 2000 è legato alla diffusione del test del PSA.Attualmente siamo in una fase di riduzione di incidenza.

NEOPLASIE IN ITALIAPREVALENZA

al 1 GEN. 2010Maschi e Femmine

(Rapporto AIRTUM,2014)

Prevalenza

Prostata

Rene

Via escretrice S.

Vescica

Testicolo

Rene

Via escretrice S.

Vescica

SOPRAVVIVENZA (%) RELATIVA 5 ANNI DOPO LA DIAGNOSI PER PERIODO DI INCIDENZA (AIRTUM, 2011)

Il CaP ORIGINA PREVALENTEMENTE NELLA ZONA PERIFERICA DELLA PROSTATAA DIFFERENZA DELLA IPB RIMANE A LUNGO ASINTOMATICO.

ETA’: CaP è presente in forma latente nel 15-30% dei maschi oltre 50 anni e nel 70% degli ottantenni

FAMILIARITA’ E FATTORI GENETICI: storia familiaredi CaP si rileva nel 25% dei casi.Il rischio raddoppia in presenza di un parente di 1° gradoaffetto da CaP e aumenta ulteriormente se due o più parenti di 1° grado sono colpiti.9% dei CaP sono ereditari.

RAZZA: la razza nera e gli afroamericani hanno un rischio più elevato.

FATTORI ORMONALI: hanno un ruolo permissivo e favorente la crescita tumorale.

FATTORI AMBIENTALI E OCCUPAZIONALI: Interferenti endocrini ???

De Marzo et al., 2007

Infiammazione cronica di basso grado, evenienza frequente nei tessuti prostatici, si associa ad IPB ed al CaP, specialmente di alto grado, e ne aumenta il rischio, suggerendo un possibile percorso di prevenzione che riparte dal controllo della infiammazione.

(De Marzo et al. Nat Rev Cancer2007; 7:256-269.

Gurel et al. Cancer EpidemiolBiomarkers Prev 2014; 23:847-856.Sfanos et al. Adv Exp Med Biol2014:816:153-181.).

Passaggio da cellula normale a carcinoma invasivo attraverso le fasidi PIA (Atrofia Infiammatoria Proliferativa) e PIN

(Neoplasia Prostatica Intraepiteliale)(De Marzo et al., 2007)

Studi epidemiologici e clinici evidenziano un legame fra Sindrome Metabolica (SM) e patologia prostatica (IPB e CaP) ed un incremento di rischio di CaP.Nei soggetti con SM sono più frequenti CaP di alto grado (Gleason score = 7) e più aggressivi (De Nunzio et al., 2011; Ozbek et al., 2014). Obesità , specie nella razza nera, si associa ad incremento di incidenza di CaP aggressivi, al rischio di ricorrenza e di mortalità per Cancro (Allott et al. EurUrol 2013;63:800-809; Barrington et al. Cancer Epidem. 2015; 24:765.)SM può manifestarsi nei Pz. con CaP in deprivazione androgenica e condizionare l’evoluzione della neoplasia favorendo l’ormonoindipendenza e, nei soggetti di età avanzata, esporre al rischio di complicanze cardiovascolari e danno renale.Elevati livelli di trigliceridi e ipercolesterolemia aumentano il rischio di recidiva neoplastica negli operati di prostatectomia per CaP (Allott et al.,2014).

,

CaPE’ POSSIBILE LA PREVENZIONE PRIMARIA?

:inibitori ciclossigenasie lipossigenasi, Statine, Metformina).

PREVENZIONE ALIMENTAREL’ALIMENTAZIONE QUOTIDIANA DOVREBBE BASARSI PREVALENTEMENTE SU CIBI DI PROVENIENZA VEGETALE CON UN’AMPIA VARIETA’ DI CEREALI INTEGRALI NON RAFFINATI, LEGUMI, VERDURE, FRUTTA

LIMITANDO AL MASSIMO I CIBI AD ALTA DENSITA’ CALORICA, LE CARNI ROSSE, QUELLE TRATTATE,LE CARNI CONSERVATE, IL LATTE ED I LATTICINI

ASSUMERE I NUTRIENTI NECESSARI DA CIBI E NON DA INTEGRATORI.

Le evidenze:

l’adesione alla dieta mediterranea tra maschi americani si associa a riduzione del rischio di CaP, di forme più aggressive e di mortalità da CaP. (Kenfield et al., 2014)

ATTIVITA’ FISICA Nei soggetti con CaP una regolare attività fisica è associata a riduzione della mortalità in generale e della mortalità cancro specifica, ma anche a riduzione del rischio di carcinomi aggressivi. (Kenfield et al. J Clin Oncol 2011; 29:726-732).

MECCANISMI:-diminuzione dei lipidi sierici, dei livelli di adipochine (Leptina),

di citochine infiammatorie (IL-6) e dei markers dell’infiammazione;

-incremento dei livelli di adiponectina (azioni antinfiammatoria e antimitogena);

-diminuzione della resistenza insulinica e dell’attività di IGF-I (potente mitogeno)

-diminuzione di ormoni sessuali (estradiolo, testosterone libero)

-miglioramento dell’attività del sistema immunitario, delle cellule NK (Natural Killer),

riduzione dell’angiogenesi tumorale.

CHEMIOPREVENZIONE-FINASTERIDE e DUTASTERIDE riducono il rischio di CaP ma nei pazienti trattati contali farmaci si è avuto lo sviluppo di un maggior numero di CaP di alto grado rispettoal placebo.

-lo studio SELECT (The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) condotto con Vitamina E e Selenio ha dimostrato un incremento del rischio di CaP nei Pz. trattaticon alfa-tocoferolo (incremento del rischio del 17%), mentre la supplementazione conSelenio non ha effetti sul rischio di CaP.Questo studio è la dimostrazione che la supplementazione continua con alte dosi di micronutrienti, molto popolare negli Stati Uniti, potrebbe essere causa di un incremento di incidenza del CaP(Thompson et al., ASCO Educational Book, 2014)

-inibitori delle ciclossigenasi e lipossigenasi-modulatori selettivi dei recettori per gli estrogeni di tipo alfa implicati nella trasmissione dello stimolo proliferativo neoplastico.

Particolare attenzione è rivolta ai POLIFENOLI sorgente primaria di antiossidanti nella alimentazione umana. Più di 8000 polifenoli sono contenuti nella frutta, verdura,cereali integrali, legumi, spezie, cioccolato fondente ed in alcune bevande (vino rosso,Tè, caffè).Si distinguono in flavonoidi, acidi fenolici, stilbeni, lignani che si differenziano fra loroin base al numero degli anelli fenolici e degli elementi che legano gli anelli fra loro.Azioni antitumorali dei polifenoli

-attività antiossidante protezione dall’azione dei radicali liberi (ROS =Reactive Oxygen Species –RNS =Reactive Nitrogen Species), prodotti durante i processi metabolici dell’organismo, che alterano la struttura del DNA e delle membrane cellulari -attività pro-ossidante (in certe condizioni i polifenoli generano ROS, cioè specie reattive dell’ossigeno, epossono indurre apoptosi e blocco della proliferazione cellulare) -inibizione enzimatica (ciclossigenasi, lipossigenasi, etc.)-interazione con i segnali di trasduzione e vie di segnale cellulare-inibizione di fattori di crescita e di fattori di trascrizione -interazione con rettori cellulari-regolazione del ciclo cellulare e dei geni regolatori dell’apoptosi.

POLIFENOLI DIETETICI

FlavonoidiAntocianine, AntocianidineFrutti di boscoFlavanoli: Catechine del Tè verdeEpigallo-Catechina-GallatoCatechine e proantocianidine del cacaoIsoflavoni della Soia (fitoestrogeni)Genisteina, Daidzeina, GliciteinaFlavanoni degli AgrumiEsperidina, limonene, etc.Silibina del cardo marianoFlavoni dei fruttiApigenina, baicaleina, tangeretina, etc.FlavonoliQuercetina (cipolla rossa, mele, broccoli, mirtilli)

StilbeniResveratrolovitis viniferae polygonumcuspidatum

CurcuminoidiCurcumin e analoghiCurcuma longa

Acidi FenoliciAcido EllagicoMelograno, frutti di boscoAcido CaffeicoCaffèOleocantaleOlio extravergine di oliva

LignaniSono metabolizzati aEnterolattone(fitoestrogeno) dallaflora batterica intestinale.(Semi di lino e di Sesamo)

L’associazione Curcumin-EGCG, a basse concentrazioni, ha dimostrato azione sinergica, un maggior assorbimento e biodisponibilità del curcumin senza effetti collaterali tanto da poter essere proposta per un’azione

chemiopreventiva ma anche modulatrice del microambiente tumorale.

Isotiocianati delle verdure crocifere (broccoli, cavoletti di Bruxelles, cavolo verza, etc.)Indolo-3-Carbinolo (I3C)SulforafanoFenil-etil-isotiocianato (PEITC)

Carotenoidi del pomodoroLicopene

Derivati dell’allicina (aglio)

Altri composti con azioni antitumorali:

Una moderata restrizione calorica svolge benefici effetti nella prevenzione oncologica per inibizione delle vie di segnale insulina/IGF-1 e mTOR (mammalian Target of Rapamycin)ed incremento degli enzimi Sirtuine e attivazione di AMPK (AMP- Activated Protein Kinase)

mTOR è una chinasi citoplasmatica lungo la via di segnale PI3K/Akt/mTORRegola il tasso di crescita e di proliferazione cellulare e risulta iperregolato in numerose neoplasie.

RESTRIZIONE CALORICA E METFORMINA

Un particolare interesse è rivolto alla Metformina , farmaco antidiabetico derivatodalla Galega Officinalis. E’ stato osservato come i diabetici trattati con questo compostopresentano rischio ridotto di varie neoplasie.Il farmaco agisce riducendo l’iperinsulinemia, ma anche per azione diretta sulle celluletumorali. Infatti attiva AMPK cioè la stessa molecola attivata dalla restrizione caloricache inibisce il sistema mTOR.

PI3K

Akt

mTORC1

insulinaIGF-1

GLUCOSIOematico

Restrizionedei carboidrati

con la dieta

Restrizione calorica

AMPK

SIRTUINE

METFORMINA

AMPK

mTOR

Longevità

Autofagia

TUMORIGENESI

INIBITORI NATURALI

IGF1R IR

recettoricell.

In conclusione:In attesa che trials clinici facciano luce su composti chemiopreventivi da impiegare in soggetti a rischio…

…le indicazioni da dare ai pazienti dovrebbero essere quelle di mantenere il peso forma, contrastare l’obesità e la sindrome metabolica, esercitare regolare attività fisica, non fumare dal momento che le cause di morte più frequenti nei soggetti

con CaP sono quelle cardiovascolari (Vidal, 2014)

«Heart healthy equals prostate healthy»

PSA: IMPIEGO CLINICO

1-screening opportunistico -Screening di popolazione? 2-indicazioni prognostiche nella malattia localizzata3-diagnosi di tessuto prostatico residuo ad intervento/malattia persistente/

recidiva locale dopo terapia loco-regionale4-diagnosi di resistenza alla castrazione (insieme alla determinazione della

testosteronemia e ad imaging diagnostico)5-prognosi nel CaP metastatico

6-valutazione della risposta al trattamento

CaP: Stima dei trend tumorali di INCIDENZA E MORTALITA’ (Anni 1996-2014)Ta

ssi s

tand

ardi

zzat

iPo

pola

zion

e Eu

rope

aX1

00.0

00

(AIOM-AIRTUM - I numeri del cancro in Italia 2014)

Incidenza

Mortalità

L’aumento di incidenza registrato dagli anni ’90 agli inizi del 2000 è legato alla diffusione del test del PSA.Attualmente siamo in una fase di riduzione di incidenza.

TEST DEL PSA

CARCINOMA DELLA PROSTATA

(CaP)

PREVENZIONESECONDARIA

Allo stato delle conoscenze non èopportuno adottare politiche discreening della popolazione insoggetti asintomatici utilizzandoil dosaggio periodico del PSA.

Risulta infatti un elevato rischio disovradiagnosi (circa il 50%).(Studio ERSPC=European RandomizedStudy)

L'anticipazione diagnosticaottenibile con lo screeningin soggetti asintomatici è elevatatuttavia la gran parte dei CaPdiagnosticati non è destinata amanifestarsi clinicamente per lalimitata aspettativa di vita deicandidati allo screening.Esiste inoltre un reale rischio disovratrattamento non potendodistinguere fra forme latentio potenzialmente aggressive diCaP.

INDAGINI DIAGNOSTICHEER, PSA, Ecografia, RmAgobiopsia prostatica

Grading: Gleason scoreStaging

Gleason 6

Gleason 7

Gleason 8

Gleason 9

PSAScreening

Un interessante svilupo della ricerca è rivolto allo studio di microRNA (miRNA)circolanti come biomarkers del cancro della prostata.

miRNA sono piccole molecole di RNA non codificante che modulano l’espressione dei geni umani bersaglio con target RNA. Questi regolatori dell’espressione genica si ritrovano nei fluidi organici (siero, plasma, urine) e possono essere misurati con varie tecniche. Queste molecole risultano disregolate in numerose neoplasie fra cui il CaP e possono rappresentare utili indicatori di neoplasia, ma anche indicatori prognostici e predittivi. La determinazione nel siero di miRNA può essere utile nel differenziare carcinomi prostatici indolenti dalle forme aggressive e quindi rappresentare un discriminante per i soggetti da sottoporre a sorveglianza attiva o da trattare (Mihelich et al. PLOS 2015).

microRNA

Rmmultiparametrica

della prostata

Rm multiparametrica della prostata fornisceimmagini morfologiche ad elevata risoluzione spaziale (<1mm) e funzionali, con informazioni su cellularità e

vascolarizzazione di eventuali lesioni.

AGOBIOPSIA PROSTATICA STANDARD 12-24 PRELIEVI GUIDATI DALL’ECOGRAFIA

FUSION BIOPSY

°CONSENTE L’ESECUZIONE DI AGOBIOPSIE MIRATE PER VIA ENDORETTALE°PERMETTE DI RIDURRE IL NUMERO DEI PRELIEVI°INCREMENTA LA DIAGNOSI DI CaP AD ALTO RISCHIO E QUINDI DA TRATTARE

Si basa sulla fusione di immagini di Rm multiparametrica con l’ecografia tradimensionale attraverso un particolare software.

AGOBIOPSIA PROSTATICA PER FUSIONEFUSION BIOPSY

GLEASON SCORE 3+3La gran parte dei CaP diagnosticati grazie al PSA rientra fra i tumori a basso grado (Gleason score 3+3), Indolenti, che hanno un rischio di mortalità specifica a 5 anni minore del 5% e quindi possono beneficiare di atteggiamenti quali la sorveglianza attiva.

GLEASON SCORE3+44+3

4+4

>8

Prostatectomia robotica

Prostatectomia «open»

DEPRIVAZIONE ANDROGENICA: RISCHIO POTENZIALE DI EVENTI CARDIOVASCOLARI (CV) E DANNO RENALE (AKI)

Keating et al, 2006 : ha riportato per primo il rischio cardiovascolare legato alla terapia con agonisti LHRH.

Oggi sappiamo che esiste un significativo incremento di rischio di malattia cardiaca, infarto del miocardio, morte improvvisa da cause cardiache nei Pz in trattamento con agonisti LHRH.

Incrementa anche il rischio di danno renale (Crawford e Moul. Oncology2015;29:55-58).